CN118684687A - 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。该化合物可以用于治疗神经退行性相关疾病，如阿尔茨海默病(AD)、青光眼、年龄相关的黄斑变性(AMD)，或者包括动脉粥样硬化等心血管疾病等。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其药物组合物、以及其在医药上的用途。特别地，本公开涉及三环嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为Lp-PLA2抑制剂治疗阿尔茨海默病、青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)等神经退行性疾病或动脉粥样硬化、糖尿病性黄斑水肿的用途。
背景技术
脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是磷脂酶A2超家族的成员(Dennis EA,Cao J,HsuYH,Magrioti V,Kokotos G.Chem Rev.2011,111,6130-6185)。它主要由单核细胞，巨噬细胞，T淋巴细胞和主细胞分泌(Stafforini DM,Elstad MR,McIntyre TM,Zimmerman GA,Prescott SM.J Biol Chem.1990,265:9682-9687；Nakajima K,Murakami M,Yanoshita R,Samejima Y,Karasawa K,Setaka M,Nojima S,Kudo I.J Biol Chem.1997,272,19708-19713)。磷脂酰胆碱sn-2酯是在低密度脂蛋白(LDL)氧化过程中产生的，Lp-PLA2负责水解氧化修饰的磷脂酰胆碱sn-2酯，然后产生氧化脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)(CaslakeMJ,Packard CJ,Suckling KE,Holmes SD,Chamberlain P,MacpheeCH.Atherosclerosis.2000,150,413-419；MacPhee CH,Moores KE,Boyd HF,Dhanak D,IfeRJ,Leach CA,Leake DS,Milliner KJ,Patterson RA,Suckling KE,Tew DG,HickeyDM.Biochem J.1999,338,479-487)。氧化脂肪酸和LysoPC都在活化巨噬细胞、增加氧化应激、影响T淋巴细胞功能和诱导炎症反应中发挥作用(Quinn MT,Parthasarathy S,Steinberg D.Proc Natl Acad Sci U S A.1988,85,2805-2809)。据报道，LysoPC诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放(Shi,et al.Atherosclerosis,2007,191,54-62)。此外，LysoPC还涉及白细胞活化，细胞凋亡的诱导和内皮功能障碍的介导(Wilensky,etal.Current Opinion in Lipidology,2009,20,415-420)。
有文献报道，血浆的Lp-PLA2水平与心血管疾病(Fitzpatrick AL,Irizarry MC,Cushman M,Jenny NS,Chi GC,Koro C.Atherosclerosis.2014,235,384-391)，糖尿病性黄斑水肿(DME)(Staurenghi G,Ye L,Magee MH,Danis RP,Wurzelmann J,Adamson P,McLaughlin MM,Darapladib DMESG.Ophthalmology.2015,122,990-996)，前列腺癌(Bertilsson H,Tessem MB,Flatberg A,Viset T,Gribbestad I,Angelsen A,HalgunsetJ.Clin Cancer Res.2012,18,3261-3269)相关。
阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病，它会导致认知能力下降，情绪波动，不可逆转的记忆丧失，方向障碍，语言障碍和失去自我保护能力(Hardy J,etal.Science 2002,297,353-356)。阿尔茨海默病通常随着时间的推移开始缓慢并逐渐恶化，这是60％至70％的痴呆病例的原因，并影响65岁以上人口的约6％。AD患者将逐渐退出家庭和社会，越来越依赖帮助，最终进展至死亡。AD是发达国家中代价最高的疾病之一，在其他国家的成本也很高。特别是随着老龄化成为一个重要的社会问题，这些成本将急剧增加。毋庸置疑，AD是一种复杂的涉及多种因素的疾病。尽管AD的病因尚未完全阐明，但很明显，有几个因素参与疾病的发生和发展，包括聚集的tau蛋白和Aβ肽，氧化应激和神经炎症(Echeverria V,Yarkov A,Aliev G.Prog Neurobiol.2016,144,142-157)。目前的AD药物研发主要集中在Aβ淀粉样变性和tau的靶点上(Chiang K,Koo EH.Annu Rev PharmacolToxicol.2014,54,381-405；Awasthi M,Singh S,Pandey VP,Dwivedi UN.J NeurolSci.2016,361,256-271)。然而，尽管临床前数据很强，但后期临床试验的结果迄今未能证明临床疗效。这些令人失望的结果预示，针对AD治疗可能必须探索其他神经病理学机制，例如氧化应激和神经炎症。
血浆中Lp-PLA2水平的升高增加了患痴呆症的风险，包括AD(Van Oijen,etal.Annals of Neurology,2006,59,139)，AD患者中发现了血管性痴呆和混合性痴呆，以及高氧化LDL水平(Maher-Edwards G,De’Ath J,Barnett C,Lavrov A,Lockhart A,Alzheimer’s&Dementia:Translational Research&Clinical Interventions.2015,1,131-140；Kassner,et al.Current Alzheimer Research,2008,5,358-366；Dildar,etal.Alzheimer Dis Assoc Disord,24,April-June(2010)；Sinem,et al.CurrentAlzheimer Research,2010,7,463-469)。在AD患者中也发现了神经炎症和上调的多种炎性细胞因子(Colangelo,et al.Journal of Neuroscience Research,2002,70,462-473；Wyss-Coray,Nature Medicine,2006,12,Sept.)。
