CN118420603A - 一种环烯类化合物的氨丁三醇盐晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环烯类化合物的氨丁三醇盐晶型及其制备方法和用途。具体涉及一种具有通式(I)所示化合物盐及晶型、制备方法和含有治疗有效量的该盐型的药物组合物，及其作为调节剂在制备治疗代谢疾病及相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种环烯类化合物的氨丁三醇盐、晶型及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus)是一种常见的内分泌代谢疾病，由多种原因引起代谢紊乱而导致多系统、多脏器损害。发病率高，全球大约有4.25亿名糖尿病患者，中国的糖尿病发病率约为10％，其中II型糖尿病占90％，而且患病率仍在增加，患病年龄日趋年轻化。
目前针对II型糖尿病的治疗已有多类药物上市，包括胰岛素、双胍类、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide 1,GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、α-糖苷酶抑制剂等，其中GLP-1受体激动剂最受关注。
GLP-1是由人肠道L细胞分泌的一种肽类激素，其受体分布在胰岛细胞、多种胃肠道细胞、中枢神经系统以及外周神经系统的神经元中，GLP-1受体激活后具有促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、抑制食欲和延缓胃排空等生理作用。临床证据显示，对比其他降血糖药物，GLP-1受体激动剂具有更好的降血糖效果，不容易出现低血糖等副作用。此外还具有额外的心血管收益，且可减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重。
目前已上市的GLP-1受体激动剂均为多肽类药物，大多需要皮下给药，患者的依从性不佳，而口服多肽的生物利用度非常低。所以开发口服小分子GLP-1受体激动剂存在着很大的临床需求。
目前尚无小分子GLP-1受体激动剂获批，已有3个小分子GLP-1受体激动剂进入临床研究阶段，如Pifzer公司开发的PF-06882961和PF-07081532，vTv公司开发的TTP273，目前均处于临床I/II期研究阶段。其中PF-06882961在早期临床中展示了显著的降糖和降体重的效果，且安全性和多肽类GLP-1受体激动剂相似，预期未来可以为糖尿病、肥胖症、NASH患者带来更多的治疗选择。
GLP-1受体激动剂存在巨大的临床需求。成本更低，顺应性更佳的口服小分子GLP-1受体激动剂有治疗多种代谢类疾病的潜力，具有广阔的市场前景。
PCT/CN2022/110017中公开了一系列环烯类衍生物的多环化合物的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定的晶体，本发明对上述化合物的氨丁三醇盐进行了全面的研究。
发明内容
专利PCT/CN2022/110017所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示化合物或其立体异构体的氨丁三醇盐，化合物的结构如式(I)所示：
其中：
R1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基；优选氢、氘、氟、氯、甲氧基或-OCD3；
R2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基；优选氢、氘、氟、氯或甲基；
R3各自独立地选自氢、氘或氟；优选氢；
M1为N或CH；优选为CH；
W2为N或CH；优选为为CH；
x、y和z各自独立地为0、1或2；
其中碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氢氧化胆碱、氨丁三醇、葡甲胺、N-羟乙基吗啉、哌嗪、N-羟乙基吡咯烷、N,N-二苄基乙二胺、2-二乙基氨基乙醇、乙醇胺、甜菜碱、L-精氨酸、赖氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、二甲基氨基乙醇、咪唑或其混合物；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水或其混合物。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(I-1)～(I-4)所示：
在本发明某些实施方案中，所述通式(I)选自以下化合物：
在本发明优选的实施方式中，提供一种2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的化合物或其立体异构体以及氨丁三醇盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述碱的个数为0.5-3，优选0.5、1、1.5、2、2.5或3，进一步优选0.5、1、2或3，更一步优选1。
在本发明某些实施方案中，所述晶型为2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的氨丁三醇盐晶型。
在本发明某些实施方案中，所述晶型为2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的氨丁三醇盐晶型，其中，所述晶型为水合物，包含0.2到3个水，优选含有0.5个水、1个水、2个水或3个水。
在本发明某些实施方案中，所述水合物的水分子为管道水或结晶水。
在本发明优选的实施方式中，提供一种2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的化合物或其立体异构体以及氨丁三醇盐，化合物的结构如下：
在本发明某些实施方案中，所述晶型为2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的氨丁三醇盐Ⅰ，其中：
氨丁三醇盐晶型Ⅰ的粉末X射线衍射图谱在2θ为17.1±0.2°和19.7±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为18.5±0.2°和20.3±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为11.8±0.2°、17.2±0.2°、22.8±0.2°和24.1±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为17.6±0.2°和21.5±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在9.9±0.2°、12.4±0.2°、18.1±0.2°和21.2±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
本发明所述化合物的氨丁三醇盐晶型Ⅰ，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示，其DSC图谱基本如图2所示，其TGA图谱基本如图3所示。
在本发明某些实施方案中，所述晶型为2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的氨丁三醇盐晶型Ⅱ，其氨丁三醇盐晶型Ⅱ的粉末X射线衍射图谱在2θ为16.2±0.2°和17.3±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为17.8±0.2°和22.1±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为15.6±0.2°、20.3±0.2°、23.3±0.2°和27.5±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为15.0±0.2°和26.8±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在20.8±0.2°、22.9±0.2°、24.1±0.2°和28.5±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
本发明所述化合物的氨丁三醇盐晶型Ⅱ，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示，其DSC图谱基本如图5所示，其TGA图谱基本如图6所示。
在本发明某些实施方案中，所述晶型为2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的氨丁三醇盐晶型Ⅲ，其氨丁三醇盐晶型Ⅲ的粉末X射线衍射图谱在2θ为6.4±0.2°和7.4±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为9.0±0.2°和9.6±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为3.2±0.2°、3.7±0.2°、12.8±0.2°和14.9±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为13.7±0.2°和19.9±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在16.6±0.2°、18.4±0.2°、19.2±0.2°和25.1±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
本发明所述化合物的氨丁三醇盐晶型Ⅲ，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，以上所述晶型为含溶剂的晶型，其中所述的溶剂选自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮、3-戊酮、正庚烷、甲酸乙酯、甲酸正丁酯、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚或异丙醚。
在本发明进一步优选的实施方式中，其中，所述溶剂的个数为为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物的化合物或其立体异构体以及氨丁三醇盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由酸，在一定温度下用良性溶剂溶解，温度优选40-60℃；
2)称取适量的氨丁三醇，用有机溶剂或者水溶解；反离子碱的量优选1.0～1.5当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速过滤得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自DMSO；
所述的有机溶剂选自DMSO、DMSO、DMF、DMA或NMP；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮或乙腈。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物的化合物或其立体异构体以及氨丁三醇盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的化合物氨丁三醇盐，用不良溶剂混悬；
2)将所得混悬液在一定温度下搅拌一定时间，温度优选25～60℃，时间优选24h～60h；
3)将以上混悬液快速过滤，剩余固体放入干燥箱中烘干至恒重得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自甲酸乙酯、甲酸正丁酯或甲酸丙酯。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物的化合物或其立体异构体以及氨丁三醇盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的氨丁三醇盐，用有机溶剂和水的混合溶剂溶解；
2)滴加不良溶剂后搅拌析出；
3)快速过滤得目标产物；
其中：
所述的有机溶剂选自丙酮、丁酮或环戊酮；
所述的不良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
本发明另一目的在于，提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述所述化合物或其立体异构体以及盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明提供的实施例，包含治疗有效量的氨丁三醇盐或其晶型，所述治疗有效量选自0.0001-99％、0.0001-95％、0.0001-90％、0.0001-85％、0.0001-80％、0.0001-75％、0.0001-70％、0.001-60％、0.001-55％、0.01-50％、0.01-40％、0.01-30％、0.01-20％、0.01-10％或0.01-5％。
本发明进一步涉及任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备GLP-1受体激动剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗代谢性相关疾病的药物中的应用，其中所述代谢性相关疾病选自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相关疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相关疾病。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗代谢疾病及相关疾病的药物中的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗治疗代谢性相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与GLP-1受体调节剂有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的代谢疾病性相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
