CN1193016A - 噁唑衍生物的生产 - Google Patents
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Abstract
通过将5－氨甲酰－4－低级烷基－噁唑脱水生产5－氰基－4－低级烷基－噁唑的方法,这种方法包括在一种胺和一种有机溶存在下用四氯化硅进行脱水反应。适用的胺是脂族胺,尤其是叔脂族胺,例如三烷基胺,或含氮杂芳香族化合物,例如吡啶或吡啶衍生物。适于作为有机溶剂使用的是一种脂族醚或环醚、脂族腈、芳香烃或N－甲基吡咯烷酮,优选叔丁基甲基醚。例如采用本发明的方法,将5－氨甲酰－4－甲基－噁唑脱水反应成5－氰基－4－甲基－噁唑,后者是一种在合成吡哆索中有价值的中间体。
Description
本发明涉及用于生产5-氰基-4-低级烷基-噁唑的一种新方法。这些噁唑形成一组重要的物质。其中，例如5-氰基-4-甲基-噁唑是一种在合成吡哆索(维生素B6)中有价值的中间体。
已经描述过几种通过5-氨甲酰-4-甲基-噁唑的脱水反应制备5-氰基-4-甲基-噁唑的生产方法。其中，这种脱水作用是在例如五氧化二磷的存在下进行的[见Helv.Chim.Acta 43，1522-1530(1960)]。然而，这种方法的缺点是产品的产率低，这可能是由于在这种反应中非常容易发生的碳化作用，以及形成磷酸盐副产品，后者被认为是一种有麻烦的废物产品。
对这种方法的一种改进是通过5-氨甲酰-4-甲基-噁唑与五氧化二磷在作为溶剂的喹啉的存在下进行反应[美国专利(USP)3 222 374]。不过，这个方法也有缺点，由于喹啉的毒性，其令人讨厌的气味以及其热不稳定性。此外，喹啉是比较贵的溶剂。喹啉的再生、五氧化二磷按化学计算量的需用量、五氧化二磷(磷酸盐)副产品的昂贵处理(working-up)以及它们以适合环保的方式的处置都意味着进一步的麻烦。
用于生产5-氰基-4-甲基-噁唑的另一个已知的方法包括将5-氨甲酰-4-甲基-噁唑与一种低级链烷烃羧酸酐反应并将反应混合物或从其中分离的4-甲基-5-(N-低级链烷酰-氨甲酰)噁唑进行热解[欧洲专利申请(EP)10 6971。然而最后的热解步骤有某些缺点，尤其是与反应器材料发生的腐蚀问题，和形成难于回收的副产品。再有，实施热解必须的高温亦是一个缺点。
在USP 4 026 901中描述的方法包括，在一种固体载体上的五氧化二磷存在下，将5-氨甲酰-4-甲基-噁唑加热至高温催化脱水。这种方法的缺点在于控制5-氨甲酰-4-甲基-噁唑，尤其是首先考虑的升华问题，和同时低挥发性原料的固体剂量，以及还要以适合环保的方式处置磷酸盐副产品。
此外，在USP 4 772 718中描述了4-甲基-噁唑-5-羧酸乙酯一步法转化为5-氰基-4-甲基-噁唑。在这个方法中，相应的噁唑酯是在气相、在氨和氧化锆或氧化铪催化剂存在下转化为5-氰基-4-甲基-噁唑。但其缺点是使用比较贵的催化剂以及—为了获得最佳反应控制—维持非常精确的反应条件，尤其麻烦的是高反应温度。工业成本相应地加高。
在EP 492 233中描述的将5-氨甲酰-4-甲基-噁唑气相脱水为5-氰基-4-甲基-噁唑的缺点是，这种转化必须在400℃～500℃的反应温度下和高压—即约50～300kPa—下进行。这又牵扯到高的工业成本。
本发明的目的是提供一种通过将5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑脱水生产5-氰基-4-低级烷基-噁唑的方法，这种方法没有先前已知的相关现有技术的缺点，并且采用这种方法5-氰基-4-低级烷基-噁唑在短的反应时间内、在温和的反应条件下以高产率获得。本发明的方法包括在胺和有机溶剂存在下用四氯化硅进行脱水反应。根据本发明所用的这种四氯化硅脱水剂成本比较低而在脱水过程中产生的二氧化硅不产生环保问题。此外，所用的碱(胺)和溶剂的良好回收率也是优点。
术语“低级烷基”在本发明的范围内是指带有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基或己基。优选直链烷基，尤其是甲基和乙基，首选甲基。
脂族胺和含氮的杂芳族化合物都是适用的胺。特别适用的脂族胺是叔脂族胺，尤其是带有1～10个碳原子的直链或支链烷基的三烷基胺。这类烷基的例子是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基和癸基。在这些三烷基胺中，烷基可以相同或不同。这类三烷基胺的例子，同时也是优选的三烷基胺，是三乙胺、二异丙基乙胺和三(n-丁基)胺。
含氮杂芳族化合物主要是在其环里至少含一个氮原子的杂环化合物。例子是吡啶和诸如甲基吡啶和喹啉之类的吡啶衍生物。
适用于本发明的方法的有机溶剂主要是脂族醚和环醚，例如乙醚和叔丁基甲基醚，或分别是四氢呋喃和二噁烷；脂族腈，例如乙腈；芳烃，例如甲苯；以及N-甲基吡咯烷酮。优选叔丁基甲基醚或乙腈作为溶剂使用。