基于所有这些发现，Lp-PLA2是治疗AD的潜在靶点，而Lp-PLA2抑制剂Rilapladib针对AD患者的临床结果进一步证实了这一点(Maher-Edwards G,De’Ath J,Barnett C,Lavrov A,Lockhart A,Alzheimer’s&Dementia:Translational Research&ClinicalInterventions.2015,1,131-140)。
青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)属于视网膜神经退行性疾病。Buschini等报道炎症包括TNF-α信号，可能在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用(Buschini,etal.Progress in Neurobiology,2011,95,14-25；Tezel,Progress in Brain Research,vol.173,ISSN0079-6123,Chapter 28)。另外，Shi等人证实Lp-PLA2抑制剂可以阻断炎性细胞因子的释放(Shi,et al.Atherosclerosis,2007,191,54-62)。Lp-PLA2的抑制是青光眼和AMD的潜在治疗方法。
已经报道了许多Lp-PLA2抑制剂，包括β-内酰胺(Tew DG,Boyd HF,Ashman S,Theobald C,Leach CA.Biochemistry.1998,37,10087-10093)，肟(Jeong TS,Kim MJ,YuH,Kim HS,Choi JK,Kim SS,Lee WS.Bioorg Med Chem Lett.2005,15,1525-1527；JeongHJ,Park YD,Park HY,Jeong IY,Jeong TS,Lee WS.Bioorg Med Chem Lett.2006,16,5576-5579),黄尿酸的酰胺(Lin EC,Hu Y,Amantea CM,Pham LM,Cajica J,Okerberg E,Brown HE,Fraser A,Du L,Kohno Y,Ishiyama J,Kozarich JW,Shreder KR.Bioorg MedChem Lett.2012,22,868-871；Hu Y,Lin EC,Pham LM,Cajica J,Amantea CM,Okerberg E,Brown HE,Fraser A,Du L,Kohno Y,Ishiyama J,Kozarich JW,Shreder KR.Bioorg MedChem Lett.2013,23,1553-1556)，和氨基甲酸酯(Nagano JM,Hsu KL,Whitby LR,NiphakisMJ,Speers AE,Brown SJ,Spicer T,Fernandez-Vega V,Ferguson J,Hodder P,Srinivasan P,Gonzalez TD,Rosen H,Bahnson BJ,Cravatt BF.Bioorg Med ChemLett.2013,23,839-843)。
据报道Lp-PLA2抑制剂Darapladib是一种抗动脉粥样硬化和DME的潜在治疗方法(Magrioti V,Kokotos G.Expert Opin Ther Pat.2013；23:333-344)。
中国专利申请CN 113861220A公开了下式三环嘧啶酮类化合物，可用于治疗神经退行性相关疾病和心血管疾病。
发明内容
本发明提供了一种新的Lp-PLA2抑制剂，可用于治疗神经退行性相关疾病，如阿尔茨海默病(AD)、青光眼、年龄相关的黄斑变性(AMD)，或者包括动脉粥样硬化等心血管疾病。
本发明提供了一种式(I)所示的三环嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐。
其中，
n1、n2、n3各自独立地为0、1或2；
R1为C1-7直链或支链烷基；
X1、X2各自独立的选自：亚烷基、-O-、-S-或-NR′-；其中，R′选自：-H、烷基、氘代烷基或环烷基；
Ar为亚芳基或亚杂芳基；所述亚芳基或亚杂芳基任选被0、1或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、单烷基或二烷基取代的氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Y为-H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-OAr′、-SAr′、-NH-Ar′、-NMe-Ar′、-NR″或-R″′-Ar′；其中，Ar′选自芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选被0、1或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、氰基、氨基、硝基、醛基、羧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R″为烷基或环烷基；R″′为亚烷基；
Z为O或S。
可选地，所述“卤素”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”中所具有的卤原子各自独立地选自F、Cl、Br或I；
可选地，所述“烷基”、“氘代烷基”、“氘代烷氧基”、“羟烷基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“烷氧基”、“单烷基或二烷基取代的氨基”中所具有的烷基各自独立地为C1-C10直链或支链烷基；可选地，为C1-C7直链或支链烷基；可选地，为C1-C4直链或支链烷基；可选地，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基；
可选地，所述“亚烷基”各自独立地为C1-C10的直链或支链的亚烷基；可选地，为C1-C7直链或支链亚烷基；可选地，为C1-C5直链或支链亚烷基；可选地，选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、3-甲基亚丁基、亚异戊基、1-乙基亚丙基、亚新戊基、亚正己基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、亚异己基、1,1-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、3,3-二甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、2-乙基亚丁基、亚正庚基、2-甲基亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、3,3-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、2,4-二甲基亚戊基、3-乙基亚戊基或2,2,3-三甲基亚丁基；