附图说明
图1为氨丁三醇盐晶型Ⅰ的XRPD图示。
图2为氨丁三醇盐晶型Ⅰ的DSC图示。
图3为氨丁三醇盐晶型Ⅰ的TGA图示。
图4为氨丁三醇盐晶型Ⅱ的XRPD图示。
图5为氨丁三醇盐晶型Ⅱ的DSC图示。
图6为氨丁三醇盐晶型Ⅱ的TGA图示。
图7为氨丁三醇盐晶型Ⅲ的XRPD图示。
图8为晶型I所使用游离酸的HPLC图谱。
图9为晶型I的HPLC图谱。
具体实施方式
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明中，烷基是指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基；所述羟基取代的烷基可为2-羟基异丙基、1-羟基乙基。
本发明中，烷氧基是指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基；
烷氧基的非限制性实例还包括：丙-2-氧基等。
本发明中，卤代烷基指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。卤代烷基的非限制性实施例包括：三氟甲基、三氟乙基；
卤代烷基的非限制性实施例还包括：二氟甲基、1,1,2,2-四氟乙基、全氟乙基等。
本发明中，卤代烷氧基是指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义；
所述卤代烷氧基可为全卤代或部分卤代，卤代的个数可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等；卤素优选为F、Cl、Br、I；例如可为三氟甲氧基、二氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、全氟乙氧基等。
本发明中，羟烷基是指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
本发明中，卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
本发明中，卤代烷氧基是指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“LDA”指二异丙基胺基锂。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“EtMgBr”指乙基溴化镁。
“HOSu”指N-羟基琥珀酰亚胺。
“EDCl”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“IPA”指异丙醇。
“MeOH”指甲醇。
“EtOH”指乙醇。
“Acetone”指丙酮。
“MEK”指丁酮。
“2-Me-THF”指2-甲基四氢呋喃。
“BuOH”指丁醇。
“Dioxane”指二氧六环。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“HEPES”指4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
“Tris”指氨丁三醇。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有自由氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
如本文所使用，化合物的名称旨在涵盖所有可能存在的异构体形式，包括该化合物的立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋混合物及其任何混合物)。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，是指实验观测到的衍射图或源自其的参数，通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征X-射线粉末衍射图谱。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变，本领域技术人员应理解XRPD合适的误差容限可以为：2θ±0.5°；2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。
“TGA”是指热重分析(TGA)实验。
“DSC”是指差示扫描量热法(DSC)实验。
“HPLC”是指高效液相色谱(HPLC)实验。
“PK”是指药物代谢动力学(PK)实验。
“KF”是指卡尔费休水分测定(KF)实验。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
以下实施例用于解释本发明，但不应认为这些实施例限制本发明的范围。如果本发明实施例中没有具体说明实验方法的具体条件，则一般按照原料和产品生产厂家的常规条件或推荐条件。没有指明具体来源的试剂为市售可得的常规试剂。
中间体Im-1
((S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯)的合成
第一步
(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯
在50mL反应瓶中将3-氟-4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)环丙基)苯甲腈(2g，10.04mmol)，K2CO3(2.78g，20.08mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后加入(S)-噁丁环-2-基甲胺(874mg，10.04mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。停止反应，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2.0g，黄色固体)，产率：74.8％。
MS m/z(ESI):267.0[M+1].
第二步
(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯
(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(3g，11.27mmol)溶于甲醇(30mL)中，然后加入10％ Pd/C(300mg)，氢气置换三次，搅拌反应3小时。反应液过滤，有机相干燥后旋干得到标题产物(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2.6g，黄色固体)，产率：97.7％。
MS m/z(ESI):237.1[M+1].
第三步
(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
在50mL反应瓶中将(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2g，8.46mmol)，对甲苯磺酸(86mg，499.41μmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.3g，8.41mmol)，反应液在60℃下搅拌1小时。停止反应，冷至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(Im-1)(1.3g，黄色固体)，产率：52.0％。
MS m/z(ESI):295.0[M+1].
中间体Im-2
((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯)的合成
第一步
(S)-5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯
以6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸甲酯为原料，参考中间体Im-1步骤一，得到标题产物(S)-5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):268.1[M+1].
第二步
(S)-5-胺基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯。
以(S)-5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯为原料，参考中间体Im-1步骤二，得到标题产物(S)-5-胺基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):238.1[M+1].
第三步
((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯
室温下，将(S)-5-胺基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯(340mg,1.43mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，然后滴加氯乙酸酐(257.27mg,1.50mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温搅拌30分钟，然后加热至60℃，反应2小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释(30mL),然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到标题产物((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯(Im-2)(黄色油状物，0.4g)，产率：94.4％，该粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):296.1[M+1].
中间体Im-3
2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的合成
第一步
1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯
将1-(羟甲基)环丙羧酸乙酯(7g,48.55mmol)溶于DCM(100mL)中,在-78℃下，向其中加入DAST(8.61g,53.41mmol)。反应体系自然升至室温，搅拌16小时。反应完毕后，向其中加入水50mL,用二氯甲烷(50mL×2)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩得标题产物1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g,黄色油状物),产率：91.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.52(dd,1.5Hz,2H),4.17(q,2H),1.41–1.33(m,2H),1.26(t,3H),1.05–0.95(m,2H).
第二步
1-(氟甲基)环丙基甲醇
将1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g,44.47mmol)溶于THF(60mL)，在冰水浴中，向其中加入LiAlH4(2.53g,66.71mmol)。反应体系自然升至室温，搅拌16小时。反应完毕后，向其中加入十水硫酸钠15g淬灭反应,经过滤，浓缩，得标题产物1-(氟甲基)环丙基甲醇(3.5g,黄色油状物),产率：75.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.36(d,2H),3.58(s,2H),0.60(m,4H).
第三步
(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯
将1-(氟甲基)环丙基甲醇(1.3g,12.49mmol)溶于DCM(30mL)中，在冰水浴中向其中滴加甲磺酰氯(1.86g,16.23mmol,1.26mL)以及三乙胺(2.53g,24.97mmol,3.48mL)。反应体系在20℃搅拌。待反应完毕后，滴加饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应，经过二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(2.0g,浅黄色油状)，产率：87.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.32(d,2H),4.19(s,2H),3.05(s,3H),0.81–0.72(m,4H).
第四步
(1-(氟甲基)环丙基)甲胺
将(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(1.0g,5.49mmol)溶于NH3/i-PrOH(10mL)中,反应体系在微波60℃下，加热6小时。反应完毕后，浓缩，得标题产物(1-(氟甲基)环丙基)甲胺(600mg,黄色油状物)。粗品直接用于下一步反应。
第五步
3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯
将3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(1.24g,5.82mmol)溶于DMF(30mL)中，向其中加入(1-(氟甲基)环丙基)甲胺(600mg,5.82mmol)以及K2CO3(1.61g,11.64mmol)。反应体系在20℃下，搅拌四小时。反应完毕后，向其中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g,淡黄色固体)，产率：69.6％。
MS m/z(ESI):297.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,1H),7.56(s,1H),7.25(d,1H),4.41(q,2H),4.30(d,2H),3.42(d,2H),1.41(t,3H),0.76(m,4H).
