CN118317965A - 腺苷受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供了可用于治疗与腺苷受体相关的疾病和病症如癌症的化合物。本文还提供了药物组合物、抑制腺苷受体的活性的方法、以及使用这些化合物治疗疾病和病症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年11月19日提交的美国临时申请第63/281,445号的优先权权益。
技术领域
本文提供了可用于治疗与腺苷受体相关的疾病和病症如癌症的化合物。本文还提供了药物组合物、抑制腺苷受体的活性的方法、以及使用这些化合物治疗疾病和病症的方法。
背景技术
腺苷是一种具有细胞保护活性的内源性因子，尤其是在氧气和底物供应有限的损伤条件下。腺苷在腺苷5'-单磷酸(AMP)的细胞内分解期间作为中间体产生，但可从细胞释放并通过结合特异性受体而作为类激素物质或神经递质发挥作用。存在腺苷受体的四种亚型A1、A2a、A2b和A3，全部属于G蛋白偶联受体家族，主要与Gs和-Gi蛋白偶联。参见Jamwal等人,Curr.Pharm.Des.,2019,25(26):2892-2905。腺苷受体的活性由环状AMP(cAMP)介导。A2a或A2b受体的激活进而激活膜结合的腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP浓度升高，而Al或A3受体的激活导致细胞内cAMP浓度降低。
鉴于其在调节cAMP水平中的作用，腺苷受体在各种生理过程如心率、血压、骨稳态、免疫反应以及细胞生长和分裂中发挥作用。参见Fishman等人,Handb.Exp.Pharmacol.(2009)193:399-441。尽管对腺苷受体调节进行了大量研究，特别是在腺苷受体拮抗剂的开发方面，但很少有研究被批准用于人类。参见Franco等人,Cells,2021,10,2831。因此，需要腺苷受体拮抗剂。
发明内容
一些实施方案提供了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代的4-7元杂环基；或者
R1和R2中的一个是氢；并且R1和R2中的另一个与它所连接的氮原子一起形成氨基甲酸(酰氧基)C1-C6烷基酯或氨基甲酸(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基酯；
每个代表双键或单键；
X和Y中的一个是碳，并且X和Y中的另一个是氮；
每个RA独立地为任选地被1-3个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基、任选地被1-3个独立选择的R3取代的4-7元杂环基、任选地被1-3个独立选择的R3取代的苯基、或任选地被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基；
m是1或2；
每个R3独立地为卤素、氰基、-OR4、-NR4R5、-C(＝O)R4A、-CO2R4B、-C(＝O)NR4R5、-SR4、-S(＝O)R4A、-SO2R4A、-NO2、-OC(＝O)R4A、-OC(＝O)NR4R5、-S(＝O)NR4R5、-SO2NR4R5、-NR4C(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)R4A、-NR4CO2R4A、-NR4S(＝O)R4A、-NR4SO2R4A、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或-C(＝O)R6；
R4A是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基；
R4B是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基；并且
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基。
一些实施方案提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
一些实施方案提供了一种用于抑制选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供了一种抑制选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性的方法，所述方法包括使所述受体中的一者或多者与足以抑制所述受体的活性的量的式(I)化合物接触。
一些实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的免疫疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、阻断腺苷受体的方法、治疗诸如癌症的疾病的方法以及其药物组合物。
所公开的组合物和方法所属领域的技术人员将联想到得益于前文描述和相关附图中所呈现教义的本文公开的许多修改方案和其它实施方案。因此，应理解，本公开不限于所公开的特定实施方案，并且所述修改和其它实施方案意图包括在所附权利要求的范围内。虽然本文采用特定术语，但是仅在一般意义和描述性意义上而不是出于限制的目的使用这些术语。
还应理解，本文所用的术语仅描述特定方面，并且不意图具有限制性。如说明书和权利要求书中所用，术语“包含(comprising)”可包括“由……组成”的方面。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与所公开的组合物和方法所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
化合物
本文公开的化合物具有式(I)结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4-炔基；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代的4-7元杂环基；或者
R1和R2中的一个是氢；并且R1和R2中的另一个与它所连接的氮原子一起形成氨基甲酸(酰氧基)C1-C6烷基酯或氨基甲酸(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基酯；
每个代表双键或单键；
X和Y中的一个是碳，并且X和Y中的另一个是氮；
每个RA独立地为任选地被1-3个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基、任选地被1-3个独立选择的R3取代的4-7元杂环基、任选地被1-3个独立选择的R3取代的苯基、或任选地被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基；
m是1或2；
每个R3独立地为卤素、氰基、-OR4、-NR4R5、-C(＝O)R4A、-CO2R4B、-C(＝O)NR4R5、-SR4、-S(＝O)R4A、-SO2R4A、-NO2、-OC(＝O)R4A、-OC(＝O)NR4R5、-S(＝O)NR4R5、-SO2NR4R5、-NR4C(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)R4A、-NR4CO2R4A、-NR4S(＝O)R4A、-NR4SO2R4A、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或-C(＝O)R6；
R4A是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基；
R4B是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基；并且
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R1是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4-炔基。在一些实施方案中，R1是氢、C1-C4烷基、4-7元杂环基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基或C2-C4-炔基。在一些实施方案中，R1是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R1是甲基。在一些实施方案中，R1是乙基。在一些实施方案中，R1是异丙基。在一些实施方案中，R1是叔丁基。在一些实施方案中，R1是C2-C4烯基。在一些实施方案中，R1是C2-C4-炔基。在一些实施方案中，R1是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1是4-7元杂环基。在一些实施方案中，R1是C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R1是CF3。
在一些实施方案中，R1是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4-炔基；在一些实施方案中，R2是氢、C1-C4烷基、4-7元杂环基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基或C2-C4-炔基。在一些实施方案中，R2是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R2是乙基。在一些实施方案中，R2是异丙基。在一些实施方案中，R2是叔丁基。在一些实施方案中，R2是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2是4-7元杂环基。在一些实施方案中，R2是C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R2是CF3。在一些实施方案中，R2是C2-C4烯基。在一些实施方案中，R2是C2-C4-炔基。
在一些实施方案中，R1和R2各自为氢。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1和R2各自为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R1和R2各自为甲基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代的4-7元杂环基。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成被1-2个独立选择的卤素取代的5-6元杂环基。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成被1-2个独立选择的C1-C4烷基取代的5-6元杂环基。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成被一个卤素和一个C1-C4烷基取代的5-6元杂环基。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的5-6元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个是氢；并且R1和R2中的另一个与它所连接的氮原子一起形成氨基甲酸(酰氧基)C1-C6烷基酯。在一些实施方案中，R1和R2中的一个是氢；并且R1和R2中的另一个与它所连接的氮原子一起形成氨基甲酸(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基酯。
在一些实施方案中，X和Y中的一个是碳，并且X和Y中的另一个是氮。在一些实施方案中，X是碳并且Y是氮。在一些实施方案中，X是氮并且Y是碳。
每个RA独立地为任选地被1-3个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基、任选地被1-3个独立选择的R3取代的4-7元杂环基、任选地被1-3个独立选择的R3取代的苯基、或任选地被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基；在一些实施方案中，一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的苯基或任选地被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的苯基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1-3个独立选择的R3取代的苯基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1-2个独立选择的R3取代的苯基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1个R3取代的苯基。在一些实施方案中，一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1-2个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1个R3取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1-3个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1-2个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1个R3取代的C5-C7环烷基。在一些实施方案中，一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的4-7元杂环基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1-3个独立选择的R3取代的4-7元杂环基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1-2个独立选择的R3取代的4-7元杂环基。在一些实施方案中，一个或两个RA是被1个R3取代的4-7元杂环基。