可选地，所述“环烷基”为C3-C10单环或双环环烷基，可选地，为C3-C7单环环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基、环已基或环庚基；
可选地，所述“杂环基”为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元非芳香杂环，可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-10元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-6元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-10元非芳香环；所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-6元非芳香环；
可选地，所述“芳基”为6-10元芳基；可选为苯基或萘基，可选为苯基、1-萘基、2-萘基；
可选地，所述“亚芳基”为6-10元亚芳基；可选为亚苯基或亚萘基；
可选地，所述“杂芳基”为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，所述杂芳环选自吡啶环、吡咯环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、噻吩环、呋喃环；可选地，所述杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]吡喃基、吡啶并[2,3-d]噁嗪基、吡唑并[4,3-d]噁唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚英基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡唑并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基，可选为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基；
可选地，所述“亚杂芳基”为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环；可选地，为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环；可选地，所述亚杂芳环选自亚吡啶环、亚吡咯环、亚吡唑环、亚嘧啶环、亚吡嗪环、亚哒嗪环、亚噻吩环、亚呋喃环。
可选地，n1、n2、n3各自独立地为0、1或2；可选地，n1为0或1，可选地，n1为1，可选地，n2为0或1，可选地，n2为1，可选地，n3为1；
可选地，R1独立地选自：(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、和仲丁基；可选地，R1为-CH3；
可选地，X1、X2各自独立的选自：C1-C7亚烷基(可选为，-CH2-，亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基或亚异丁基)、-O-、-S-或-NR′-；可选地，X1为-CH2-或-O-；可选地，X1为-O-，可选地，X2为-O-；其中，R′选自-H、C1-C7烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基)、氘代烷基(可选为-CD3、-C2D5、-C3D7)或C3-C6环烷基(例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、或环己烷基)；
可选地，Ar为亚苯基或吡啶基，所述亚苯基或吡啶基任选被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-Me、-CF3、-C2H5、-C3H7、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CD3、-OCD3、-OMe、或-OCF3；可选地，Ar为亚苯基，所述亚苯基任选被2个取代基取代，所述取代基为F；
可选地，Y为-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CD3、-OCD3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、或-OAr′；可选地，Y为-H、卤素、或-OAr′；可选地，Y为-H、-F、或-OAr′；其中，Ar′选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、或喹啉基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、或喹啉基环各自独立地任选被1、或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：F、Cl、Br、CN、C1-C7烷基(可选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基)、-CD3、-OCD3、C1-C6卤代烷基、-OCH3、-OC2H7、-OC3H7、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、或C3-C6环烷基(可选为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基)；可选地，Ar′选自苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基或嘧啶-5-基；可选地，所述Ar′被1个或2个取代基取代，所述取代基选自-F、-Cl、-CH3,-CF3或-OCF3；
可选地，Z为O。
可选地，n1为1，n2为1，n3为1；
R1为-CH3；
X1、X2为-O-；
Ar为亚苯基，所述亚苯基任选被2个F取代；
Y为-F、或-OAr′；Ar′为吡啶基，所述吡啶基任选被-CF3取代；
Z为O。
可选地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐中，所述式(I)化合物选自下列化合物：
可选地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐中，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物的阴离子盐或阳离子盐；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、或铵盐；可选地，所述碱金属包括钠、钾、锂、或铯，所述碱土金属包括镁、钙、或锶；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物与有机碱形成的盐；