第六步
4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯
将3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g,4.05mmol)溶于MeOH(30mL)中，向其中加入Pd/C(200mg,10％purity)。反应体系抽换氢气三次后，置于20℃下搅拌2小时。反应结束后，经硅藻土过滤，滤液浓缩，得标题产物4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(1.0g,黄色固体),产率：92.7％。
MS m/z(ESI):267.1[M+1].
第七步
2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
将4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(1.0g,3.76mmol)溶于MeCN(30mL)中，向其中加入对甲苯磺酸(193.99mg,1.13mmol)以及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.16g,7.51mmol)。反应体系在油浴60℃下，搅拌4小时。待反应完毕后，浓缩，得粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(700mg,黄色固体),产率：57.4％。
MS m/z(ESI):325.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),8.04(d,1H),7.81(d,1H),4.97(s,2H),4.47(s,2H),4.44(q,2H),4.03(d,2H),1.43(t,3H),0.92–0.82(m,4H)。
中间体Im-4
叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
第一步
叔-丁基 4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将1-(3-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮Im-4a(20g,0.09mol)、叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(32g,0.10mol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(7.6g,9.40mmol)、无水碳酸钾(39g,0.28mol)溶于250mL二氧六环和水(4:1)的混合溶剂中。将反应加热至100℃，搅拌反应8小时。停止反应，将反应液冷却至环境温度，反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯Im-4b(26g,无色油状物)，产率：88.1％。
MS m/z(ESI):318.1[M+1].
第二步
叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
将叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯Im-4b(26g,0.08mol)、Pd/C(2.6g,10％wt.)分散于甲醇(300mL)中，通入氢气3次，排出空气。将反应液搅拌反应12小时。停止反应，将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯Im-4(25g,白色固体)，产率：95.6％。
MS m/z(ESI):320.1[M+1].
实施例1
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步
(E)-1-(3-溴-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮
向1-(3-溴-2-羟基-苯基)乙酮(13g,60.45mmol)，4-氯-2-氟-苯(甲)醛(10.06g,63.48mmol)的乙醇(125mL),水(200mL)溶液中加入四硼酸十水合钠(45.97g,66.50mmol)，然后在90℃搅拌12小时，冷却，过滤，滤饼水洗，滤饼烘干，得到标题产物(E)-1-(3-溴-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮(20g,黄色固体)，产率：93.0％。
MS m/z(ESI):354.9[M+1]
第二步
8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)色烷-4-酮
将(E)-1-(3-溴-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮(2g,5.62mmol)，浓盐酸(4mL)的乙醇(10mL)溶液在微波条件下110摄氏度搅拌20小时，冷却，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)色烷-4-酮(1.8g，黄色固体)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI):355.0[M+1]
第三步
8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷
向8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)色烷-4-酮(1.8g,5.06mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-硫烷基)乙胺(10mL)，然后在70℃搅拌12小时，冷却，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷(400mg，黄色固体)，产率：20.9％。
MS m/z(ESI):377.0[M+1]
第四步
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯
将8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷(400mg,1.06mmol)，叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(360.32mg,1.17mmol)，碳酸钠(280.71mg,2.65mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(77.44mg,105.94μmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(2mL)的混合物在氮气保护下100℃搅拌2小时，冷却，加水，二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(450mg,黄色油状物)，产率88.5％。
MS m/z(ESI):480.1[M+1]
第五步
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(450mg,937.66μmol)，钯碳(80mg,10％),乙酸乙酯(30mL)的混合物氢气置换三次，搅拌反应5小时。过滤，旋干，得到标题产物4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(380mg,淡黄色油状物)，产率：84.1％
MS m/z(ESI):482.2[M+1]
第六步
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶
将4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(340mg,705.49μmol)，六氟异丙醇(10mL)的混合物在微波条件下80℃搅拌4小时，冷却，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶(40mg，无色油状物)，产率：15.7％。
MS m/z(ESI):362.1[M+1]
第七步
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶(40mg,110.55μmol)，Im-1(46.68mg,143.72μmol)，碳酸钾(61.03mg,442.22μmol)，乙腈(5mL)的混合物在50℃搅拌3小时，冷却，加5mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(30mg，无色油状物)，产率：43.7％。
MS m/z(ESI):620.2[M+1]
第八步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(30mg,48.38μmol)，氢氧化锂单水合物(20mg,476.62μmol)，甲醇(2mL)，水(2mL)，四氢呋喃(3mL)的混合物在室温搅拌12小时，加甲酸调节pH＝6，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(20mg,白色固体)，产率：68.2％。
MS m/z(ESI):606.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1-A)
MS m/z(ESI):606.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1-B)
MS m/z(ESI):606.2[M+1].
实施例2
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环
-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
将Im-1替换为Im-2，参考实施例1得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分得到
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例2-A)
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例2-B)
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
实施例3
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将Im-1替换为Im-3，参考实施例1得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例3-A)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例3-B)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
实施例4
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-
基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-2为原料，参考实施例1得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
将2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
2-((4-((R)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例4-A)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例4-B)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
实施例5
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-1为原料，参考实施例1得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
将2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
2-((4-((R)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例5-A)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例5-B)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
实施例6
2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环
-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮为原料，参考实施例1第四步和第五步得到产品叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):460.1[M+1].
第二步
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2H-色烯-8-基)哌啶
-1-羧酸酯
将叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯(1g,2.17mmol)溶于20mL THF中，-78℃下加入双三甲基硅基胺基锂(2.4mL,2.40mmol)，反应1小时。-78℃下加入2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶(0.94g,2.4mmol)的THF(20mL)溶液，缓慢升至室温搅拌5小时。加入碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯(456mg,产率：35.5％)。
MS m/z(ESI):592.1[M+1].
第三步
叔-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯(0.5g,0.84mmol)溶于10mL DMA/THF(v:v＝1:3)中，加入四水醋酸镍(24.8mg,0.1mmol)，Zn粉(10mg,0.16mmol)，1,5-环辛二稀(11mg,0.1mmol)和氯化锂(53mg,1.3mmol)，氮气保护下室温反应16小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到叔-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯(241mg,产率：60.0％)。
MS m/z(ESI):478.1[M+1].
第四步
2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环
-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯和Im-1为原料参考实施例1第六步到第八步得到产品2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):622.1[M+1].
将2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸进行拆分得到产品
2-((4-((R)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例6-A)
MS m/z(ESI):622.1[M+1].
2-((4-((S)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例6-B)。
MS m/z(ESI):622.1[M+1].
实施例7
2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以叔-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯和Im-2为原料，参考实施例1第六步到第八步得到产品2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):623.1[M+1].
将2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸进行拆分得到产品
2-((4-((R)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例7-A)
MS m/z(ESI):623.1[M+1].
2-((4-((S)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例7-B)。
MS m/z(ESI):623.1[M+1].
实施例8
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步
(E)-2-溴-6-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基丁-3-烯-2-基)苯酚
将(E)-1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(1g,2.81mmol)溶于30mL THF中，0℃下加入甲基溴化镁(7mL,7mmol)，缓慢升至室温搅拌3小时。加入氯化铵(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到得到(E)-2-溴-6-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基丁-3-烯-2-基)苯酚(831mg,产率：79.6％)。
MS m/z(ESI):370.9[M+1].
第二步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯
将(E)-2-溴-6-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基丁-3-烯-2-基)苯酚(0.5g,1.34mmol)溶于15mL硝基甲烷中，加入(2,3,4,5-四氟苯基)硼酸(52mg，0.26mmol)，60℃下搅拌16小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯(326mg,产率：68.0％)。
MS m/z(ESI):356.9[M+1].