关于脱水反应，是简便地将5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑与四氯化硅脱水剂在室温或至多约65℃，优选在约25℃～约60℃，特别是在约45℃～约55℃的温度下进行反应。
本发明的方法是简便地通过把四氯化硅滴加到良好搅拌的、在溶剂中的5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑和胺的溶液或悬浮液里进行的。与四氯化硅的反应简便地使用四氯化硅∶5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑摩尔比为约0.6∶1至约3∶1，优选约0.7∶1至约0.75∶1实施。胺∶5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑的摩尔比是从约2.1∶1到约3.5∶1，优选从约2.7∶1到约2.9∶1。与5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑(噁唑)的用量相比，其合适的用量在每摩尔噁唑约500～约900ml，优选每摩尔噁唑约550～约650ml，这取决于所使用的溶剂。更具体讲，为了尽可能排除氧气，建议在一种惰性气氛下，例如氩气或氮气，进行这种脱水反应。在这样的方法中，脱水反应通常在约4～10小时内，优选在约5～7小时内结束。
为了分离5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑的操作可以采用在有机化学里使用的常规工艺进行，例如采用蒸馏法。
如上所述，本发明的方法的一个优点在于在脱水过程中产生的二氧化硅、在反应完成之后溶剂和胺能够回收和循环。再有，5-氰基-4-低级烷基-噁唑的产率高。
以下的实施例具体说明本发明的方法。
实施例1
由5-氨甲酰-4-甲基-噁唑脱水成5-氰基-4-甲基-噁唑的一般方法
将2.52g(20mmol)5-氨甲酰-4-甲基-噁唑(OXA)在氩气氛下置于350ml的装有搅拌器、冷却夹套、温度计、50ml滴液漏斗(没有压力平衡)和Dimroth冷凝器的四颈磺化烧瓶里。然后加入60～80ml溶剂和60mmol作为碱的一种胺。此后，在使烧瓶内部温度不超过45℃充分搅拌同时往 悬浮液里滴加22-60mmol作为脱水剂的四氯化硅(SiCl4)。滴加进行约15分钟。然后将这批料加热至60℃，颜色从浅红色变成深黑棕色。
每一种情形的5-氰基-4-甲基-噁唑(OXN)产率用气相色谱仪(GC)测定，而每一种情形的含量测定使用一种内标物进行。a)使用不同的溶剂
这些实验在60℃用6.07g(60mmol)三乙胺作为碱和4.4g(26mmol)SiCl4作为脱水剂(SiCl4∶OXA摩尔比＝1.3∶1)进行。反应时间分别是2、4或5小时。在以60或80ml的量使用的各种溶剂中的反应结果汇集在下表1里。OXN的产率用GC测定。
表1
| 溶剂 | 溶剂的量 | 反应时间(小时) | OXN产率 |
| 四氢呋喃甲苯叔丁基甲基醚乙腈N-甲基吡咯烷酮 | 80ml60ml80ml60ml80ml | 55542 | 85％31％46％95％96％ |
这些结果表明乙腈或N-甲基吡咯烷酮特别适于OXA脱水成为OXN。
b)使用不同的碱
这些实验在60℃用60ml乙腈作为溶剂和4.4g(26mmol)SiCl4作为脱水剂(SiCl4∶OXA摩尔比＝1.3∶1)进行。反应时间在3.5～5.5小时的区域内。以60mmol的量使用不同的碱，例如6.07g三乙胺或11.1g三(正丁基)胺实验的测定结果汇集在下表2里。OXN的产率用GC测定。
表2
| 碱 | 反应时间(小时) | XON的产率 |
| 三乙胺三(正丁基)胺吡啶喹啉 | 43.555.5 | 95％94％90％94％ |
这些结果表明使用上述脂族和芳族叔胺获得了OXN的好产率。c)使用不同的摩尔比
这些实验在60℃用80ml四氢呋喃作为溶剂和6.07g(60mmol)三乙胺作为碱进行，反应时间是5或16小时。使用不同的SiCl4∶OXA摩尔比和每次使用2.25g(20mmol)的OXA的实验结果汇集在下表3里。OXN的产率用GC测定。
表3
| 摩尔比SiCl4∶OXA | 反应时间(小时) | OXN的产率 |
| 3∶11.5∶11.3∶11.1∶1 | 51655 | 92.5％94.5％85.0％84.5％ |
这些结果表明，对于OXA的脱水反应，需要过量的SiCl4，这是由于溶剂(在此种情形中是四氢呋喃)的影响。
实施例2
