CN111788473A - 用于检测结合亲和力的装置 - Google Patents

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Abstract

一种用于检测结合亲和力的装置包括基板(3)、布置在其上并具有外表面(7)的平面波导(2)。该装置还包括光栅(4)，光栅(4)用于将预定波长的相干光耦入平面波导(2)，使得耦入平面波导(2)的相干光(5)沿着预定传播方向传播通过平面波导。相干光(5)的瞬逝场(6)沿着平面波导(2)的外表面(7)传播。平面波导(2)的外表面(7)上面布置受体分子(8)，这些受体分子(8)能够使目标样本(9)与受体分子(8)结合，使得瞬逝场(6)的光被与受体分子(8)结合的目标样本(9)衍射。受体分子(8)沿着多个平行直线(11)布置，这些平行直线彼此间隔开，使得瞬逝场的光的一部分被与受体分子(8)结合的目标样本(9)衍射，并形成沿着预定检测方向(13)从平面波导(2)传播出去的衍射相干光的准直光束(12)。

Description

用于检测结合亲和力的装置
技术领域
本发明涉及根据相应的独立权利要求的用于检测结合亲和力的装置和系统。
背景技术
这样的装置例如可以在多种应用中用作生物传感器。一种特定的应用是检测或监视结合亲和力或过程。例如，借助于此类生物传感器，可以执行各种试验，检测目标样本与结合位点的结合。通常，对以二维微阵列布置在生物传感器表面上的点处的生物传感器上执行大量此类试验。微阵列的使用提供了一种在高通量筛选中同时检测不同目标样本的结合亲和力或过程的工具。为了检测目标样本与特定结合位点的结合亲和力，例如，目标分子与特定捕获分子的结合亲和力，将大量捕获分子固定在各个点处的生物传感器的外表面上，例如通过喷墨定位或光刻。每个点形成预定类型目标分子的单独的测量区。检测目标分子与特定类型的捕获分子的结合，并将其用于提供有关目标分子相对于特定捕获分子的结合亲和力的信息。
用于检测目标样本的结合亲和力的已知技术利用荧光标签。荧光标签能够在被激发时发射荧光。发射的荧光具有特征发射光谱，该特征发射光谱表示荧光标签在特定点处的存在。所识别的荧光标签指示标记的目标分子已经与存在于该点的特定类型的捕获分子结合。
一种用于检测标记的目标样本的传感器在文章“Zeptosens'proteinmicroarrays:A novel high performance microarray platform for low abundanceprotein analysis(Zeptosens蛋白质微阵列：一种用于低丰度蛋白质分析的新型高性能微阵列平台，Proteomics 2002年，第2卷，第383至393页，Wiley-VCH Verlag GmbH，69451魏茵海姆，德国)”中进行了描述。此处描述的传感器包括布置在基板上的平面波导。平面波导具有外表面，其上附着有多个捕获分子。此外，平面波导具有光栅，该光栅用于以使得相干光束沿着平面波导传播的方式将相干光束耦入平面波导。相干光在全反射下传播通过平面波导，其中相干光的瞬逝场沿着平面波导的外表面传播。瞬逝场在平面波导的外表面处进入具有较低折射率的介质的穿透深度约为通过平面波导传播的相干光的波长的一部分的几倍。瞬逝场激发与布置在平面波导表面上的捕获分子结合的标记的目标样本的荧光标签。由于瞬逝场在平面波导的外表面处进入光学上较薄的介质的穿透深度很小，因此仅激发与固定在平面波导的外表面上的捕获分子结合的标记样本。然后借助CCD相机检测从这些标签发出的荧光。
尽管原则上可以使用荧光标签检测结合亲和力，但是该技术的缺点在于，检测到的信号是由荧光标签而不是由结合伴侣自身产生的。此外，标记目标样本还需要其他准备步骤。而且，标记的目标样本比较昂贵。另一缺点是由荧光标签在目标样本上的位阻(可能会干扰目标样本与捕获分子的结合)导致的结果伪造。进一步的缺点是由标签的光致漂白或猝灭效应导致的结果伪造。
US 8,619,260公开了一种用于光学读取器系统的无标签多光栅谐振波导传感器。来自光源的光形成入射光束，并被引导到谐振波导传感器以在其上形成光斑。反射光的波长取决于可能位于谐振波导传感器表面的物质。使用通常相当昂贵的光谱仪，检测并分析来自谐振波导传感器上的光斑的反射光并对其波长进行分析。
WO 2013/107811、WO 2014/086789、WO 2014/111521、WO 2015/004264和WO 2015/007674中公开的方法和装置克服了许多上述缺点。代替使用标签并检测从其发射的光，而是检测来自与捕获分子结合的目标样本的衍射相干光。由于衍射光的量通常非常小并且更难检测，尤其是在存在除衍射光以外的光的情况下，因此捕获分子通常沿着多个曲线布置以使衍射相干光在焦点中相长干涉，其中可以更可靠地检测衍射光。但是，衍射光的检测仍然留有进一步改进的空间，尤其是在检测器在焦点处的定位方面。一方面，检测器的定位必须非常精确，并且需要非常高的精度，该精度可能在1微米(μm)，甚至更小的范围内。另一方面，检测器通常定位在与波导非常近的距离处。通常，该距离约为1mm，从而导致结构上的限制。
因此，本发明的一个目的是提出一种用于检测目标样本与受体分子之间的结合亲和力的装置和系统，该装置和系统克服或至少大大减少了上述现有技术的一个或多个缺点。
发明内容
根据本发明，该目的通过一种用于检测结合亲和力的装置和系统来实现，该装置和系统由相应的独立权利要求的特征所指定。根据本发明的装置和系统的有利方面是从属权利要求的主题。
根据本发明的用于检测结合亲和力的装置包括基板和布置在其上并具有外表面的防泄漏平面波导。平面波导是一种非常薄的波导(通常厚度仅在100纳米(nm)到几微米(μm)的范围内)，这就是为什么平面波导设置在基板上—基板形成薄型平面波导的支撑。平面波导通常仅允许几种模式，甚至仅允许一种特定的模式以传播通过平面波导。
关于平面波导的“防泄漏”一词是指，一旦相干光已经耦入平面波导，传播通过平面波导的相干光(模式)将通过全内反射在平面波导中被可靠地引导，并且不会泄漏出波导，这样，实际上整个能量(除了瞬逝场)都在平面波导中被引导，并被阻止泄漏出波导(例如，耦入相邻地布置的结构)。因此，当光在波导中传播期间，允许能量泄漏出波导的结构不是根据本发明的“平面波导”。平面波导通常具有高折射率(例如，大于1.5，甚至大于1.8或更高的折射率)，并且平面波导的该折射率明显高于上面布置该平面波导的基板的折射率。平面波导具有宽度和长度(通常具有矩形的横截面轮廓)和与上面布置该平面波导的基板相对的外表面。
根据本发明的装置还包括光栅，并且该光栅布置在平面波导上(例如，光栅可以布置在与基板相对并且背对基板的平面波导的外表面上，或者可以被布置在面对基板的平面波导的一侧上。光栅包括沿着平面波导的宽度方向(即，垂直于平面波导的长度)延伸的光栅线，以及沿着平面波导的长度方向(对应于预定传播方向)的光栅周期，所述光栅周期小于1微米(μm)。光栅用于在操作中将入射在所述光栅上的预定波长的相干光耦入所述平面波导，使得耦入所述平面波导的所述相干光沿着预定传播方向传播通过所述平面波导。如上所述，该传播方向对应于平面波导的长度方向。如已经提到的，所述相干光的瞬逝场然后沿着所述平面波导的所述外表面传播。
解耦器布置在所述平面波导的所述外表面上，所述解耦器在所述预定传播方向上与所述光栅间隔至少10微米(μm)的距离。就通常使用的波长(可能在UV范围至IR范围内，例如在几百纳米的范围内，例如在可见光的范围内)而言，解耦器的位置距离光栅非常远。如下面进一步详细讨论的，这是有利的。
所述平面波导的所述外表面上的解耦器包括布置在(例如，附接到)所述平面波导的所述外表面上的受体分子。这些受体分子能够使目标样本与所述受体分子结合。所述受体分子沿着多个平行直线布置，所述直线彼此间隔开，使得在操作中，所述瞬逝场的所述相干光的一部分被与所述受体分子结合的所述目标样本衍射，并且与所述平面波导分离，成为沿着预定检测方向从所述平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束。
所述平面波导的所述外表面上的所述解耦器进一步包括布置在(例如，附接到)所述平面波导的所述外表面上的填充物分子，所述填充物分子位于形成在平行直线之间的间隙中，所述受体分子沿着所述平行直线布置。所述填充物分子无法使所述目标样本与所述填充物分子结合。
沿着所述预定直线布置的所述受体分子和布置在所述预定直线之间的间隙中的所述填充物分子一起在所述平面波导的所述表面上形成光学平滑的区域。该光学平滑的区域相对于所述平面波导的所述外表面具有相同的折射率和一致的高度，所述高度的变化范围不超过1纳米(nm)。术语“光学平滑的区域”是指只要没有目标样本与受体分子结合，该区域就不会形成会导致衍射的光栅或其他结构。
光栅可以通过布置有受体分子和填充物分子的区域的高度的实质性变化形成(这种变化必须在相干光的预定波长范围内)，或者可以由所述区域中的具有不同折射率的区块形成。但是，如果没有这样的高度变化(或者如果存在实质上小于相干光的预定波长的变化，并且指定的小于1纳米的变化实质上较小)，并且无折射率变化，则该区域不会引起衍射，因此称为“光学平滑的”。
“光学平滑”的这种特性在目标分子与受体分子结合，但是目标分子没有与填充物分子结合(因为后者无法与目标分子结合)时发生变化：此时，存在高度变化，该变化在相干光的预定波长范围内。如此形成的光栅表示“亲和力调制光栅”，因为该光栅是通过受体分子的结合亲和力来调制的：其中布置受体分子和填充物分子的解耦器的区域在目标分子与受体分子结合时形成光栅，以便发生并可以检测到相干光的一部分的衍射，只要没有结合事件，解耦器的这一区域就不会形成光栅(即“光学平滑的”)。
根据本发明的装置的优点之一在于，相干光的衍射部分形成了从平面波导传播出去的准直光束，从而与使用现有技术装置的情况相比，可以在离平面远得多的距离处检测到该衍射相干光。这样，衍射光的检测更少地依赖于检测器与波导的距离。准直光束应理解为包括完全平行的光束以及发散不超过3°，具体是不超过2°，更具体地不超过1°，并且非常具体地不超过0.5°的光束。因此，就检测器的位置布置(与波导的距离，检测器在焦点中的精确位置)而言，检测变得不太敏感。因此，与现有技术的系统相比，使用根据本发明的装置来检测结合亲和力的系统从构造的角度来看会容易得多。将在下面讨论根据本发明的系统的各方面时对此进行详细的讨论。
术语“预定检测方向”表示衍射的相干光的准直光束从平面波导传播出来以进行检测的方向。可以(但不是必须)将检测器放置在此方向上。因此，预定检测方向不一定是必须布置检测器的方向。例如，如果在预定检测方向上放置诸如反射镜之类的偏转元件，则准直光束沿着其中布置检测器的不同方向偏转。
例如，在水平布置的平面波导的情况下，沿着预定检测方向从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束可以向下和/或向上从平面波导传播出去。尽管在下面通过示例的方式仅讨论向下传播的相干光的准直光束，但是该讨论同样适用于从平面波导向上传播出去的准直光束。另外，在平面波导不是在水平面内布置的情况下，衍射光从平面波导传播出去的预定检测方向也可以不同。
根据本发明的装置的另一优点是它允许更多的附加选择。例如，它允许放置其他设备，例如磁性设备，以帮助加速施加在装置表面上的目标样本朝着布置在平面波导表面上的受体分子的运动(在这种情况下，目标样本必须包括磁性标签)。
