CN118340731A - 一种硫酸瑞美吉泮药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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肖冰
金晓峰
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Abstract

本发明涉及一种硫酸瑞美吉泮药物组合物及其制备方法。本发明公开了一种硫酸瑞美吉泮药物组合物，所述的药物组合物可快速在口腔中崩解，提高患者的依从性。本发明的制备方法操作简单，生产成本较低，易于实现工业化生产。

Description

一种硫酸瑞美吉泮药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，涉及一种硫酸瑞美吉泮药物组合物及其制备方法。
背景技术
偏头痛是使人虚弱的慢性障碍，其特征为持续4至72小时的再度发作和多种症状，通常包括与恶心或呕吐相关的中度至重度疼痛强度的单侧搏动性头痛，对声音敏感(高声恐惧症)和对光敏感(畏光)。偏头痛通常在被称为先兆的短暂神经警告症状之后发生，所述神经警告症状通常涉及视觉障碍(如闪光)，但是还可能涉及身体部分的麻木或麻刺感。偏头痛既分布广泛又可使人失能。
硫酸瑞美吉泮是一种降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂，可以阻断CGRP在中枢神经系统中的作用，适用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗；成人发作性偏头痛的预防性治疗，硫酸瑞美吉泮口腔崩解片(商品名NURTECTMODT)于2020年在美国上市，上市剂型为冻干型口腔崩解片，该剂型使得载有药物的辅料形成疏松多孔的结构，从而使得药物能够在水中迅速溶解，并且具有极快的崩解能力，具有辅料用量少，口感较好等优点。与普通制剂相比较，口腔崩解片给药释放速率快，且能显著增加患者顺应性。然而，冻干型口腔崩解片也具有一定的劣势。首先，冻干型口腔崩解片载药量较低，且对主药性质具有严格要求；其次，该片剂结构疏松多孔，虽可使其快速崩解，但机械强度较差，在生产和运输过程中有碎片的可能性，同时，多孔性导致冻干型口腔崩解片易吸潮，稳定性较差。最后，冷冻干燥由加热系统、真空系统、制冷系统以及控制系统组成，除水或是溶解过程中需不断地供给能量并排除产生的蒸汽，耗时长，能耗高且设备维修费用昂贵。
现有技术CN 112153969 A公开了一种用于CGRP相关障碍的瑞美吉泮的固体制剂，包含两种制备方法，一种为以微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁制备的普通片剂，其具有药物释放慢，口服吞咽困难等缺陷，另一种为以鱼明胶、甘露糖醇、调味剂组成的模制的快速分散剂型，但其具有易吸潮，稳定性较差，工艺复杂，生产成本高的特征。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种硫酸瑞美吉药物组合物及其制备方法，该组合物可在口腔中快速崩解，并快速释放药物。令人惊奇的，本发明产品不易吸潮，稳定性较好，便于保存，并且制备方法简单、生产工艺稳定，适合工业化连续生产。
本发明的实施目的是通过如下技术方案实现：
1、将硫酸瑞美吉泮与分散剂胶态二氧化硅进行预处理后，利用胶态二氧化硅的较小粒径和亲水性，分散附着于硫酸瑞美吉泮的表面，提高硫酸瑞美吉泮的分散性，降低活性成分的引湿性，并且提高活性成分的流动性，促进活性成分在口中崩解时能快速崩散，从而提高药物的吸收，其中胶态二氧化硅占预处理物重量的0.5％～10％。
2、将步骤(1)获得预处理物与其他赋形剂进行混合、压片成型。其他赋形剂，包括但不仅限于填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂中的一种或多种。
其中，本发明选择使用的填充剂选自乳糖、淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、磷酸氢钙、磷酸二氢钙，优先填充剂为甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素中时，以药物组合物处方总重量计，填充剂的重量百分比为1～90％，优选为20～70％；进一步选自甘露醇。
其中，本发明选择使用崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、海藻酸钠、淀粉、改良淀粉，优先交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素时，以药物组合物处方总重量计，崩解剂的重量百分比为0.5～20％，优选为3～20％；