第三步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯为原料参考实施例1第四步，第五步，第七步和第八步得到产物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):602.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸羧酸进行拆分得到产品
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例8-A)
MS m/z(ESI):602.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例8-B)。
MS m/z(ESI):602.2[M+1].
实施例9
2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-氯-2-(甲氧基-d3)苯(甲)醛为原料，参考实施例2得到产品2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例9-A)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例9-B)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
实施例10
2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲
基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-氯-2-(甲氧基-d3)苯(甲)醛为原料，参考实施例1得到产品2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例10-A)
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例10-B)
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
实施例11
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步
(E)-2-溴-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)苯酚
将(E)-1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(500mg，1.41mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入硼氢化钠(64mg，1.69mmol)，室温搅拌2小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，，得到(E)-2-溴-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)苯酚(454mg，产率：90.0％)
MS m/z(ESI):356.9[M+1].
第二步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯
将(E)-2-溴-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)苯酚(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入对甲苯磺酸(29mg，0.17mmol)，室温搅拌2小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，，得到(8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯(200mg，产率：70.1％)
MS m/z(ESI):338.9[M+1].
第三步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-醇
将(8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯(200mg，0.59mmol)溶于THF(10mL)中，加入硼烷的THF溶液(0.71mL，0.71mmol)，0℃搅拌1小时，加2mL水,随后加入NaOH(71mg，1.77mmol)和0.1mL过氧化氢溶液，40℃搅拌2h。加10mL水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-醇(63mg，产率：29.8％)
MS m/z(ESI):356.9[M+1].
第四步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-酮
将8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-醇(500mg，1.40mmol)溶于DCM(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(0.71mL，1.67mmol)，0℃搅拌1小时。加10mL水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-酮(448mg，产率：89.9％)
MS m/z(ESI):354.9[M+1].
第五步
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-酮为原料参考实施例1第三到第五步得产品叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯
MS m/z(ESI):482.2[M+1].
第六步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶
以叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实施例1第六步得产品4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶
MS m/z(ESI):362.1[M+1].
第七步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶为原料参考实施例1第七步和第八步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):607.1[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例11-A)
MS m/z(ESI):607.1[M+1].
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例11-B)
MS m/z(ESI):607.1[M+1].
实施例12
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-
1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步
1-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-酮
将1-(4-氯-2-羟基苯基)乙烷-1-酮12a(15g,87.93mmol)、氘代碘甲烷(16.57g,114.31mmol)、无水碳酸钾(36.46g,0.26mol)分散于DMF(150mL)中。将反应液加热至50℃，剧烈搅拌反应12小时。停止反应，将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-酮12b(15g)，产率：90.9％。
MS m/z(ESI):188.1[M+1].
第二步
叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-
1-羧酸酯
将叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯Im-4(25g,79.94mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中。将该溶液置于干冰/乙醇浴中冷却，向其中缓慢加入LiHMDS(18.4mL,0.184mol,1M的THF溶液)，加完后搅拌反应30分钟。将1-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-酮12b(15g,79.94mmol)溶于THF(30mL)中，将此溶液缓慢滴加至前述反应也中，维持干冰/乙醇浴温度搅拌反应40分钟。停止反应，撤去干冰/乙醇浴，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯12c(31g)，产率：76.5％。
MS m/z(ESI):507.2[M+1].
第三步
叔丁基-4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-
羧酸酯
将叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯12c(2.00g,4.07mmol)、BAST(10mL)溶于DMF(10mL)中，随后向该反应液中加入乙醇(20μL)，搅拌反应4小时。停止反应，将反应液缓慢加入至冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用水洗涤(100mL)，用饱和碳酸氢钠洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯12d(750mg)，产率：38.7％。
MS m/z(ESI):491.2[M+1].
第四步
4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶
将叔丁基-4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯12d(750mg,1.53mmol)、三氟化硼乙醚(543mg,3.83mmol)、粉末状分子筛(750mg)分散于二氯甲烷(10mL)中，维持0℃搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。将该混合物经硅藻土过滤，静置滤液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系二氯甲烷和甲醇纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶12e(490mg)，产率：82.1％。
MS m/z(ESI):391.2[M+1].
第五步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-
基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
将4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶12e(490mg,1.25mmol)、甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯Im-2(371mg,1.25mmol)、无水碳酸钾(518mg,3.75mmol)分散于乙腈(8mL)中。将反应液加热至50℃，剧烈搅拌反应3小时。停止反应，将反应液冷却至室温，将其经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系乙酸乙酯纯化所得残余物，再将纯化所得样品送手性HPLC制备分离，得到标题产物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯12f(210mg)，产率：26.5％。
MS m/z(ESI):632.2[M+1].
第六步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)
甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
将甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯12f(210mg,332.19μmol)、氢氧化锂(133mg,3.32mmol)溶于9mL THF、水和甲醇(4:4:1)的混合溶剂中，搅拌反应3小时。停止反应，加甲酸调节pH＝6，减压浓缩反应液，制备HPLC纯化所得残余物，得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸12(170mg)，产率：82.8％。
MS m/z(ESI):618.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16–7.97(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.08–6.98(m,2H),6.94–6.85(m,2H),6.81(t,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz,1H),5.25(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.96(dd,J＝14.9,6.7Hz,1H),4.83(dd,J＝14.9,3.1Hz,1H),4.66–4.53(m,1H),4.48–4.35(m,1H),4.25(d,J＝14.2Hz,1H),4.16(d,J＝14.2Hz,1H),3.25(d,J＝11.5Hz,1H),3.12(d,J＝11.5Hz,1H),2.91(s,1H),2.83–2.70(m,1H),2.61–2.41(m,3H),1.85(q,J＝3.9Hz,2H),1.78(s,3H),1.68(d,J＝3.7Hz,1H),1.59(d,J＝14.9Hz,1H).
实施例13
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲
基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Im-4和1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例12第二至第六步得到2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸13。
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
实施例14
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步
叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
参照实施例13的合成方法，投料1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮14a(5g,28.97mmol)、Im-4(9.25g,28.97mmol)、LiHMDS(66.6mL,66.63mmol)、THF(100mL)得到标题产物叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯17b(7.60g)，产率：53.3％。
MS m/z(ESI):492.2[M+1].
第二步
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-酮
将叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯14b(5g,10.16mmol)、对甲苯磺酸(5.25g,30.48mmol)溶于甲苯(50mL)。将反应液加热至100℃，搅拌反应5小时。停止反应，将反应液冷却至室温，向其中加2M氢氧化钠溶液淬灭反应，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系二氯甲烷和甲醇纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-酮14c(2.36g)，产率：62.1％。
MS m/z(ESI):374.1[M+1].
第三步
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-醇
将2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-酮14c(2g,5.35mmol)溶于甲醇(30mL)。冰浴下，向该溶液中缓慢分批加入硼氢化钠(396mg,10.70mmol)，加完后撤去冰浴，使反应液自然升温至环境温度反应2小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用1M氢氧化钠溶液调pH＝10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-醇14d(1.88g)，产率：93.5％，该化合物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):376.1[M+1].
第四步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶
将2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-醇14d(1.50g,3.99mmol)、对甲苯磺酸(2.06g,11.97mmol)溶于甲苯(20mL)。将反应液加热至100℃，搅拌反应30分钟。停止反应，将反应液冷却至室温，向其中加2M氢氧化钠溶液淬灭反应，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶14e(1.02g)，产率：71.4％，该化合物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):358.1[M+1].
第五步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-
3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
参照实施例13第五步的合成方法，投料4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶14e(500mg,1.40mmol)、甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯Im-2(413mg,1.40mmol)、无水碳酸钾(580mg,4.20mmol)、乙腈(10mL)，得到标题产物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯17f(263mg)，产率：30.5％。
MS m/z(ESI):617.2[M+1].