在一些实施方案中，每个RA独立地选自：
在一些实施方案中，每个RA独立地选自：
在一些实施方案中，一个RA是
在一些实施方案中，一个RA是
在一些实施方案中，一个RA是
在一些实施方案中，一个或两个RA是未取代的苯基。在一些实施方案中，一个或两个RA是未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，一个或两个RA是未取代的C5-C7环烷基。
在一些实施方案中，m是1或2。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是2并且每个RA相同。在一些实施方案中，m是2并且每个RA不同。在一些实施方案中，m是2；一个RA是被一个或两个独立选择的R3取代的苯基，或被一个或两个独立选择的R3取代的6元杂芳基；并且另一个RA是被一个或两个独立选择的R3取代的6-10元杂芳基。在一些实施方案中，m是2；一个RA是被一个或两个独立选择的R3取代的苯基，或被一个或两个独立选择的R3取代的6元杂芳基；另一个RA是被一个或两个独立选择的R3取代的6-10元杂芳基；并且，每个R3独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、甲氧基、氟、氯和氰基。
在一些实施方案中，每个R3独立地为卤素、氰基、-OR4、-NR4R5、-C(＝O)R4A、-CO2R4B、-C(＝O)NR4R5、-SR4、-S(＝O)R4A、-SO2R4A、-NO2、-OC(＝O)R4A、-OC(＝O)NR4R5、-S(＝O)NR4R5、-SO2NR4R5、-NR4C(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)R4A、-NR4CO2R4A、-NR4S(＝O)R4A、-NR4SO2R4A、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R3独立地为卤素、氰基、-OR4、-NR4R5、-C(＝O)R4A、-CO2R4B或-C(＝O)NR4R5。在一些实施方案中，每个R3独立地为-SR4、-S(＝O)R4A、-SO2R4A、-NO2、-OC(＝O)R4A、-OC(＝O)NR4R5、-S(＝O)NR4R5、-SO2NR4R5、-NR4C(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)R4A、-NR4CO2R4A、-NR4S(＝O)R4A或-NR4SO2R4A。在一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为卤素。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为氰基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-OR4。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为NR4R5。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-C(＝O)R4A。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-CO2R4B。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-C(＝O)NR4R5。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-SR4。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-S(＝O)R4A。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-SO2R4A。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-NO2。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-OC(＝O)R4A。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-OC(＝O)NR4R5。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-S(＝O)NR4R5。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-SO2NR4R5。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-NR4C(＝O)NR4R5。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-NR4C(＝O)R4A。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-NR4CO2R4A。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-NR4S(＝O)R4A。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为-NR4SO2R4A。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为二氟甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为C2-C6烯基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为C2-C6-炔基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为羟甲基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个或两个R3独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，一个或两个R3是甲基。在一些实施方案中，每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、氰基或-OR4。在一些实施方案中，每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基或-OR4。在一些实施方案中，每个R3独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、甲氧基、氟、氯和氰基。
在一些实施方案中，每个R4独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或-C(＝O)R6。在一些实施方案中，每个R4独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为氢或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为氢或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为氢或-C(＝O)R6。在一些实施方案中，每个R4独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R4是甲基。在一些实施方案中，每个R4是氢。
在一些实施方案中，每个R5独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或-C(＝O)R6。在一些实施方案中，每个R5独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为氢或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为氢或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为氢或-C(＝O)R6。在一些实施方案中，每个R5独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R5是甲基。在一些实施方案中，每个R5是氢。
在一些实施方案中，R4和R5相同。在一些实施方案中，R4和R5不同。
在一些实施方案中，R4A是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R4A是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6-炔基。在一些实施方案中，R4A是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4A是甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R4A是甲基。在一些实施方案中，R4A是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R4A是CF3。在一些实施方案中，R4A是C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R4B是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R4B是氢。在一些实施方案中，R4B是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6-炔基。在一些实施方案中，R4B是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4B是甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R4B是甲基。在一些实施方案中，R4B是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R4B是CF3。在一些实施方案中，R4B是C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6-炔基。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R6是甲基。在一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是CF3。在一些实施方案中，R6是C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，m是2；一个RA是RA1，并且另一个RA是RA2，其中RA1和RA2各自独立地选自RA，如本文所述。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐是式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐是式(I-B)化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，化合物选自表1中的化合物或其药学上可接受的盐。
表1
在一些实施方案中，式(I)化合物选自以下组：5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(3-氯-5-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、6-(4-氟苯基)-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(苯并[d]噁唑-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(喹唑啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、(6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇、5-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈、5-(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(2-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、3-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-苯基四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、8-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(4-氯喹啉-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-苯基四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2,4-二氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、2-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、4-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、6-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(3-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-3-