其中，本发明选择使用粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、淀粉糖浆、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、明胶，优先聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素时，以药物组合物处方总重量计，黏合剂的重量百分比为0～15％，优选为0～5％；
其中，本发明选择使用润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠中的一种或几种，优选为滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅或硬脂富马酸钠，以药物组合物处方总重量计，润滑剂的重量百分比为0.1～5％，优选为0.5～5％。
其中，本发明选择使用矫味剂选自各种甜味剂、脂性物质(包括卵磷脂、表面活性剂)、亲水性药物包埋剂材料(如聚丙烯酸树脂类药用涂膜剂、改性淀粉类碳水化合物、环糊精类葡萄糖低聚物等等)以及离子交换树脂、蛋白质、沸石和其它各种新型药用辅料。进一步选自蔗糖、三氯蔗糖、麦芽糖醇、糖精、阿斯巴甜、蔗糖素或甜菊素，以药物组合物处方总重量计，矫味剂的重量百分比为0.1～15％，优选为0.1～10％；
其中，本发明选择使用芳香剂选自草莓香精、桔橙香精、薄荷香精、香蕉香精、柠檬粉末或香草醛，以药物组合物处方总重量计，矫味剂的重量百分比为0.1～15％，优选为0.1～10％；。
本发明提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物，其中硫酸瑞美吉泮药物组合物可选自合适的剂型，例如：片剂，胶囊，颗粒剂，口腔崩解剂，优选口腔崩解片，可通过舌上给药，舌下给药，和/或吞服方式给药。
本发明提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物，其中硫酸瑞美吉泮药物组合物中含有硫酸瑞美吉泮30～300mg；进一步优选地，每单位剂量硫酸瑞美吉泮药物组合物中含有硫酸瑞美吉泮50～150mg。
本发明提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物，其中硫酸瑞美吉泮的粒度从小到大累积分布百分数达到90％时(d90)对应的粒径值满足d90＜150μm、d90＜120μm、d90＜100μm、d90＜80μm、d90＜50μm、d90＜20μm、d90＜10μm或几种粒径范围的组合。其中当选择粒径控制在d90＜30μm可以在一定程度上提高其溶解度，改善药物释放速率。当选择粒径控制在d90＞30μm，溶出速率减慢，在体内的吸收会受到影响，药物的有效性有一定的降低。
本发明还提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物的制备方法，所述步骤1)是将硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅混合制备得到预处理物，其中所采用的预处理工艺选自湿法预处理工艺，或干法预处理工艺，优选为干法预处理工艺。
本发明还提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物的制备方法，其中湿法预处理工艺步骤如下所述:
1)将硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅混悬于纯化水中，使用均质机混合均匀后，配制成混悬液，通过喷雾干燥仪或多功能流化床制备干燥即得。
其中硫酸瑞美吉泮与水的质量体积比为(0.05-0.1)g:1mL
其中均质机均质混合时间为10min-60min，优选10-30min；
其中设备选自多功能流化床；
其中设备干燥的温度为80-120℃，优选80-100℃，干燥时间0.5-5h，优选0.5-3h；
其中多功能流化床干燥的温度为80-120℃，优选80-100℃，干燥时间0.5-5h，优选0.5-3h；
本发明还提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物的制备方法，其中第一种干法预处理工艺步骤如下所述:
1)将硫酸瑞美吉泮和胶态二氧化硅经快速分散方法处理，所使用设备为粉碎整粒机，其原理为物料通过搅拌可以快速分散混合，分散结束即得硫酸瑞美吉泮和胶态二氧化硅的组合物。
2)粉碎整粒机搅拌转速1200-2400rpm，筛网孔径为0.4-1.5mm，优选1200-2000rpm，优选筛网孔径为0.4-0.6mm。
本发明还提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物的制备方法，其中第二种干法预处理工艺步骤如下所述:
1)将硫酸瑞美吉泮和胶态二氧化硅经高剪切方法处理，高剪切设备为湿法制粒机，通过湿法制剂机高剪切力作用，将物料混合至均匀状态，即得硫酸瑞美吉泮和胶态二氧化硅的组合物。
2)湿法制粒机搅拌刀转速30-500rpm，制粒刀转速为0-3000rpm，优选1000-3000rpm，混合时间为3min-30min，优选为3min-10min。