第六步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-
(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
参照实施例13第六步的合成方法，投料甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯14f(100mg,162μmol)、氢氧化锂(39mg,1.62mmol)，得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸14(76mg)，产率：77.8％。
MS m/z(ESI):603.2[M+1].
实施例15
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)
甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
参考实施例12的合成方法，以Im-1为起始物，得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):617.3[M+1].
实施例16
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-
噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛
4-氯-2-氟-1-碘-苯(5g,19.50mmol)和甲苯(50mL)加入到100mL烧瓶中，在-30℃下加入异丙醇氯化镁(12.9mL,3M,38.99mmol)，反应液在-20℃下反应2h。然后N,N-二甲基甲酰胺-D7(3.12g,38.99mmol)加入到反应液中，继续0℃反应1小时。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，加水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛16b(2.7g)，产率：86.79％。
MS m/z(ESI):160.0[M+1].
第二步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛16b(1.5g,9.40mmol),4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Im-4(3.00g,9.40mmol)和四氢呋喃(40mL)加入到100mL烧瓶中，在0℃下加入氢化钠(1.13g,28.20mmol,60％purity)，然后反应液在25℃下反应3h。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯16c(3g)，产率：69.23％。
MS m/z(ESI):461.1[M+1].
第三步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-
噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯16c为原料，参考实施例36第三至第六步的合成方法得到2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸16。
MS m/z(ESI):608.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.97(d,1H),7.54(dd,1H),7.41(t,1H),7.29(dd,1H),7.24–7.15(m,2H),6.96(t,1H),5.67(d,1H),5.20–5.11(m,1H),4.88–4.79(m,1H),4.74–4.65(m,1H),4.53–4.43(m,1H),4.41–4.31(m,1H),3.97(d,1H),3.88(d,1H),2.98–2.91(m,1H),2.87–2.79(m,1H),2.75–2.62(m,2H),2.49–2.41(m,1H),2.25–2.07(m,2H),1.73–1.59(m,2H),1.54–1.41(m,1H),1.37–1.29(m,1H).
实施例17
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步
1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯
以2-溴-5-氯苯酚17a为原料，参考实施例36第一步的合成方法得到1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯17b。
MS m/z(ESI):223.9[M+1].
第二步
4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛
以1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯17b为原料，参考实施例16第一步的合成方法得到4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛17c。
MS m/z(ESI):175.0[M+1].
第三步
4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
以4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛17c为原料，参考实施例16第二步的合成方法得到4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯17d。
MS m/z(ESI):476.2[M+1].
第四步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯17d为原料，参考实施例12第三至第六步的合成方法得到
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸17。
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.14–8.04(m,2H),7.31(d,1H),7.20–
7.13(m,2H),7.05(d,1H),6.96–6.87(m,2H),5.36(d,1H),5.29–5.24(m,1H),5.03–4.93(m,1H),4.82–4.75(m,1H),4.65–4.55(m,1H),4.45–4.36(m,1H),4.20(d,1H),4.10(d,1H),3.23–3.15(m,1H),3.09–3.02(m,1H),2.91–2.86(m,1H),2.81–2.72(m,1H),2.57–2.37(m,3H),1.88–1.78(m,2H),1.71–1.63(m,1H),1.59–1.52(m,1H).
实施例18
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛
4-氯-2-氟-1-碘-苯18a(5g,19.50mmol)和甲苯(50mL)加入到100mL烧瓶中，在-30℃下加入异丙醇氯化镁(12.9mL,3M,38.99mmol)，反应液在-20℃下反应2h。然后N,N-二甲基甲酰胺-D7(3.12g,38.99mmol)加入到反应液中，继续0℃反应1小时。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，加水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛18b(2.7g)，产率：86.79％。
MS m/z(ESI):160.0[M+1].
第二步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛18b(1.5g,9.40mmol),4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Im-4(3.00g,9.40mmol)和四氢呋喃(40mL)加入到100mL烧瓶中，在0℃下加入氢化钠(1.13g,28.20mmol,60％purity)，然后反应液在25℃下反应3h。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯18c(3g)，产率：69.23％。
MS m/z(ESI):461.1[M+1].
第三步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯18c(3g,6.51mmol)和异丙醇(50mL)加入到250mL烧瓶中，在0℃下加入硼氢化钠(369.33mg,9.76mmol)。然后反应液在20℃反应3小时。停止反应，反应液用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题产物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯18d(3g)，产率：99.56％。
MS m/z(ESI):463.1[M+1].
第四步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯18d(3g,6.48mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加对甲苯磺酸(1.67g,9.72mmol)。然后反应液在50℃反应4小时。停止反应，反应液用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得标题产物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸叔丁酯18e(1.7g,)，产率：58.96％。
MS m/z(ESI):445.1[M+1].
第五步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸叔丁酯18e(1.7g,3.82mmol)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL烧瓶中，在0℃下加入4A分子筛(1.7g)和三氟化硼乙醚(1.36g,9.55mmol)。然后反应液在0℃下反应2小时。停止反应，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，加水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到标题产物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶18f(1.3g)，产率：98.67％。
MS m/z(ESI):345.1[M+1]
第六步
2-((4-(-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶18f(1.3g,3.77mmol)和乙腈(15mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入碳酸钾(1.04g,7.54mmol)和(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Im2(1.11g,3.77mmol)。然后反应液在25℃下反应10小时。停止反应，反应液用水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-((4-(-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯42g(1.7g,)，产率：74.65％。
MS m/z(ESI):604.2[M+1]
第七步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
将2-((4-(-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯42g手性拆分得到2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯18h。
拆分条件：D-H 4.6*250
Hexane:EtOH:MeOH:DEA＝70:15:15:0.1％
F＝1mL T＝35℃
第八步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯18h(100mg,165.54μmol)和甲醇(2mL)加入到25mL烧瓶中，将氢氧化锂(39.64mg,1.66mmol)溶于水(1mL)中在25℃下滴加入到反应液中。然后反应液在25℃下反应1小时。停止反应，反应液用甲酸淬灭(0.1mL)，加水(2mL)，用二氯甲烷(2mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用prep-HPLC纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸18(70mg)，产率：71.66％。
MS m/z(ESI):590.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.52(dd,1H),7.34(t,1H),7.27(dd,1H),7.05(dd,1H),6.98(dd,1H),6.85(t,1H),6.75(d,1H),5.91(d,1H),5.18–5.11(m,1H),4.87–4.80(m,1H),4.72–4.65(m,1H),4.53–4.43(m,1H),4.39–4.31(m,1H),3.96(d,1H),3.87(d,1H),3.01–2.90(m,1H),2.89–2.79(m,1H),2.77–2.61(m,2H),2.48–2.45(m,1H),2.27–2.08(m,2H),1.73–1.61(m,2H),1.54–1.42(m,1H),1.42–1.34(m,1H).
实施例19
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步
1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯
将2-溴-5-氯苯酚19a(10g,48.20mmol)、氘代碘甲烷(10.48g,72.30mmol)、无水碳酸钾(13.33g,96.41mol)分散于DMF(100mL)中。将反应液加热至50℃，剧烈搅拌反应12小时。停止反应，将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯19b(10g)，产率：92.5％。
MS m/z(ESI):223.9[M+1].