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-4-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、4-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺、4-(5-氨基-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-6-氯吡啶甲腈和8-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自下组：5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(3-氯-5-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、6-(4-氟苯基)-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(苯并[d]噁唑-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(喹唑啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、(6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇、5-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈、5-(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(2-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、3-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-苯基四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、8-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(4-氯喹啉-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-苯基四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2,4-二氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、2-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、4-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、6-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(3-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-3-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-4-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、4-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺、4-(5-氨基-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-6-氯吡啶甲腈、8-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、2-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、6-(3-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、4-(8-氨基-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、5-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、4-(5-氨基-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、7-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺和8-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-甲氧基苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
定义
在本文公开内容的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)，术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”、“所述”以及类似指称对象的使用应解释为涵盖单数和复数两者，除非另外指明。除非在本文中另外指示，否则对本文中值范围的叙述仅意图充当个别提及属于所述范围的每一单独值的速记方法，并且每一单独值并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述一般。除非另外指明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用意图更好地说明本文的公开内容并且并不对本文公开内容的范围造成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为指示实践本文公开内容所必需的任何未要求的要素。
术语“受试者”是指脊椎动物，包括哺乳动物类别的任何成员，包括人类和动物，如马或狗，以及高等灵长类动物。在优选的实施方案中，受试者是人。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指患有本文所述的疾病或病症的受试者的状况的改善。例如，治疗癌症可指受试者的一个或多个肿瘤的尺寸减小、受试者的一个或多个肿瘤的生长速率降低或没有实质性变化、受试者的转移减少和受试者的缓解期增加中的一个或多个(例如，与未接受治疗或接受不同治疗的患有类似癌症的受试者的一个或多个指标相比，或与治疗之前同一受试者的一个或多个指标相比)。用于评估患有本文所述的疾病或病症的受试者对治疗的反应的其它指标是本领域已知的。
为了提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表述未使用术语“约”进行限定。应理解，无论是否明确使用“约”一词，本文中给出的每个量均旨在指实际给定值，并且还旨在指基于本领域的普通技术可合理推断出的这种给定值的近似值，包括由于对这种给定值的实验和/或测量条件而得出的近似值。在一些实施方案中，本文使用术语“约”来意指大约、在……范围内、粗略地或在……左右。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过使边界延伸高于和低于阐述的数值来修饰所述范围。通常，本文使用术语“约”来使一个数值改变到所指出的值以上和以下的10％偏差值。
如本文所用，术语“烷基”是指含有一至二十二个碳原子，例如一至二十个碳原子、或一至十个碳原子、或一至四个碳原子的直链和支链饱和烃基。术语Cn表示烷基具有“n”个碳原子。例如，C4烷基是指具有4个碳原子的烷基。C1-C6烷基和C1-C6烷基是指碳原子数涵盖整个范围(即，1至6个碳原子)以及所有子组(例如，1-6、2-5、1-5、3-4、1、2、3、4、5和6个碳原子)的烷基。烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、(2-甲基丙基)、叔丁基(1,1-二甲基乙基)、3,3-二甲基戊基和2-乙基己基。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和1,1-二氟乙基。
如本文所用，术语“烯基”是指含有2至22个碳原子并含有至少一个双键的如上文所定义的“烷基”。烯基的代表性实例包括但不限于烯丙基、乙烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指含有2至22个碳原子并含有至少一个三键的如上文所定义的“烷基”。
如本文所用，术语“环烷基”是指含有五至七个碳原子(例如，5、6或7个碳原子)的饱和或部分不饱和(但非芳香族)环状烃基。术语Cn表示环烷基具有“n”个碳原子。例如，C5环烷基是指环中具有5个碳原子的环烷基。C5-C8环烷基和C5-C8环烷基是指碳原子数涵盖整个范围(即，5至8个碳原子)以及所有子组(例如5-6、6-8、7-8、5-7、5、6、7和8个碳原子)的环烷基。环烷基包括稠环、桥环和螺环体系。环烷基的实例包括环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，术语“杂环基”与环烷基类似地定义，只是环含有一至三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。具体而言，术语“杂环基”是指含有总计4至10个环原子的环，其中那些原子中的1、2或3个原子是独立地选自氧、氮和硫组成的组的杂原子，并且环中的其余原子是碳原子。杂环基的非限制性实例包括四氢吡喃、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、二四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1.1-二氧化硫代吗啉基等。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的环体系但不是芳香族的，并且包括碳、氮和/或硫原子被氧化，例如以形成氧代基(C＝O)、N-氧化物或砜的基团。杂环基包括稠环、桥环和螺环体系。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5至12个总环原子(例如具有5-6个总环原子的单环芳环)并且在芳环中含有1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环芳环。杂芳基环包括碳、氮和/或硫原子被氧化，例如以形成氧代基(C＝O)、N-氧化物或砜的基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、喹啉基、苯硫基、异喹啉基、吲哚基、三嗪基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。
如本文所用，术语“氰基”是指与氮原子三键合的碳原子(“-CN”)。
药物组合物
本文进一步公开了药物组合物。药物组合物通常包含药学上可接受的赋形剂。因此，本文提供了包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
本文采用短语“药学上可接受的”来指在合理医学判断范围内、适于与人和动物组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
抑制受体活性的方法
一些实施方案提供了一种抑制选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性的方法，所述方法包括使所述受体中的一者或多者与足以抑制所述受体的活性的量的式(I)化合物接触。
在一些实施方案中，选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性降低约10％至约95％，例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或其间的任何值。在一些实施方案中，选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性降低约10％至约30％。在一些实施方案中，选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性降低约20％至约40％。在一些实施方案中，选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性降低约30％至约50％。在一些实施方案中，选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性降低约40％至约60％。在一些实施方案中，选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性降低约50％至约70％。在一些实施方案中，选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性降低约60％至约80％。在一些实施方案中，选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性降低约70％至约95％。
在一些实施方案中，接触在体外发生。在一些实施方案中，接触在体内发生。
治疗方法
一些实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，癌症是实体瘤。
在一些实施方案中，癌症是以下癌症：前列腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑素瘤和基底细胞癌)、间皮内膜癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波济氏肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是以下癌症：前列腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、间皮内膜癌、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：黑素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波济氏肉瘤、肾细胞癌、头颈癌和食道癌。