这些实验以相同于在实施例1所述的方法进行，但从63.1g(0.5mol)OXA开始，并使用不同量的三(正丁基)胺碱、乙腈溶剂和SiCl4脱水剂。再有，反应时间是变化的。所有的反应都在55℃进行。实验的结果汇集在下表4中。OXN的产率用GC测定。碱和SiCl4相关的量的详情以基于所使用的OXA的当量给出。
表4
| 碱的量(当量) | SiCl4的量(当量) | 溶剂量(ml) | 反应时间(小时) | OXN的产率 |
| 2.12.82.82.82.8 | 0.70.70.70.735*0.735* | 8585170170285 | 6655.58 | 8887898995 |
*SiCl4的量按0.7和0.035当量份加入。
实施例3
将63.1g(0.5mol，干燥过的，最高含水量0.2％)的OXA在氮气氛下置于2升的装有搅拌器、温度计、100ml滴液漏斗(没有压力平衡)、用于惰性气化的三通阀和Dimroth冷凝器的四颈圆底烧瓶里。其后加入285ml(222.9g，5.43mol)的乙腈和350.2ml(272.1g，1.47mol)的三(正丁基)胺。生成的悬浮液在25℃搅拌5分钟并随后在1小时内从漏斗以四颈瓶内部温升不超过45℃的方式滴加40ml(59.3g，0.35mol)SiCl4。在加入SiCl4之后，物料变成浅红色。然后将反应混合物用油浴加热至55℃，在此期间四颈瓶的内容物的颜色变成黑色。采用GC和加入的内标物(C11-链烷)直接从该批物料里测定OXN的形成。
在2.5小时的反应期之后开始建立79％的OXN和15％的OXA的平衡(预期总量的约6％没有记录)。为了提高OXN的产率，在10分钟内将另外的2.2ml(3.25g，19.6mmol)未稀释SiCl4滴加到物料中，从而SiCl4的总量此时是62.55g(0.369mol，即0.738当量SiCl4，以OXA为基础计)。在5.5小时的总反应时间之后，建立了约89.4％的OXN和4.4％的OXA的平衡(约6.2％没有记录)。在6.5小时的总反应时间之后，将反应溶液冷却至25℃并如下文所述那样操作：
滴加4.21ml (0.234mol)去离子水同时搅拌，反应溶液的温度上升至约45℃。15分钟后将混合物冷却至25℃。卸下Dimroth冷凝器并用一个蒸馏桥(distilation bridge)替换漏斗，闪蒸全部可蒸馏物质(乙腈溶液、OXN、三(正丁基)胺碱和任何少量的盐酸化三(正丁基)胺)。
蒸馏的总量是291.1g(理论值：272g，由223g乙腈和49g的OXN得到)。
为了处理并分离盐酸化三(正丁基)-胺，在油浴温度90℃、在15分钟内、在不搅拌的条件下，将237.3ml的28％氢氧化钠溶液(2.202molNaOH，基于SiCl4的量计)滴加到蒸馏残余物中。在约60分钟之后形成清澈的溶液。将四颈烧瓶的内容物冷却至25℃然后转移到2l的分离漏斗里，用60ml去离子水进行漂洗。在分离漏斗中迅速发生相分离。得到228g清澈的红-棕色产品—粗三(正丁基)-胺。每次用60ml叔丁基甲基醚反萃取水相，反萃取三次。醚相被合并并在油浴40℃、在减压下(约400mbar)浓缩。得到约1g的粗三(正丁基)-胺。
通过将pH值调整到6.3，二氧化硅作为固体沉淀下来，是几乎无色的沉淀物。然后，采用过滤法分离这一沉淀并干燥至重量不变。
Claims (9)
1、通过将5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑脱水生产5-氰基-4-低级烷基-噁唑的方法，其包括在一种胺和一种有机溶存在下用用四氯化硅进行脱水反应。
2、根据权利要求1的方法，其中存在于原料中和终产品里的低级烷基是甲基或乙基，优选甲基。
3、根据权利要求1或2的方法，其中的胺是一种脂族胺或含氮杂芳香族化合物。
4、根据权利要求3的方法，其中的脂族胺是三烷基胺，它的每一个烷基带有1～10个碳原子，优选三乙胺、二异丙基乙胺和三(正丁基)胺。
5、根据权利要求3的方法，其中的含氮杂芳香族化合物是吡啶或吡啶衍生物。
6、根据权利要求1～5中任一权利要求的方法，其中作为有机溶剂使用的是一种脂族醚或环醚、脂族腈、芳香烃或N-甲基吡咯烷酮，优选叔丁基甲基醚或乙腈。
7、根据权利要求1～6中任一权利要求的方法，其中脱水反应是在室温～约65℃，优选在约25℃～约60℃，特别优选是在约45℃～55℃的温度下进行的。
8、根据权利要求1～7中任一权利要求的方法，其中四氯化硅∶5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑摩尔比为约0.6∶1～约3∶1，优选约0.7∶1至约0.75∶1。
9、根据权利要求1～8中任一权利要求的方法，其中胺∶5-氨甲酰-4-低级烷基-噁唑的摩尔比为约2.1∶1至约3.5∶1，优选约2.7∶1至约2.9∶1。
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