如上所述，用于将相干光耦入平面波导的光栅包括在平面波导的宽度方向上延伸的(直线)光栅线，因此耦入平面波导的相干光在平面波导内沿着单个预定传播方向(即，沿着平面波导的长度方向上)朝着多个平行直线传播，受体分子沿着这些直线布置。表示这种光栅线的合适的物理结构例如可以是凹槽、细长的突起或平面波导折射率的周期性变化。
另如已经提到的，解耦器布置在平面波导的外表面上，其在预定传播方向上(即，在平面波导的长度方向上)与光栅间隔开至少10微米(μm)的距离。在操作中，有利地将从光源发射的相干光引导到光栅，使得受体分子布置所沿着的平行直线不直接暴露于来自光源的光下。因此，受体分子布置所沿着的平行直线仅暴露于沿着波导的外表面传播的瞬逝场的光。
用于将相干光耦入平面波导的光栅可以不位于其中沿着平行直线布置受体分子的同一平面波导外表面上，而是可以位于其中平面波导邻接基板的相对的平面波导外表面上。
形成从波导传播出去的相干光的准直光束的衍射相干光的预定波长与被耦入平面波导之前的来自光源的相干光的预定波长相同，前提是来自光源的相干光和从波导传播出去的衍射光在相同的材料(例如空气或真空)中传播，或者在具有相同折射率的材料中传播。
从平面波导传播出去的衍射相干光在垂直于预定检测方向的任何平面中沿着预定检测方向相长干涉。从每个受体分子看，在相同方向上始终存在相长干涉。换句话说，术语“在垂直于预定检测方向的任何平面中相长干涉”是指垂直于预定检测方向的任何平面中的准直光束的相干光具有相同的相位。
根据本发明的装置的另一优点在于，由平面波导反射的光或由基板反射的光不会干扰从平面波导传播出去的衍射相干光的检测，因为该装置可以被配置为使得预定检测方向不同于由平面波导或基板反射的光的方向。因此，不需要束阑(beam stops)以防止反射光干扰与受体分子结合的目标样本所衍射的光。
如下面进一步详细讨论的，平行直线之间的距离可以被配置为导致衍射相干光的准直光束的特定预定检测方向。
通常，根据本发明的结合亲和力的检测既不限于特定类型的目标样本，也不限于任何类型的受体分子，而是，例如作为目标样本的分子、蛋白质、DNA等的结合特性可以相对于平面波导上任何合适类型的受体分子来分析。
受体分子沿着平行直线布置表示其中所有受体分子都精确地布置在理想的平行直线上的最佳情况。受体分子的最佳布置与沿着预定检测方向从平面波导传播出去的衍射相干光的最大强度或最大量有关。实际上，当衍射相干光的准直光束仍然足够明显时，受体分子的布置可能在某种程度上偏离这种最佳布置。
基板主要具有支撑可以非常薄的平面波导的功能。
这样的基板可以是透明的或不透明的(不导光的)。在后一种情况下，该装置可以上下颠倒使用，并且不透明的基板被布置在平面波导上方，因此耦入平面波导的相干光和衍射相干光束的准直光束都不能穿过基板。
相干光可以是可见光或紫外线(UV)或红外线(IR)。
如已经提到的，衍射相干光的准直光束不仅表示衍射相干光的完全平行的光束，而且还可以包括衍射相干光的稍微发散的光束，其发散不超过3°(度)，具体是不超过2°，更具体地不超过1°，非常具体地不超过0.5°。在这种情况下，预定传播方向可以包括一束稍微发散的传播方向，其发散分别不超过3°或2°或1°或0.5°。当相对于衍射相干光的准直光束的实际传播方向外推时，衍射相干光的这种稍微发散的光束聚焦到虚拟焦点中，因此，衍射相干光的稍微发散的光束呈现为来自布置在该虚拟焦点处的光源。
例如，从平面波导测量的虚拟焦点的虚拟焦距大于平面波导处的衍射相干光的准直光束直径的十倍，具体是大于平面波导处的衍射相干光的准直光束直径的十五倍，更具体地大于平面波导处的衍射相干光的准直光束直径的三十倍，并且非常具体地，大于平面波导处的衍射相干光的准直光束直径的六十倍。虚拟焦点与平面波导的距离可以无限远(这等同于平行的准直光束)。
因此，术语“平行直线”不仅包括非常笔直的线，而且还包括最小程度上偏离非常笔直的线，在这种情况下，这些线导致上述稍微发散的准直光束。
这些线由以下等式进行几何定义
Figure BDA0002660276430000081
其中
λ是相干光的真空波长，
N是传播通过平面波导的相干光的有效折射率；N取决于平面波导的厚度和折射率、基板的折射率、平面波导外表面上的介质的折射率，以及引导模式的偏振，
f是虚拟焦距，
x0是预定线在x方向上的偏移，
nC是平面波导外表面上介质的折射率，
j0是固定整数，并且
j是表示各个预定线的索引的运行(running)整数。
等式中的±符号表示在加号的情况下有一个虚拟焦点，而在减号的情况下有一个实际焦点，后一种情况表示衍射光传播方向上的衍射相干光的会聚，这不是本发明的一部分。
对于加号，受体分子以使得从光源到虚拟焦点的光路长度之差是传播的相干光波长的整数倍的方式沿着这些线布置。
在本发明的优选实施例中，虚拟焦距f不仅大于包括平行直线的区域的直径，而且焦距f甚至可以接近无穷大(这表示线非常笔直的情况)。通常，对于虚拟焦距，应该满足条件f>>2(xj 2 +yj 2)1/2(焦距f比包括平行直线的区域的直径大一个数量级，优选地大二十倍)。
根据本发明的装置的另一优点在于，在衍射相干光的稍微发散的准直光束的情况下，此类准直光束的直径随着与平面波导的距离的增加而增大，从而使得诸如透镜之类的可以布置在衍射相干光的这种稍微发散的光束的光路中的光学元件的实用性随着此类光学元件到装置的距离的增加而增加。
根据本发明的装置的一方面，所述填充物分子可以与所述受体分子相同，但是所述填充物分子失活，从而不能使所述目标分子与所述填充物分子结合。在这方面，“失活”是指适合于在受体分子附着(固定)在平面波导的外表面上之前或之后改变受体分子的结合能力的任何方法。例如可以通过将布置在预定直线之间的间隙中的那些受体分子暴露于紫外线下来实现失活，以使其不再能够与目标样本结合(例如借助掩模)。例如，通过改变受体分子的结合区域，可以使布置在预定直线之间的间隙中的受体分子失活。因此，从本质上讲，布置在预定直线之间的间隙中的失活受体分子与沿着预定直线布置的那些受体分子相同，只是它们已失活。这是形成解耦器的光学平滑的区域的有效方法(在使目标样本与沿着预定直线布置的受体分子结合之前)。
已经提到，根据一个方面，用于将所述相干光耦入所述平面波导的所述光栅可以布置在与所述基板相对的所述平面波导的所述外表面上，即该光栅与受体分子布置在平面波导的同一表面上(但与之隔开)。
根据本发明的装置的另一方面，在所述预定传播方向上测量的所述多个平行直线中的相邻布置的平行直线之间存在最小距离dmin，其可以根据以下等式定义
dmin＝λ/(N-nCsinα)
其中
α是在预定传播方向上测量的所述预定检测方向与所述平面波导的所述外表面的法线之间的纵向角度，
λ是所述相干光的真空波长，
N是传播通过所述平面波导的所述相干光的所述有效折射率，并且
nC是所述平面波导的所述外表面上介质的折射率，
并且其中所述多个平行直线中的相邻布置的平行直线彼此布置为相隔距离d，所述距离d为所述最小距离dmin的整数倍。
对于从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束的每个预定检测方向，相邻的平行直线之间存在相应的最小距离dmin。平行直线可以等距地布置，彼此相隔最小距离dmin。在这种情况下，可以在装置的每个区域获得最大量的相干衍射光。这可能导致检测器处的高信噪比，并因此导致有关结合亲和力确定的高灵敏度，这将在后面讨论根据本发明的系统的各个特征和方面时更详细地示出。但是，为了简化装置的制造，相邻平行直线之间的距离d可以是最小距离dmin的整数倍。在本发明的范围内，相邻平行直线之间可以具有不均匀的距离d，只要相邻平行直线之间的距离d是最小距离dmin的整数倍即可。
根据根据本发明的装置的另一方面，在所述预定传播方向上测量的所述多个平行直线中的相邻布置的平行直线之间的距离d可以在λ/2＜d＜2λ/3的范围内，或者是其整数倍
例如，相干光的波长可以在300nm(纳米)至3000nm的范围内，更具体地在光的可见范围内，即在400nm至700nm之间，或者在光谱的近红外范围内，即在700nm至2000nm之间。例如，平面波导中的波长λ可以是发射可见光或近红外光的激光二极管的典型波长，例如，约635nm，或约850nm，或约976nm，或约1064nm，或约1625nm。在λ＝635nm的情况下，距离d例如可以是约350nm，并且在λ＝1625nm的情况下，距离d例如可以是约900nm，其中术语“约”应该理解为包括此类结构的当前制造技术的典型公差。相邻平行直线之间的这种小距离的优点在于，根据本发明的装置的整体尺寸可以保持非常小。同样，在平面波导(解耦器)的外表面上布置平行直线的区域可以保持很小，例如可以小于1mm2(平方毫米)，并且每个区域可以包括几百个甚至几千个平行直线，其中受体分子沿着这些直线布置，同时仍为光栅留有空间，使其能够布置在平面波导的同一外表面上。
根据本发明的装置的又一方面，所述纵向角度α可以在1°＜α＜20°的范围内。
更优选地，该纵向角α可以在2°和10°之间。其优点在于，在从光源发射并入射在光耦合器上的相干光的角度相似的情况下，在预定检测方向上实际上不会有相干光的反射。
根据本发明的装置的又一方面，所述平行直线与在所述平面波导的所述平面中(或者更精确地说，在平面波导的所述外表面的平面中)测量的所述平面波导的所述平面中的所述相干光的所述预定传播方向之间的角度β可以在60°＜β＜120°的范围内。更优选地，角度β可以在75°至105°之间。
其优点是，在平行直线与平面波导的平面中的相干光的预定传播方向之间具有相似角度β的情况下，形成从波导传播出去的相干光的准直光束的衍射相干光将沿着远离波导的方向传播，这些方向与从光源发射并入射在光栅上的相干光的传播方向分离，并且上述入射的相干光可能在与布置受体分子的外表面相对的平面波导的外表面上部分地反射。
平行直线可以平行于传播通过平面波导的相干光的波前布置，换句话说，平行直线可以垂直于平面波导的平面中的相干光的预定传播方向布置。或者，平行直线可以相对于平面波导的平面中的相干光的预定传播方向成90°以外的角度β。有利地，角度β可以针对衍射相干光的准直光束的任何期望的检测方向配置。
根据本发明的装置的另一方面，所述装置可以包括多个空间分离的解耦器，其布置在与所述基板相对的所述平面波导的所述外表面上。每个空间分离的解耦器可以具有所述多个平行直线，其中所述受体分子沿着相应的多个平行直线布置，并且所述填充物分子布置在所述相应的多个平行直线之间的间隙中。
在操作中并且通过目标样本与受体分子结合，衍射相干光的准直光束从平面波导的外表面上的每个空间分离的解耦器传播出去。有利地，对于具有多个空间分离的解耦器，并且受体分子沿着多个平行直线布置的装置，多个衍射相干光的准直光束从该装置传播出去并提供同时被检测的机会，即，具有多个空间分离的解耦器的单个装置可用于同时检测多个结合亲和力。
每个空间分离的解耦器具有相应的多个平行直线，这些平行直线由相邻线之间的距离d和角度β限定，这些平行直线可以与其他空间分离的解耦器的其他多个平行直线相同或不同。在操作中，空间分离的解耦器布置在平面波导的外表面上，使得它们全部都暴露于传播通过平面波导的相干光的瞬逝场下。
如已经提到的，根据本发明的装置可以非常小，同时仍然允许在平面波导的外表面上布置多个空间分离的解耦器。例如，在1cm2(平方厘米)大小的表面上，可以布置几十个或几百个或几千个，甚至上万个这样的空间分离的区域，同时仍然留出空间用于将一个或多个光栅布置在平面波导的同一外表面上。根据本发明，总共可以将多达几百万个所述空间分离的解耦器布置在单个装置上。
对于所有空间分离的解耦器，布置在同一装置上的空间分离的解耦器的尺寸和形状不必相同。解耦器的形状例如可以是圆形、椭圆形、多边形、矩形或方形。