一些实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的免疫疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫疾病或病症选自由以下组成的组：ADA缺陷相关SCID、免疫相关肾衰竭、哮喘、银屑病、结肠炎、胰腺炎、过敏症、纤维化、贫血、纤维肌痛、阿尔茨海默氏病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森氏病、感染、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和其它湿疹、系统性硬化症和多发性硬化症。
在一些实施方案中，免疫疾病或病症是ADA缺陷相关SCID。
用于制备式(I)化合物的方法
在一些实施方案中，本文所述的化合物3如方案A中所述制备。
方案A
中间体3可通过方案A中描述的合成途径制备。市售的2,3-二氯吡嗪在有机碱如N,N-二异丙基乙胺存在下与肼进行亲核芳族取代(SNAr)反应，得到肼基吡嗪加合物，随后通过用三氟乙酸酐处理将其转化为化合物1。1与NBS的溴化反应区域选择性地在给电子基团的对位发生。通过用HCl处理去除2中的三氟乙酰基产生化合物3。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案B中所述制备。
方案B
化合物6可通过方案B中描述的合成途径制备。在AcOH存在下3与NaNO2的缩合反应产生6-溴-8-氯四唑并[1,5-a]吡嗪，其随后通过与NH4OH发生亲核芳族取代(SNAr)反应转化为化合物4。随后，通过交叉偶联反应，如标准铃木反应(M是B(OR)2)、斯蒂尔反应(M是Sn(烷基)3)或根岸反应(M是Zn-hal)引入Ar1基团，然后通过用NIS处理插入碘。最后，通过步骤c中描述的交叉偶联反应之一得到化合物6。化合物6也可如方法B中所概述的替代顺序合成。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案C中所述制备。
方案C
化合物6可以替代地通过方案C中描述的合成途径制备。市售化合物9转化为10通过三步顺序完成，即过渡金属催化的偶联反应、与肼的亲核芳族取代(SNAr)以及用三氟乙酰基进行肼基保护。随后，用NBS进行溴化，然后脱保护，得到化合物11。在AcOH存在下，11与NaNO2的缩合反应产生四唑并[1,5-a]吡嗪(8)，然后通过与方案B步骤c中所述相同的方式将其转化为6。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案D中所述制备。
方案D
化合物17可通过方案D中描述的合成途径制备。通过如方案B步骤c中描述的过渡金属催化的偶联反应将市售化合物12转化为13。在有机碱存在下13与肼的亲核芳族取代(SNAr)反应得到化合物14。此加合物在AcOH存在下与NaNO2发生缩合反应，产生四唑并[1,5-c]嘧啶(15)，然后通过处理NIS而碘化为16。随后，可按照与方案B步骤e中所述相同的方式获得17。化合物17也可如方法D中概述的替代顺序合成。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案E中所述制备。
方案E
化合物17也可如方案E中描述的方式类似地制备。化合物21是通过市售的20与肼之间的亲核芳族取代(SNAr)反应得到的。随后，在AcOH存在下与NaNO2的缩合反应产生二卤代四唑并[1,5-c]嘧啶(22)。然后，二卤代中间体经受连续过渡金属催化的偶联反应，得到17。
实施例
缩写：
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMSO：二甲基亚砜；
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)二氯化钯(II)；
Pd2(dba)3CHCl3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿
CuCl：氯化铜(I)；
PdAMphos：双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)；
TBAF：四正丁基氟化铵；
P(t-Bu)3：三叔丁基膦；
HBF4：四氟硼酸；
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
制备型-HPLC：制备型高效液相色谱；
TLC：薄层色谱
TFA：三氟乙酸；
CH3CN：乙腈；
MeOD：氘代甲醇；
CDCl3：氘代氯仿
DME：1,2-二甲氧基乙烷；
EtOAc/EA：乙酸乙酯；
NaOAc：乙酸钠；
Cs2CO3：碳酸铯
Na2CO3：碳酸钠
K2CO3：碳酸钾
Na2SO4：硫酸钠
K3PO4：磷酸三钾
P-TsOH：对甲苯磺酸；
NaNO2：硝酸钠；
KI：碘化钾；
THF：四氢呋喃
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺；
NH4OH：氢氧化铵
Br2：溴；
LiAlH4：氢化铝锂；
NaBH4：硼氢化钠
TEA：三甲胺；
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
hrs：小时；
h或hr：小时。
化合物的合成
实施例1：5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
(1-1)
步骤1-1，2-氯-3-肼基吡嗪的制备：向100mL圆底烧瓶中装入2,3-二氯吡嗪(10g，67.6mmol)、水合肼(6.76g，135mmol)和乙醇(40mL)。将所得混合物在回流下搅拌3小时。通过TLC(EtOAc/石油醚＝2:1)监测反应进程。将反应混合物冷却至室温。将固体通过过滤收集，用水(30mL×2)洗涤并干燥，得到8.4g(86％)的呈黄色固体的标题化合物。LCMS(M+H)+：145.0。
步骤1-2，N'-(3-氯吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰肼的制备：向500mL圆底烧瓶中装入2-氯-3-肼基吡嗪(20g，140mmol)和THF(180mL)。在无水N2下，向冰浴中的上述溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(35g，170mmol)于THF(20mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌3小时。通过TLC(EtOAc/石油醚＝1/2)监测反应进程。将反应混合物用水洗涤，然后用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到29.7g(89％)的呈黄色固体的标题化合物。LCMS(M+H)+：241.0。
步骤1-3，N'-(5-溴-3-氯吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰肼的制备：向500mL圆底烧瓶中装入N'-(3-氯吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰肼(17g，71mmol)和CHCl3(200mL)。在0℃下向上述溶液中添加NBS(19g，110mmol)。将所得混合物温至室温并搅拌1小时。通过TLC(EtOAc/石油醚＝1/2)监测反应进程。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶快速柱色谱用20％于石油醚中的EtOAc纯化，得到17.7g(76％)呈浅黄色固体的标题化合物。LCMS(M+H)+：319.0。
步骤1-4，5-溴-3-氯-2-肼基吡嗪的制备：向250mL圆底烧瓶中装入N'-(5-溴-3-氯吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰肼(17g，53mmol)、浓HCl(35mL)和乙醇(100mL)。将所得混合物在80℃下加热4小时。然后使反应混合物冷却至室温并用a2CO3中和。然后将其用水稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱用20％于石油醚中的EtOAc进一步纯化，得到9.0g(72％)呈黄色固体的标题化合物。LCMS(M+H)+：222.9。
步骤1-5，6-溴-8-氯四唑并[1,5-a]吡嗪的制备：向100mL圆底烧瓶中装入5-溴-3-氯-2-肼基吡嗪(200mg，0.895mmol)和AcOH(1mL)。在10℃下向上述中逐滴添加NaNO2(68mg，0.985mmol)于水(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在10℃下搅拌1小时，并且产物在搅拌过程中沉淀。通过过滤收集结晶固体，用EtOH(10mL)洗涤并干燥，得到150mg(70％)的呈红色固体的标题化合物。LCMS(M+H)+：234.0。
步骤1-6，6-溴四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的制备：向50mL圆底烧瓶中装入6-溴-8-氯四唑并[1,5-a]吡嗪(20mg，85μmol)和NH4OH(5mL)。将所得混合物在50℃下搅拌2小时，并且产物在反应过程中形成为固体。将反应物冷却至室温并过滤，得到10mg(53％)的呈灰色固体的标题化合物。LCMS(M+H)+：215.0。
步骤1-7，6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的制备：向6-溴四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(2.16g，10.1mmol)于1,4-二噁烷/H2O(3:1，16mL)中的溶液添加(4-氟苯基)硼酸(1.41g，10.1mmol，1当量)、Pd(PPh3)4(1.17g，1.01mmol，0.1当量)和碳酸钾(2.79g，20.2mmol，2当量)。将反应混合物用无水N2吹扫5分钟，并在80℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，用水(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干以提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶色谱纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(2.0g，87％产率)。LCMS(M+H)+：231.0。
步骤1-8，6-(4-氟苯基)-5-碘四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的制备：向50mL圆底烧瓶中装入6-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(280mg，1.22mmol)和DMF(5mL)。冷却至0℃后，将反应用NIS(231mg，1.34mmol)一次性处理。使其缓慢地温至室温并且再搅拌2小时。将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至干以提供粗产物，将所述粗产物通过硅胶色谱纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(310mg，66％产率)。LCMS(M+H)+：357.3。
步骤1-9，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的 制备：向6-(4-氟苯基)-5-碘四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(300mg，842μmol，1当量)于1,4-二噁烷/H2O(3:1，16mL)中的溶液添加2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(320mg，1.26mmol，1.5当量)、Pd(dtbpf)Cl2(54.8mg，84.2μmol，0.1当量)和碳酸铯(233mg，1.68mmol，2当量)。将反应混合物用N2吹扫5分钟，并在80℃下在N2下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，用水(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到粗产物。将所述粗产物通过制备型HPLC使用Xselect CSH OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：17％至47％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(25.4mg，8.5％产率)。LCMS(M+H)+：356.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.26-7.15(m,2H),2.43(s,3H)。
下列化合物与实施例1类似地制备，但在不同步骤中适当替换试剂和底物：
实施例2：5-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-1-甲基吡啶-2
(1H)-酮(1-4)