可选地，所述有机碱包括三烷基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-烷基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7、或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；可选地，所述三烷基胺包括三甲胺、三乙胺、或N-乙基二异丙胺；可选地，所述N-烷基吗啉包括N-甲基吗啉；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物与酸形成的盐；
可选地，所述酸包括无机酸、或有机酸；可选地，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、或碳酸；可选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、或双羟萘酸。
另一方面，提供一种药物组合物，其包含上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及任选药学上可接受的载体。
可选地，所述药物组合物的剂型包括口服制剂、直肠给药制剂、或胃肠外给药制剂；
可选地，所述口服制剂包括固体制剂、或液体制剂；可选地，所述固体制剂包括片剂、粉剂、粒剂、或胶囊；可选地，所述液体制剂包括水或油悬浮剂、或糖浆；
可选地，所述用于胃肠外给药制剂包括注射用的溶液、或者水或油性悬浮剂。
另一方面，提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者上述药物组合物在制备Lp-PLA2抑制剂中的用途。
另一方面，提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者上述药物组合物在制备治疗神经退行性相关疾病、心血管疾病、糖尿病性黄斑水肿(DME)或前列腺疾病的药物中的用途；
可选地，所述神经退行性相关疾病包括阿尔茨海默病(AD)、青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)，所述心血管疾病包括动脉粥样硬化。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以通过包括如下化学式所示步骤的方法制备得到：
各式中，n1、n2、n3、R1、X1、X2、Z、Ar和Y的定义如上所述。化合物1a和化合物1b通过芳香亲核取代生成化合物1c；化合物1c经过两次分子内关环得到化合物1f；化合物1f通过C-X偶联得到化合物1g。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐为一种三环嘧啶酮类化合物是新的Lp-PLA2抑制剂，可用于治疗神经退行性相关疾病，如阿尔茨海默病(AD)、青光眼和年龄相关的黄斑变性(AMD)，或者包括动脉粥样硬化等心血管疾病。
本文中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐包括互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物的形式。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明进行进一步说明。应当理解的是，此处实施例仅用于示例性对本发明进行说明，并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
本发明的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，也可购买自ABCRGmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，例如20～30℃。
中间体Int A.(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇的合成
将化合物3,4,5-三氟苯甲醛Int A1(23.0g,143.67mmol)，2-(三氟甲基)吡啶-4-醇Int A2(25.8g,158.04mmol)，碳酸钾(19.9g,143.67mmol)溶于DMF(200mL)中，90℃反应1h。冷却至室温，将反应液倒入冰水(2L)中，乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过层析柱(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得到白色固体Int A3(22.0g,51％)。
LC-MS:[M+H]+:304.0.
将化合物3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛Int A3(20.0g,65.97mmol)溶于乙醇(200mL)中，降温至0℃加入硼氢化钠(2.5g,65.97mmol)，缓慢升至室温搅拌1h。反应液旋干，加入水(500mL)中，乙酸乙酯(300mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过层析柱(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到白色固体IntA(20.0g,99％)。
LC-MS:[M+H]+:306.1.
实施例1.(S)-9-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲-7-酮(化合物1)的合成
(S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-胺(化合物1b)的合成：
将(S)-3-氨基丁-1-醇(2.0g,22.44mmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(7.4g,26.92mmol)和咪唑(2.3g,33.66mmol)溶在二氯甲烷(30mL)中，氮气保护，室温反应16h。向反应液中加入水(50mL)，水相用二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到无色油状产物化合物1b(6.6g,90％)。
LC-MS:[M+H]+:328.2.
(S)-2-((4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)氨基)乙醇(化合物1d)的合成：
将(S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-胺(5.5g,16.80mmol)溶解在二氯乙烷(100mL)中，氮气置换三次，在0℃下加入1,4-二噁烷-2,5-二醇1c(1.0g,8.40mmol)，在0℃下搅拌0.5h，加入醋酸硼氢化钠(7.1g,33.58mmol)，升温至室温反应1.5h。向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到无水油状产物化合物1d(1.5g,24％)。
LC-MS:[M+H]+:372.4.