第二步
4-氯-2-(甲氧基-d3)苯甲醛-d
将1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯19b(1.6g,7.13mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，抽换氮气后，在-78℃下向其中缓慢滴加n-BuLi(2.5M,3.42mL)。滴加完毕后，在-78℃下维持搅拌1小时，然后向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺-D7(856.71mg,10.69mmol)。反应体系继续搅拌3小时并自然升至室温。向其中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应后，乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，饱和食盐水洗涤(30mL X 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体4-氯-2-(甲氧基-d3)-苯甲醛-d 19c(1.2g,6.87mmol)，产率：96.42％。
MS m/z(ESI):175.0[M+1].
第三步
叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
将4-氯-2-(甲氧基-d3)-苯甲醛-d 19c(700mg,4.01mmol)以及叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯Im-4(1.28g,4.01mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在冰水浴中，向其中分批加入氢化钠(481.05mg,12.03mmol,60％purity)。反应体系先在冰水浴中搅拌0.5小时后，置于室温20℃下，搅拌2.5小时。待反应完毕后，滴加水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得到标题产物叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯19d(1.5g)。产率：78.6％
MS m/z(ESI):476.2[M+1].
第四步
叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯19d(1.4g,2.94mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在室温中，向其中分批次加入硼氢化钠(333.82mg,8.82mmol)。反应体系在室温下，搅拌2小时。待反应完毕后，滴加水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题产品叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯19e(1.4g)。
MS m/z(ESI):478.2[M+1].
第五步
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯19e(1.40g,2.93mmol,)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中加入对甲基苯磺酸(151.62mg,880.49μmol)。反应体系在室温下搅拌3小时。待反应完毕后，直接浓缩溶剂得粗品。粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得到标题产物叔-丁基4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸酯19f(600mg,1.30mmol)，产率44.4％
MS m/z(ESI):460.2[M+1].
第六步
4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶
将叔-丁基4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸酯19f(260mg,565.22μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴中向其中加入4A°分子筛(260mg)以及三氟化硼乙醚(240.66mg,1.70mmol)。反应体系在冰水浴中继续搅拌1小时。待反应完毕后滴加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶19g(200mg)。
MS m/z(ESI):360.2[M+1].
第七步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
将4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶19g(200mg,555.74μmol，crude)，(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Im-2(180.17mg,611.31μmol)以及碳酸钾(230.42mg,1.67mmol)溶于乙腈(10mL)中。反应体系置于油浴60℃下搅拌4小时。待反应完毕后，加水(10mL)稀释反应液，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化，再将纯化所得样品送手性HPLC制备分离，得到标题产物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯19h(100mg,161.5μmol,)，产率：29.1％。
MS m/z(ESI):619.2[M+1].
第八步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲
基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
将甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯19h(100mg,161.5μmol)、氢氧化锂(38.8mg,1.62mmol)溶于9mL THF、水和甲醇(4:4:1)的混合溶剂中，搅拌反应3小时。停止反应，加甲酸调节pH＝6，减压浓缩反应液，制备HPLC纯化所得残余物，得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸19(60mg)，产率：61.5％。
MS m/z(ESI):605.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.22(d,1H),7.14(d,1H),7.02(d,1H),6.99–6.91(m,2H),6.82(t,1H),6.66(d,1H),5.86(d,1H),5.17–5.11(m,1H),4.86–4.77(m,1H),4.73–4.65(m,1H),4.51–4.45(m,1H),4.38–4.30(m,1H),3.97–3.84(m,2H),2.98–2.91(m,1H),2.87–2.81(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.47–2.45(m,1H),2.24–2.09(m,2H),1.70–1.64(m,2H),1.50–1.38(m,2H).
实施例20
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-
噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步
1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d
以4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛20a和1-(3-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例1第一步的合成方法得到1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 20b。
MS m/z(ESI):355.9[M+1].
第二步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 20b为原料，参考实施例11的合成方法得到2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸20。
MS m/z(ESI):608.1[M+1].
实施例21
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步
1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d
以4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛21a和1-(3-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例1第一步的合成方法得到1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 21b。
MS m/z(ESI):371.0[M+1].
第二步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 21b为原料，参考实施例11的合成方法得到2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸21。
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
实施例22
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-
噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以中间体Im1为原料参考实施例16得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
实施例23
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以中间体Im1为原料参考实施例18得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):589.2[M+1].
实施例24
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-
基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
方法一
参考实施例18得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
方法二
第一步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Im4(20.3g,63.56mmol)和四氢呋喃(300mL)加入到1000mL烧瓶中，在0℃下冷却10分钟，加入氢化钠(7.63g,190.67mmol,60％purity)。然后4-氯-2-氟苯甲醛24a(10.08g,63.56mmol)溶于THF(100mL)并通过恒压滴液漏斗持续20分钟缓慢滴入反应液中。加毕后，升至25℃反应2小时。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，加水(50mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入乙酸乙酯(60mL)，打浆(搅拌15分钟)，过滤，滤饼以石油醚(30mL)洗涤，干燥，得标题产物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯24b(15.2g)，产率：52.00％。
MS m/z(ESI):460.1[M+1].
第二步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯24b(25g,54.36mmol)和异丙醇(500mL)加入到1000mL烧瓶中，在0℃下加入硼氢化钠(3.08g,81.53mmol)。然后反应液在20℃反应3小时。停止反应，反应液用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题产物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯24c(25g)，产率：99.56％。
MS m/z(ESI):462.1[M+1].
第三步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯24c(25g,54.12mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(300mL)加入到500mL烧瓶中，在25℃下加对甲苯磺酸(13.98g,81.18mmol)。然后反应液在50℃反应4小时。停止反应，反应液用水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得标题产物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯24d(13g)，产率：54.11％。
MS m/z(ESI):444.1[M+1].
第四步
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯24d手性分离得到(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯24e
拆分条件
OD-H 4.6*150
Hexane：IPA:DEA＝90:10:0.1％
F＝1mL T＝35℃
MS m/z(ESI):444.1[M+1].
第五步
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯24e(2.55g,5.74mmol)和二氯甲烷(50mL)加入到100mL烧瓶中，在0℃下加入4A分子筛(2.55g)和三氟化硼乙醚(2.04g,14.36mmol)。然后反应液在0℃下反应2小时。停止反应，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，加水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到标题产物(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶24f(1.97g,)，产率：100％。
MS m/z(ESI):344.1[M+1]
第六步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶24f(1.97g,5.73mmol)和乙腈(50mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入碳酸钾(1.58g,11.46mmol)和(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Im2(1.69g,5.73mmol)。然后反应液在25℃下反应10小时。停止反应，反应液用水溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯24g(3.1g,)，产率：89.71％。
MS m/z(ESI):603.2[M+1]
第七步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-
基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯24g(3.1g,5.14mmol)和甲醇(25mL)加入到100mL烧瓶中，将氢氧化锂(1.23g,51.40mmol)溶于水(10mL)中在25℃下滴加入到反应液中。然后反应液在25℃下反应1小时。停止反应，反应液用甲酸淬灭(1mL)，加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用prep-HPLC制备纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸24(2.1g,)，产率：69.35％。
MS m/z(ESI):589.1[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14–8.03(m,2H),7.40(t,1H),7.25(dd,1H),7.15(dd,1H),7.05(dd,1H),6.92(dd,1H),6.84(t,1H),6.68(dd,1H),6.21(dd,1H),5.82(dd,1H),5.30–5.24(m,1H),5.03–4.93(m,1H),4.85–4.81(m,1H),4.64–
4.54(m,1H),4.45–4.35(m,1H),4.23(d,1H),4.13(d,1H),3.25–3.18(m,1H),3.12–3.05(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.83–2.70(m,1H),2.57–2.38(m,3H),1.88–1.78(m,2H),1.78–1.63(m,1H),1.59–1.51(m,1H).
实施例25
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
参考实施例17得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
实施例26
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲
基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
参考实施例19得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):604.2[M+1].