步骤2-1，5-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-1-甲基吡啶-2 (1H)-酮的制备：通过使用与实施例1步骤1-9中描述的相同程序来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC使用YMC-Actus Triart C18 ExRS150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：49％至79％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：338.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.39(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),7.23(t,2H),6.45(d,J＝9.4Hz,1H),3.40(s,3H)。
实施例3：6-(4-氟苯基)-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(1-5)
步骤3-1，(8-甲氧基喹啉-6-基)硼酸的制备：向火焰干燥的100mL圆底烧瓶中装入硼酸三异丙酯(94.8mg，504μmol)、6-溴-8-甲氧基喹啉(100mg，420μmol)和THF(10mL)。将混合物冷却至-78℃，并在惰性气氛下在1小时内将1.6M n-BuLi(0.32mL，504μmol)逐滴添加至反应物中。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后温至-20℃。将反应物用2.0N HCl(5mL)处理，温至室温，并在减压下浓缩直至形成沉淀物。通过过滤获得呈HCl盐形式的粗产物。将所述粗产物通过C18反相柱(洗脱液：5％至10％(v/v)CH3CN和H2O)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(60mg，70％产率)。LCMS(M+H)+：204.05。
步骤3-2，6-(4-氟苯基)-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的制 备：标题化合物通过使用与实施例1步骤1-9中所述相同的程序来制备。将粗产物通过制备型HPLC使用YMC-Actus Triart C18ExRS150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：49％至79％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：388.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.32-8.24(m,3H),7.66(s,1H),7.61-7.54(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.21(s,1H),7.11(t,J＝8.7Hz,2H),3.78(s,3H)。
实施例4：6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(1-6)
步骤4-1，6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的制备：如实施例3步骤3-1中所述，从6-溴-4-甲基喹啉开始合成(4-甲基喹啉-6-基)硼酸。标题化合物通过使用与实施例1步骤1-9中所述相同的程序来制备。将粗产物通过制备型HPLC使用YMC-Actus Triart C18 ExRS150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：49％至79％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：372.05。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.74(m,1H),8.21-8.13(m,1H),8.06-7.98(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.44-7.35(m,3H),7.14-7.02(m,2H),2.48(s,3H)，未观察到-NH2。
实施例5：6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡
嗪-8-胺(1-7)
步骤5-1，6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡 嗪-8-胺的制备：标题化合物通过使用与实施例1步骤1-9中所述相同的程序来制备。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：19％至49％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：361.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.27(s,2H),7.59(d,J＝9.4Hz,1H),7.52-7.39(m,3H),7.26-7.07(m,3H),2.33(s,3H)。
实施例6：6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-
8-胺(1-13)
步骤6-1，6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪- 8-胺的制备：标题化合物通过使用与实施例1步骤1-9中所述相同的程序来制备。将粗产物通过C18反相柱(洗脱液：30％至50％(v/v)ACN和水，含10mmol/L NH4HCO3)纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：361.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.15(s,2H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.19(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.15-7.00(m,2H),3.79(s,3H)。
实施例7：(6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-基)甲醇(1-20)
步骤7-1，(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇的制备：在0℃在无水N 2下向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(900mg，4mmol)于MeOH/DCM/H2O(8/2/2mL)中的溶液中逐滴添加NaBH4(302mg，8mmol)。将反应混合物在0℃下在N2下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应进程。将反应物用水淬灭并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到呈白色固体的标题化合物(800mg,88％产率)。LCMS(M+H)+：227.1。
步骤7-2，(3-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸的制备：向(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(200mg，881μmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(447mg，1.76mmol)、PdCl2(64.4mg，88.1μmol)和KOAc(170mg，1.76mmol)。将反应物用无水N2吹扫并在N2下在90℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，过滤并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(119mg，70％产率)。LCMS(M+H)+：193.2。
步骤7-3：(6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基)甲醇的制备：标题化合物通过使用与实施例1步骤1-9中所述相同的程序来制备。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：15％至41％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈灰白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：377.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.43-7.52(m,2H),7.29(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.14(t,J＝9.0,2.5Hz,2H),4.67(s,2H)，未观察到-NH2。
实施例8：6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-甲腈(1-22)
步骤8-1，6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-甲腈的制备：标题化合物通过使用与实施例1步骤1-9中所述相同的程序来制备。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：15％至41％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：372.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,2H),7.91(dd,J＝9.2,1.0Hz,1H),7.56-7.44(m,3H),7.21-7.10(m,2H)。
实施例9：5-(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-
8-胺(1-23)
步骤9-1，5-(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪- 8-胺的制备：如实施例3步骤3-1中所述，从6-溴-3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶开始合成(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸。标题化合物通过使用与实施例1步骤1-9中所述相同的程序来制备。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 Column 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：31％至43％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进一步纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：381.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.31(s,2H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.37-7.28(m,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H)。
实施例10：5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(2-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
(1-26)
步骤10-1，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(2-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺 的制备：通过使用与实施例1的合成中描述的类似程序来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：27％至52％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：356.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,2H),7.54-7.42(m,2H),7.32-7.14(m,4H),2.40(s,3H)。
实施例11：5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
(1-27)
实施例11-1，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8- 胺的制备：通过使用与实施例1的合成中描述的类似程序来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：29％至54％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：356.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,2H),7.44-7.33(m,3H),7.28-7.17(m,2H),7.16-7.07(m,1H),2.44(s,3H)。
实施例12：6-(2,4-二氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