根据本发明的装置的又一方面，所述多个空间分离的解耦器中的至少一个空间分离的解耦器的所述多个平行直线中的所述相邻的平行直线可以被布置为彼此相隔第一距离d1，所述第一距离d1是第一最小距离dmin1的整数倍，并且所述多个空间分离的解耦器中的至少另一空间分离的解耦器的所述多个平行直线中的所述相邻的平行直线可以被布置为彼此间隔第二距离d2，所述第二距离d2是第二最小距离dmin2的整数倍，并且其中所述第一最小距离dmin1和所述第二最小距离dmin2可以彼此不同。
包括具有以不同的最小距离dmin1和dmin2布置的平行直线的至少两个空间分离的解耦器的根据本发明的装置的优点在于，从各个空间分离的区域传播出去的衍射相干光的准直光束具有不同的检测方向，尤其是不同的纵向角度α1和α2。如将在下面更详细地讨论的，取决于用于检测衍射相干光的准直光束的系统的要求，可以对衍射光的准直光束的检测方向进行配置，使得衍射光的准直光束在比空间分离的解耦器的距离更大或更小的距离处入射在系统的检测器上。换句话说，当衍射相干光的不同准时光束入射在用于检测衍射相干光的系统的检测器上时，可以使装置上的不同解耦器的间隔与衍射相干光的不同准直光束的空间间隔分离。
根据本发明的装置的另一方面，所述多个空间分离的解耦器中的至少一个空间分离的解耦器的所述平行直线可以包括相对于所述平面波导中的所述相干光的所述预定传播方向的第一角度β1，并且其中所述多个空间分离的解耦器中的至少另一空间分离的解耦器的所述平行直线包括相对于所述平面波导中的所述相干光的所述预定传播方向的第二角度β2，其中所述第一角度β1不同于所述第二角度β2。
包括具有以不同的角度β1和β2布置的平行直线的至少两个空间分离的解耦器的装置的优点在于，从各个空间分离的解耦器传播出去的衍射相干光的准直光束具有不同的检测方向，尤其是不同的横向角度γ1和γ2。如将在下面更详细地讨论的，取决于用于检测衍射相干光的准直光束的系统的要求，可以对衍射光的准直光束的检测方向进行配置，使得衍射光的准直光束在比根据本发明的装置上的空间分离的解耦器的距离更大或更小的距离处入射在系统的检测器上。换句话说，当衍射相干光的不同准时光束入射在用于检测衍射相干光的系统的检测器上时，可以使装置上的不同解耦器的间隔与衍射相干光的不同准直光束的空间间隔分离。
不言而喻，在同一平面波导上可以布置两个以上空间分离的解耦器，并且这些解耦器的平行直线可以以不同的角度βi布置，即，在这些解耦器的每一个中，平行直线以不同的角度βi布置。替代地，一些解耦器的平行直线可以以相同的角度β布置，但是对于这些解耦器中的每一个，相邻布置的平行直线之间的最小距离dmin是不同的，因此，衍射光束的角度α对于每个解耦器是不同的。因此，借助于角度β和最小距离dmin，可获得两个参数，通过这两个参数，可以在空间上分离由解耦器衍射的相干光的衍射光束，而同时，所有这些解耦器可以布置在同一平面波导的外表面上。更进一步，这些解耦器甚至可以布置在平面波导的相同部分中，通过下面对这些部分的进一步讨论，更容易理解这一点。
根据本发明的装置的另一方面，所述多个空间分离的解耦器中的至少一个空间分离的解耦器可以具有具有能够与第一类型的目标样本结合的第一类型的受体分子，并且其中所述多个空间分离的解耦器中的至少另一空间分离的解耦器可以具有能够与第一类型的目标样本(9)或第二类型的目标样本结合的第二类型的受体分子，其中所述第一类型的受体分子可以不同于所述第二类型的受体分子。
在许多应用中，需要知道一种物质是否包含不同类型的目标样本。有利地，可以用根据本发明的单个装置测试物质中是否存在不同的目标样本。因此，一个单一的装置可以包括多个空间分离的解耦器，其中不同的空间分离的解耦器包括不同类型的受体分子，使得对于每种不同类型的目标样本，存在至少一个空间分离的解耦器，其包含能够与所述类型的目标样本结合的受体分子。也可能在不同的解耦器中使用不同类型的受体分子，其中不同类型的受体分子能够与相同类型的目标样本结合，例如以便于检查不同类型的受体分子与相同类型的目标样本的结合亲和力。
根据本发明的装置的另一方面，所述装置可以包括位于所述平面波导的所述外表面上的多个空间分离的部分，每个空间分离的部分包括一个或多个所述空间分离的解耦器以及所述光栅。
具有多个部分，每个部分包括光栅和一个或多个此类空间分离的解耦器提供了用合适的系统一个接一个地连续读出这些部分的机会。因此，当在下面进一步讨论相应的系统方面时，这种空间上分离的部分的更多优点以及对这些部分的读出变得显而易见。
该部分的尺寸通常可以在1mm2和100mm2(平方毫米)之间。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，该部分的尺寸可以更小或更大。根据本发明，在一个装置上总共可以布置多达10000个空间分离的部分。有利地，每个部分包括十个以上空间分离的解耦器。为了最好地利用装置上的空间，该部分的形状可以是多边形、矩形或方形。
通过平面波导沿着预定传播方向传播的相干光的强度在传播期间降低。因此，瞬逝场也沿着预定传播方向减小。例如，在距光栅8mm的距离之后，瞬逝场的强度可能已降低到光栅处强度的三分之一。因此，根据在一个部分中布置的空间分离的解耦器的尺寸，在具有自己的光栅的不同部分开始之前，优选地沿着预定传播方向依次将不多于十个的区域排成一行。
根据本发明的装置的另一方面，所述装置可以包括水凝胶层，其布置在与所述基板相对的所述平面波导的所述外表面上并且可以覆盖所述受体分子。所述水凝胶层可以被配置为允许所述目标样本扩散通过，从而允许所述目标样本与所述受体分子结合。所述水凝胶层可以进一步被配置为防止超过大于所述目标样本的尺寸的预定尺寸的分子扩散通过。
根据本发明的装置的另一方面，在布置有所述光栅的区域中，覆盖层可以布置在与所述基板相对的所述平面波导的所述外表面上，所述覆盖层对于所述预定波长的相干光是透明的。吸收层可以布置在所述透明覆盖层上，所述吸收层对所述预定波长的相干光具有吸收性。
未耦入平面波导的任何相干光都可能导致杂散光，该杂散光可到达阵列检测器，因此会伪造在与受体分子结合的目标样本处衍射的光的测量结果。为了避免这种杂散光，吸收层使已经穿过透明层的相干光消光，从而避免可能由入射光的这种非耦合部分产生的杂散光到达阵列检测器。
根据本发明的装置的另一方面，与上面布置有结合位点的外表面相对的所述平面波导的外表面被抗反射涂层覆盖。这种抗反射涂层，例如λ/4层，进一步减少可能发生，并且还可能在阵列检测器处导致不想要的光的反射。
本发明进一步涉及一种用于检测结合亲和力的系统。所述系统包括根据本发明的装置。此外，所述系统包括用于发射预定波长的相干光的光源。所述光源和所述装置彼此相对地布置，使得从所述光源发射的所述相干光经由所述装置的所述光栅耦入所述平面波导。此外，所述系统包括透镜，其用于将从所述平面波导传播出去的衍射相干光的所述准直光束聚焦到焦点中。另外，所述系统包括检测器，其在所述透镜的所述焦点中位于所述透镜的光学下游，用于检测聚焦到所述透镜的所述焦点中的所述准直光束的衍射相干光。最后，所述系统包括评估装置，其用于提供表示由所述检测器检测到的所述衍射相干光的信号。所述信号指示所述目标样本与所述受体分子的结合亲和力。
在操作中，可以在透镜的焦点处检测到与沿着平面波导的外表面上的平行直线布置的受体分子结合的目标样本所衍射的相干光，以此作为目标样本与受体分子的结合亲和力的量度。例如，检测在透镜的焦点处提供的衍射相干光的强度或数量，并将其与仅被受体分子(即未与目标样本结合)衍射，或者通过平面波导的外表面上的物理光栅衍射的相干光的已知强度进行比较。
衍射相干光的强度或量的变化表示(即度量)目标样本与受体分子的结合亲和力，因为当目标样本已经与受体分子结合时，透镜焦点处的光的量或强度明显不同。这样允许检测目标样本。
光源可以是激光或激光二极管。在从光源发射平行相干光的情况下，所述平行光束的直径例如可以是500μm。
该透镜可以是光学透镜。该透镜的光圈捕获聚焦在焦点上的光量。
该检测器可以是阵列检测器。例如，该检测器可以是CCD图像传感器、CMOS图像传感器或飞行时间图像传感器，即，集成了对检测到的光执行飞行时间辨别的阵列检测器。该检测器位于透镜的焦点处，并且被布置为垂直于透镜的光轴延伸。
提供表示由检测器检测到的衍射相干光的信号还包括显示表示由检测器检测到的衍射相干光的信号。
不需要光谱仪，因为在根据本发明的系统内，不会发生相干光的频谱的偏移或变化。而且，不需要针孔来阻挡不需要的光。
在操作中，可以同时存在衍射相干光的多个准直光束，然后该系统适合于同时检测衍射相干光的多个准直光束。
由于根据本发明的系统简单，因此该系统特别适合在“护理点”(即，在其中最希望对物质进行目标样本存在的检测，并且无需将可能包含目标样本的物质运输到中央实验室的点)处执行具有成本效益的操作。
根据本发明的系统的一方面，所述系统可以进一步包括布置在所述光源与所述平面波导之间的光路中(接近平面波导)的扫描仪和反扫描仪，其用于沿着使得耦入所述平面波导的所述相干光的量最大的方向将从所述光源发射的所述相干光引导到所述光栅。
扫描仪和反扫描仪是这样一种装置：该装置通过以相同的方式使从光源发射的相干光和从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束发生偏转，既能将从光源发射的相干光引导到光栅，又能引导从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束。
这种扫描仪和反扫描仪的优点在于，如果根据本发明的装置未完全按照预期的方式放置在系统中，而是以一定的不希望的倾斜放置，则扫描仪和反扫描仪能够校正这种不希望的倾斜，并因此确保不会发生由任何不希望的装置倾斜而导致检测错误。
扫描仪和反扫描仪靠近平面波导，与平面波导的工作距离在几mm(毫米)至大约1cm甚至10cm(厘米)的范围内。最大可能的工作距离取决于沿着预定检测方向从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束的直径和透镜的孔径。例如，对于直径为20μm(微米)并且包括大约60个平行直线的空间分离的区域，工作距离可以是1mm。对于直径为1mm且包含约3000个平行直线的空间分离的区域，工作距离可以为5cm。在任何情况下，根据本发明的系统的工作距离都比使用平面波导和衍射光确定结合亲和力的现有技术系统的工作距离大得多。
根据本发明的系统的另一方面，所述系统可以包括反射镜。所述反射镜具有被配置为朝着所述透镜反射衍射相干光的所述准直光束的前表面。所述反射镜的后表面可以被配置为允许从所述光源发射的所述相干光穿过所述反射镜。所述反射镜可以布置在所述扫描仪和反扫描仪与所述透镜之间的所述衍射相干光的光路，以及所述光源与所述扫描仪和反扫描仪之间的从所述光源发射的所述相干光的光路中。
由于较少的散射光可能会入射在检测器上，因此反射镜可以提高检测精度。此外，反射镜可以允许检测系统的更紧凑的构造设计。
根据本发明的系统的另一方面，所述扫描仪和反扫描仪可以包括可枢转反射镜和伸缩透镜装置。所述伸缩透镜装置可以具有布置在所述平面波导与所述可枢转反射镜之间的所述衍射相干光的光路中的另外两个透镜。所述系统可以进一步包括附加反射镜，所述附加反射镜布置在所述光源与所述可枢转反射镜之间的从所述光源发射的所述相干光的光路中。所述附加反射镜可以被配置为反射从所述光源发射的所述相干光，并且还可以被配置为允许所述衍射相干光的所述准直光束穿过所述附加反射镜。
可枢转反射镜或可枢转反射镜与伸缩透镜装置一起可以以MEMS(微机电系统)的形式体现。这种反射镜的典型尺寸可以是2mm×2mm。例如，这种反射镜可以通过电压控制枢转1°至2°。
