JP2020118563A - 卵巣腫瘍の評価用バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
[1] C−マンノシル化トリプトファンからなる、卵巣腫瘍の存在及び悪性度を評価するためのバイオマーカー。
[2] 被検動物由来の試料において、[1]に記載のバイオマーカーを検出又は定量する工程を含む、該被検動物に卵巣腫瘍が存在するか否か、又は存在する卵巣腫瘍の悪性度の評価を補助する方法。
[3] 被検動物由来の試料において、[1]に記載のバイオマーカーを検出又は定量する工程を含む、該被検動物における卵巣腫瘍、又は悪性卵巣腫瘍の存在の蓋然性を分析する方法。
[4] 以下の(i)〜(iii)の工程を含む、[2]又は[3]に記載の方法。
(i)被検動物由来の試料において、[1]に記載のバイオマーカーを定量する工程、
(ii)(i)で定量したバイオマーカーの量を基準値と比較する工程、及び
(iii)(ii)の結果に基づき、(i)で定量したバイオマーカーの量が基準値以上である場合に、該被検動物に卵巣腫瘍が存在する、又は該被検動物に悪性卵巣腫瘍が存在すると評価する工程
[5] さらに、被検動物由来の試料において、少なくとも1種の他の卵巣腫瘍マーカーの量を定量する工程を含む、[4]に記載の方法。
[6] 前記他の卵巣腫瘍マーカーが、CA125、CEA及びCA19-9からなる群からなる選択される、[5]に記載の方法。
[7] 前記試料が血漿である、[2]〜[6]のいずれかに記載の方法。
[8] 前記被検動物がヒトである、[2]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9] [1]に記載のバイオマーカーが、前記試料から有機溶媒を用いて抽出されることを特徴とする、[2]〜[8]に記載の方法。
[10] C−マンノシル化トリプトファンを特異的に認識する抗体を含む、卵巣腫瘍の存在及び悪性度を評価するための検査キット。
[11] さらに、他の卵巣腫瘍マーカーを特異的に認識する抗体を含む、[10]に記載のキット。
[12] 以下の(i)〜(iv)の工程を含む、卵巣腫瘍の治療方法。
(i)被検動物由来の試料における、[1]に記載のバイオマーカーを定量する工程、
(ii)(i)で定量したバイオマーカーの量を基準値と比較する工程、
(iii)(ii)の結果に基づき、(i)で定量したバイオマーカーの量が基準値以上である場合に、該被検動物に卵巣腫瘍が存在する、又は該被検動物に悪性卵巣腫瘍が存在すると評価する工程、及び
(iv)(iii)の結果に基づき、卵巣腫瘍が存在すると評価された被検動物に、卵巣腫瘍の治療薬を投与する工程
[13] 前記卵巣腫瘍の治療薬が、パクリタキセル、カルボプラチン、ベバシズマブ、オラパニブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、シスプラチン、エトポシド、ブレオマイシンからなる群より選択される、[12]に記載の方法。
[14] さらに、被検動物由来の試料において、少なくとも1種の他の卵巣腫瘍マーカーの量を定量する工程を含む、[12]又は[13]に記載の方法。
[15] 前記他の卵巣腫瘍マーカーが、CA125、CEA及びCA19-9からなる群からなる選択される、[14]に記載の方法。
本発明は、該被検動物に卵巣腫瘍が存在するか否か、又は存在する場合には、その卵巣腫瘍の悪性度の評価するための、C−マンノシル化トリプトファン(以下「C-Man-Trp」と称することがある)(構造式を式1に示す)からなるバイオマーカー(以下「本発明のバイオマーカー」と称することがある)を提供する。なお、本明細書において、良性卵巣腫瘍、境界悪性卵巣腫瘍及び悪性卵巣腫瘍を纏めて「卵巣腫瘍」と称し、良性卵巣腫瘍及び境界悪性卵巣腫瘍を纏めて「非悪性卵巣腫瘍」と称し、境界悪性卵巣腫瘍及び悪性卵巣腫瘍を纏めて「卵巣がん」と称することがある。
後述する実施例の通り、発明者らは、C-Man-Trpの血漿中の濃度が、卵巣腫瘍の悪性度に相関することを見出した。具体的には、C-Man-Trpの血漿中の濃度が、健常者群と、卵巣腫瘍者群とで有意に異なること、さらに、C-Man-Trpの血漿中の濃度が、非悪性卵巣腫瘍者群と、悪性卵巣腫瘍者群とで有意に異なることを見出した。従って、本発明は、被検動物由来の試料(即ち、被検動物から採取した試料)について、本発明のバイオマーカーを検出又は定量することを含む、該被検動物に卵巣腫瘍が存在するか否か、又は存在する卵巣腫瘍の悪性度を評価等(例:評価、分析、診断、判定、判断、検出)する方法、又は該評価等を補助する方法(以下では、これらを纏めて「本発明の評価方法」と称することがある)を提供する。あるいは、被検動物由来の試料について、本発明のバイオマーカーを検出又は定量することを含む、該被検動物における卵巣腫瘍、又は悪性卵巣腫瘍の存在の蓋然性を分析等(例:分析、評価、検出)する方法(以下「本発明の分析方法」と称する場合がある)を提供する。以下では、本発明の評価方法と本発明の分析方法をまとめて「本発明の方法」と称する場合がある。