(1-43)
步骤12-1，6-(2,4-二氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的 制备：通过使用与实施例1的合成中描述的类似程序来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：25％至46％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：390.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝4.3Hz,1H),8.36(s,2H),8.09-7.99(m,2H),7.92-7.82(m,1H),7.63-7.49(m,1H),7.39(d,J＝4.4Hz,1H),7.22-7.07(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例13：7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-c]嘧
啶-5-胺(1-25)
步骤13-1，4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺的制备：向4,6-二氯嘧啶-2-胺(10g，61mmol，1当量)于1,4-二噁烷/H2O(20/1，210mL)中的溶液添加(4-氟苯基)硼酸(3.4g，24mmol，0.4当量)、Pd(dppf)Cl2(2.2g，3mmol，0.05当量)和K2CO3(17g，0.12mol，2当量)。将反应混合物用无水N2吹扫，然后在80℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，用水(200mL)淬灭并用EA(500mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.0g,14.6％产率)。LCMS(M+H)+：224.2。
步骤13-2，4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺的制备：向4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(1.0g，4mmol，1当量)于BuOH(10mL)中的溶液添加N2H4.H2O(1.2g，0.03mol，6当量)。将反应物在100℃下在N2下搅拌0.5小时。将其冷却至室温，用水(10mL)淬灭并用EA(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.9g,90％产率)。LCMS(M+H)+：220.05。
步骤13-3，7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备：向4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(700mg，3.19mmol，1当量)于AcOH/H2O(1/1,10mL)中的溶液添加NaNO2(242mg，3.51mmol，1.1当量)。将反应物在10℃下在N2下搅拌2小时。将反应物用水(50mL)淬灭并用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(500mg，68％产率)。LCMS(M+H)+：231.1。
步骤13-4，7-(4-氟苯基)-8-碘四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备：在0℃下向7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(200mg，869μmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液添加NIS(293mg，1.3mmol，1.5当量)。将反应物在25℃下在N2下搅拌16小时，用水(5mL)淬灭并用EA(10mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(190mg,62％产率)。LCMS(M+H)+：356.9。
步骤13-5，7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-c]嘧 啶-5-胺的制备：向7-(4-氟苯基)-8-碘四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(190mg，534μmol，1当量)于1,4-二噁烷/H2O(3/1，12mL)中的溶液添加3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(165mg，640μmol，1.5当量)、Pd(dtbpf)Cl2(34.8mg，53.4μmol，0.1当量)和K3PO4(226mg，1.07mmol，2当量)。将反应混合物用无水N2吹扫5分钟，然后在60℃下在N2下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，用水(50mL)淬灭并用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC，使用XBridge Prep C18OBD Column 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：15％至40％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/LNH4HCO3)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(20.7mg，11％产率)。LCMS(M+H)+：361.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.78(m,2H),8.32(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.41(s,1H),7.28-7.13(m,2H),6.94(d,J＝9.3,1H),2.38(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例14：8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺
(1-28)
步骤14-1，8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的 制备：通过使用与实施例13步骤13-5中描述的类似程序来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：33％至63％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：336.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,2H),7.43(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.19(dd,J＝10.2,7.5Hz,2H),6.97(s,2H),2.36(s,6H)。
实施例15：7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-c]嘧
啶-5-胺(1-30)
步骤15-1，7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-c]嘧 啶-5-胺的制备：通过使用与实施例13步骤13-5中描述的类似程序来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：33％至53％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：361.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,2H),8.20(s,1H),7.64-7.50(m,2H),7.40(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.14-6.95(m,3H),3.77(s,3H)。
实施例16：8-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧
啶-5-胺(1-34)
步骤16-1，8-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧 啶-5-胺的制备：通过使用与实施例13步骤13-5中描述的类似程序来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：19％至35％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：410.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25-8.97(m,2H),7.79(s,1H),7.65(s,1H),7.45(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H)。
实施例17：8-(4-氯喹啉-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(1-35)
步骤17-1，8-(4-氯喹啉-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺的制备：4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉如实施例7步骤7-2中所述从6-溴-4-氯喹啉开始合成。通过使用与实施例13步骤13-5中描述的类似程序来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18 150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：28％至53％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：392.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.72(m,3H),8.28(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝4.7Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.12(t,J＝8.9Hz,2H)。
实施例18：7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(1-36)
步骤18-1，7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制 备：通过使用与实施例13步骤13-5中描述的类似程序来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC使用XBridge Prep OBD C18150mm x 30mm x 5μm柱(洗脱液：29％至51％(v/v)CH3CN和H2O，含10mmol/L NH4HCO3)进行纯化，得到呈白色固体的所需产物。LCMS(M+H)+：372.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.72(m,3H),8.10(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),2.54-2.51(m,3H)。
下列化合物与实施例13类似地制备，但在不同步骤中适当替换试剂和底物：
生物学数据：
实施例A：腺苷A2a受体全细胞环状AMP测定
将表达人腺苷A2a受体的稳定转染的HEK293细胞在37℃、10％CO2下维持在补充有10％ FBS和500μg/mL遗传霉素(Invitrogen)的杜氏改良的伊格尔氏培养基(DMEM)中。在第1天，将384孔板以40,000个细胞/mL接种50μL细胞，每孔总共2,000个细胞，并在37℃、10％CO2下孵育过夜。在第2天，用不含FBS和遗传霉素的培养基重新喂养细胞。在2小时血清饥饿处理后，在1μM、10μM或100μM腺苷存在下用测试化合物处理细胞1小时。对于剂量反应和IC50的确定，将细胞与11种测试化合物浓度(从10μM至169pM的3倍连续稀释)一起孵育。在化合物处理后，使用cAMP-GSDynamic试剂盒(Cisbio)利用FRET(荧光共振能量转移)技术测量经处理细胞中的cAMP水平。简言之，将检测试剂、d2标记的cAMP缀合物(受体)和穴状化合物标记的抗cAMP抗体(供体)添加至每个孔中，并在室温下孵育60分钟。孵育后，将18μL上清液转移至ProxiPlate-384 Plus(Perkin Elmer)。使用CLARIOstarplus(BMG Labtech)在665nm和615nm发射以及350nm激发下测量荧光强度，并计算荧光比665/620。通过使用GraphPadPrism将剂量反应数据拟合至四参数逻辑曲线来确定IC50。
实施例B：腺苷A2b受体全细胞环状AMP测定
