CN118549650A - 一种新的肿瘤标志物17α-羟孕酮及其应用 - Google Patents
一种新的肿瘤标志物17α-羟孕酮及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118549650A CN118549650A CN202410523847.1A CN202410523847A CN118549650A CN 118549650 A CN118549650 A CN 118549650A CN 202410523847 A CN202410523847 A CN 202410523847A CN 118549650 A CN118549650 A CN 118549650A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- biomarker
- sample
- liver cancer
- detecting
- reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 title abstract description 15
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 title abstract 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 claims description 82
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 55
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 claims description 25
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 claims description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 25
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 19
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 claims description 5
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 claims description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 31
- 239000003550 marker Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 8
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 208000005676 Adrenogenital syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000014169 Steroid 21-Hydroxylase Human genes 0.000 description 3
- 108010011732 Steroid 21-Hydroxylase Proteins 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N chrysin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 2
- 230000008676 import Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- CVZZNRXMDCOHBG-QMMMGPOBSA-N 2-Chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010000021 21-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- VYEWAMUARXVKSF-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-2-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1.C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 VYEWAMUARXVKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 108010039206 Biotinidase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VVHOUVWJCQOYGG-REOHCLBHSA-N N-amidino-L-aspartic acid Chemical compound NC(=N)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VVHOUVWJCQOYGG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IWXRPVHRDWXIEA-UHFFFAOYSA-N azanium formate hydrate Chemical compound [NH4+].O.