本発明に用いる「基準値」としては、対照試料における本発明のバイオマーカーの量を用いてもよい。あるいは、対照試料におけるバイオマーカーの定量値からあらかじめ設定した値を用いてもよい。この場合、基準値として、例えば、複数個体を対照群として、複数個体の測定値の中央値、平均値や最頻値などを採用することもできる。
上記2.で記載した本発明の方法の結果、被検動物に卵巣腫瘍又は悪性卵巣腫瘍が存在するとの評価等がされた場合、該評価等の結果に基づき、該被検動物に投与すべき卵巣腫瘍の治療薬又は予防薬(以下では纏めて「治療薬」と称する)を選択(又は決定)し、該被検動物に治療上又は予防上有効量の該治療薬を投与することにより、卵巣腫瘍を治療又は予防することができる。本明細書において、「治療薬」には、卵巣腫瘍の根治治療を目的とする医薬だけでなく、例えば、これらの疾患の進行抑制を目的とする医薬又は症状の軽減を目的する医薬も含まれるものとする。
さらに本発明は、卵巣腫瘍の存在及び悪性度を評価するための検査キット(以下、本発明の検査キット)を提供する。本発明の検査キットには、C-Man-Trpを特異的に認識する抗体が含まれる。C-Man-Trpを特異的に認識する抗体としては、例えば、WO99/09411に記載の抗体などが挙げられる。また、本発明の検査キットには、上記1.の既知の卵巣腫瘍マーカーを特異的に認識する、上記2.に記載の抗体が含まれていてもよく、具体的には、例えばCEAを特異的に認識する抗体、CA19-9を特異的に認識する抗体、CA125を特異的にする抗体などが挙げられる。
<試薬>
本研究において使用した試薬は、Sigma (St. Louis, MO)、Waters (Milford, MA)又はWako Pure Chemical Industries, Ltd. (Osaka, Japan)から購入した。
既報の方法(Manabe et al., J. Am Chem Soc, 121:9754 (1999))と同様にして、C2-α-C-マンノシルピラノシル-L-トリプトファン (C-Man-Trp)を合成した。1H NMR分光法及びマトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)質量分析法により、最終産物の純度及び同一性を検証した。プロトン化学シフト及びカップリング定数は、既報のものと一致していた。MALDI質量分析法の質量は、正しい産物の予測された質量と一致していた。
特に明記しない限り、C57BL/6マウスは、Kiwa Laboratory Animals Co., Ltd., Japanから購入した。全てのマウスを、オートクレーブしたケージに収容し、餌料と水を自由に摂取させて維持した。全ての実験手順は、和歌山県立医科大学の動物実験委員会の承認を得て、和歌山県立医科大学における動物実験等の実施に関する規程に従い実施した。
血漿中及び尿中の他の生化学的パラメーターを、Nagahama Life Science Laboratory (Nagahama, Japan)により分析した。血漿中又は尿中のクレアチニンレベルを、対応する酵素キット(Wako Pure Chemical)を用いて測定した。酵素法(LusicaGA-L, Sekisui Medical Co., Ltd., Tokyo, Japan)により、血漿の糖化したアルブミンレベルを測定した。酵素結合免疫吸着アッセイキットAKRAL-121 (Shibayagi, Gunma, Japan)により、尿中のアルブミンレベルを測定した。
屠殺の前日に、尿検査のため、マウスを24時間代謝ケージに移した。イソフルランを用いてマウスを麻酔し、心臓から血液を採取した。頸椎脱臼措置の後、組織を摘出し、氷冷したリン酸緩衝生理食塩水 (PBS、pH7.2)で洗浄し、細かく刻んだ。試料を液体窒素中で凍結し、使用するまで-80℃で保存した。C-Man-Trpレベルの測定のために、凍結試料を抽出溶液 (メタノール:アセトニトリル:ギ酸=80:19.9:0.1)中でホモジェナイズし、12,000×gで15分間、4℃で遠心分離し、上清を回収した。液体試料(尿又は血漿)を、抽出溶液で希釈し、上清を同様に回収した。液体クロマトグラフィー分析の前に、全ての上清を、PVDFシリンジフィルター(0.45μm)を使用して更に濾過した。