(S)-2-((4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)(2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙醇(化合物1f)的合成：
将2,4,6-三氯-5-甲氧基嘧啶(4.0g,18.74mmol)、(S)-2-((4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)氨基)乙醇(10.7g,24.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.6mL,28.11mmol)溶解在乙腈(80mL)中，氮气保护下，室温反应16h。向反应液中加入水(80mL)，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到白色固体产物化合物1f(1.6g,16％)。
LC-MS:[M+H]+:548.2.
(S)-8-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)-2,4-二氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(化合物1g)的合成：
将(S)-2-((4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)(2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙醇(1.6g,2.92mmol)、氯化锂(0.7g,17.50mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氮气保护，130℃反应16h。反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL*3)萃取稀释液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到黄色固体产物化合物1g(0.3g,20％)。
LC-MS:[M+H]+:516.2
(S)-3-(2,4-二氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)丁-1-醇(化合物1h)的合成：
将(S)-8-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)-2,4-二氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(0.3g,0.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在0℃下滴加1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.6mL,0.60mmol)，在0℃下反应2小时。反应液减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到白色固体产物化合物1h(120.0mg,74％)。
LC-MS:[M]+:278.4.
(S)-3-(2,4-二氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)甲磺酸丁酯(化合物1i)的合成：
将(S)-3-(2,4-二氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)丁-1-醇1h(110.0mg,0.40mmol)和三乙胺(100.0mg,0.99mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，降温至0℃，将甲磺酰氯(54.4mg，0.48mmol)加到混合液中，缓慢升至室温，反应2h。反应液浓缩得黄色油状物化合物1i(140.0mg,99％)，粗品直接用于下一步。
LC-MS:[M]+:356.0.
(S)-9-氯-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲烯-7-酮(化合物1j)的合成：
将(S)-3-(2,4-二氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)甲磺酸丁酯1i(192.0mg,0.54mmol)、碳酸钾(223.5mg,1.62mmol)溶于二氧六环(3mL))和水(3mL)中，90℃搅拌2h。冷却至室温，过滤，乙酸乙酯(10mL)稀释滤液，饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝8/1)纯化，得类白色固体化合物1j(85.0mg,65％)。
LC-MS:[M+H]+:242.4.
(S)-9-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲-7-酮(化合物1)的合成：
将(S)-9-氯-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲烯-7-酮(40.0mg,0.17mmol)、(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇Int A(55.6mg,0.18mmol)、碳酸铯(161.8mg,0.50mmol)和甲烷磺酸(9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15.7mg,0.02mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，氮气置换3次，100℃搅拌3h。冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备(碳酸氢铵体系)纯化得白色固体化合物1(13.6mg，16％)。
LC-MS:[M+H]+:511.2.
HPLC:99.71％purity.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.47(s,2H),4.39-4.34(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.56-3.52(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.20-2.11(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H).实施例2.(R)-9-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲-7-酮(化合物2)的合成
(R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-胺(化合物2b)的合成：
将(R)-3-氨基丁-1-醇(10.0g,112.18mmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(37.0g,134.62mmol)和咪唑(11.5g,168.28mmol)溶在二氯甲烷(120mL)中，氮气保护下，室温反应16h。向反应液中加入水(200mL)，水相用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到无色油状产物化合物2b(35.0g,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.62(m,4H),7.45-7.34(m,6H),4.70(s,2H),3.81-3.68(m,2H),3.54-3.42(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(s,9H).
(R)-2-((4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)氨基)乙醇(化合物2d)的合成：
将(R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-胺(25.0g,76.33mmol)溶解在二氯乙烷(300mL)中，氮气置换三次，在0℃下加入1,4-二噁烷-2,5-二醇2c(4.6g,38.16mmol)，在0℃下搅拌0.5h后加入醋酸硼氢化钠(32.2g,152.65mmol)，升温至室温反应1.5h。向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到无水油状产物化合物2d(10.0g,25％)。
LC-MS:[M+H]+:372.2.
(R)-2-((4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)(2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙醇(化合物2f)的合成：
将2,4,6-三氯-5-甲氧基嘧啶(4.0g,18.74mmol)、(R)-2-((4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)氨基)乙醇(10.7g,24.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.6mL,28.11mmol)溶解在乙腈(80mL)中，氮气保护下，室温反应16h。向反应液中加入水(80mL)，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到白色固体产物化合物2f(1.6g,16％)。
LC-MS:[M+H]+:548.2.