[O-]C=O IWXRPVHRDWXIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- -1 guanidinosuccinic acid (Guanidinosuccinic acid) Chemical compound 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 201000010066 hyperandrogenism Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明涉及癌症标志物检测技术领域，具体公开了生物标志物17α‑羟孕酮或检测该生物标志物的试剂在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品中的应用。本发明的标志物展现出良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤检测技术领域，具体涉及生物标志物17α-羟孕酮或检测该生物标志物的试剂在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品中的应用。
背景技术
17α-羟孕酮（17-Hydroxyprogesterone，17-OHP，分子式C21H30O3）是肾上腺从胆固醇到皮质醇的生物合成途径中的中间类固醇，是甾体21-羟化酶的底物。21-羟化酶的遗传性缺陷导致17-OHP的血清浓度大幅增加，而皮质醇合成的缺失导致肾上腺皮质营养激素的增加。典型的先天性肾上腺增生症（CAH）通常表现为女婴出生时男性化。皮质醇合成酶缺陷可能与17-OHP中度升高有关。性早熟、痤疮、多毛症和生育能力低下是高雄激素症最常见的特征。17-OHP是CAH的诊断指标，有很好的应用前景，具有临床应用价值。CAH是由于类固醇21-羟化酶活性受损，导致肾上腺雄激素分泌过多，出现肾上腺增生。在肾上腺肿瘤患者中，经常发现17-OHP对外源性ACTH刺激的过度反应，提示先天性21-羟化酶缺陷可能是肾上腺皮质肿瘤发生的一个易感因素。因此，将17-OHP应用于肿瘤诊断中，具有重要的研究价值。然而，迄今未见有关17-OHP应用于肝癌等癌症的研究报道。
发明内容
本发明针对肿瘤诊断领域中存在的不足，旨在提供一种新的用于检测肝癌的肿瘤标志物，并将其应用于肿瘤诊断中。
本发明的发明人研究发现，17α-羟孕酮（17-OHP）可以作为指示肝癌的新型肿瘤标志物，并基于此提供了一种基于生物标志物17-OHP的检测方法及在临床诊断中的应用。
一方面，本发明提供了检测生物标志物的试剂在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品中的应用，其中所述生物标志物为17α-羟孕酮（17-OHP）。
另一方面，本发明提供了检测生物标志物的试剂和检测甲胎蛋白（AFP）的试剂在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品中的应用，其中所述生物标志物为17α-羟孕酮（17-OHP）。
在一些具体实施方式中，所述生物标志物的试剂为通过酶联免疫吸附、放射免疫法、质谱法、PCR检测样本中所述生物标志物的试剂。
在一些具体实施方式中，所述生物标志物的试剂为通过蛋白芯片、免疫印迹或微流控免疫检测样本中所述生物标志物的试剂。
在一些具体实施方式中，所述试剂为检测所述生物标志物的抗体。
在一些具体实施方式中，通过样本中17-OHP的含量来进行肝癌的诊断、筛查或预后评估。
在一些具体实施方式中，所述产品为蛋白芯片、试剂盒或制剂。
在一些具体实施方式中，所述样本为尿液、唾液、血液、细胞培养液或组织液。
另一方面，本发明提供了生物标志物17-OHP在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品的应用。
另一方面，本发明提供了生物标志物17-OHP和AFP在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品的应用。
在一些具体实施方式中，所述产品为蛋白芯片、试剂盒或制剂。
在一些具体实施方式中，所述产品的检测样本为尿液、唾液、血液、细胞培养液或组织液。