根据本发明的系统的又一方面，所述系统可以进一步致动器，所述致动器用于将所述装置的所述多个空间分离的部分的每个空间分离的部分的所述光耦合器连续定位在从所述光源发射的所述相干光的所述路径中，使得从所述光源发射的所述相干光在所述相应的空间分离的部分处连续地耦入所述平面波导。
用于连续定位每个空间分离的部分的光耦合器的致动器提供了连续“读出”各个部分的机会。“读出”是指检测以各个焦点处的多个准直光束的形式从特定部分的空间分离的解耦器传播出去的衍射相干光。
可以控制致动器，从而以预定的方式或顺序读出特定数量的部分或所有部分。
根据本发明的系统的另一方面，所述系统可以进一步包括至少一个磁体，所述磁体被可移动地布置，以定位在所述受体分子附近或远离所述受体分子。在根据本发明的系统的一个实施例中，所述磁体被定位在对应于所述解耦器的位置，但位于与其中所述受体分子布置在所述平面波导的所述表面上的一侧相对的所述平面波导的一侧上的第一位置；或者定位在对应于所述解耦器的位置，但位于其中所述受体分子布置在所述平面波导的所述表面上的所述平面波导的同一侧上的第二位置；或者定位在其中所述磁体被布置为远离从所述光源到所述光栅的所述相干光的路径，以及远离从所述平面波导到所述检测器的衍射相干光的所述准直光束的路径，以及远离从所述光栅到所述解耦器的所述相干光的路径的第三位置。
该实施例的优点在于，可以将磁性标记的目标样本更快地移动到受体分子。在将磁体布置在第一位置的情况下，磁性标记的目标样本借助于磁场移动到受体分子，在这里它们可能与受体分子结合。随后，通过将磁体布置在第二位置来去除未与受体分子结合的目标样本。之后，将磁体从任何光的路径中移出，以便检测结合亲和力。磁性标记的样本的运输例如在D.M.Bruls等人发表的文章“Rapid integrated biosensor for multiplexedimmunoassays based on actuated magnetic nanoparticles(基于活化的磁性纳米颗粒实现多重免疫测定的快速集成生物传感器，发表在“The Royal Society of Chemistry”杂志上，2009年第9期，第3504至3510页)”中进行了描述。
根据另一方面，本发明涉及一种用于检测结合亲和力的装置和系统，如在下文中所描述的。
用于检测结合亲和力的装置包括基板和布置在其上并具有外表面的平面波导。该装置进一步包括光耦合器，该光耦合器用于将预定波长的相干光耦入所述平面波导，使得耦入所述平面波导的所述相干光沿着预定传播方向传播通过所述平面波导。所述相干光的瞬逝场沿着所述平面波导的所述外表面传播。所述平面波导的所述外表面具有位于其上的结合位点，其能够使所述目标样本与该结合位点结合，使得所述瞬逝场的光被与所述结合位点结合的所述目标样本衍射。结合位点沿着多个平行直线布置，所述直线彼此间隔开，使得所述瞬逝场的所述相干光的一部分被与所述结合位点结合的所述目标样本衍射，并且形成沿着预定检测方向从所述平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束。
此类装置的优点之一在于，衍射相干光的一部分形成了从平面波导传播出去的准直光束，从而与使用现有技术装置的情况相比，可以在离平面远得多的距离处检测到衍射相干光的该部分。这样，衍射光的检测更少地依赖于检测器与波导的距离。准直光束应理解为包括平行的光束以及发散不超过3°，具体是不超过2°，更具体地不超过1°，并且非常具体地不超过0.5°的光束。因此，就检测器的位置布置(与波导的距离，检测器在焦点中的精确位置)而言，检测变得不太敏感。因此，与现有技术的系统相比，使用根据本发明的装置来检测结合亲和力的系统从构造的角度来看会容易得多。将在下面讨论根据本发明的系统的各方面时对此进行详细的讨论。
预定检测方向表示衍射的相干光的准直光束从平面波导传播出来以进行检测的方向。可以(但不是必须)将检测器放置在此方向上。因此，预定检测方向不一定是必须布置检测器的方向。例如，如果在预定检测方向上放置诸如反射镜之类的偏转元件，则准直光束沿着其中布置检测器的不同方向偏转。
例如，在水平布置的平面波导的情况下，沿着预定检测方向从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束可以向下和/或向上从平面波导传播出去。尽管在下面通过示例的方式仅讨论向下传播的相干光的准直光束，但是该讨论同样适用于从平面波导向上传播出去的准直光束。另外，在平面波导不是在水平面内布置的情况下，衍射光从平面波导传播出去的预定检测方向也可以不同。
此类装置的另一优点是它允许更多的附加选择。例如，它允许放置其他设备，例如磁性设备，以帮助加速施加在装置表面上的目标样本朝着布置在平面波导的该表面上的结合位点的运动(在这种情况下，目标样本必须包括磁性标签)。
光耦合器可以包括允许将预定波长的相干光耦入平面波导的任何物理或生物结构(例如，光栅)。入射在平面波导上的相干光可以是发散的或准直的。取决于此，可以配置适当形式的物理或生物结构，例如笔直或弯曲的(光栅)线，使得耦入平面波导的相干光在平面波导内沿着预定传播方向朝着多个平行直线传播，沿着这些平行直线布置有结合位点。物理结构例如可以是凹槽、细长的突起或平面波导折射率的周期性变化。生物结构例如可以是与沿着平面波导上的线布置的结合位点结合的目标样本(但是，与耦合器的结合位点结合的这些目标样本不与原本打算与沿着平行直线布置的结合位点结合以检测结合亲和力的目标样本混合在一起)。
优选地，光耦合器不在其中布置有平行直线的装置区域中布置。在操作中，有利地不仅以使得平行直线(沿着这些平行直线布置与结合位点结合的目标样本)不直接暴露于来自光源的光的方式，而且还以使得平行直线仅暴露于沿着波导的外表面传播的瞬逝场的光的方式将从光源发射的相干光引导到光耦合器。
优选地，光耦合器可以不位于其中沿着平行直线布置结合位点的同一平面波导外表面上，而是可以位于其中平面波导邻接基板的相对的平面波导外表面上。
形成从波导传播出去的相干光的准直光束的衍射相干光的预定波长与被耦入平面波导之前的来自光源的相干光的预定波长相同，前提是来自光源的相干光和从波导传播出去的衍射光在相同的材料(例如空气或真空)中传播，或者在具有相同折射率的材料中传播。
从平面波导传播出去的衍射相干光在垂直于预定检测方向的任何平面中沿着预定检测方向相长干涉。从每个结合位点看，在相同方向上始终存在来自每个结合位点的相长干涉。换句话说，在垂直于预定检测方向的任何平面中相长干涉是指垂直于预定检测方向的任何平面中的准直光束的相干光具有相同的相位。
此类装置的另一优点在于，由平面波导反射的光或由基板反射的光不会干扰从平面波导传播出去的衍射相干光的检测，因为该装置可以被配置为使得预定检测方向不同于由平面波导或基板反射的光的方向。因此，不需要束阑(beam stops)以防止反射光干扰与结合位点结合的目标样本所衍射的光。
如下面详细讨论的，平行直线之间的距离可以被配置为导致衍射相干光的准直光束的特定预定检测方向。
通常，“结合位点”是平面波导外表面上可以与目标样本结合(或者在结合亲和力的情况下与目标样本结合)的位置。结合亲和力的检测既不限于特定类型的目标样本，也不限于任何类型的结合位点，而是，例如作为目标样本的分子、蛋白质、DNA等的结合特性可以相对于平面波导上任何合适类型的结合位点来分析。
结合位点沿着平行直线布置表示其中所有结合位点都精确地布置在理想的平行直线上的最佳情况。结合位点的最佳布置与沿着预定检测方向从平面波导传播出去的衍射相干光的最大强度或最大量有关。实际上，当衍射相干光的准直光束仍然足够明显时，结合位点的布置可能在某种程度上偏离这种最佳布置。
基板主要具有支撑可以非常薄的平面波导的功能。
这样的基板可以是透明的或不透明的(不导光的)。在后一种情况下，该装置可以上下颠倒使用，并且不透明的基板被布置在平面波导上方，因此耦入平面波导的相干光和衍射相干光束的准直光束都不能穿过基板。
相干光可以是可见光或紫外线(UV)或红外线(IR)。
如已经提到的，衍射相干光的准直光束可以包括衍射相干光的稍微发散的光束，其发散不超过3°，具体是不超过2°，更具体地不超过1°，非常具体地不超过0.5°。在这种情况下，预定传播方向可以包括一束稍微发散的传播方向，其发散分别不超过3°或2°或1°或0.5°。当相对于衍射相干光的准直光束的实际传播方向外推时，衍射相干光的这种稍微发散的光束聚焦到虚拟焦点中，因此，衍射相干光的稍微发散的光束呈现为来自布置在该虚拟焦点处的光源。
在某些实施例中，从平面波导测量的虚拟焦点的虚拟焦距大于平面波导处的衍射相干光的准直光束直径的十倍，具体是大于平面波导处的衍射相干光的准直光束直径的十五倍，更具体地大于平面波导处的衍射相干光的准直光束直径的三十倍，并且非常具体地，大于平面波导处的衍射相干光的准直光束直径的六十倍。虚拟焦点与平面波导的距离可以无限远(这等同于平行的准直光束)。
因此，术语“平行直线”不仅包括非常笔直的线，而且还包括最小程度上偏离非常笔直的线，在这种情况下，这些线导致上述稍微发散的准直光束。
这些线由以下等式进行几何定义
Figure BDA0002660276430000221
其中
λ是传播中的光的真空波长，
N是平面波导中的引导模式的有效折射率；N取决于平面波导的厚度和折射率、基板的折射率、平面波导外表面上的介质的折射率，以及引导模式的偏振，
f是虚拟焦距，
x0是预定线在x方向上的偏移，
nC是平面波导外表面上介质的折射率，
j0是固定整数，并且
j是表示各个预定线的索引的运行(running)整数。
等式中的±符号表示在加号线的情况下有一个虚拟焦点，而在减号的情况下有一个实际焦点，后一种情况表示衍射光传播方向上的衍射相干光的会聚，这不是本发明的一部分。
对于加号，结合位点以使得从光源到虚拟焦点的光路长度之差是传播的光波长的整数倍的方式沿着这些线布置。
在优选实施例中，虚拟焦距f不仅大于包括平行直线的区域的直径，而且焦距f甚至可以接近无穷大(这表示线非常笔直的情况)。通常，对于虚拟焦距，应该满足条件f>>(xj 2 +yj 2)1/2(焦距f比包括平行直线的区域的直径大一个数量级，优选地大二十倍)。
此类装置的另一优点在于，在衍射相干光的稍微发散的准直光束的情况下，此类准直光束的直径随着与平面波导的距离的增加而增大，从而使得诸如透镜之类的可以布置在衍射相干光的这种稍微发散的光束的光路中的光学元件的实用性随着此类光学元件到装置的距离的增加而增加。
根据此类装置的一方面，在所述预定传播方向上测量的所述多个平行直线中的相邻布置的平行直线之间存在最小距离dmin，其可以根据以下等式定义
dmin＝λ/(N-nCsinα)
其中
α是在预定传播方向上测量的所述预定检测方向与所述平面波导的所述外表面的法线之间的纵向角度，
λ是所述传播中的光的真空波长，
N是所述平面波导中的引导模式的所述有效折射率，并且
nC是所述平面波导的所述外表面上介质的折射率，
并且其中所述多个平行直线中的相邻的平行直线彼此布置为相隔距离d，所述距离d为所述最小距离dmin的整数倍。
对于从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束的每个预定检测方向，相邻的平行直线之间存在相应的最小距离dmin。平行直线可以等距地布置，彼此相隔最小距离dmin。在这种情况下，可以在装置的每个区域获得最大量的相干衍射光。这可能导致检测器处的高信噪比，并因此导致有关结合亲和力确定的高灵敏度，这将在后面讨论系统的各个特征和方面时更详细地示出。但是，为了简化装置的制造，相邻平行直线之间的距离d可以是最小距离dmin的整数倍。在本发明的范围内，相邻平行直线之间可以具有不均匀的距离d，只要相邻平行直线之间的距离d是最小距离dmin的整数倍即可。