本发明还提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物的制备方法，其中将湿法预处理工艺与干法预处理工艺比较，干法预处理生产效率更高，能耗更少，同时，干法预处理所获得的处理物在pH6.0介质中的溶出速率更快，从而可以达到更高的溶出要求，提高药物在体内的生物利用度，因此，本发明可以优先选用干法预处理制备预处理物。
本发明还提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物的制备方法，所述硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅的预处理物，与其他药学上接受的辅料混合(例如：可以是崩解剂、黏合剂、润滑剂、填充剂、矫味剂和/或芳香剂)，采用粉末直接压片，或是干法制粒压片制备硫酸瑞美吉泮药物组合物。其中，硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅的处理物在药物组合物中总量计10％～80％，优选15％～75％；进一步优选20％～70％，
本发明还提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物的制备方法，其中选用工艺为粉末直压工艺，是将硫酸瑞美吉泮和胶态二氧化硅预处理物，与填充剂微晶纤维素、甘露醇、和/或崩解剂交联聚维酮、和/或矫味剂三氯蔗糖、和/或芳香剂草莓香精、和/或润滑剂胶态二氧化硅、硬脂酸镁等赋形剂直接混合均匀，压片成型。
本发明还提供一种硫酸瑞美吉泮药物组合物的制备方法，其中选用工艺为干法制粒压片，是将硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅预处理物，与填充剂微晶纤维素、甘露醇、和/或崩解剂交联聚维酮、和/或矫味剂三氯蔗糖通过干法制粒机制成颗粒后，继续加入和/或芳香剂草莓香精、和/或崩解剂交联聚维酮、和/或填充剂微晶纤维素、甘露醇，润滑剂胶态二氧化硅、硬脂酸镁等赋形剂，混合至物料均匀，压片成型。
本发明取得有益效果：
1、本发明首次解决了原料硫酸瑞美吉泮在pH6.0介质(模拟十二指肠肠道环境)中易团聚问题，经胶态二氧化硅预处理后，原料药在介质中更易分散，溶出更快，更易于在肠道吸收。
2、与已公布的冻干型技术相比，本发明解决了冻干型硫酸瑞美吉泮口腔崩解片工艺复杂，需在低湿度(＜25％)环境下包装保存，撕开后易吸潮，保存时间短，稳定性差等问题。
3、本发明所用辅料易得，工艺可控性和工艺重现性好，生产周期短，对环境无污染，工艺重现性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。领域的技术人员在本发明的基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。
实施例1：采用湿法预处理制备预处理物
将硫酸瑞美吉泮与赋形剂混悬于纯化水中，使用均质机混合均匀后，配制成混悬液，通过喷雾干燥仪(B-290，瑞士BUCHI)或多功能流化床(FLAB1.5，常州创志机电)干燥，干燥完成后收集物料，参见表1。
表1—湿法预处理物的处方筛选
处方 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7
硫酸瑞美吉泮 100g 99g 95g 90g 95g 95g 95
胶态二氧化硅 / 1g 5 10 / / /
滑石粉 / / / / 5 / /
硬脂酸镁 / / / / / 5 /
微晶纤维素 / / / / / / 5
然后根据实施例1所制备的处方，称取适量硫酸瑞美吉泮预处理后样品(含硫酸瑞美吉泮85.67mg进行溶出度实验，仪器为安捷伦708-DS。按照《中国药典》2020版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质(模拟肠道pH值)，转速为每分钟50rpm，温度为37℃，取样时间为10min，20min，30min，溶出液使用滤膜过滤后检测体外溶出曲线。参见表2。
表2—湿法预处理物的溶解速率
通过分析表2可知，采用胶态二氧化硅与硫酸瑞美吉泮进行预处理后体外溶出比硫酸瑞美吉泮在pH6.0磷酸盐缓冲液中，有更快的溶出速率，表明其在肠道可使药物更快速的被吸收，判断是由于胶态二氧化硅具有较大的比表面积，使胶态二氧化硅吸附于硫酸瑞美吉泮表面，防止瑞美吉泮的聚集，利于硫酸瑞美吉泮的分散崩解，促进了药物的快速释放。
其次，采用胶态二氧化硅与硫酸瑞美吉泮进行预处理后，在10min时均可溶出70％以上，20min均可达到溶出终点80％以上，与其他赋形剂相比(滑石粉，硬脂酸镁，微晶纤维素)，胶态二氧化硅可显著提高活性成分的分散能力，10min和20min体外溶出均得到显着提高。
实施例2：采用干法预处理制备预处理物
将硫酸瑞美吉泮和赋形剂加入至粉碎整粒机(Co-mill)中，设置搅拌转速1200rpm，筛网孔径为0.6mm，混合至均匀状态，收集预处理物料，参见表3。