在一些具体实施方式中，所述诊断、筛查或预后评估的步骤包括：
1）确定样本中生物标志物的含量；
2）根据样本和对照样本中的生物标志物含量差异，预测受试者是否患有肝癌或评估受试者的肝癌预后情况。
另一方面，本发明提供了一种筛选药物的方法，该方法包括：通过检测给药前后取样的样本中生物标志物17-OHP的含量来筛选候选药物，给药后样本中生物标志物的含量与给药前样本中生物标志物的含量有显著差异，提示候选药物为目标药物。
发明的有益效果
本发明首次将17-OHP应用于肿瘤诊断中，建立了一种基于新的肿瘤标志物17-OHP的检测方法并将其用于诊断肝癌中。结果显示，与正常人相比，发现17-OHP在肝癌患者的尿液和血液中含量明显升高，在部分癌症患者的尿液和血液含量亦有升高，在肿瘤诊断领域，展现出良好的临床应用前景。利用17-OHP诊断肝癌的优势如下：
（1）从癌症患者的尿液中检测肿瘤标志物，取材方便，无痛；
（2）检测癌症患者尿液和血液中17-OHP的方法新颖，灵敏度高；
（3）17-OHP在肝癌患者的尿液和血液中含量高，可作为新的肿瘤标志物，应用于临床诊断，可成为新的肝癌肿瘤标志物指标；
（4）17-OHP在部分癌症的血液中含量较高，应用于临床诊断，可成为新的癌症肿瘤标志物指标。
附图说明
图1示出了17-OHP的化学结构式。
图2示出了筛选尿液中肿瘤标志物的韦恩图。
图3示出了各代谢产物的术后/术前的FC值。
图4示出了应用ELISA法检测标本17-OHP含量的标准曲线。
图5示出了应用ELISA法检测正常人及各组癌症患者尿液样本中17-OHP含量的接收者操作特征曲线（ROC曲线）。
图6示出了应用ELISA法检测癌症患者尿液标本中的17-OHP含量的结果。
图7示出了应用ELISA法检测正常人及各组癌症患者血液样本中17-OHP含量的接收者操作特征曲线（ROC曲线）。
图8示出了应用ELISA法检测肝癌患者血液样本中17-OHP/AFP的含量及其他癌症血液样本中17-OHP的含量比较结果。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步的说明。除非另有限定，本文中所使用的学术用语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。
本文陈述的数值极限或范围包括端点，具体包括在数值极限或范围内的所有值和子范围。
在本发明中，一方面提供了检测生物标志物的试剂在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品中的应用，其中所述生物标志物为17α-羟孕酮（17-OHP）。另一方面，本发明还提供了生物标志物17-OHP在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品的应用。
在本发明的应用中，对于上述用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品没有特别的限定，例如可以为蛋白芯片、试剂盒或制剂。
本发明中所述检测生物标志物的试剂可以采用本领域用于检测17-OHP的任意试剂，其中检测17-OHP的方法可以根据需要具体选择。并且，该检测优选为定量检测。例如，所述试剂可以为通过酶联免疫吸附(ELISA)、放射免疫法、质谱法（例如LC-MS/MS）、PCR、化学发光法（例如时间分辨荧光免疫分析法(TRFIA)）等方法检测样本中17-OHP的试剂。此外，所述试剂也可以为通过蛋白芯片、免疫印迹或微流控免疫检测样本中17-OHP的试剂。优选地，所述试剂为通过酶联免疫吸附(ELISA)法检测样本中17-OHP的抗体。
根据选用的检测方法，所述试剂例如可以使用检测所述生物标志物的抗体。所述抗体可以为单克隆抗体或者多克隆抗体。例如在ELISA法中，所述试剂可以是抗17-OHP的抗体或酶标抗体，例如生物素或HRP标记的17-OHP多克隆抗体。
在本发明的应用中，通过样本中17-OHP的含量来进行肝癌的诊断、筛查或预后评估。
在本发明的应用中，所述样本例如可以为尿液、唾液、血液（血清或血浆）、细胞培养液、组织液（例如脑脊液、胸腹水、组织匀浆等）。
在本发明的应用中，可以通过如下步骤进行受试者中肝癌的诊断、筛查或预后评估：
1）确定样本中生物标志物的含量；
2）根据样本和对照样本中的生物标志物含量差异，预测受试者是否患有肝癌或评估受试者的肝癌预后情况。
作为对照样本，可以使用未患有肝癌的受试者的样本，也可以使用多个未患有肝癌的受试者的样本混合而成的样本。
例如，在确定cut-off值后，若样本中的生物标志物含量与对照样本相比，显著高于cut-off值，则预测受试者患有肝癌，或者受试者的肝癌预后不良；若样本中的生物标志物含量低于cut-off值，则预测受试者未患有肝癌，或者受试者的肝癌预后良好。
在一些具体实施方式中，若肝癌患者样品中生物标志物的平均含量为C，则肝癌的生物标志物含量cut-off值可以被确定为0.5C。其中，样本量优选为10以上，优选为20以上、50以上、100以上或者200以上。