根据此类装置的另一方面，在所述预定传播方向上测量的所述多个平行直线中的相邻的平行直线之间的距离d在λ/2＜d＜2λ/3的范围内，或者是其整数倍
例如，相干光的波长可以在300nm(纳米)至3000nm的范围内，更具体地在光的可见范围内，即在400nm至700nm之间，或者在光谱的近红外范围内，即在700nm至2000nm之间。例如，平面波导中的波长λ可以是发射可见光或近红外光的激光二极管的典型波长，例如，约635nm，或约850nm，或约976nm，或约1064nm，或约1625nm。在λ＝635nm的情况下，距离d例如可以是约350nm，并且在λ＝1625nm的情况下，距离d例如可以是约900nm，其中术语“约”应该理解为包括此类结构的当前制造技术的典型公差。相邻平行直线之间的这种小距离的优点在于，根据本发明的装置的整体尺寸可以保持非常小。同样，在装置上布置平行直线的区域可以保持很小，例如可以小于1mm2(平方毫米)，并且每个区域可以包括几百个甚至几千个平行直线，其中结合位点沿着这些直线布置，同时仍为光耦合器留有空间，使其能够布置在同一装置或同一区域上。
根据此类装置的又一方面，所述纵向角度α在1°＜α＜20°的范围内。
更优选地，该纵向角α可以在2°和10°之间。其优点在于，在从光源发射并入射在光耦合器上的相干光的角度相似的情况下，在预定检测方向上实际上不会有相干光的反射。
根据此类装置的又一方面，所述平行直线与所述平面波导的所述平面中的所述相干光的所述预定传播方向之间的角度β在60°＜β＜120°的范围内。更优选地，角度β可以在75°至105°之间。
其优点是，在平行直线与平面波导的平面中的相干光的预定传播方向之间具有相似角度β的情况下，形成从波导传播出去的相干光的准直光束的衍射相干光将沿着远离波导的方向传播，这些方向与从光源发射并入射在光耦合器上的相干光的传播方向分离，并且上述入射的相干光可能在与结合位点所在的外表面相对的平面波导的外表面上部分地反射。
平行直线可以平行于传播通过平面波导的相干光的波前布置，换句话说，平行直线可以垂直于平面波导的平面中的相干光的预定传播方向布置。或者，平行直线可以相对于平面波导的平面中的相干光的预定传播方向成90°以外的角度β。有利地，角度β可以针对衍射相干光的准直光束的任何期望的检测方向配置。
根据此类装置的另一方面，所述装置包括多个空间分离的区域，其布置在所述平面波导的所述外表面上。每个空间分离的区域具有所述多个平行直线，其中所述结合位点沿着相应的多个平行直线布置。
在操作中并且通过目标样本与结合位点结合，衍射相干光的准直光束从平面波导的表面上的每个空间分离的区域传播出去。有利地，对于具有多个空间分离的区域，并且结合位点沿着多个平行直线布置的装置，多个衍射相干光的准直光束从该装置传播出去并提供同时被检测的机会，即，具有多个空间分离的区域的单个装置可用于同时检测多个结合亲和力。
每个空间分离的区域具有相应的多个平行直线，这些平行直线由相邻线之间的距离d和角度β限定，这些平行直线可以与其他空间分离的区域的其他多个平行直线相同或不同。在操作中，空间分离的区域布置在平面波导上，使得它们暴露于传播通过平面波导的相干光的瞬逝场下。
如已经提到的，此类装置可以非常小，同时仍然允许在平面波导上布置多个空间分离的区域。例如，在1cm2大小的表面上，可以布置几十个或几百个或几千个，甚至上万个这样的空间分离的区域，同时仍然留出空间用于将一个或多个光耦合器布置在同一装置上。根据本发明，总共可以将多达几百万个所述空间分离的区域布置在单个装置上。
对于所有空间分离的区域，布置在同一装置上的空间分离的区域的尺寸和形状不必相同。区域的形状例如可以是圆形、椭圆形、多边形、矩形或方形。
根据此类装置的又一方面，所述多个空间分离的区域中的至少一个空间分离的区域的所述多个平行直线中的所述相邻的平行直线被布置为彼此相隔第一距离d1，所述第一距离d1是第一最小距离dmin1的整数倍，并且所述多个空间分离的区域中的至少另一空间分离的区域的所述多个平行直线中的所述相邻的平行直线被布置为彼此间隔第二距离d2，所述第二距离d2是第二最小距离dmin2的整数倍，并且其中所述第一最小距离dmin1和所述第二最小距离dmin2彼此不同。
包括具有以不同的最小距离dmin1和dmin2布置的平行直线的至少两个空间分离的区域的装置的优点在于，从各个空间分离的区域传播出去的衍射相干光的准直光束具有不同的检测方向，尤其是不同的纵向角度α1和α2。如将在下面更详细地讨论的，取决于用于检测衍射相干光的准直光束的系统的要求，可以对衍射光的准直光束的检测方向进行配置，使得衍射光的准直光束在比空间分离的区域的距离更大或更小的距离处入射在系统的检测器上。换句话说，当衍射相干光的不同准时光束入射在用于检测衍射相干光的系统的检测器上时，可以使装置上的不同平行直线区域的间隔与衍射相干光的不同准直光束的空间间隔分离。
根据此类装置的另一方面，所述多个空间分离的区域中的至少一个空间分离的区域的所述平行直线包括相对于所述平面波导中的所述相干光的所述预定传播方向的第一角度β1，并且其中所述多个空间分离的区域中的至少另一空间分离的区域的所述平行直线包括相对于所述平面波导中的所述相干光的所述预定传播方向的第二角度β2，其中所述第一角度β1不同于所述第二角度β2。
包括具有以不同的角度β1和β2布置的平行直线的至少两个空间分离的区域的装置的优点在于，从各个空间分离的区域传播出去的衍射相干光的准直光束具有不同的检测方向，尤其是不同的横向角度γ1和γ2。如将在下面更详细地讨论的，取决于用于检测衍射相干光的准直光束的系统的要求，可以对衍射光的准直光束的检测方向进行配置，使得衍射光的准直光束在比装置上的空间分离的区域的距离更大或更小的距离处入射在系统的检测器上。换句话说，当衍射相干光的不同准时光束入射在用于检测衍射相干光的系统的检测器上时，可以使装置上的不同平行直线区域的间隔与衍射相干光的不同准直光束的空间间隔分离。
根据此类装置的另一方面，所述多个空间分离的区域中的至少一个空间分离的区域具有具有能够与第一类型的目标样本结合的第一类型的结合位点，并且其中所述多个空间分离的区域中的至少另一空间分离的区域具有能够与第二类型的目标样本结合的第二类型的结合位点，其中所述第一类型的结合位点不同于所述第二类型的结合位点。
在许多应用中，需要知道一种物质是否包含不同类型的目标样本。有利地，可以用单个装置测试物质中是否存在不同的目标样本。因此，一个单一的装置可以包括多个空间分离的区域，其中不同的空间分离的区域包括不同类型的结合位点，使得对于每种不同类型的目标样本，存在至少一个空间分离的区域，其包含能够与所述类型的目标样本结合的结合位点。也可能在不同的区域中使用不同类型的结合位点，其中不同类型的结合位点能够与相同类型的目标样本结合，例如以便于检查不同类型的结合位点与相同类型的目标样本的结合亲和力。
根据此类装置的另一方面，所述装置包括位于所述平面波导的所述外表面上的多个空间分离的部分，每个空间分离的部分包括一个或多个所述空间分离的区域以及所述光耦合器。
具有多个部分，每个部分包括光耦合器和一个或多个此类空间分离的区域提供了用合适的系统一个接一个地连续读出这些部分的机会。因此，当在下面进一步讨论相应的系统方面时，这种空间上分离的部分的更多优点以及对这些部分的读出变得显而易见。
该部分的尺寸通常可以在1mm2和100mm2之间。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，该部分的尺寸可以更小或更大。根据本发明，在一个装置上总共可以布置多达10000个空间分离的部分。有利地，每个部分包括十个以上空间分离的区域。为了最好地利用装置上的空间，该部分的形状可以是多边形、矩形或方形。
通过平面波导沿着预定传播方向传播的相干光的强度在传播期间降低。因此，瞬逝场也沿着预定传播方向减小。例如，在距光耦合器8mm的距离之后，瞬逝场的强度可能已降低到光耦合器处强度的三分之一。因此，根据在一个部分中布置的空间分离的区域的尺寸，在具有自己的光耦合器的不同部分开始之前，优选地沿着预定传播方向依次将不多于十个的区域排成一行。
根据另一方面，光耦合器可以包括光栅。术语光栅旨在包括物理光栅和生物光栅。
光栅可包括等间隔的笔直平行的物理或生物线。物理线例如可以是凹槽、细长的突起或平面波导折射率的周期性变化。生物线例如可以由与结合位点结合的目标样本形成(但是，与耦合器的结合位点结合的这些目标样本不与原本打算与沿着平行直线布置的结合位点结合以检测结合亲和力的目标样本混合在一起)。
根据另一方面，此类装置可以包括水凝胶层，其布置在所述平面波导的所述外表面上并且覆盖所述结合位点。所述水凝胶层被配置为允许所述目标样本扩散通过，从而允许所述目标样本与所述结合位点结合。所述水凝胶层进一步被配置为防止超过大于所述目标样本的尺寸的预定尺寸的分子扩散通过。
根据另一方面，在布置有所述光耦合器的区域中，覆盖层布置在所述平面波导的所述外表面上，所述覆盖层对于所述预定波长的相干光是透明的。吸收层布置在所述透明覆盖层上，所述吸收层对所述预定波长的相干光具有吸收性。
未耦入平面波导的任何相干光都可能导致杂散光，该杂散光可到达阵列检测器，因此会伪造在与结合位点结合的目标样本处衍射的光的测量结果。为了避免这种杂散光，吸收层使已经穿过透明层的相干光消光，从而避免可能由入射光的这种非耦合部分产生的杂散光到达阵列检测器。
根据另一方面，与上面定位(布置)有结合位点的外表面相对的所述平面波导的外表面被抗反射涂层覆盖。这种抗反射涂层，例如λ/4层，进一步减少可能发生，并且还可能在阵列检测器处导致不想要的光的反射。
如上所述，另一方面涉及一种用于检测结合亲和力的系统。所述系统包括上面已经描述的此类装置。此外，所述系统包括用于发射预定波长的相干光的光源。所述光源和所述装置彼此相对地布置，使得从所述光源发射的所述相干光经由所述装置的所述光耦合器耦入所述平面波导。此外，所述系统包括透镜，其用于将从所述平面波导传播出去的衍射相干光的所述准直光束聚焦到焦点中。另外，所述系统包括检测器，其在所述透镜的所述焦点中位于所述透镜的光学下游，用于检测聚焦到所述透镜的所述焦点中的所述准直光束的衍射相干光。最后，所述系统包括评估装置，其用于提供表示由所述检测器检测到的所述衍射相干光的信号。所述信号指示所述目标样本与所述结合位点的结合亲和力。
在操作中，可以在透镜的焦点处检测到与沿着平面波导的外表面上的平行直线布置的结合位点结合的目标样本所衍射的相干光，以此作为目标样本与结合位点的结合亲和力的量度。例如，检测在透镜的焦点处提供的衍射相干光的强度或数量，并将其与仅被结合位点(即未与目标样本结合)衍射，或者通过平面波导的外表面上的物理光栅衍射的相干光的已知强度进行比较。
衍射相干光的强度或量的变化表示(即度量)目标样本与结合位点的结合亲和力，因为当目标样本已经与结合位点结合时，透镜焦点处的光的量或强度明显不同。这样允许检测目标样本。
光源可以是激光或激光二极管。在从光源发射平行相干光的情况下，所述平行光束的直径例如可以是500μm。
该透镜可以是光学透镜。该透镜的光圈捕获聚焦在焦点上的光量。
该检测器可以是阵列检测器。例如，该检测器可以是CCD图像传感器、CMOS图像传感器或飞行时间图像传感器，即，集成了对检测到的光执行飞行时间辨别的阵列检测器。该检测器位于透镜的焦点处，并且被布置为垂直于透镜的光轴延伸。
提供表示由检测器检测到的衍射相干光的信号还包括显示表示由检测器检测到的衍射相干光的信号。
不需要光谱仪，因为在系统内，不会发生相干光的频谱的偏移或变化。而且，不需要针孔来阻挡不需要的光。