採取したヒト血液を、2,000×gで10分間、常温で遠心分離し、上清をヒト血漿として回収した。試料を液体窒素中で凍結し、使用するまで-80℃で保存した。C-Man-Trpレベルの測定のために、血漿に対し5倍量の抽出溶液 (メタノール:アセトニトリル:ギ酸=50:49.9:0.1) と混合し、12,000×gで15分間、4℃で遠心分離し、上清を回収した。液体クロマトグラフィー分析の前に、全ての上清を、PVDFシリンジフィルター(0.45μm)を使用して更に濾過した。
C-Man-Trpアッセイ用の試料を、フォトダイオードアレイ検出器、蛍光検出器、アイソクラティック溶媒マネージャー、及びエレクトロスプレーイオン化(ESI)を有するシングル四重極質量分析計(Waters H-Class QDa system)を備えるWaters Acquity UPLC(超高速液体クロマトグラフィー) H-Classシステム(Waters Corp., Milford, MA)に供した。40℃に維持したAquity UPLC BEH アミドカラム (2.1×100 mm、1.7 μm)上で分離を行った。溶媒A (水:アセトニトリル = 15:85)及び溶媒B (水:アセトニトリル = 45:55)はいずれも、0.025%のギ酸を含んでいた。0.5 ml/分の流速で、100%の溶媒Aで1分間、0〜100%の溶媒Bで5分間の直線勾配によりC-Man-Trpを溶出し、次の注入前に溶媒Aを用いて5分間、カラムを平衡化した。C-Man-Trpピークの検証のために、アイソクラティック溶媒マネージャーを用いて、溶出液を2つの流路に分けた。流路の一方を、後ろに蛍光検出器が続くフォトダイオードアレイ検出器に接続し、もう一方は、シングル四重極質量分析計に接続した。蛍光の検出(302 nmでの励起/350 nmでの発光)及び280 nmでの吸光の検出を用いてC-Man-Trpをモニターした。化合物の質量の検出は、次の条件で行った:陽イオン化モード;噴霧(N2)ガス流、20 L/分;プローブ温度、600°C;コーン電圧、15 V;C-Man-Trpに対してm/z値が367.15 [M+H]+で選択されたイオン記録モード。Empower 3ソフトウェアを使用してデータの補正及び処理を行った。
マウス試料の解析データを、平均±標準偏差として表した。対応の無い(unpaired) StudentのT検定を使用して、統計分析を行った(GraphPad Prism7;GraphPadソフトウェア)。P < 0.05を有意とみなした。ヒト血漿の解析データを中央値として表した。Mann-WhitneyのU検定およびROC解析を使用して、統計解析を行った(JMP Pro 13)。P < 0.05を有意とみなした。
本実施例においては、上述した通りに、超高速液体クロマトグラフィー (UPLC)と、それに続くC-Man-Trpの蛍光強度又は質量存在量の検出を用いた、C-Man-Trpの新規アッセイ系を確立した。図2aに示す通り、化学合成したC-Man-Trp (矢印)をHILICによって分離し、280 nmでの吸光度(上図)及び蛍光強度(302 nmでの励起/350 nmでの発光) (中央の図)をモニターすることによって検出した。C-Man-Trpと考えられる目的のピークの質量を、m/z値が367.15 [M+H]+(C-Man-Trpに対応する)であるものとして、質量分析法によって確認し、その質量存在量も測定した(下図)。様々な濃度のC-Man-Trpの標準化合物を用いて、C-Man-Trpの蛍光強度(FLR)及び質量存在量 (QDa)を測定した。本実施例においては、図2bに示される検量線により、各試料についてC-Man-Trpの定量を行った。肝臓 (図2c)、脳 (図2d)、血漿 (図2e)及び尿(図2f)について、C-Man-Trpの典型的な溶出パターンが観察された。脳及び肝臓においては、C-Man-Trpは、3.9分の保持時間を伴う主な蛍光ピークとして検出された。血漿及び尿においては、C-Man-Trpは検出されたが、C-Man-Trpの保持時間に近い保持時間を有する他のピークが存在した。
上述の通りに、C57BL/6マウス(オス及びメス、6週齢)から、多くの組織及び器官の試料を調製した。UPLC-FLR分析によって、各試料について、C-Man-Trpレベルを調べ、定量した。図3及び表1に示す通り、調べた全ての試料においてC-Man-Trpが検出されたが、そのレベルは組織間で異なっていた。C-Man-Trpレベルは、特に卵巣及び子宮において高かった。高いC-Man-Trpレベルを有していた他の器官としては、脳、脾臓、肺、膀胱及び精巣が挙げられた。骨格筋においては、C-Man-Trpのレベルは低かった。更に、生殖器を除く、調べた組織及び器官においては、C-Man-Trpレベルは性別間で類似していた。これらの結果から、C-Man-Trpの産生又は代謝は、マウスの各組織及び器官において異なる様式で制御されていることが示唆される。