在一些具体实施方式中，针对尿液样品，肝癌的生物标志物含量cut-off值例如可以为18.8 ng/mL。
在一些具体实施方式中，针对血液样品，肝癌的生物标志物含量cut-off值例如可以为12.7 ng/mL。
另一方面，本发明还提供了检测生物标志物的试剂和检测甲胎蛋白（AFP）的试剂在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品中的应用，其中所述生物标志物为17-OHP。并且，本发明还提供了生物标志物17-OHP和AFP在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品的应用。
发明人发现，通过联合使用17-OHP与AFP的检测，可以进一步提高肝癌的检出率和准确性。例如可以使用17-OHP检测作为AFP检出结果的补充或者验证。
根据本发明，检测AFP的试剂以及使用的检测方法可以根据需要具体选择。并且，该检测优选为定量检测。例如，所述检测AFP的试剂可以为通过酶联免疫吸附(ELISA)、放射免疫法、质谱法（例如LC-MS/MS）、PCR、化学发光法（例如时间分辨荧光免疫分析法(TRFIA)）等方法检测样本中AFP含量的试剂。此外，所述检测AFP的试剂也可以为通过蛋白芯片、免疫印迹或微流控免疫检测样本中AFP的试剂。优选地，所述试剂为通过酶联免疫吸附(ELISA)法检测样本中AFP的抗体。
根据选用的检测方法，所述试剂例如可以使用检测所述生物标志物的抗体。所述抗体可以为单克隆抗体或者多克隆抗体。例如在ELISA法中，所述试剂可以是抗AFP的抗体或酶标抗体，例如生物素或HRP标记的AFP多克隆抗体。
从便于同时检测17-OHP和AFP的角度考虑，优选使用相同的方法和相同类型的试剂对二者进行检测。
另一方面，本发明还提供了一种筛选药物的方法，该方法包括：通过检测给药前后取样的样本中生物标志物17-OHP的含量来筛选候选药物，若给药后样本中生物标志物的含量与给药前样本中生物标志物的含量有显著差异（给药后样本中生物标志物的含量显著低于给药前样本中生物标志物的含量），则提示候选药物为目标药物。
筛选药物例如可以在动物模型中进行，例如小鼠等，动物模型可以是转移模型荷瘤或原位荷瘤。给药的量和给药方式可以根据候选药物具体确定。取样的样本例如可以为尿液、唾液、血液（血清或血浆）、细胞培养液、组织液（例如脑脊液、胸腹水、组织匀浆等）。
如本文所用，术语“受试者”是指将要通过本文描述的用途进行诊断、筛查或预后评估的生物体。这些生物体优选地包括但不限于人类或非人哺乳动物（例如鼠科、猿猴、马科、牛科、猪科、犬科、猫科动物等）。
如本文所用，术语“肝癌”旨在包括原发性，即指起源于肝的癌症。肝癌例如包括起源于肝细胞的肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌。
如本文所用，术语“诊断”指预测性的过程，其中评价了疾病、疾患或其他医学病症的存在、不存在、严重性或治疗进程。为了本发明的目的，诊断还包括用于确定治疗结果的预测性的过程。类似的，术语“诊断”指确定受治疗者是否展现病症或疾病的一个或多个特征。术语“诊断”包括确立例如靶抗原或结合试剂的靶的存在或不存在，或确立或以其他方式确定病症或疾病的一个或多个特征，包括类型、等级、阶段、或类似情况。术语“诊断”包括最初的诊断或检测、筛查、和病症或疾病的监控。另外，例如在“疾病或病症进程的监控”中的术语“监控”指进行中的对从具有或疑似具有疾病或病症的受治疗者获得的样本的诊断。
如本文所用，术语“筛查”是指旨在生成诊断信息和/或预后信息的任何方法、技术、过程或任务。因此，本领域技术人员将理解，术语筛查涵盖确定个体是否患有、可能患有或发展、或有风险患有或发展疾病、病症或状况，例如，肝癌的方法、技术、过程或任务。
如本文所用，术语“预后评估”是指对临床病症或疾病的可能的过程和结果的预测。患者的预后评估通常通过评价象征有利的或不利的疾病过程或结果的因素或症状确定。术语“预后评估”并非是指能够100％准确地预测病症的过程或结果。相反，本领域技术人员能够理解，术语“预后”是指特定的过程或结果将会发生的概率增加；也就是说，与不表现病症的个体相比，该过程或结果更可能在表现出给定病症的患者体内发生。预后可以表示为预期患者可以存活的时间量。或者，预后可以是指疾病缓解的可能性或疾病有望保持缓解的时间量。预后可以以不同的方式表示；例如预后可以表示为病人在一年后、五年后、十年后等存活的百分比概率。任选地，预后可以表示为患者由于病症或疾病可预期存活的平均月份数。患者的预后可被认为是相对性的表现，有许多因素影响最终的结果。例如，对于特定病症的患者，预后可以适当地表示为病症可治疗或可治愈的可能性、或疾病将缓解的可能性，而患有更严重病症的患者的预后可更适当地表示为存活特定时间的可能性。