在操作中，可以同时存在衍射相干光的多个准直光束，然后该系统适合于同时检测衍射相干光的多个准直光束。
由于此类系统简单，因此该系统特别适合在“护理点”(即，在其中最希望对物质进行目标样本存在的检测，并且无需将可能包含目标样本的物质运输到中央实验室的点)处执行具有成本效益的操作。
根据此类系统的一方面，所述系统进一步包括布置在所述光源与所述平面波导之间的光路中(接近平面波导)的扫描仪和反扫描仪，其用于以使得耦入所述平面波导的所述相干光的量最大的方式将从所述光源发射的所述相干光引导到所述光耦合器。
扫描仪和反扫描仪是这样一种装置：该装置通过以相同的方式使从光源发射的相干光和从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束发生偏转，既能将从光源发射的相干光引导到光耦合器，又能引导从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束。
这种扫描仪和反扫描仪的优点在于，如果根据本发明的装置未完全按照预期的方式放置在系统中，而是以一定的不希望的倾斜放置，则扫描仪和反扫描仪能够校正这种不希望的倾斜，并因此确保不会发生由任何不希望的装置倾斜而导致检测错误。
扫描仪和反扫描仪靠近平面波导，与平面波导的工作距离在几mm(毫米)至大约1cm甚至10cm(厘米)的范围内。最大可能的工作距离取决于沿着预定检测方向从平面波导传播出去的衍射相干光的准直光束的直径和透镜的孔径。例如，对于直径为20μm(微米)并且包括大约60个平行直线的空间分离的区域，工作距离可以是1mm。对于直径为1mm且包含约3000个平行直线的空间分离的区域，工作距离可以为5cm。在任何情况下，此类系统的工作距离都比使用平面波导和衍射光确定结合亲和力的现有技术系统的工作距离大得多。
根据此类系统的另一方面，所述系统包括反射镜。所述反射镜具有被配置为朝着所述透镜反射衍射相干光的所述准直光束的前表面。所述反射镜的后表面被配置为允许从所述光源发射的所述相干光穿过所述反射镜。所述反射镜布置在所述扫描仪和反扫描仪与所述透镜之间的所述衍射相干光的光路，以及所述光源与所述扫描仪和反扫描仪之间的所述相干光的光路中。
由于较少的散射光可能会入射在检测器上，因此反射镜可以提高检测精度。此外，反射镜允许检测系统的更紧凑的构造设计。
根据此类系统的另一方面，所述扫描仪和反扫描仪可以包括可枢转反射镜和伸缩透镜装置。所述伸缩透镜装置具有布置在所述平面波导与所述可枢转反射镜之间的所述衍射相干光的光路中的另外两个透镜。所述系统进一步包括附加反射镜，所述附加反射镜布置在所述光源与所述可枢转反射镜之间的从所述光源发射的所述相干光的光路中。所述附加反射镜被配置为反射从所述光源发射的所述相干光，并且还被配置为允许所述衍射相干光的所述准直光束穿过所述附加反射镜。
可枢转反射镜或可枢转反射镜与伸缩透镜装置一起可以以MEMS(微机电系统)的形式体现。这种反射镜的典型尺寸可以是2mm×2mm。例如，这种反射镜可以通过电压控制枢转1°至2°。
根据此类系统的又一方面，所述系统进一步致动器，所述致动器用于将所述装置的所述多个空间分离的部分的每个空间分离的部分的所述光耦合器连续定位在从所述光源发射的所述相干光的所述路径中，使得从所述光源发射的所述相干光在所述相应的空间分离的部分处连续地耦入所述平面波导。
用于连续定位每个空间分离的部分的光耦合器的致动器提供了连续“读出”各个部分的机会。“读出”是指检测以各个焦点处的多个准直光束的形式从特定部分的空间分离的区域传播出去的衍射相干光。
可以控制致动器，从而以预定的方式读出特定数量的部分或所有部分。
根据此类系统的另一方面，所述系统进一步包括至少一个磁体，所述磁体被可移动地布置，以定位在所述平面波导的靠近所述结合位点的一侧或定位在距离所述结合位点较远的位置。在优选实施例中，所述磁体被定位在位于与其中所述结合位点布置在所述平面波导上的一侧相对的所述平面波导的一侧上的第一位置；或者定位在位于其中所述结合位点布置在所述平面波导上的所述平面波导的同一侧上的第二位置；或者定位在其中所述磁体被布置为远离从所述光源到所述平面波导的所述光耦合器的所述相干光的路径，以及远离从所述平面波导到所述检测器的衍射相干光的所述准直光束的路径的第三位置。
该实施例的优点在于，可以将磁性标记的目标样本更快地移动到结合位点。在将磁体布置在第一位置的情况下，磁性标记的目标样本借助于磁场移动到结合位点，在这里它们可能与结合位点结合。随后，通过将磁体布置在第二位置来去除未与结合位点结合的目标样本。之后，将磁体从任何光的路径中移出，以便检测结合亲和力。磁性标记的样本的运输例如在D.M.Bruls等人发表的文章“Rapid integrated biosensor for multiplexedimmunoassays based on actuated magnetic nanoparticles(基于活化的磁性纳米颗粒实现多重免疫测定的快速集成生物传感器，发表在“The Royal Society of Chemistry”杂志上，2009年第9期，第3504至3510页)”中进行了描述。
附图说明
通过以下参考所附示意图对本发明的实施例的描述，本发明的其他有利方面将变得显而易见，其中：
图1示出了根据本发明的装置的第一实施例的一部分的俯视图；
图2示出了根据本发明的装置的第二实施例的一部分的俯视图；
图3示出了根据本发明的系统的第一实施例；
图4示出了根据本发明的系统的第二实施例；
图5示出了由检测器检测的图像的实施例；
图6示出了根据本发明的装置的第三实施例，其被配置为引起衍射相干光的稍微发散的光束；
图7示出了根据本发明的装置的第三实施例的一部分的俯视图，对于不同的f/D比率，具有三种不同的平行直线布置；
图8示出了包括磁体的根据本发明的系统的第三实施例。
具体实施方式
将借助于图1和图3说明根据本发明的装置1的第一实施例。如图3所示，平面波导2布置在基板3的顶部并且包括外表面7，该外表面位于与基板3相对于的平面波导2的上侧。从图1中可以最佳地看出，平面波导2的外表面7包括在多个空间分离的解耦器20内布置的多个平行直线11。多个受体分子8沿着多个平行直线11布置。在沿着其布置受体分子8的平行直线11之间，形成有间隙110，并且在这些间隙中布置有填充物分子80。如上面已经进一步讨论的，填充物分子80可以与受体分子8相同，只是它们失活。因此，尽管受体分子8能够使目标样本9与受体分子8结合，但是填充物分子80由于失活而不能使目标样本9与填充物分子80结合。沿着平行直线11布置的受体分子8和布置在这些平行直线11之间的间隙110中的填充物分子80一起形成光学平滑的区域，如上面已经进一步解释的。
各个解耦器20的相邻平行直线11彼此间隔开距离d，该距离在平面波导中在相干光的预定传播方向14上测量，该传播方向对应于平面波导2的长度200的方向(参见图2)。在图1所示的实施例中，每个分离的解耦器20处的平行直线之间的距离d是恒定的(尽管这不是必须的)，并且可以是相邻布置的平行直线11之间的最小距离dmin的整数倍。可以如上面进一步描述的那样计算最小距离dmin。不同的解耦器20可以具有不同的距离d，例如，图1所示的最下部的解耦器20的相邻直线11之间的距离d可以是d2，而顶部的第二解耦器20中的相邻直线之间的距离d可以是d1。衍射相干光的准直光束12与平面波导2的外表面7的法线之间的纵向角度α(图3)由相邻布置的平行直线11之间的最小距离dmin确定(给定相干光的预定波长)。
从图1可以看出，装置1还包括光栅4，光栅4包括在平面波导的宽度201(参见图2)的方向上延伸的多个等距的笔直光栅线400，并且具有沿着平面波导的长度200(参见图2)的方向的光栅周期401。光栅周期401小于1μm(微米)。光栅线400可被实现为平面波导2的外表面上的凹槽(未示出)，该平面波导被布置在基板3上并由基板3支撑。来自激光源31的相干光5的平行光束借助光栅4(图1)耦入平面波导2，并使相干光5的平行光束沿着预定传播方向14(对应于平面波导2的长度200的方向，参见图2)传播通过平面波导2，其中相干光束5的平行光束的瞬逝场6沿着平面波导2的外表面7传播(图3)。
每个解耦器20被布置为与光栅4间隔开至少10μm(微米)的距离420。解耦器20各自包括多个平行直线11，受体分子8沿着多个平行直线11附着到平面波导2的外表面7上。在操作中，目标样本9被施加到平面波导2的外表面7并与受体分子8结合(在目标样本9与受体分子8之间具有结合亲和力的情况下)，但是没有任何目标样本9与填充物分子80结合。
选择相邻布置的平行直线11之间的距离d(或分别为d1、d2)，以及平行直线11与预定传播方向14之间的角度β，使得瞬逝场6的相干光的一部分在与受体分子8结合的目标样本9处衍射，使得衍射相干光的准直光束12沿着预定检测方向13(由箭头表示)从平面波导2传播出去(参见图3)。平行直线11与预定传播方向14之间的角度β优选地可以从上面已经进一步描述的范围中选择(即，在60°至120°之间的范围内，优选地在75°至105°之间的范围内)。
在该第一实施例中，衍射相干光的准直光束12是相干光的平行光束，但是也可以稍微发散，如下面进一步解释的。需要附加光学元件以将衍射相干光的准直光束12聚焦到焦点35中，该附加元件例如为透镜32(参见图3)，它本身不是装置1的一部分，而是系统30的元件。因此，焦点35的位置不是由装置1本身确定的，而是由系统30确定的。预定检测方向13由纵向角度α和横向角度γ(未示出)定义，纵向角度和横向角度是预定检测方向与延伸通过平面波导2的外表面7的法线和平面波导中的相干光的预定传播方向14的平面之间的角度(即，预定检测方向13与对应于图3的图形平面的平面之间的角度)。
如已经提到的，空间分离的解耦器20的尺寸可以非常小。有利地，在装置1上布置多个空间分离的解耦器20，其具有沿着相应的解耦器20的平行直线11布置的受体分子8。这样允许同时执行多次结合亲和力检测。衍射光的多个准直光束12同时沿着预定检测方向13从平面波导2传播出去。可以配置平行直线11之间的距离d和每个单独的空间分离的解耦器20的角度β，使得每个准直光束12具有期望的预定检测方向13。可以选择各个期望的预定检测方向13，使得每个焦点35被布置在阵列检测器33上的期望位置处。这种包括多个空间分离的解耦器20和光栅4的区域在下文中称为部分25。一个或多个这样的部分25可以布置在根据本发明的装置上(参见图2)。
图2示出了根据本发明的装置1的第二实施例。装置1包括多个上述部分25。作为示例，在图2的右下端示出的一个这样的部分25(类似于图1的部分)明确地示出了该部分25的特征。其他部分25仅在图2中示意性地示出，未示出任何详细特征。这些部分25可以与图2的右下端所示的部分25相同或不同。在图2所示的根据本发明的装置1的第二实施例中，部分25以对称且周期性的方式布置。另外，图2还指示了平面波导的宽度201的方向和长度200的方向(双头虚线箭头)。
图3示出了根据本发明的用于检测结合亲和力的系统30的第一实施例。