在37℃、10％ CO2下将HEK293细胞维持在补充有10％ FBS的DMEM中。在第1天，将4x 106个细胞置于10cm培养皿中。在第2天，按照制造商的方案，使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)用表达人腺苷A2b受体的质粒转染细胞。在第3天，将384孔板以80,000个细胞/mL接种50μL细胞，每孔总共4,000个细胞，并在37℃、10％CO2下孵育过夜。在第4天，用不含FBS的培养基重新喂养细胞。在2小时血清饥饿处理后，在1μM、10μM或100μM腺苷存在下用测试化合物处理细胞1小时。对于剂量反应和IC50的确定，将细胞与11种测试化合物浓度(从10μM至169pM的3倍连续稀释)一起孵育。在化合物处理后，使用cAMP-GSDynamic试剂盒(Cisbio)利用FRET(荧光共振能量转移)技术测量经处理细胞中的cAMP水平。简言之，将检测试剂、d2标记的cAMP缀合物(受体)和穴状化合物标记的抗cAMP抗体(供体)添加至每个孔中，并在室温下孵育60分钟。孵育后，将18μL上清液转移至ProxiPlate-384 Plus(PerkinElmer)。使用CLARIOstarplus(BMG Labtech)在665nm和615nm发射以及350nm激发下测量荧光强度，并计算荧光比665/620。通过使用GraphPad Prism将剂量反应数据拟合至四参数逻辑曲线来确定IC50。
1μM和100μM腺苷下的A2a cAMP IC50数据和10μM腺苷下的A2b cAMP IC50数据提供于表2中。符号“+”表示A2a或A2b IC50大于1μM。“++”表示A2a或A2b IC50>100nM但≤1μM。“+++”表示A2a或A2b IC50≤100nM。“NR”表示在最高浓度下A2a或A2b平均抑制<25％。没有符号的单元格表示未确定IC50。在本文中，比较化合物(例如AZD4635、CPI-444、AB928、SEL330-639、EOS-805)的IC50数据是通过内部测定确定的。
表2
a)Cayman，目录号26322，b)MCE，目录号HY-101978，c)MCE，目录号HY-129393，d)Int.Immunopharmacol.2021,96,107645，e)MCE，目录号HY-137442
本文所引用的每一个专利、专利申请和出版物的公开内容特此通过引用以其整体并入本文。
Claims (140)
1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代的4-7元杂环基；或者
R1和R2中的一个是氢；并且R1和R2中的另一个与它所连接的氮原子一起形成氨基甲酸(酰氧基)C1-C6烷基酯或氨基甲酸(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基酯；
每个代表双键或单键；
X和Y中的一个是碳，并且X和Y中的另一个是氮；
每个RA独立地为任选地被1-3个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基、任选地被1-3个独立选择的R3取代的4-7元杂环基、任选地被1-3个独立选择的R3取代的苯基、或任选地被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基；
m是1或2；
每个R3独立地为卤素、氰基、-OR4、-NR4R5、-C(＝O)R4A、-CO2R4B、-C(＝O)NR4R5、-SR4、-S(＝O)R4A、-SO2R4A、-NO2、-OC(＝O)R4A、-OC(＝O)NR4R5、-S(＝O)NR4R5、-SO2NR4R5、-NR4C(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)R4A、-NR4CO2R4A、-NR4S(＝O)R4A、-NR4SO2R4A、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或-C(＝O)R6；
R4A是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基；
R4B是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基；并且
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C3-C6环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、C1-C4烷基、4-7元杂环基或C3-C6环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基或C2-C4-炔基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是氢或C1-C4烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C4烷基。
7.如权利要求5所述的化合物，其中R1是甲基。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是C3-C6环烷基。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是4-7元杂环基。
10.如权利要求1或3所述的化合物，其中R1是C1-C4卤代烷基。
11.如权利要求1或3所述的化合物，其中R1是C2-C4烯基。
12.如权利要求1或3所述的化合物，其中R1是C2-C4炔基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2是氢、C1-C4烷基、4-7元杂环基或C3-C6环烷基。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基或C2-C4-炔基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2是氢或C1-C4烷基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R2是甲基。
19.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2是C3-C6环烷基。
20.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2是4-7元杂环基。
21.如权利要求1-12和14中任一项所述的化合物，其中R2是C1-C4卤代烷基。
22.如权利要求1-12和14中任一项所述的化合物，其中R2是C2-C4烯基。
23.如权利要求1-12和14中任一项所述的化合物，其中R2是C2-C4-炔基。
24.如权利要求1-5和13-16中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为氢。
25.如权利要求1-4和13-15中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R1和R2各自为甲基。
27.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代的4-7元杂环基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成被1-2个独立选择的卤素取代的5-6元杂环基。
29.如权利要求27所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成被1-2个独立选择的C1-C4烷基取代的5-6元杂环基。
30.如权利要求27所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成被一个卤素和一个C1-C4烷基取代的5-6元杂环基。
31.如权利要求27所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的5-6元杂环基。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中X是碳并且Y是氮。
33.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中X是氮并且Y是碳。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的苯基或任选地被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的苯基。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1-3个独立选择的R3取代的苯基。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1-2个独立选择的R3取代的苯基。
38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1个R3取代的苯基。
39.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基。
40.如权利要求1-34和39中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1-3个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基。
41.如权利要求1-34和39-40中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1-2个独立选择的R3取代的5-10元杂芳基。
42.如权利要求1-34和39-41中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1个R3取代的5-10元杂芳基。
43.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基。
44.如权利要求1-33和43中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1-3个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基。
45.如权利要求1-33和43-44中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1-2个独立选择的R3取代的C5-C7环烷基。
46.如权利要求1-33和43-45中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1个R3取代的C5-C7环烷基。
47.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是任选地被1-3个独立选择的R3取代的4-7元杂环基。
48.如权利要求1-33和47中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1-3个独立选择的R3取代的4-7元杂环基。
49.如权利要求1-33和47-48中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1-2个独立选择的R3取代的4-7元杂环基。
50.如权利要求1-33和47-49中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是被1个R3取代的4-7元杂环基。
51.如权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中m是1。
52.如权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中m是2。
53.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为卤素。
54.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为氰基。
55.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-OR4。
56.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为NR4R5。
57.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-C(＝O)R4A。
58.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-CO2R4B。
59.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-C(＝O)NR4R5。
60.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-SR4。
61.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-S(＝O)R4A。
62.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-SO2R4A。
63.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-NO2。
64.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-OC(＝O)R4A。
65.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-OC(＝O)NR4R5。
66.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-S(＝O)NR4R5。
67.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-SO2NR4R5。
68.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-NR4C(＝O)NR4R5。
69.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-NR4C(＝O)R4A。