如本文所用，“预后良好”、或“预后不良”是预测病症或疾病的可能过程和/或可能结果的相对术语。良好的预后与不良的预后相比预测了病症更好的结果。在一般意义上的“预后良好”相比于与特定病症有关的其他可能预后是相对较好的结果，而“预后不良”相比于与特定病症有关的其他可能预后是相对较差的结果。良好预后或积极预后的典型例子包括比平均更好的治愈率、更低的转移倾向、更长的预期寿命、不同于癌症过程的良性过程等。例如，如果预后为在治疗后患者的特定癌症有50％的可能性被治愈，而患有相同癌症的患者平均仅有25％的可能性被治愈，那么该患者示出了预后良好。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例
实验方法
1. 应用质谱法检测尿液样本中的代谢产物
标本及来源：正常人的尿液和肝癌患者的尿液每例10 mL，应用的标本例数详见实施例，尿液标本来源于天津市肿瘤医院，-80 ℃储存。应用尿液收集器，收集原位接种人肝癌细胞系HepG2的4-6周裸鼠的尿液2 mL，标本例数见实施例，尿液标本来源于北京维通达生物技术有限公司，-80 ℃储存。
（1）提取代谢物
①将实验样本在4 ℃条件下解冻，解冻后样本涡旋1 min，混合均匀；
②精确移取适量样本于2 mL离心管中，1:1加入80%甲醇水配制的2-氯-L-苯丙氨酸（4ppm）溶液（-20 ℃保存），涡旋1 min；
③12000 rpm、4 ℃离心10 min，取上清液过0.22 μm膜过滤，过滤液加入到检测瓶中，用于LC-MS检测。
（2）色谱分析
Thermo Ultimate 3000（Thermo Fisher Scientific, USA）超高效液相系统，使用ACQUITY UPLC® HSS T3（2.1×150 mm, 1.8 µm）(Waters, Milford, MA, USA)色谱柱，0.25 mL/min的流速，40 ℃的柱温，进样量2 μL。正离子模式，流动相为0.1%甲酸乙腈（C）和0.1%甲酸水（D），梯度洗脱程序为：0～1 min，2% C；1～9 min，2%～50% C；9～12 min，50%～98% C；12～13.5 min，98% C；13.5～14 min，98%～2% C；14～20 min，2% C。负离子模式，流动相为乙腈（A）和5 mM甲酸铵水（B），梯度洗脱程序为：0～1 min，2% A；1～9 min，2%～50%A；9～12 min，50%～98% A；12～13.5 min，98% A；13.5～14 min，98%～2% A；14～17 min，2% A。
（3）质谱解析
Thermo Q Exactive质谱检测器（Thermo Fisher Scientific, USA），电喷雾离子源（ESI），正负离子模式分别采集数据。正离子喷雾电压为3.50 kV，负离子喷雾电压为-2.50 kV，鞘气30 arb，辅助气10 arb。毛细管温度325 ℃，以分辨率70000进行一级全扫描，一级离子扫描范围81～1000 m/z，并采用HCD进行二级裂解，碰撞电压为30%，二级分辨率为17500，采集信号前10离子进行碎裂，同时采用动态排除去除无必要的MS/MS信息。
2. 应用ELISA法检测尿液和血液中17-OHP的含量
ELISA试剂盒购自天津科维诺生物科技有限公司。检测步骤如下：
①将尿液标本和血液标本3000转离心10 min；
②从室温平衡20 min后的铝箔袋中取出所需板条，剩余板条用自封袋密封放回4℃；
②设置标准品孔和样本孔，标准品孔各加不同浓度的标准品50 μL；
③样本孔先加待测样本10 μL，再加样本稀释液40 μL；
④除空白孔外，标准品孔和样本孔中每孔加入辣根过氧化物酶(HRP)标记的检测抗体100 μL，用封板膜封住反应孔，37℃水浴锅或恒温箱温育60 min；
⑤弃去液体，吸水纸上拍干，每孔加满洗涤液，静置1 min，甩去洗涤液，吸水纸上拍干，如此重复洗板5次；
⑥每孔加入底物A、B各50 μL，37℃避光孵育15 min；
⑦每孔加入终止液50 μL，15 min内，在450 nm波长处测定各孔的OD值。
实施例1：肿瘤标志物的筛选
本实施例中应用的小鼠购自北京维通达生物技术有限公司，质谱实验和数据由苏州帕米克生物医药科技有限公司完成并提供。
第一次质谱检测：将3例正常人尿液样本（简称为HNR）混样，将3例肝癌患者的尿液样本（简称为HTR）混样，之后上机检测。结果显示，与HNR组相比，HTR组中升高的代谢产物有161个。将3例正常小鼠尿液样本（简称为MNR）混样，将3例人肝癌细胞系HepG2裸鼠肝原位成瘤模型后的肝癌荷瘤小鼠的尿液样本（简称为MTR）混样，之后上机检测。结果显示，与MNR组相比，MTR组中升高的代谢产物115个。进一步通过韦恩图分析发现，在人和鼠两种条件下，有88个相同的代谢产物在肿瘤组的尿液样本中升高。
第二次质谱检测：将3例正常人尿液样本（HNR）和10例肝癌患者尿液样本（HTR）进行单个样本分别检测。结果显示，与88个升高的代谢产物相比较，发现在10例肝癌患者中均升高的代谢产物共有5个，分别为奎哪啶酸（Quinaldic acid）、胍基琥珀酸（Guanidinosuccinic acid）、1-十六烷醇（1-Hexadecanol）、5,7-二羟基黄酮（5,7-Dihydroxyflavone）和17α-羟孕酮（17-Hydroxyprogesterone）。