在该第一实施例中，系统30包括激光源31，其发射具有预定波长的相干光5的平行光束。可以在由激光源31发射的相干光束5的路径中布置光阑310，并且该光阑310可以包括一个或多个透明部分311，该透明部分311选择性地允许相干光5穿过光阑310的一个或多个相应的透明部分311。通过这种措施，可以有选择地将由激光光源31发射的相干光5引导到选定的一个或同时引导到选定的多个不同部分25(参见图2)。因此，通过允许由激光光源31发射的相干光5一个接一个地穿过各个透明部分311(同时关闭各个其他透明部分311)，可以顺序地扫描各个部分25，这样平面波导2上的各个部分25被一个接一个地读出。替代地，通过允许由激光源31发射的相干光5同时穿过光阑310的相应的多个透明部分311，可以同时读出选定的多个部分25。尽管这通常将允许同时读出平面波导2上的所有部分25，但这可能会增加背景光量并可能导致信噪比降低。系统30还包括反射镜39，其后表面41对于相干光5是透明的，以及扫描仪和反扫描仪38。相干光5的平行光束穿过扫描仪和反扫描仪38的扫描仪，以使得相干光最佳地耦入平面波导2的方式入射在光栅4(参见图1)上，然后沿着预定传播方向14传播通过平面波导2。在上面布置有平面波导2的基板3未按照图3所示布置的情况下(例如，上面布置有平面波导2的基板2如图3所示相对于位置稍微倾斜地布置)，这种倾斜由扫描仪和反扫描仪38中的扫描仪补偿，该扫描仪使相干光束5稍微偏转。因此，相干光5的光束最佳地耦入平面波导2以在其中传播。在上面布置有平面波导2的基板3的具有上述倾斜的情况下，衍射(由与结合位点结合的目标样本引起的衍射)相干光的准直光束12也沿着稍微偏离图3所示的检测方向13的检测方向传播。该偏差由扫描仪和反扫描仪38中的反扫描仪补偿，该反扫描仪使衍射相干光发生偏转，使其再次沿着检测方向13传播。总之，扫描仪和反扫描仪38补偿上面布置有平面波导2的基板3的较小的不当布置。在经过扫描仪和反扫描仪38之后，衍射光的准直光束如上面已经解释的沿着预定检测方向13从装置1的平面波导2传播出去，并入射在对于衍射相干光具有反射性的反射镜39的前表面40上。在另一光路中，由反射镜39反射的衍射相干光入射在聚焦透镜32上，聚焦透镜32在阵列检测器33上的焦点位置35处产生聚焦的准直光束36。评估装置37产生表示由阵列检测到在焦点位置35检测到的光的信号，因此该信号指示目标样本9与受体分子8结合的亲和力。
图4示出了根据本发明的用于检测结合亲和力的系统30的第二实施例。图3所示的扫描仪和反扫描仪38由可枢转反射镜43和包括另外两个透镜45、46的伸缩透镜装置44形成。另外，图3所示的反射镜39由另外的反射镜47和系统30的该第二实施例中的可枢转反射镜43形成。此外，可以在由激光源31发射的相干光5的光束路径中布置光阑310，并且该光阑310又可以包括一个或多个透明部分311，与上面的图3类似，这些透明部分有选择地允许相干光5穿过光阑310的相应的一个或多个透明部分311，因此这里不再对光阑310的操作模式进行说明。从激光源31发射的相干光5的平行光束被固定布置的另一反射镜47反射到可枢转反射镜43。可枢转反射镜43将从激光源31发射的相干光5的平行光束反射刀另一透镜46，然后以使得通过光栅4(参见图1)耦入平面波导2的相干光5最大的方式反射到进一步的透镜45。更详细地，由可枢转反射镜43反射的相干光5的平行光束穿过伸缩透镜装置44的另一透镜46，并聚焦在虚拟焦平面50中，从该虚拟焦平面50发散地朝着伸缩透镜装置44的进一步的透镜45传播。进一步的透镜45形成入射在平面波导2的光栅4上的相干光5的平行光束。
瞬逝场6的光被与受体分子8结合的目标样本9衍射，受体分子8沿着平行直线11(参见图1)在四个空间分离的解耦器20中布置在平面波导2的外表面7上。因此，衍射相干光的四个准直光束12(即，一个准直光束来自一个空间分离的解耦器20)沿着预定检测方向13从平面波导2传播出去。从图1可以看出，两个空间分离的解耦器20在相邻布置的平行直线11之间具有相同的距离d(两个外部解耦器，即最上部和最下部的解耦器，以及两个内部解耦器)，并且两个空间分离的解耦器20在相邻布置的平行直线11与平面波导2中的相干光5的预定传播方向14之间具有相同的角度β(分别是两个下部解耦器和两个上部解耦器)。因此，两个准直光束12具有相同的纵向角α1(分别从两个外部区域和两个内部区域传播出去)，并且两个准直光束具有相同的横向角度γ(分别从两个下部解耦器和两个上部解耦器传播出去)。因为图4不能单独示出具有不同横向角度γ的准直光束12，所以仅分开示出具有不同纵向角度α1、α2的准直光束12。四个准直光束12被伸缩透镜装置44的进一步的透镜45聚焦在焦平面50中，光束从此处发散地传播到伸缩透镜装置44的另一透镜46。伸缩透镜装置44的另一透镜46再次形成衍射相干光的准直光束12。可枢转反射镜43将这些准直光束12反射到固定布置的反射镜47，该反射镜47对衍射光的准直光束的各个入射角是透明的，使得准直光束12穿过反射镜47并入射在透镜32上，透镜32在阵列检测器33上的四个不同焦点35处形成聚焦的准直光束36。
在图5中示意性地示出了在阵列检测器33上的四个焦点35处的衍射相干光的图像。
返回图4，评估装置37产生表示由阵列检测器33在各个焦点处检测到的衍射相干光的信号。该信号指示目标样本9与各个受体分子8的结合亲和力。
如图4中的虚线所示，系统30还包括用于移动装置1的致动器51。在装置包括多个单独的部分25(参见图2)的情况下，则可以连续读出装置1的这些部分25。
如已经提到的，图5示出了阵列检测器33上的四个焦点位置35处的衍射相干光的示意图。四个聚焦的准直光束36中的每一个在相应的焦点35处形成亮区。为了增加衍射相干光的强度或量，可以使用将目标样本9与受体分子8结合的纳米颗粒来形成夹心结构。通常，受体分子8的纳米颗粒和/或夹心结构可以在本发明的任何实施例中使用，因为这种夹心结构强烈衍射相干光，因此能够非常可靠地确定结合亲和力。
图5所示的图像基本上是暗的，除了表示分散、不连贯的背景光的小斑点(强度远低于明显的焦点35处的强度)之外。
图6示出了装置1，该装置1以衍射相干光的略微发散的准直光束12操作(放大示出的发散)。在这种情况下，装置1暴露于来自光源并朝着平面波导2的光栅4传播的相干光5，从而形成稍微会聚的光束。图6右侧的虚线表示相干光5的虚拟路径，在这种情况下，该相干光不耦入平面波导2，而是继续传播通过装置1并会聚到虚拟焦点60中。图6左侧的虚线在虚拟焦点61处终止，衍射相干光的准直(略微发散的)光束来自该虚拟焦点。与虚拟焦点61的焦距f相比，在平面波导2的外表面7处测量的略微发散的准直光束12的直径D较小。
图7示出了导致三个不同的比率f1/D、f2/D和f3/D的三个不同的虚拟焦距f1、f2和f3的平行直线11的示例。
图8示出了平面波导2的外表面7上的流体毛细管间隙70以及布置在平面波导2的外表面7上的水凝胶层72。水凝胶层72覆盖了包括受体分子8的平面波导的外表面7。在操作中，瞬逝场6不延伸超过水凝胶层72。虽然目标样本9可以扩散通过水凝胶层72以与受体分子8结合，但是防止超过大于目标样本9的尺寸的预定尺寸的分子扩散通过。因此，水凝胶层72起屏蔽作用，将较大的分子阻挡在平面波导2的外表面7之外(并因此阻挡在布置在其上的受体分子8之外)。
另外，图8示出了磁体71，磁体71位于平面波导2下方的第一位置或平面波导2的外表面7上方的第二位置。第一和第二位置均对应于解耦器20的位置。例如，在将包含磁性标签(例如，通常直径小于150nm的顺磁性或超顺磁性纳米颗粒)以及包含目标样本9的样本液体施加到水凝胶层72的情况下，这是有利的。通常，在这样的样本液体中，磁性标签的数量大大超过目标样本9的数量，使得只有一部分纳米颗粒与目标样本9结合以形成磁性标记的目标样本9，而绝大多数的纳米颗粒未与目标样本9结合。如果随后将该样本液体施加到水凝胶层72上，则需要大量时间才能等到磁性标记的目标样本9到达布置在平面波导2的外表面7上的受体分子8。为了加速这种磁性标记的目标样本朝着受体分子8的移动，现在将磁体71定位在平面波导2下方的第一位置处，并且磁场向磁性标记的目标样本9施加力，使磁性标记的目标样本9快速移动到受体分子8，从而形成免疫夹心。免疫夹心技术是公知的，它可以大大降低错误地使目标样本9与受体分子8结合的风险。但是，与此同时，那些尚未与目标样本9结合的磁性纳米颗粒也朝着平面波导2的外表面7移动，并且可以导致相干光(或瞬逝场)的反射，这样便不再允许确定结合亲和力。因此，在开始检测结合亲和力之前，必须从平面波导2的外表面7去除这些未结合的磁性纳米颗粒以及未与受体分子8结合的任何磁性标记的目标样本9。为了从平面波导2的外表面7去除这些纳米颗粒和未与受体分子8结合的任何磁性标记的目标样本9，随后将磁体71定位在平面波导2上方的第二位置。可以优选地使用永磁体，也可以使用电磁体，但是由于电磁体具有相对较高的电流消耗，特别是对于手持式装置，因此永磁体可能是首选。一旦完成目标样本9与受体分子8的结合以及从平面波导2的外表面7去除过量的纳米颗粒和未结合的磁性标记的目标样本9，磁体71就可以移动到第三位置，在该位置，磁体71被布置为远离从光源到平面波导2的光栅4的相干光的路径，以及远离从平面波导2到检测器的衍射相干光的准直光束的路径，以便不影响结合亲和力的检测。从图8中还可以看出，可以在外表面上布置用于将光耦入平面波导2或从平面波导2耦出的光栅4的位置处布置透明覆盖层73。让我们假设来自激光源31(参见图3、图4)的相干光5入射在图8右侧的光栅4上，使得耦入平面波导2(参见图3、图4)的相干光5沿着图8中的箭头所示的预定传播方向传播，其中相干光的瞬逝场6在水凝胶层72中传播，并在与沿着解耦器20的平行直线11(参见图1)布置在平面波导2的外表面7上的受体分子8结合的目标样本9上部分地衍射。如上所述，检测到在与受体分子8结合的目标样本9处衍射的相干光，而未在与受体分子8结合的目标样本9上衍射的相干光5继续沿着平面波导2传播，直到到达布置在图8左侧的光栅4为止，该光栅4将未衍射的相干光耦出平面波导2。透明覆盖层73(例如，透明的二氧化硅层SiO2)可以在布置光栅4的位置处覆盖平面波导2的外表面7，并且该透明覆盖层73本身被吸收层74覆盖。未耦入平面波导2的任何相干光5可能导致杂散光，杂散光可到达阵列检测器33(参见图3、图4)，并且伪造在与受体分子8结合的目标样本9处衍射的光的测量结果。为了避免这种杂散光，吸收层74消灭(吸收)已经穿过透明层73的任何相干光以避免由到达阵列检测器33的相干光的这些部分产生的该杂散光。另外，与布置受体分子8的表面相对的平面波导2的表面可以覆盖有抗反射涂层75，例如λ/4层，以减少可能发生，并且还可能在阵列检测器33处导致不想要的光的反射。
已经借助于附图描述了本发明的实施例。然而，本发明不旨在限于这些实施例。相反，在不脱离本发明的基础教导的情况下，可以进行各种改变和修改。因此，保护范围仅由所附权利要求书限定。

Claims (22)

1.一种用于检测结合亲和力的装置(1)，所述装置(1)包括
-基板(3)和布置在其上的防泄漏平面波导(2)，所述平面波导(2)具有比所述基板(3)的折射率高的折射率，以及长度(200)和宽度(201)和与上面布置所述平面波导(2)的基板(3)相对的外表面(7)，
-布置在所述平面波导(2)上的光栅(4)，所述光栅(4)包括沿着所述平面波导(2)的所述宽度(201)的方向延伸的光栅线(400)，以及沿着所述平面波导(2)的所述长度(200)的方向的光栅周期(401)，所述光栅周期(401)小于1微米，所述光栅(4)用于在操作中将入射在所述光栅(4)上的预定波长的相干光(5)耦入所述平面波导(2)，使得耦入所述平面波导(2)的所述相干光(5)沿着对应于所述平面波导(2)的所述长度(200)的方向的预定传播方向(14)传播通过所述平面波导(2)，其中所述相干光(5)的瞬逝场(6)沿着所述平面波导(2)的所述外表面(7)传播，
-布置在所述平面波导(2)的所述外表面(7)上的解耦器(20)，所述解耦器(20)在所述预定传播方向(14)上与所述光栅(4)间隔至少10微米的距离(420)，