上述の通り、健常者(対照)7人、卵巣腫瘍患者49人(良性8人、境界悪性8人、悪性33人)のC-Man-Trp濃度を定量した。結果を図4に示す。図中ではC-Man-TrpをCMWと表す。図4に示す通り、C-Man-Trpの血漿中の濃度の中央値は、健常者では148.1 nMの中央値を示し、良性卵巣腫瘍患者では174.9 nM、境界悪性腫瘍患者では208.5 nM、悪性卵巣癌患者では333.6 nMの値を示した。健常者と卵巣腫瘍患者の血漿中のC-Man-Trpは有意な差があるので、血漿中のC-Man-Trpの定量値から卵巣腫瘍の有無の判断ができる。さらに悪性卵巣癌の血漿中のC-Man-Trpは有意に高い値であるので、血漿中のC-Man-Trpの定量値から卵巣腫瘍の悪性の診断が可能となる。従来の卵巣癌マーカーであるCA125についても、市販のキット(AIA-パックCL(登録商標)CA125(東ソー))及び全自動化学発光酵素免疫測定装置(AIA-CL2400:東ソー)を用いて、メーカーの説明書に従い血清中の濃度を測定したところ、各群で有意差を認めたが、良性や境界悪性の群でも高値を示す症例があり、悪性でも低い値を示す症例もあった。
実施例3で得られた卵巣腫瘍患者群のデータを用いて、既知の卵巣腫瘍マーカーであるCA125と比較した、卵巣がんの診断マーカーとてのC-Man-Trpの精度を評価するため、上述のようにROC曲線を作成した。結果を図5に示す。図中ではC-Man-TrpをCMWと表す。CA125の感度は72.4%、特異度は86.7%、AUC(Area Under the Curve)は0.831であった(カットオフ値190.3 U/mL)のに対し、C-Man-Trpの感度は93.1%、特異度は86.7%、AUCは0.915(カットオフ値223.5 nM)とより鋭敏なマーカーであった。さらに悪性卵巣癌診断において、C-Man-TrpとCA125を組み合わせた計算式(CMW+CA125; 0.022×CMW+0.0013×CA125-5.38, カットオフ値 0.645)を用いると、感度は93.1%、特異度は86.7%、AUCは0.931とさらに良い結果となった。血漿中のC-Man-Trpの定量値から卵巣腫瘍の悪性の診断ができるマーカーとしての精度が確認された。
Claims (11)
- C−マンノシル化トリプトファンからなる、卵巣腫瘍の存在及び悪性度を評価するためのバイオマーカー。
- 被検動物由来の試料において、請求項1に記載のバイオマーカーを検出又は定量する工程を含む、該被検動物に卵巣腫瘍が存在するか否か、又は存在する卵巣腫瘍の悪性度の評価を補助する方法。
- 被検動物由来の試料において、請求項1に記載のバイオマーカーを検出又は定量する工程を含む、該被検動物における卵巣腫瘍、又は悪性卵巣腫瘍の存在の蓋然性を分析する方法。
- 以下の(i)〜(iii)の工程を含む、請求項2又は3に記載の方法。
(i)被検動物由来の試料において、請求項1に記載のバイオマーカーを定量する工程、
(ii)(i)で定量したバイオマーカーの量を基準値と比較する工程、及び
(iii)(ii)の結果に基づき、(i)で定量したバイオマーカーの量が基準値以上である場合に、該被検動物に卵巣腫瘍が存在する、又は該被検動物に悪性卵巣腫瘍が存在すると評価する工程 - さらに、被検動物由来の試料において、少なくとも1種の他の卵巣腫瘍マーカーの量を定量する工程を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記他の卵巣腫瘍マーカーが、CA125、CEA及びCA19-9からなる群からなる選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記試料が血漿である、請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被検動物がヒトである、請求項2〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1に記載のバイオマーカーが、前記試料から有機溶媒を用いて抽出されることを特徴とする、請求項2〜8に記載の方法。
- C−マンノシル化トリプトファンを特異的に認識する抗体を含む、卵巣腫瘍の存在及び悪性度を評価するための検査キット。
- さらに、他の卵巣腫瘍マーカーを特異的に認識する抗体を含む、請求項10に記載のキット。
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