第三次质谱检测：将6例术前肝癌患者尿液样本混样，将该6例肝癌患者的术后尿液样本混样，之后上机检测。结果显示，该5个升高代谢产物的术后/术前（Post-op/Pre-op）FC比值，分别为奎哪啶酸（1.08倍）、胍基琥珀酸（0.6倍）、1-十六烷醇（1.47倍）、5,7-二羟基黄酮（0倍）和17α-羟孕酮（3.09倍）。
基于上述筛选的结果，如图1、图2和图3所示，确定17α-羟孕酮（17-OHP）为肿瘤标志物候选代谢产物进行进一步的研究。
实施例2：ELISA法检测标本的标准曲线
本实施例中应用的ELISA试剂盒购自天津科维诺生物科技有限公司，酶标仪型号为美国伯腾BioTek 800TS。
标准品设定的17-OHP浓度梯度为0、5、10、20、40、80 ng/mL，应用酶标仪进行检测，上机检测的OD值分别为0.052、0.166、0.35、0.581、1.076、1.881。绘制标准曲线，如图4所示，线性拟合得到标准曲线的公式为y = 0.0229x + 0.0935，R² = 0.9952。
实施例3：肿瘤标志物17-OHP在癌症患者尿液中含量的测定
本实施例中检测的尿液标本来自天津市肿瘤医院，ELISA试剂盒购自天津科维诺生物科技有限公司，酶标仪型号为美国伯腾BioTek 800TS。
应用ELISA法，检测各组正常人及癌症患者的尿液样本中17-OHP的含量。各组尿液标本的数量：正常人（Normal）198例，肝癌患者（HCC）399例，骨肉瘤患者（OS）25例，结直肠癌患者（CRC）24例，乳腺癌患者（BC）30例和肺癌患者（LC）30例。软件环境：Python 3。应用计算包：from sklearn.metrics import roc_curve, auc，计算确定正常人和肝癌人的cut-off值。结果如下：正常人尿液的均值为10.4 ng/mL，肝癌患者尿液的均值为36.6 ng/mL，从而确定18.8 ng/mL为肝癌的最佳cut-off值。检测结果显示，依据真阳性率：TPR = TP / ( TP+FN ) （敏感度）计算，TPR =327/(327+62)=81.95%；依据真阴性率：TNR= TN / (TN+FP)（特异性）计算，TNR=185/(185+13)=93.43%；依据假阳性率：FPR = FP / ( FP + TN ) （1-特异性）计算，FPR = 13/(13+185) =6.6%；依据假阴性率：FNR = FN /（FN+TP）计算，FNR =62/(62+327)=15.94%。
结果显示，与Normal组相比，HCC组的尿液样本中17-OHP的含量明显增多，经χ2检验，差异具有统计学意义（P<0.01）。然而，与Normal组相比，OS组、CRC组、BC组和LC组中17-OHP的含量无显著变化，均无阳性，经χ2检验，差异无统计学意义（P>0.05），结果如图5和图6所示。
从图5和图6可知，基于17-OHP的检测结果具有很好的敏感度（81.95%）和特异性（93.43%）。HCC组的尿液样本中17-OHP的含量明显增多，具有统计学意义，具有成为肝癌肿瘤标志物的特征，可应用于临床，具有方便、无创的优点。
实施例4：肿瘤标志物17-OHP在癌症患者血液中含量的测定
本实验检测的尿液标本来自天津市肿瘤医院，ELISA试剂盒购自天津科维诺生物科技有限公司，ELISA试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，酶标仪型号为美国伯腾BioTek 800TS。
应用ELISA法，检测各组血液样本中17-OHP和甲胎蛋白（AFP）的含量。各组血液标本的数量：正常人（Normal）100例，肝癌患者（HCC）100例，消化道癌（GT）20例，肺癌（LC）20例，乳腺癌（BC）20例。软件环境：Python 3。应用计算包：from sklearn.metrics importroc_curve, auc，计算确定正常人和肝癌人的cut-off值。结果如下：正常人血液的均值为6.4 ng/mL，肝癌患者血液的均值为35.8 ng/mL，从而确定12.7 ng/mL为肝癌的最佳cut-off值。检测结果显示，依据真阳性率：TPR = TP / ( TP+FN ) （敏感度）计算，TPR =327/(327+62)=87.0%；依据真阴性率：TNR= TN / (TN+FP) （特异性）计算，TNR=185/(185+13)=93.27%；依据假阳性率：FPR = FP / ( FP + TN ) （1-特异性）计算，FPR = 13/(13+185) =6.73%；依据假阴性率：FNR = FN /（FN+TP）计算，FNR = 62/(62+327)=13.0%。