其中所述平面波导(2)的所述外表面(7)上的解耦器(20)包括布置在所述平面波导(2)的所述外表面(7)上的受体分子(8)，所述受体分子(8)能够使目标样本(9)与所述受体分子(8)结合，其中所述受体分子(8)沿着多个平行直线(11)布置，所述直线(11)彼此间隔开，使得在操作中，被与所述受体分子(8)结合的所述目标样本(9)衍射的所述瞬逝场(6)的所述相干光的一部分与所述平面波导(2)分离，成为沿着预定检测方向(13)从所述平面波导(2)传播出去的衍射相干光的准直光束(12)，
其中所述平面波导(2)的所述外表面(7)上的所述解耦器(20)进一步包括布置在所述平面波导(2)的所述外表面(7)上的填充物分子(80)，所述填充物分子(80)位于形成在平行直线(11)之间的间隙(110)中，所述受体分子(8)沿着所述平行直线(11)布置，所述填充物分子(80)无法使所述目标样本(9)与所述填充物分子(80)结合，
以及其中沿着所述预定直线(11)布置的所述受体分子(8)和布置在所述预定直线之间的间隙(110)中的所述填充物分子(80)一起在所述平面波导(2)的所述表面(7)上形成光学平滑的区域，所述光学平滑的区域相对于所述平面波导(2)的所述外表面(7)具有相同的折射率和一致的高度，所述高度的变化范围不超过1纳米。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述填充物分子(80)与所述受体分子(8)相同，但是所述填充物分子(80)失活，从而不能使所述目标分子(9)与所述填充物分子(80)结合。
3.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述光栅(4)布置在与所述基板(3)相对的所述平面波导(2)的所述外表面(7)上。
4.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中在所述预定传播方向(14)上测量的在所述多个平行直线(11)中的相邻布置的平行直线(11)之间的最小距离dmin根据以下等式定义
dmin＝λ/(N-nCsinα)
其中
α是在预定传播方向(14)上测量的在所述预定检测方向(13)与所述平面波导(2)的所述外表面(7)的法线之间的纵向角度，
λ是所述相干光的真空波长，
N是传播通过所述平面波导的所述相干光的有效折射率，并且
nC是所述平面波导的所述外表面上介质的折射率，
并且其中所述多个平行直线(11)中的相邻布置的平行直线(11)被布置为彼此之间的距离d为所述最小距离dmin的整数倍。
5.根据权利要求4所述的装置(1)，其中在所述预定传播方向(14)上测量的在所述多个平行直线(11)中的相邻布置的平行直线(11)之间的距离d在λ/2＜d＜2λ/3的范围内，或者是其整数倍。
6.根据权利要求4所述的装置(1)，其中所述纵向角度α在1°＜α＜20°的范围内。
7.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中所述平行直线(11)与在所述平面波导的所述平面中测量的所述相干光的所述预定传播方向(14)之间的角度β在60°至120°之间，优选地在75°至105°之间。
8.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，还包括：多个空间分离的解耦器(20)，其布置在与所述基板(3)相对的所述平面波导(2)的所述外表面(7)上，每个空间分离的解耦器(20)具有所述多个平行直线(11)，其中所述受体分子(8)沿着相应的多个平行直线(11)布置，并且所述填充物分子(80)布置在所述相应的多个平行直线(11)之间的间隙(110)中。
9.根据权利要求4或5中任一项所述的装置(1)，其中所述多个空间分离的解耦器(20)中的至少一个空间分离的解耦器(20)的所述多个平行直线(11)中的所述相邻的平行直线(11)被布置为彼此相隔第一距离d1，所述第一距离d1是第一最小距离dmin1的整数倍，其中进一步地，所述多个空间分离的解耦器(20)中的至少另一空间分离的解耦器(20)的所述多个平行直线(11)中的所述相邻的平行直线(11)被布置为彼此间隔第二距离d2，所述第二距离d2是第二最小距离dmin2的整数倍，并且其中所述第一最小距离dmin1和所述第二最小距离dmin2彼此不同。
10.根据权利要求7以及权利要求8或9中任一项所述的装置(1)，其中所述多个空间分离的解耦器(20)中的至少一个空间分离的解耦器(20)的所述平行直线(11)包括相对于所述平面波导(2)中的所述相干光(5)的所述预定传播方向(14)的第一角度β1，并且其中所述多个空间分离的解耦器(20)中的至少另一空间分离的解耦器(20)的所述平行直线(11)包括相对于所述平面波导(2)中的所述相干光(5)的所述预定传播方向(14)的第二角度β2，其中所述第一角度β1不同于所述第二角度β2。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的装置(1)，其中所述多个空间分离的解耦器(20)中的至少一个空间分离的解耦器(20)具有能够与第一类型的目标样本(9)结合的第一类型的受体分子(8)，并且其中所述多个空间分离的解耦器(20)中的至少另一空间分离的解耦器(20)具有能够与所述第一类型的目标样本(9)或第二类型的目标样本(9)结合的第二类型的受体分子(8)，其中所述第一类型的受体分子(8)不同于所述第二类型的受体分子(8)。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的装置(1)，还包括与所述基板(3)相对的所述平面波导(2)的所述外表面(7)上的多个空间分离的部分(25)，每个空间分离的部分(25)包括一个或多个所述空间分离的解耦器(20)以及所述光栅(4)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，包括水凝胶层(72)，其布置在与所述基板(3)相对的所述平面波导(2)的所述外表面(7)上并且覆盖所述受体分子(8)，所述水凝胶层(72)被配置为允许所述目标样本(9)扩散通过，从而允许所述目标样本(9)与所述受体分子(8)结合，所述水凝胶层(72)还被配置为防止超过大于所述目标样本(9)的尺寸的预定尺寸的分子扩散通过。
14.根据权利要求13所述的装置，其中在布置有所述光栅(4)的区域中，覆盖层(73)布置在与所述基板(3)相对的所述平面波导(2)的所述外表面(7)上，所述覆盖层(73)对于所述预定波长的相干光是透明的，并且其中吸收层(74)布置在透明的覆盖层(73)上，所述吸收层对所述预定波长的相干光具有吸收性。
15.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中与上面布置有受体分子(8)的所述外表面(7)相对的所述平面波导(2)的外表面被抗反射涂层(75)覆盖。
16.一种用于检测结合亲和力的系统(30)，包括
-根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，
-用于发射预定波长的相干光(5)的光源(31)，所述光源(31)和所述装置(1)彼此相对地布置，使得从所述光源(31)发射的所述相干光(5)经由所述装置的所述光栅(4)耦入所述平面波导(2)，
-透镜(32)，其用于将从所述平面波导(2)传播出去的衍射相干光的所述准直光束(12)聚焦到焦点(35)中，
-检测器(33)，其在所述透镜(32)的所述焦点(35)中位于所述透镜(32)的光学下游，用于检测聚焦到所述透镜(32)的所述焦点(35)中的所述准直光束(12)的衍射相干光，以及
-评估装置(37)，其用于提供表示由所述检测器(33)检测到的所述衍射相干光的信号，所述信号指示所述目标样本(9)与所述受体分子(8)的结合亲和力。
17.根据权利要求16所述的系统(30)，还包括布置在所述光源(31)与所述平面波导(2)之间的光路中的扫描仪和反扫描仪(38)，其用于沿着使得耦入所述平面波导(2)的所述相干光(5)的量最大的方向将从所述光源(31)发射的所述相干光(5)引导到所述光栅(4)。
18.根据权利要求16或17所述的系统(30)，还包括反射镜(39)，其具有被配置为朝着所述透镜(32)反射衍射相干光的所述准直光束(12)的前表面(40)，以及具有被配置为允许从所述光源(31)发射的所述相干光(5)穿过所述反射镜(39)的后表面(41)，所述反射镜(39)布置在所述扫描仪和反扫描仪(38)与所述透镜(32)之间的所述衍射相干光的光路中，以及所述光源(31)与所述扫描仪和反扫描仪(38)之间的从所述光源(31)发射的所述相干光的光路中。
19.根据权利要求17所述的系统(30)，其中所述扫描仪和反扫描仪(38)包括可枢转反射镜(43)和伸缩透镜装置(44)，所述伸缩透镜装置(44)具有布置在所述平面波导(2)与所述可枢转反射镜(43)之间的所述衍射相干光的光路中的另外两个透镜(45、46)，所述系统(30)还包括附加反射镜(47)，所述附加反射镜(47)布置在所述光源(31)与所述可枢转反射镜(43)之间的从所述光源(31)发射的所述相干光(5)的光路中，所述附加反射镜(47)被配置为反射从所述光源(31)发射的所述相干光(5)，并且还被配置为允许所述衍射相干光的所述准直光束(12)穿过所述附加反射镜(47)。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的系统(30)，包括根据权利要求12所述的装置，所述系统还包括致动器(51)，所述致动器(51)用于将所述装置(1)的所述多个空间分离的部分(25)的每个空间分离的部分(25)的所述光耦合器(4)连续定位在从所述光源(31)发射的所述相干光(5)的所述路径中，使得从所述光源(31)发射的所述相干光(5)在所述相应的空间分离的部分(25)处连续地耦入所述平面波导(2)。
21.根据权利要求16至19中任一项所述的系统，包括根据权利要求12所述的装置，其中所述系统包括光阑(310)，所述光阑被布置为使得从所述光源(31)发射的光必须穿过所述光阑(310)，所述光阑(310)包括多个空间分离的透明部分(311)，所述光阑(310)的所述多个空间分离的透明部分中的每个透明部分(311)朝着所述装置(1)的所述多个空间分离的部分(25)中的不同部分(25)引导从所述光源(3)发射的光。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的系统(30)，还包括至少一个磁体(71)，所述磁体(71)被可移动地布置，以定位在对应于所述解耦器(20)的位置的但位于与其中所述受体分子(8)布置在所述平面波导(2)的所述表面(7)上的一侧相对的所述平面波导(2)的一侧上的第一位置；定位在对应于所述解耦器(20)的位置的但位于其中所述受体分子(8)布置在所述平面波导(2)的所述表面(7)上的所述平面波导(2)的同一侧上的第二位置；或者定位在其中所述磁体(7)被布置为远离从所述光源(3)到所述光栅(4)的所述相干光的路径，以及远离从所述平面波导(2)到所述检测器(33)的衍射相干光的所述准直光束(12)的路径，以及远离从所述光栅(4)到所述解耦器(20)的所述相干光的路径的第三位置。
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