(R)-8-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)-2,4-二氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(化合物2g)的合成：
将(R)-2-((4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)(2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙醇2f(1.6g,2.92mmol)、氯化锂(0.7g,17.50mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氮气保护，130℃反应16h。反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL*3)萃取稀释液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到黄色固体产物化合物2g(0.3g,20％)。
LC-MS:[M+H]+:516.2
(R)-3-(2,4-二氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)丁-1-醇(化合物2h)的合成：
将(R)-8-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)-2,4-二氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(0.3g,0.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在0℃下滴加1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.6mL,0.60mmol)，在0℃下反应2小时。反应液减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到白色固体产物化合物2h(75.0mg,46％)。
LC-MS:[M]+:278.0.
(R)-3-(2,4-二氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)甲磺酸丁酯(化合物2i)的合成：
将(R)-3-(2,4-二氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)丁-1-醇2h(110.0mg,0.40mmol)和三乙胺(100.0mg,0.99mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，降温至0℃，将甲磺酰氯(54.4mg，0.48mmol)加到混合液中，缓慢升至室温，反应2h。反应液浓缩得黄色油状物化合物2i(140.0mg,99％)，粗品直接用于下一步。
(R)-9-氯-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲烯-7-酮(化合物2j)的合成：
将(R)-3-(2,4-二氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)甲磺酸丁酯2i(233.0mg,0.65mmol)、碳酸钾(271.2mg,1.96mmol)溶于二氧六环(3mL))和水(3mL)中，90℃搅拌2h。冷却至室温，过滤，乙酸乙酯(10mL)稀释滤液，饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝8/1)纯化，得白色固体化合物2j(80.0mg,51％)。
LC-MS:[M+H]+:242.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42-4.36(m,1H),4.23-4.10(m,2H),3.72-3.57(m,3H),3.49-3.44(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H).
(R)-9-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲-7-酮(化合物2)的合成：
将(R)-9-氯-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲烯-7-酮(40.0mg,0.17mmol)、(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇Int A(55.6mg,0.18mmol)、碳酸铯(161.8mg,0.50mmol)和甲烷磺酸(9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15.7mg,0.02mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，氮气置换3次，100℃搅拌3h。冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备(碳酸氢铵体系)纯化得白色固体化合物2(13.10mg，16％)。
LC-MS:[M+H]+:511.2.
HPLC:99.40％purity.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.39-4.34(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.56-3.52(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.20-2.11(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例3.(S)-4-甲基-9-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂苯并-7-酮(化合物3)的合成：
将(S)-9-氯-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲烯-7-酮(45.0mg,0.19mmol)、(3,4,5-三氟苯基)甲醇Int B(33.3mg,0.20mmol)、碳酸铯(182.0mg,0.56mmol)、和甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(17.7mg,0.02mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，氮气置换3次，100℃搅拌2h。冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备(先碳酸氢铵体系，后甲酸体系)纯化，得白色固体化合物3(11.2mg，16％)。
LC-MS:[M+H]+:368.4.
HPLC:98.65％purity.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(t,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),4.37-4.31(m,1H),4.19-4.08(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.56-3.48(m,1H),3.44-3.34(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H).实施例4.(R)-4-甲基-9-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂苯并-7-酮(化合物4)的合成：
将(R)-9-氯-4-甲基-2,3,5,6-四氢-4H,7H-1-氧-3a,6a,8-三氮杂菲烯-7-酮(40.0mg,0.17mmol)、(3,4,5-三氟苯基)甲醇Int B(29.5mg,0.18mmol)、碳酸铯(161.8mg,0.50mmol)、和甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15.7mg,0.02mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)，氮气置换3次，100℃搅拌2h。冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备(碳酸氢铵体系)纯化，得白色固体化合物4(15.3mg，25％)。
LC-MS:[M+H]+:368.2.
HPLC:98.13％purity.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.04(m,2H),5.37(s,2H),4.36-4.31(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.44-3.40(m,1H),3.39 -3.37(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H).
生物学评价
一：重组人Lp-PLA2抑制测定(rhLp-PLA2)
脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)，也称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)；水解2-thio-PAF，其生成产物与DTNB反应，再次生成5-thio-2-Nitrobenzoic Acid；该物质对414的光波有一定吸收，据此设置实验方法，用于检测化合物对血浆中LP-PLA2的活性抑制效果。
1.配置assay buffer：50mM MES(pH 6.5),150mM NaCl,0.1％BSA
2.将化合物粉末通过DMSO溶解成10mM的储液，室温备用。
3.将化合物溶液用DMSO进行四倍梯度稀释。
4.使用Echo向384孔板实验中转移梯度稀释的化合物。
5.用实验缓冲液配制2x PLA2G7。
6.向384孔板中加入15μl配制好的PLA2G7，放入25℃培养箱中进行孵育。
7.用实验缓冲液配制2x 2-Thio-PAF和DTNB的混合液。
8.向板子中加入15μl 2x 2-Thio-PAF和DTNB的混合液，放入25℃培养箱中进行孵育。
9.用Envision读取数据，ABS 405nm，结果列于表1。
表1
实验试剂：
PLA2G7(Sino biological,10848-H08H)；2-Thio-PAF(Cayman,60945)；DTNB(Sigma,D-8130)；
二：人血浆Lp-PLA2抑制测定
脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)，也称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)；水解2-thio-PAF，其生成产物与DTNB反应，再次生成5-thio-2-Nitrobenzoic Acid；该物质对414的光波有一定吸收，据此设置实验方法，用于检测化合物对血浆中LP-PLA2的活性抑制效果。
测定方法：
1.将待测化合物用DMSO按照1:2的比例梯度稀释；然后以Assay Buffer(0.1MTris-HCl，pH 7.5；0.1mg/ml BSA)按照1：99比例稀释；混合均匀；
2.取96半孔透明板，用多孔移液器在96孔板中加入8uL的1mM DTNB；8uL稀释后的待测化合物；4uL人血浆，混合均匀后；离心(500g，室温，5min)；放置到37℃恒温培养箱孵育30min；然后再转移至25℃恒温培养箱；
3.15min后，用多孔移液器加入60uL的133.33uM 2-thio-PAF，混合均匀；离心(500g，室温，5min)；
4.设置酶标仪参数(Abs414，时间间隔1min，记录40min)。
5.用GraphPad Prism7对导出的数据进行处理，分析，结果列于表2。
表2
| 化合物编号 | H plasma Lp-PLA2(IC50,nM) |
| 实施例1 | 1.2 |
| 实施例2 | 1.3 |
| 实施例3 | 3.3 |
| 实施例4 | 2.5 |
| Darapladib | 8.2 |
实验试剂：
Human plasma(PreceDo,20230203EDTA)；DTNB(TCI,D0944)；2-thio-PAF(MCE,HY-101263)
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n1、n2、n3各自独立地为0、1或2；
R1为C1-7直链或支链烷基；
X1、X2各自独立的选自：亚烷基、-O-、-S-或-NR′-；其中，R′选自：-H、烷基、氘代烷基或环烷基；
Ar为亚芳基或亚杂芳基；所述亚芳基或亚杂芳基任选被0、1或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、单烷基或二烷基取代的氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Y为-H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-OAr′、-SAr′、-NH-Ar′、-NMe-Ar′、-NR″或-R″′-Ar′；其中，Ar′选自芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选被0、1或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、氰基、氨基、硝基、醛基、羧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R″为烷基或环烷基；R″′为亚烷基；
Z为O或S；
所述“卤素”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”中所具有的卤原子各自独立地选自F、Cl、Br或I；
所述“烷基”、“氘代烷基”、“氘代烷氧基”、“羟烷基”、“卤代烷基”、
“卤代烷氧基”、“烷氧基”、“单烷基或二烷基取代的氨基”中所具有的烷基各自独立地为C1-C10直链或支链烷基；可选地，为C1-C7直链或支链烷基；可选地，为C1-C4直链或支链烷基；可选地，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基；
所述“亚烷基”各自独立地为C1-C10的直链或支链的亚烷基；可选地，为C1-C7直链或支链亚烷基；可选地，为C1-C5直链或支链亚烷基；可选地，选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、3-甲基亚丁基、亚异戊基、1-乙基亚丙基、亚新戊基、亚正己基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、亚异己基、1,1-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、3,3-二甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、2-乙基亚丁基、亚正庚基、2-甲基亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、3,3-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、2,4-二甲基亚戊基、3-乙基亚戊基或2,2,3-三甲基亚丁基；
所述“环烷基”为C3-C10单环或双环环烷基，可选地，为C3-C7单环环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基、环已基或环庚基；
所述“杂环基”为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元非芳香杂环，可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-10元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-6元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-10元非芳香环；所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-6元非芳香环；
所述“芳基”为6-10元芳基；可选为苯基或萘基，可选为苯基、1-萘基、2-萘基；
所述“亚芳基”为6-10元亚芳基；可选为亚苯基或亚萘基；
所述“杂芳基”为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，所述杂芳环选自吡啶环、吡咯环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、噻吩环、呋喃环；可选地，所述杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]吡喃基、吡啶并[2,3-d]噁嗪基、吡唑并[4,3-d]噁唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚英基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡唑并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基，可选为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基；
所述“亚杂芳基”为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环；可选地，为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环；可选地，所述亚杂芳环选自亚吡啶环、亚吡咯环、亚吡唑环、亚嘧啶环、亚吡嗪环、亚哒嗪环、亚噻吩环、亚呋喃环。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
n1、n2、n3各自独立地为0、1或2；可选地，n1为0或1，可选地，n1为1，可选地，n2为0或1，可选地，n2为1，可选地，n3为1；
R1独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、和仲丁基；可选地，R1为-CH3；
X1、X2各自独立的选自：C1-C7亚烷基(可选为，-CH2-，亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基或亚异丁基)、-O-、-S-或-NR′-；可选地，X1为-CH2-或-O-；可选地，X1为-O-，可选地，X2为-O-；其中，R′选自-H、C1-C7烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、或2,2,3-三甲基丁基)、氘代烷基(可选为-CD3、-C2D5、-C3D7)或C3-C6环烷基(例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、或环己烷基)；
Ar为亚苯基或吡啶基，所述亚苯基或吡啶基任选被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-Me、-CF3、-C2H5、-C3H7、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CD3、-OCD3、-OMe、或-OCF3；可选地，Ar为亚苯基，所述亚苯基任选被2个取代基取代，所述取代基为F；
Y为-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CD3、-OCD3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、或-OAr′；可选地，Y为-H、卤素、或-OAr′；可选地，Y为-H、-F、或-OAr′；其中，Ar′选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、或喹啉基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、或喹啉基环各自独立地任选被1、或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：F、Cl、Br、CN、C1-C7烷基(可选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、或2,2,3-三甲基丁基)、-CD3、-OCD3、C1-C6卤代烷基、-OCH3、-OC2H7、-OC3H7、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、或C3-C6环烷基(可选为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基)；可选地，Ar′选自苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、或嘧啶-5-基；可选地，所述Ar′被1个或2个取代基取代，所述取代基选自-F、-Cl、-CH3,-CF3或-OCF3；
Z为O。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
n1为1，n2为1，n3为1；
R1为-CH3；
X1、X2为-O-；
Ar为亚苯基，所述亚苯基任选被2个F取代；
Y为-F、或-OAr′；Ar′为吡啶基，所述吡啶基任选被-CF3取代；
Z为O。
4.根据权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自下列化合物：
5.根据权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物的阴离子盐或阳离子盐；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、或铵盐；所述碱金属包括钠、钾、锂、或铯，所述碱土金属包括镁、钙、或锶；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物与有机碱形成的盐；所述有机碱包括三烷基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-烷基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7、或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；所述三烷基胺包括三甲胺、三乙胺、或N-乙基二异丙胺；所述N-烷基吗啉包括N-甲基吗啉；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物与酸形成的盐；所述酸包括无机酸、或有机酸；所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、或碳酸；所述有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、或双羟萘酸。
6.制备权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下合成路线：
各结构式中，n1、n2、n3、R1、X1、X2、Z、Ar和Y的定义如权利要求1-5中任一项所述。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及任选药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型包括口服制剂、直肠给药制剂、或胃肠外给药制剂；
所述口服制剂包括固体制剂、或液体制剂；所述固体制剂包括片剂、粉剂、粒剂、或胶囊；所述液体制剂包括水或油悬浮剂、或糖浆；
所述用于胃肠外给药制剂包括注射用的溶液、或者水或油性悬浮剂。
9.权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7或8所述的药物组合物在制备Lp-PLA2抑制剂中的用途。
10.权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7或8所述的药物组合物在制备治疗神经退行性相关疾病、心血管疾病、糖尿病性黄斑水肿(DME)或前列腺疾病的药物中的用途；
所述神经退行性相关疾病包括阿尔茨海默病(AD)、青光眼、或年龄相关性黄斑变性(AMD)；所述心血管疾病包括动脉粥样硬化。
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