表3—干法预处理物的处方筛选
处方 2-1 2-2 2-3 2-4
硫酸瑞美吉泮 100g 90g 90g 90g
胶态二氧化硅 / 1 5g 10g
然后根据将实施例2所制备的处方，称取适量硫酸瑞美吉泮预处理后样品(含硫酸瑞美吉泮85.67mg进行溶出度实验，仪器为安捷伦708-DS。按照《中国药典》2020版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质，转速为每分钟50rpm，温度为37℃，取样时间为10min，20min，30min，溶出液使用滤膜过滤后检测体外溶出曲线。参见表4。
表4—干法预处理物的溶解速率
通过分析表4可知，胶态二氧化硅加入后能显著提高硫酸瑞美吉泮的溶出速率，20min可达到溶出终点80％以上，30min均可溶出90％以上，解决了原料药硫酸瑞美吉泮在pH6.0肠道环境中聚集团块，溶出慢，体内吸收较低的问题。
其次，实施例1-2与实施例2-2，实施例1-3与实施例2-3及实施例1-4与实施例2-4对比，加入同等比例的胶态二氧化硅，干法预处理方式比湿法预处理可以使胶态二氧化硅的分散性更好，溶出速率更快，说明干法预处理要优于湿法预处理。
实施例3：不同粒径硫酸瑞美吉泮预处理后对溶出的影响
将不同粒径的硫酸瑞美吉泮和胶态二氧化硅通过干法预处理，获得不同粒径的预处理物，参见表5。
表5—不同粒径硫酸瑞美吉泮预处理处方筛选
处方 3-1 3-2 3-3 3-4 3-5
硫酸瑞美吉泮粒径d90 108μm 67μm 32μm 20μm 12μm
硫酸瑞美吉泮 95g 95g 95g 95g 95g
胶态二氧化硅 5g 5g 5g 5g 5g
根据处方表5中处方，称取适量硫酸瑞美吉泮预处理后样品(含硫酸瑞美吉泮85.67mg进行溶出度实验，仪器为安捷伦708-DS。按照《中国药典》2020版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质(模拟肠道pH值)，转速为每分钟50rpm，温度为37℃，取样时间为10min，20min，30min，溶出液使用滤膜过滤后检测体外溶出曲线。参见表6。
表6—不同粒径硫酸瑞美吉泮处理后的溶解速率
通过分析表6可知，经过与胶态二氧化硅预处理，在粒径d90小于30μm时，20min溶出可达80％以上，但是d90粒径大于30μm，甚至d90在100μm时，溶出速率减慢，20min仅溶出60％，说明在体内的吸收会受到影响，药物有效性有一定的降低。因此，d90控制在30μm内，20min溶出达到80％以上时，可以保证药物在体内完全溶解，硫酸瑞美吉泮可以达到快速释放，可以满足临床释放要求。实施例4：硫酸瑞美吉泮口腔崩解片的制备
将硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅预处理后，与其他赋形剂制备成口腔崩解片，例如，将崩解剂、黏合剂、润滑剂、填充剂、矫味剂、芳香剂中的一种或多种，工艺采用粉末直接压片，或是干法制粒压片，选择合适的冲模，进行压片。参见表7。
表7—不同硫酸瑞美吉泮口腔崩解片处方表
根据处方表7组成，可对上述处方进行粉末直接压片，或是干法制粒压片，实施过程如下：
粉末直接压片工艺
(1)根据表7处方，称量硫酸瑞美吉泮和分散剂胶态二氧化硅，称量结束后，将硫酸瑞美吉泮和胶态二氧化硅加入至粉碎整粒机(型号：FZB150)中，选择筛网孔径为0.6mm，设置转速为1200rpm，将两种物料进行混合至均匀状态，收集物料；
(2)将收集的预处理物料，加入填充剂，如微晶纤维PH102，甘露醇M100，崩解剂，如交联羧甲纤维素钠SD-711，矫味剂三氯蔗糖，芳香剂草莓香精，润滑剂硬脂酸镁等，置于实验室料斗混合机(型号：HSD-50)中混合均匀，设置混合转速为5-30rpm，混合时间为5-20min，混合完成后出料；
(3)根据片重，选择合适的压片模具，将步骤2中混合物料进行压片(菲特压片机P1010)成型。
干法制粒压片工艺
(1)根据下表处方，称量硫酸瑞美吉泮和分散剂胶态二氧化硅，称量结束后，将硫酸瑞美吉泮和胶态二氧化硅加入至粉碎整粒机(型号：FZB150)，选择筛网孔径为0.6mm，设置转速为1200rpm，将两种物料进行混合至均匀状态，收集物料；
(2)将收集的预处理物料，加入填充剂，如微晶纤维PH101，甘露醇，崩解剂如交联聚维酮，矫味剂如三氯蔗糖，于料斗混合机(型号：HSD-50)混合均匀后，进行干法制粒(型号：LGS120)，设置进料螺杆转速20-60rpm，压辊转速6-20rpm，油压5-30bar，粉碎刀转速为100-150rpm，粉碎筛网孔径1.0mm，干法制粒成条状硬片，经粉碎后成为细小颗粒。
(3)将经干法制粒所得的细小颗粒，与芳香剂草莓香精、润滑剂胶态二氧化硅、以及润滑剂硬脂酸镁置于料斗混合机混合，混合转速为5-30rpm，混合时间5-20min，混合均匀后进行压片。
(4)根据片重，选择合适的压片模具，将步骤3中混合物料进行压片(菲特P1010)成型。