依据肝癌血液中AFP的cut-off值为20 ng/mL，肝癌血液中17-OHP的cut-off值为12.7 ng/mL，结果显示，与Normal组相比，HCC组血液样本中17-OHP和AFP的含量增多，17-OHP的阳性率为87%（87/100），AFP的阳性率为79.0%（79/100），其中17-OHP阳性/AFP阴性为13%（13/100），17-OHP阴性/AFP阳性为3%（3/100），经χ2检验，差异具有统计学意义（P<0.01）。GT组20例有8例为阳性；LC组20例中有1例为阳性。因例数较少，未进行统计分析。BC组无显著变化，无阳性。结果如图7和图8所示。
从图7和图8可知，基于17-OHP的检测结果具有很好的敏感度（87.0%）和特异性（93.2%）。HCC组的血液样本中17-OHP的含量明显增多，具有统计学意义，具有成为肝癌肿瘤标志物的特征。AFP的阳性率为79.0%（79/100），其中17-OHP阳性/AFP阴性为13%（13/100），提示检测17-OHP可以补充肝癌的检出率。
通过引用并入
本文中提到的每个专利和科学文献的全部内容为所有目的通过引用并入本文。
等同性
本发明可以以其他特定方式体现，而不背离其精神或本质特征。因此，上述实施方式在所有情况下应该被当作是说明性的，而不是对本文描述的发明的限制。因此，本发明的范围由随附的权利要求书而不是由上述描述指明，并打算将在权利要求书的等同性意义和范围之内的所有变化涵盖在其中。
Claims (10)
1.检测生物标志物的试剂在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品中的应用，其中所述生物标志物为17α-羟孕酮。
2.检测生物标志物的试剂和检测甲胎蛋白的试剂在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品中的应用，其中所述生物标志物为17α-羟孕酮。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述检测生物标志物的试剂为通过酶联免疫吸附、放射免疫法、质谱法、PCR法、蛋白芯片、免疫印迹或微流控免疫检测样本中所述生物标志物的试剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述检测生物标志物的试剂为检测所述生物标志物的抗体。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，通过样本中17α-羟孕酮的含量来进行肝癌的诊断、筛查或预后评估。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述样本为尿液、唾液、血液、细胞培养液或组织液。
7.生物标志物17α-羟孕酮和可选的甲胎蛋白在制备用于诊断、筛查或预后评估肝癌的产品的应用。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其特征在于，所述产品为蛋白芯片、试剂盒或制剂。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的应用，其特征在于，所述诊断、筛查或预后评估的步骤包括：
1）确定样本中生物标志物的含量；
2）根据样本和对照样本中的生物标志物含量差异，预测受试者是否患有肝癌或评估受试者的肝癌预后情况。
10.一种筛选药物的方法，其特征在于，该方法包括：通过检测给药前后取样的样本中生物标志物17α-羟孕酮的含量来筛选候选药物，给药后样本中生物标志物的含量与给药前样本中生物标志物的含量有显著差异，提示候选药物为目标药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410523847.1A CN118549650A (zh) | 2024-04-28 | 2024-04-28 | 一种新的肿瘤标志物17α-羟孕酮及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410523847.1A CN118549650A (zh) | 2024-04-28 | 2024-04-28 | 一种新的肿瘤标志物17α-羟孕酮及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118549650A true CN118549650A (zh) | 2024-08-27 |
Family
ID=92444933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410523847.1A Pending CN118549650A (zh) | 2024-04-28 | 2024-04-28 | 一种新的肿瘤标志物17α-羟孕酮及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118549650A (zh) |
-
2024