实施例27
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)--1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-氰基-2-氟苯甲醛和中间体Im-1为原料参考实施例18得到产品2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)--1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):579.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,1H),7.95(dd,1H),7.79(dd,1H),7.70(dd,1H),7.62(d,1H),7.52(t,1H),7.07(dd,1H),6.99(dd,1H),6.87(t,1H),6.75(dd,1H),6.33(dd,1H),5.93(dd,1H),5.11–5.00(m,1H),4.85–4.71(m,1H),4.67–4.58(m,1H),4.52–4.44(m,1H),4.42–4.31(m,1H),3.92(d,1H),3.75(d,1H),3.04–2.92(m,1H),2.83–2.62(m,3H),2.46–2.38(m,1H),2.23–2.02(m,2H),1.73–1.56(m,2H),1.48–1.34(m,2H).
实施例28
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以Im-1为原料参考实施例24得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):588.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),7.96(dd,1H),7.66(d,1H),7.40(t,1H),7.25(s,1H),7.16(d,1H),7.04(dd,1H),6.92(dd,1H),6.83(d,1H),6.68(dd,1H),6.23–6.19(m,1H),5.83(dd,1H),5.27–5.20(m,1H),4.85–4.80(m,1H),4.74–4.62(m,2H),4.48–4.41(m,1H),4.05(d,1H),3.95(d,1H),3.12–3.05(m,1H),2.94–2.77(m,3H),2.55–2.46(m,1H),2.39–2.25(m,2H),1.82–1.73(m,2H),1.66–1.50(m,2H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、本发明化合物刺激人GLP1受体稳转细胞株产生cAMP能力的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测试化合物激活细胞表面人GLP-1受体的能力。激动后刺激生成AMP的EC50表征化合物对人GLP-1受体的激活能力。
2.实验试剂和仪器：
2.1实验仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2实验试剂：
DMEM/F12培养基购自Gibco，货号11330032；
酪蛋白购自Sigma，货号C3400；
384孔板购自Sigma，货号CLS4514；
IBMX购自Sigma，货号I7018；
Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit购自Cisbio，货号62AM4PEC。
3.实验方法：
从液氮罐中取出冻存的人GLP1受体稳转细胞株CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc，放入37℃水浴锅中快速融化，用DMEM/F12培养基重悬，离心后清洗一遍细胞，使用实验缓冲液即含0.1％酪蛋白的DMEM/F12培养基重悬，使用实验缓冲液调整细胞密度，以2500个细胞/5μL/孔的密度铺于384孔板，然后每孔加入2.5μL缓冲液配制的IBMX工作液，IBMX终浓度为0.5mM，以及2.5μL梯度稀释的化合物样品(1000nM起始，3倍稀释，11个浓度)，1000rpm离心1min，震荡30秒混匀，室温静置孵育30分钟。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit进行检测，将cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate分别用cAMP Lysis&Detection Buffer稀释20倍混匀。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀释后的Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate溶液，震荡30秒混匀，室温避光孵育1小时。使用Biotek Synergy H1酶标仪进行HTRF的信号读取，激发波长为320nm，发射波长为620nm和665nm。
4.实验数据处理方法：
计算信号比值(665nm/620nm*10,000)，并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出EC50值。
5.实验结果：
表1
6.实验结论
通过以上方案得出，本发明实施例化合物刺激人GLP1受体稳转细胞株产生cAMP的实验中，显示出良好的生物活性。
二、本发明化合物单次给药对GLP-1R人源化小鼠腹腔糖耐量的影响
1.试验目的：
评价本发明化合物单次给药在GLP-1R人源化C57BL/6小鼠的腹腔糖耐量(ipGTT)实验中对血糖变化的影响。
2.实验材料：
C57BL/6_hGLP-1R，雄性，5-8周；超净工作台；电子天平；活力型血糖仪；葡萄糖。
3实验操作及数据处理：
3.1、实验前一天，根据动物体重进行随机分组，每组5只。所有动物撤去粮食过夜禁食，至给药时禁食16h以上；
3.2、使用纯水配制0.2g/mL的葡萄糖溶液，经0.22μm滤膜过滤后备用；
3.3、测试当天，给药前通过剪尾法依次测量每只动物血糖值，记为Baseline值；
血糖测试方法：将小鼠置于保定器内，用酒精棉球消毒尾尖部位，然后用剪刀剪去少许尾尖，弃去第1滴血后，将第2滴血滴至准备好的血糖试纸上检测血糖值；
3.4、根据动物体重进行给药并记录每只动物给药时间。给药1h后，依次测量每只动物的血糖值，记为0min血糖值；
3.5、随后根据当天体重，立即腹腔注射纯水或葡萄糖溶液，体积为10mL/kg，葡萄糖剂量为2g/kg；
3.6、在纯水或葡萄糖溶液注射15、30、60、90和120min后分别测量每只小鼠的血糖值并记录时间和数据；
3.7、测试结束后，所有动物恢复进食。
3.8、数据处理：
绘制血糖(BG)-时间曲线，并计算血糖-时间曲线下面积，计算公式：
AUC(mmol/L.hr)＝(BG0+BG15)×0.25/2+(BG15+BG30)×0.25/2+
(BG30+BG60)×0.5/2+(BG60+BG90)×0.5/2+(BG90+BG120)×0.5/2。
注：BG0、BG15、BG30、BG60、BG90和BG120分别代表给糖前(0min)、给糖后15、30、60、90和120min时的血糖值。
根据每个时间点的平均血糖值和血糖AUC计算各时间点和AUC的血糖下降率，计算公式：血糖下降率＝(给药组血糖/AUC－模型对照组血糖/AUC)/模型对照组血糖/AUC×100％。
4实验结果：
5.实验结论
根据上述实验结果可以看出，本发明实施例化合物能够有效地降低小鼠血糖。
三、本发明化合物长期给药对高脂饲料喂养的GLP-1R人源化小鼠体重和摄食的影响
1.实验目的：
该测试目的在于评价化合物长期给药对高脂饲料喂养的GLP-1R人源化C57BL/6小鼠的体重和摄食的影响。
2.实验试剂和仪器
C57BL/6_hGLP-1R，雄性，5-8周；60％高脂饲料(HFD)；超净工作台；电子天平。
3.实验方法
3.1高脂饲料开始喂养当天，将C57BL/6小鼠根据体重随机分成两组，第一组为Blank，7只，喂养正常对照饲料，剩余动物为造模组，喂养高脂饲料，持续到实验终点。
3.2HFD喂养第8周，将造模组动物根据体重随机分组，每组7只，第一组为Vehicle组(Vehicle：0.5％CMC-Na+1％Tween 80)，给予溶媒；剩余组为给药组；给药方案：口服给予相应化合物，给药周期为14天，每天一次，给药剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg。Blank组继续喂养正常饲料，不做任何给药操作。
3.3给药当天定义为Day 0。
3.4每次给药时，动物进行称重并记录数据，根据体重进行口服给药，给药体积为10mL/kg。
3.5从实验第0天开始，每三天一次，测量各组小鼠摄食量，具体为每次称重给药后更换饲料并记录添加和剩余量。
3.6Day 14终点当天，根据分组顺序依次安乐死所有小鼠，解剖取出肝脏并称重。
4.实验数据处理及统计分析
对给药后小鼠的体重和体重变化率进行汇总和统计分析。体重变化率计算：(BWt-BW0)/BW0×100％。BWt表示实验第t天的小鼠体重，BW0表示实验第0天的小鼠体重。
摄食量计算：(添加量(g)-剩余量(g))/每笼动物数量，累计摄食量为给药期间每只动物每天摄食量的总和。
实验数据用GraphPad Prism软件分析。两组之间比较采用t-test方法检验。三组或多组间比较用one-way ANOVA方法检验。
5.实验结果
6.实验结论
根据上述实验结果可以看出，本发明实施例化合物长期给药对高脂饲料喂养的GLP-1R人源化C57BL/6小鼠具有较好地降体重效果。
四、SD大鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以SD大鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在50mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
溶媒配方：0.5％CMC-Na(1％吐温80)；
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
SD大鼠每组3只，雄性。
2.3给药：
SD大鼠每组3只，雄性，禁食一夜后分别PO，剂量为50mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
大鼠给药前和给药后，在0、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用颈静脉采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存，给药后4h进食。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.6液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为甲醇
●流速：1.0mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到。
4.试验结果
5.实验结论：
从表中大鼠药代实验结果可以看出，50mg/kg剂量下，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
氨丁三醇盐及晶型研究
1、不同盐型制备方法
(1)氨丁三醇盐晶型I的制备
称取0.34g游离酸，加入DMSO 0.68ml，加热至55℃，加入加入氨丁三醇0.0735g，搅拌60min。滴加乙酸乙酯3.4ml，用时10小时，保温搅拌3h，停止加热，室温搅拌1h，过滤，获得产品0.33g，收率97％，经检测分析，其具有如图1所示的XRPD图、如图2所示的DSC图以及如图3所示的TGA图。
(2)氨丁三醇盐晶型II的制备
称取0.5g氨丁三醇盐，加入10mL甲酸正丁酯，50℃下搅拌1h，，用50℃旋蒸蒸掉多余溶剂，剩余约2mL甲酸正丁酯在室温下搅拌22h，过滤，湿固相称重0.36g，收率：72％，其具有如图4所示的XRPD图、如图5所示的DSC图以及图6所示的TGA图。
(3)氨丁三醇盐晶型II的制备
称取1g氨丁三醇盐，加入5ml甲酸乙酯，室温下搅拌48h，过滤，得到样品0.6g，收率60％。
(4)氨丁三醇盐晶型III的制备
称取1g氨丁三醇盐，加入10mL丙酮，滴加水直至溶液澄清，以10mL/h的滴加速率缓慢滴加反溶剂乙酸乙酯，累计滴加乙酸乙酯20mL，室温下搅拌88小时。过滤，获得样品0.22g。收率：22％，经检测分析，其具有如图7所示的XRPD图。
2、晶型效果
晶型I是DMSO溶剂化物。在与氨丁三醇成盐时，获得此晶型能够有效的提升游离酸的纯度，根据实施例1的方法，所用游离酸纯度为94％，获得氨丁三醇盐的DMSO溶剂化物后，纯度提升至99％。因此，制备此晶型可作为有效纯化产品的手段。制备晶型I所使用游离酸的HPLC图谱见图8，制备晶型I的HPLC图谱见图9。
Claims (12)
1.一种通式(I)所示化合物或其立体异构体的氨丁三醇盐，化合物的结构如下所示：
其中：
R1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
优选地，R1为各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲氧基或-OCD3；
R2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
优选地，R2各自独立地选自氢、氘、氟、氯或甲基；
R3各自独立地选自氢、氘或卤素；
优选地，R3各自独立地选自氢；
M1为N或CH；优选地，M1为CH；
W2为N或CH；优选地，W2为CH；
x、y和z各自独立地为0、1或2。
2.根据权利要求1所述化合物或其立体异构体的氨丁三醇盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(I-1)～(I-4)所示：
3.根据权利要求1-2所述化合物或其立体异构体的氨丁三醇盐，其特征在于，所述通式选自以下化合物：
4.根据权利要求1-3所述化合物的氨丁三醇盐，其中化合物为2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸；碱的个数为0.5-3，优选0.5、1、1.5、2、2.5或3，进一步优选0.5、1、2或3，更一步优选1。
5.根据权利要求1-3任意一项所述化合物的氨丁三醇盐，其特征在于，所述的氨丁三醇盐为水合物或无水物，优选无水物；
当氨丁三醇盐为水合物时，水的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
6.根据权利要求3所述化合物的氨丁三醇盐，其中2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的氨丁三醇盐晶型选自晶型Ⅰ-Ⅲ，其中：
氨丁三醇盐晶型Ⅰ的粉末X射线衍射图谱在2θ为17.1±0.2°和19.7±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为18.5±0.2°和20.3±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为11.8±0.2°、17.2±0.2°、22.8±0.2°和24.1±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为17.6±0.2°和21.5±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在9.9±0.2°、12.4±0.2°、18.1±0.2°和21.2±0.2°中的一处或多处具有特征峰；
氨丁三醇盐晶型Ⅱ的粉末X射线衍射图谱在2θ为16.2±0.2°和17.3±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为17.8±0.2°和22.1±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为15.6±0.2°、20.3±0.2°、23.3±0.2°和27.5±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为15.0±0.2°和26.8±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在20.8±0.2°、22.9±0.2°、24.1±0.2°和28.5±0.2°中的一处或多处具有特征峰；
氨丁三醇盐晶型Ⅲ的粉末X射线衍射图谱在2θ为6.4±0.2°和7.4±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为9.0±0.2°和9.6±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为3.2±0.2°、3.7±0.2°、12.8±0.2°和14.9±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为13.7±0.2°和19.9±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在16.6±0.2°、18.4±0.2°、19.2±0.2°和25.1±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
7.根据权利要求6所述的氨丁三醇盐晶型，其特征在于，
晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，优选地，晶型Ⅰ具有如图2所示的DSC图谱，或者具有如图3所示的TGA图谱；
晶型Ⅱ的粉末X射线衍射图谱在2θ为如图4所示，优选地，晶型Ⅱ具有如图5所示的DSC图谱，或者具有如图6所示的TGA图谱；
晶型Ⅲ的粉末X射线衍射图谱在2θ为如图7所示。
8.根据权利要求6所述的氨丁三醇盐晶型，其特征在于，晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、和晶型ⅢX-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置分别与图1、图4和图7对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，更优选±0.2°。
9.一种制备权利要求1-8任意一项所述化合物的氨丁三醇盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由酸，在一定温度下用良性溶剂溶解，温度优选40-60℃；
2)称取适量的氨丁三醇，用有机溶剂或者水溶解；反离子碱的量优选1.0～1.5当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速过滤得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自DMSO；
所述的有机溶剂选自DMSO、DMF、DMA或NMP；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮或乙腈；
或者，
1)称取适量的化合物氨丁三醇盐，用不良溶剂混悬；
2)将所得混悬液在一定温度下搅拌一定时间，温度优选25～60℃，时间优选24h～60h；
3)将以上混悬液快速过滤，剩余固体放入干燥箱中烘干至恒重得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自甲酸乙酯、甲酸正丁酯或甲酸丙酯；
或者，
1)称取适量的氨丁三醇盐，用有机溶剂和水的混合溶剂溶解；
2)滴加不良溶剂后搅拌析出；
3)快速过滤得目标产物；
其中：
所述的有机溶剂选自丙酮、丁酮或环戊酮；
所述的不良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
10.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述化合物或其立体异构体的氨丁三醇盐或其晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.如权利要求1～9中任一项所述化合物或其立体异构体的氨丁三醇盐或其晶型，或如权利要求10所述的药物组合物在制备GLP-1受体激动剂药物中的应用。
12.根据权利要求1～9任一项所示的化合物或其立体异构体的氨丁三醇盐或其晶型，或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗代谢性相关疾病的药物中的应用；优选地，所述的代谢性相关疾病选自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相关疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相关疾病。
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