将处方4-1至处方4-6中所压制的硫酸瑞美吉口腔崩解片，按照《中国药典》2020版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质，转速为每分钟50rpm，温度为37℃，取样时间为10min，20min，30min，溶出液使用滤膜过滤后检测体外溶出曲线(溶出仪：安捷伦708-DS)。参见表8。
表8—不同工艺制备的硫酸瑞美吉泮口腔崩解片溶出速率
通过分析表8可知，粉末直接压片工艺和干法制粒压片工艺所制备的口腔崩解片，在pH6.0介质中，20min时均可以溶出85％以上，说明两种工艺所制备的口腔崩片均能快速崩解释放和吸收；同时，相同的处方下，不同的压片工艺(实施例4-1和4-4，实施例4-2和4-5，实施例4-3和4-6)在10min时的溶出度不同，干法制粒压片工艺所制备的口腔崩解片在10min时均可溶出80％以上，较粉末直接压片可以更快的释放药物，达到更好的疗效。
实施例5稳定性对比考察
自制样品：实施例4-1～4-6自制产品
对照样品，上市产品硫酸瑞美吉泮口腔崩解片(商品名NURTECTMODT)目前仅在美国销售，剂型为冻干型口腔崩解片。对NURTECTMODT(规格75mg，按瑞美吉泮计为75mg，折算为硫酸瑞美吉泮为85.67mg，批号4668239，生产厂家为Biohaven Pharmaceutical)进行研究，其组成辅料组分为苯甲醇、桉树脑、明胶、柠檬烯、甘露醇、薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯、三氯蔗糖和香草醛。
吸湿性检测：参考《中国药典》2020版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，将本发明实施例中自制制剂与上市产品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置1h，参见表9。
表9—不同处方与上市产品的吸湿性对比
通过分析表9可知，本发明自制口腔崩解片在1h后吸湿增重均小于3％，但上市品种打开后吸湿增重为19.3％，证明上市产品包装开口后易吸潮，稳定性较差，保存时间短。
实施例6：有关物质检测与考察
参考《中国药典》2020版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，将自制制剂与上市产品NURTECTMODT(规格75mg，按瑞美吉泮计为75mg，折算为硫酸瑞美吉泮为85.67mg，批号4668239)开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第10天取样，按有关物质(杂质)项目要求检测，参见表10。
表10—不同处方与上市产品的有关物质对比
通过分析表10可知，本发明自制口腔崩解片外观呈白色状，无显著改变，有关物质无显著性变化；上市产品外观则不成片，有关物质由0.3％增长至0.7％，结果证明本发明自制口腔崩解片在高湿环境中稳定性更好。

Claims (14)

1.一种硫酸瑞美吉泮药物组合物，其包括：
(1)硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅组成预处理物，其中，胶态二氧化硅占预处理物料总重的0.5％～10％；
(2)其他赋形剂，包括但不仅限于填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，优选每单位剂量硫酸瑞美吉泮药物组合物中含有硫酸瑞美吉泮30～300mg；进一步优选每单位剂量硫酸瑞美吉泮药物组合物中含有硫酸瑞美吉泮50～150mg。
3.根据权利要求1所述的硫酸瑞美吉泮药物组合物，其特征在于，硫酸瑞美吉泮粒度分布中，从小到大累积分布百分数达到90％时(d90)对应的粒径值d90＜150μm、d90＜120μm、d90＜100μm、d90＜80μm、d90＜50μm、d90＜20μm、d90＜10μm或几种粒径范围的组合；优选的，d90＜30μm。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，
所述填充剂为乳糖、淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或几种，优选为甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；以药物组合物处方总重量计，填充剂的重量百分比为1～90％，优选为20～70％；
和/或，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、海藻酸钠、淀粉、改良淀粉中的一种或几种，优选为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；以药物组合物处方总重量计，崩解剂的重量百分比为0.5～20％，优选为3～20％；
和/或，所述黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、淀粉糖浆、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、明胶中的一种或几种，优选为聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种；以药物组合物处方总重量计，黏合剂的重量百分比为0～15％，优选为0～5％；
和/或，所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠中的一种或几种，优选为滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或几种；以药物组合物处方总重量计，润滑剂的重量百分比为0.1～5％，优选为0.5～5％；
和/或，所述的矫味剂为蔗糖、三氯蔗糖、麦芽糖醇、糖精、阿斯巴甜、蔗糖素、甜菊素中的一种或几种，优选为三氯蔗糖和阿司帕坦，以药物组合物处方总重量计，矫味剂的重量百分比为0.1～15％，优选为0.1～10％；
和/或，所述的芳香剂包括草莓香精、桔橙香精、薄荷香精、香蕉香精、柠檬粉末、香草醛中的一种或几种，以药物组合物处方总重量计，芳香剂的重量百分比为0.1～15％，优选为0.1～10％。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，
处方1中为200mg片中，硫酸瑞美吉泮85.67mg，胶态二氧化硅0.5mg，微晶纤维素52.83mg，甘露醇20mg，交联聚维酮30mg，三氯蔗糖5mg，草莓香精2mg，胶态二氧化硅2mg，硬脂酸镁2mg；
处方2中为180mg片中，硫酸瑞美吉泮85.67mg，胶态二氧化硅3mg，微晶纤维素34.93mg，甘露醇10mg，交联聚维酮36mg，三氯蔗糖5mg，草莓香精1.8mg，胶态二氧化硅1.8mg，硬脂酸镁1.8mg；
处方3中为200mg片中，硫酸瑞美吉泮75mg，胶态二氧化硅7.5mg，微晶纤维素75.5mg，甘露醇10mg，交联聚维酮18mg，三氯蔗糖56mg，草莓香精3mg，胶态二氧化硅2mg，硬脂酸镁3mg。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口腔崩解片，可舌上给药，舌下给药，和/或吞服给药。
7.一种根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中将硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅组采用预处理工艺，所使用的预处理工艺选自湿法预处理工艺，或干法预处理工艺，优选为干法预处理工艺。
8.根据权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，湿法预处理工艺包括将硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅混悬于纯化水中，混合均匀成混悬液后，干燥成粒。
9.根据权利要求7所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括将硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅通过高剪切力或是分散力，达到混合分散的作用。
10.一种根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤2)是将步骤1)中获得的预处理物与其他赋形剂采用粉末直压工艺，或是干法制粒压片，其中，最优工艺为干法制粒压片。
11.根据权利要求10所述药物组合物的制备方法，其特征在于，粉末直压工艺是将步骤1)获得的预处理物与填充剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂、润滑剂直接混合均匀，压片成型。
12.根据权利要求11所述药物组合物的制备方法，其特征在于，将硫酸瑞美吉泮和胶态二氧化硅预处理物，与填充剂微晶纤维素、甘露醇、和/或崩解剂交联聚维酮、和/或矫味剂三氯蔗糖、和/或芳香剂草莓香精、和/或润滑剂胶态二氧化硅、硬脂酸镁等直接混合均匀，压片成型。
13.根据权利要求10所述药物组合物的制备方法，其特征在于，干法制粒压片是将步骤1)获得的预处理物，与填充剂、和/或崩解剂、和/或芳香剂通过干法制粒机制成颗粒后，继续加入和/或芳香剂、和/或崩解剂、和/或填充剂、润滑剂至物料均匀后，压片成型。
14.根据权利要求13所述药物组合物的制备方法，其特征在于，干法制粒压片是将硫酸瑞美吉泮与胶态二氧化硅预处理物，与填充剂微晶纤维素、甘露醇、和/或崩解剂交联聚维酮、和/或矫味剂三氯蔗糖通过干法制粒机制成颗粒后，继续加入和/或芳香剂草莓香精、和/或崩解剂交联聚维酮、和/或填充剂微晶纤维素、甘露醇，润滑剂胶态二氧化硅、硬脂酸镁至物料均匀后，压片成型。
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