- 2024-04-28 CN CN202410523847.1A patent/CN118549650A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11977077B2 (en) | Biomarkers for pancreatic cancer | |
| EP3885768A1 (en) | Biomarker panel for diagnosing cancer | |
| JP6328103B2 (ja) | がんの予後判定および診断方法 | |
| Leung et al. | Ovarian cancer biomarkers: current state and future implications from high-throughput technologies | |
| WO2018068020A1 (en) | Protein biomarker panels for detecting colorectal cancer and advanced adenoma | |
| Laloglu et al. | Serum endocan levels in endometrial and ovarian cancers | |
| Chen et al. | Serum levels of TRIM72 are lower among patients with colon cancer: identification of a potential diagnostic marker | |
| JP2018136122A (ja) | 膵がんを診断するための血漿バイオマーカーパネル | |
| US8133736B2 (en) | Methods for detecting or monitoring cancer using LPE as a marker | |
| KR102018205B1 (ko) | 대장암 진단용 조성물 및 상기 조성물을 이용한 대장암 진단 방법 | |
| CN118549650A (zh) | 一种新的肿瘤标志物17α-羟孕酮及其应用 | |
| US20240036049A1 (en) | Biomarker, for diagnosing pancreatic cancer, comprising asprosin, and use thereof | |
| KR20230113742A (ko) | 난소암의 검출 및 치료를 위한 방법 | |
| KR102164525B1 (ko) | Gdf 15를 포함하는 갑상선 암 진단 또는 갑상선 암 예후 예측용 바이오마커 조성물 | |
| US20140030254A1 (en) | Signal pathway alterations and drug target elevations in primary metachronous metastatic colorectal cancer compared to non-metastatic disease | |
| JP2020118563A (ja) | 卵巣腫瘍の評価用バイオマーカー | |
| KR20200025706A (ko) | Fgf 21을 포함하는 갑상선 암 진단 또는 갑상선 암 예후 예측용 바이오마커 조성물 | |
| Halfdanarson et al. | Circulating tumor markers in patients with neuroendocrine tumors–a clinical perspective | |
| KR102235718B1 (ko) | 방광암 진단 또는 예후 분석용 바이오마커 조성물, 키트 및 이를 이용한 진단 방법 | |
| US20230400466A1 (en) | Methods and systems for risk stratification and management of bladder cancer | |
| KR102346864B1 (ko) | 방광암 진단 또는 예후 분석용 바이오마커 조성물, 키트 및 이를 이용한 진단 방법 | |
| KR20190011358A (ko) | 위암 진단용 조성물 및 상기 조성물을 이용한 위암 진단 방법 | |
| US20220244261A1 (en) | Method for diagnosing colorectal cancer | |
| CN117355748A (zh) | 结直肠癌的生物标志物 | |
| Adegun et al. | The likelihood of having serum level of PSA of≥ 4.0 ng/mL and≥ 10.0 ng/mL in non-obese and obese Nigerian men with LUTS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |