CN1195230C - 蛋白质微阵列表面等离子体共振成像检测系统及检测方法 - Google Patents
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Abstract
蛋白质微阵列表面等离子体共振成像检测系统及检测方法，属于生物技术领域，本发明提供了一种蛋白质微阵列表面等离子体共振成像检测系统，包括表面等离子体共振微阵列蛋白质传感器、入射臂、反射臂及信号处理单元，所述传感器包括棱镜、微阵列芯片以及样本池；棱镜和微阵列芯片之间涂有折射率油层；入射臂位于所述传感器的一侧，依次包括半导体激光器、内置小孔滤波器的准直器、起偏器、衰减器和矩形光栏；反射臂位于所述传感器的另一侧，依次包括透镜和CCD接收器；信号处理单元包括信号处理电路及计算机。本发明还公开了一种相应的检测方法。本发明能一次检测多种蛋白质分子的相互作用，具有实时、无需标记、高精度、高通量等优点。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，特别涉及用来实现高通量检测蛋白质—蛋白质、配体—受体和效应物—蛋白质等相互作用的实时检测方法及其专用设备。
背景技术
人类基因组计划，即人的全套基因序列结构测定已经基本完成，紧随而来的是从整个基因组及其表达产物——蛋白质的结构与功能出发，动态、整体地了解生命现象的本质、全貌及其规律，认识疾病的发生和发展过程，发现和开发新药。基因组的序列结构是静态的，相对稳定；蛋白质却不然，是动态的，受时间和空间影响。研究时不仅面临庞大的数据，而且是动态信息，因此迫切需要实现高通量实时检测。基于表面等离子体共振(Surface PlasmonResonance，简称SPR)原理的生物分子相互作用检测方法，以其实时、无需标记和灵敏等优点而受到重视，已经在生物分子检测中得到应用。但是，目前大多采用单通道或4通道检测系统，如图1所示。其工作原理是由：由半导体激光器1发出的激光通过准直器2变成平行光，又经聚焦镜3和柱面镜4后，聚焦在柱面镜4和传感芯片5的界面上。入射光从该界面反射，通过物镜7和柱面镜8后会聚，再经起振器9后投射到光电接数器10上。传感芯片5是在一块光学玻璃片的一面镀有金膜，金膜上耦联探针(即受体分子)11。芯片的玻璃光面与柱面镜4接触。当样本流过样本池时，受体11捕捉样本溶液中的配体分子12，一旦捕获到，反射光就发生剧烈变化，光电接收器10能实时将光信号转换为电信号。显然，单通道或4通道的检测效率都很低。为此，荷兰Charles E.H.Berger等人对芯片结构进行了改进，如图2所示。他们采用4列样本通道13和4行传感层14结构，通道13与传感层14正交，组成了4×4阵列，检测效率至少提高了4倍，但仍然远不能满足实际需要。美国HTS Biosystems公司为了提高检测效率，采用光栅耦合检测方法，其原理结构如图3所示。其工作原理是：准直光源15发出的光透过玻璃窗口16射到光栅型传感芯片17上，再从光栅面反射并透过窗口16，投射在CCD摄像机18上。样本从窗口16与光栅型传感芯片17之间流过，当芯片17传感层上的受体与样本中的配体结合时，反射光发生变化，CCD摄像机18实时获取。这种结构可以实现高通量，但对信号获取的技术要求较高且精度不很高，因而难以推广。
发明内容
本发明的目的在于克服上述检测系统的不足，提供一种新的蛋白质微阵列检测系统及检测方法，可以检测不同容量的蛋白质微阵列，实时获取多种蛋白质相互作用的信息。
本发明提供了一种蛋白质微阵列表面等离子体共振成像检测系统，包括表面等离子体共振微阵列蛋白质传感器、入射臂、反射臂及信号处理单元，其特征在于：所述传感器包括棱镜、置于棱镜底面的微阵列芯片以及置于所述微阵列芯片下的样本池；所述棱镜和微阵列芯片之间涂有折射率油层；所述的入射臂位于所述传感器的一侧，依次包括半导体激光器、内置小孔滤波器的准直器、起偏器、衰减器和矩形光栏；所述反射臂位于与入射臂相对应的所述传感器的另一侧，依次包括透镜和CCD接收器；所述的信号处理单元包括与所述的CCD接收器相连的信号处理电路及存储信号处理程序的计算机，所述的信号处理电路直接插在所述计算机的主板插槽中。
本发明所述检测系统中的棱镜、折射率油层和微阵列芯片的光学玻璃基片，三者的折射率一致。
本发明所述检测系统中的棱镜为直角棱镜或等腰梯形棱镜。
本发明所述检测系统中的小孔滤波器的孔径为φ0.05～0.15mm。
本发明所述检测系统中的矩形光栏的窗口为0.4×0.4～1.2×1.2cm2。
本发明还提供了一种蛋白质微阵列表面等离子体共振成像检测方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
1)半导体激光器发出激光，经小孔滤波器和准直器后成为平行光，再经起偏器、衰减器和矩形光栏后变成一束光强分布均匀的矩形平行光；
2)调整所述矩形平行光的入射角，让光束透过棱镜射到棱镜与微阵列芯片的界面时变成倏逝波，激发所述微阵列芯片上裸金膜微阵列表面的等离子体波，产生表面等离子体共振，该入射角即为共振角；
3)当样本中的配体分子与微阵列芯片上的受体分子结合时，从棱镜与微阵列芯片界面反射的光束光强会显著减弱，所述共振角随之变化，所述反射光经过透镜后成像在CCD接收器上，转换成电信号，经接口电路后由计算机采集表面等离子体共振图像并存储；
4)由计算机中存储的处理程序对应微阵列芯片将图像分块，对每一小块单元的灰度进行处理，绘制每一块单元的表面等离子体共振曲线，得到完整图像中所有单元的曲线，供生物学解析。
利用本发明提供的蛋白质微阵列SPR成像检测系统，能一次检测多种蛋白质分子的相互作用，具有实时、无需标记、高精度、高通量等优点，可用于蛋白质组学、药物发现和药物开发。
附图说明
图1为已有的4通道SPR检测原理结构示意图。
图2为已有的4×4阵列样本通道与芯片结构示意图。
图3为已有的光栅耦合SPR检测原理结构示意图。
图4为实施本发明所述检测系统的总体结构示意图。
图5为实施本发明所述的微阵列芯片的结构示意图。
图6为本发明所述计算机存储的程序的信号处理流程图。
具体实施方式
下面结合附图说明本发明所述的蛋白质微阵列SPR成像检测系统及检测方法。
如图4所示，本发明所述蛋白质微阵列SPR成像检测系统，包括表面等离子体共振微阵列蛋白质传感器、入射臂、反射臂及信号处理单元，表面等离子体共振微阵列蛋白质传感器包括棱镜25、置于棱镜25底面的微阵列芯片27以及置于所述芯片下的样本池29；棱镜25和微阵列芯片27之间涂有折射率油层26；所述的入射臂位于表面等离子体共振微阵列蛋白质传感器的一侧，依次包括半导体激光器19、内置小孔滤波器20的准直器21、起偏器22、衰减器23和矩形光栏24；所述反射臂位于与入射臂相对应的表面等离子体共振微阵列蛋白质传感器的另一侧，依次包括透镜30和CCD接收器31；所述的信号处理单元包括与所述的CCD接收器31相连的信号处理电路32及存储信号处理程序的计算机33，所述的信号处理电路32直接插在计算机33的主板插槽中。
半导体激光器19发出的激光经孔径为φ0.05～0.15mm小孔滤波器20和准直器21后，变成平行光，光斑为圆形。调整起偏器22，使P光能通过，而S光不能通过。再调整衰减器23，使起偏器22输出的光衰减到合适的光强，保证在CCD接收器31上成像清晰，灰度对比度强，便于图像处理。矩形光栏24的窗口为0.4×0.4～1.2×1.2cm2，它将准直后的圆形光斑变成矩形光斑，保证光斑能覆盖微阵列芯片27。棱镜可为直角棱镜或等腰梯形棱镜，本实施例采用直角棱镜。为了消除直角棱镜25和微阵列芯片27之间的气隙影响，两者界面上充填与两者折射率一致的折射率油层26。
调整所述矩形平行光的入射角，让光束透过棱镜射到棱镜与微阵列芯片的界面时变成倏逝波，激发所述微阵列芯片上裸金膜微阵列表面的等离子体波，产生表面等离子体共振，该入射角即为共振角。入射光从直角棱镜25和微阵列芯片27的界面上反射，透过直角棱镜25，通过透镜30，投射在CCD接收器31的靶面上。
当样本由微量加样器28注入样本池29后，一旦固定在微阵列芯片27上的受体捕捉到样本中的配体，即配体与受体结合时，入射光在特定的入射角下，反射光显著减弱，光强几乎接近0。受体与配体的结合反应不断进行，共振角随之不断变化。
调整透镜30的焦距，可以使矩形光斑覆盖CCD接收器31的靶面，保证相关的光信息不丢失。CCD接收器31实时将光信号转换成电信号，经接口电路32(该电路为市场上购买的标准电路)后由计算机33读入处理。
通过检测共振角的变化，可以获得每个单元上蛋白质或效应物分子及其相互作用的有关信息，即一次可以得到多种蛋白质或效应物的相互作用信息。
如图5所示，本发明所述的微阵列芯片可以采用如下结构：它由光学玻璃基片34、铬膜微阵列40、裸金膜微阵列35、耦联层36和受体37组成。
微阵列芯片的制备过程主要包括如下三大过程：
(1)裸金膜微阵列的制作。步骤如下：首先清洗光学玻璃基片，而后在光学玻璃基片的一面甩上正胶。根据实际需要，选择合适数目单元的格栅掩膜版，在正胶面上光刻，加工出格栅，即将光学玻璃基片阵列化。接着，在阵列化的光学玻璃基片表面上蒸镀或溅射铬膜，厚度为2～5nm的，再在铬膜表面蒸镀或溅射金膜，厚度为30～50nm金膜。接着，除去正胶格栅，便完成了裸金膜微阵列的制作。裸金膜微阵列的单元数可为4×4～100×100。
(2)在裸金膜微阵列上自组装耦联层，所述耦联层为一层HS-C(H2)10-COOH有机分子膜，其一端为巯基，另一端为羧基，巯基端与裸金膜连接，羧基端与受体连接即为受体的固定端。具体步骤如下：先清洗裸金膜微阵列，再将它放在90℃的浓缩的7∶3的H2SO4与H2O2溶液中氧化15分钟，完成后用超纯净水洗净；接着，把微阵列裸金膜浸入纯酒精中15分钟，取出后放入1mM的11-巯基十一羧基(MUA)纯酒精溶液中72小时，进行MUA的自组装，自组装结束后，用纯酒精洗净3次，再在120℃下干燥15分钟即完成制作。
(3)固定受体在耦联层上。步骤如下：首先，将用MUA自组装表面的芯片浸入4℃的10mM的1-3-二甲氨丙基-3-乙基碳二酰亚胺氢氯化物(DEC)、1mM的羟基琥珀亚胺(NHS)和25mM的乙磺酸(MES)溶液中，进行活化。活化后，取出浸入缓冲液(PBS)中一段时间，除去多余的活化剂。接着，尽可能快地把芯片转移到37℃的0.1mg/ml受体溶液中，恒温保持1小时后，取出放在37℃的PBS溶液中，在摇床上摇两次，每次10分钟。完成后，用1％的牛血清蛋白(BSA)来阻止表面可能吸附的点。紧接着，又放到37℃的PBS溶液中，在摇床上摇两次，每次至少10分钟。至此，即完成了受体的固定，将之放置在PBS溶液中，室温下保持，可随时使用。
如图6所示。信号处理的工作过程是：启动计算机，先采集SPR图像并存储，再定时从内存中读取图像，对应微阵列芯片的行列位置，将图像分块，即图像阵列化，且微阵列芯片的行列与图像阵列的位置一一对应。接着，依次对每一小块的灰度进行处理，处理完后绘制每一单元的SPR曲线，直至一幅图像中所有单元的曲线都绘制完成后，再进行下一幅图像的获取与处理。测量过程完成后，可以根据得到的SPR曲线进行生物学解析。
Claims (4)
1.蛋白质微阵列表面等离子体共振成像检测系统，包括表面等离子体共振微阵列蛋白质传感器、入射臂、反射臂及信号处理单元，其特征在于：所述传感器包括棱镜(25)、置于棱镜(25)底面的微阵列芯片(27)以及置于所述微阵列芯片下的样本池(29)；所述棱镜(25)为直角棱镜或等腰梯形棱镜；所述棱镜(25)和微阵列芯片(27)之间涂有折射率油层(26)；所述棱镜(25)、折射率油层(26)和微阵列芯片(27)的光学玻璃基片，三者的折射率一致；所述的入射臂位于所述传感器的一侧，依次包括半导体激光器(19)、内置小孔滤波器(20)的准直器(21)、起偏器(22)、衰减器(23)和矩形光栏(24)；所述反射臂位于与入射臂相对应的所述传感器的另一侧，依次包括透镜(30)和CCD接收器(31)；所述的信号处理单元包括与所述的CCD接收器(31)相连的信号处理电路(32)及存储信号处理程序的计算机(33)，所述的信号处理电路(32)直接插在所述计算机(33)的主板插槽中。
2.根据权利要求1所述的检测系统，其特征在于：所述小孔滤波器(20)的孔径为φ0.05～0.15mm。
3.根据权利要求1所述的检测系统，其特征在于：所述矩形光栏(24)的窗口为0.4×0.4～1.2×1.2cm2。
4.一种蛋白质微阵列表面等离子体共振成像检测方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
1)半导体激光器发出激光，经小孔滤波器和准直器后成为平行光，再经起偏器、衰减器和矩形光栏后变成一束光强分布均匀的矩形平行光；
2)调整所述矩形平行光的入射角，让光束透过棱镜射到棱镜与微阵列芯片的界面时变成倏逝波，激发所述微阵列芯片上裸金膜微阵列表面的等离子体波，产生表面等离子体共振，该入射角即为共振角；
3)当样本中的配体分子与微阵列芯片上的受体分子结合时，从棱镜与微阵列芯片界面反射的光束光强会显著减弱，所述共振角随之变化，所述反射光经过透镜后成像在CCD接收器上，转换成电信号，经接口电路后由计算机采集表面等离子体共振图像并存储；
4)由计算机中存储的处理程序对应微阵列芯片将图像分块，对每一小块单元的灰度进行处理，绘制每一块单元的表面等离子体共振曲线，得到完整图像中所有单元的曲线，供生物学解析。
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