70.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-NR4CO2R4A。
71.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-NR4S(＝O)R4A。
72.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为-NR4SO2R4A。
73.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为C1-C6卤代烷基。
74.如权利要求1-52和73中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为二氟甲基或三氟甲基。
75.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为C2-C6烯基。
76.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为C2-C6-炔基。
77.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为C3-C6环烷基。
78.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。
79.如权利要求1-52和78中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为被羟基取代的C1-C6烷基。
80.如权利要求1-52和78-79中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为羟甲基。
81.如权利要求1-52和78中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3独立地为未取代的C1-C6烷基。
82.如权利要求1-52和81中任一项所述的化合物，其中一个或两个R3是甲基。
83.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基或-OR4。
84.如权利要求1-52、55-56、59-60、65-72和83中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C1-C6烷基。
85.如权利要求1-52、55-56、59-60、65-72和83中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地为氢或C3-C6环烷基。
86.如权利要求1-52、55-56、59-60、65-72和83中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地为氢或C1-C6卤代烷基。
87.如权利要求1-52、55-56、59-60、65-72和83中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地为氢或-C(＝O)R6。
88.如权利要求84所述的化合物，其中每个R4独立地为C1-C6烷基。
89.如权利要求88所述的化合物，其中每个R4是甲基。
90.如权利要求84-87中任一项所述的化合物，其中每个R4是氢。
91.如权利要求1-52、56、59和65-68中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6-炔基或C1-C6烷基。
92.如权利要求1-52、56、59和65-68中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地为氢或C3-C6环烷基。
93.如权利要求1-52、56、59和65-68中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地为氢或C1-C6卤代烷基。
94.如权利要求1-52、56、59和65-68中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地为氢或-C(＝O)R6。
95.如权利要求1-52、56、59、65-68和91中任一项所述的化合物，每个R5独立地为C1-C6烷基。
96.如权利要求95所述的化合物，其中每个R5是甲基。
97.如权利要求91-94中任一项所述的化合物，其中每个R5是氢。
98.如权利要求1-52、56、59和65-68中任一项所述的化合物，其中R4和R5相同。
99.如权利要求1-52、56、59和65-68中任一项所述的化合物，其中R4和R5不同。
100.如权利要求1-52、57、61-62、64和69-72中任一项所述的化合物，其中R4A是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6-炔基。
101.如权利要求1-52、57、61-62、64、69-72和100中任一项所述的化合物，其中R4A是C1-C6烷基。
102.如权利要求101所述的化合物，其中R4A是甲基。
103.如权利要求1-52、57、61-62、64和69-72中任一项所述的化合物，其中R4A是C1-C6卤代烷基。
104.如权利要求1-52、57、61-62、64和69-72中任一项所述的化合物，其中R4A是C3-C6环烷基。
105.如权利要求1-52和58中任一项所述的化合物，其中R4B是氢。
106.如权利要求1-52和58中任一项所述的化合物，其中R4B是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6-炔基。
107.如权利要求1-52、58和106中任一项所述的化合物，其中R4B是C1-C6烷基。
108.如权利要求107所述的化合物，其中R4B是甲基。
109.如权利要求1-52和58中任一项所述的化合物，其中R4B是C1-C6卤代烷基。
110.如权利要求1-52和58中任一项所述的化合物，其中R4B是C3-C6环烷基。
111.如权利要求1-52、87和94中任一项所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6-炔基。
112.如权利要求1-52、87、94和111中任一项所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
113.如权利要求112所述的化合物，其中R6是甲基。
114.如权利要求1-52、87和94中任一项所述的化合物，其中R6是C1-C6卤代烷基。
115.如权利要求1-52、87和94中任一项所述的化合物，其中R6是C3-C6环烷基。
116.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是未取代的苯基。
117.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是未取代的5-10元杂芳基。
118.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中一个或两个RA是未取代的C5-C7环烷基。
119.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中RA独立地选自：
120.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中每个RA独立地选自：
121.如权利要求119或120所述的化合物，其中一个RA是
122.如权利要求119或120所述的化合物，其中一个RA是
123.如权利要求119-122中任一项所述的化合物，其中一个RA是
124.如权利要求1-50和118-123中任一项所述的化合物，其中m是2，并且每个RA相同。
125.如权利要求1-50和118-123中任一项所述的化合物，其中m是2，并且每个RA不同。
126.如权利要求124或125所述的化合物，其中m是2；一个RA是被一个或两个独立选择的R3取代的苯基，或被一个或两个独立选择的R3取代的6元杂芳基；并且另一个RA是被一个或两个独立选择的R3取代的6-10元杂芳基。
127.如权利要求126所述的化合物，其中每个R3独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、甲氧基、氟、氯和氰基。
128.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(3-氯-5-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、6-(4-氟苯基)-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(苯并[d]噁唑-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(喹唑啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、(6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇、5-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈、5-(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(2-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、3-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-苯基四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、8-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(4-氯喹啉-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-苯基四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2,4-二氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、2-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、4-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、6-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(3-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-3-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-4-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、4-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺、4-(5-氨基-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-6-氯吡啶甲腈和8-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。
129.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(3-氯-5-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、6-(4-氟苯基)-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(苯并[d]噁唑-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(喹唑啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、(6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇、5-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(8-氨基-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈、5-(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(8-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(2-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、3-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-苯基四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、8-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(4-氯喹啉-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-苯基四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2,4-二氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、2-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、4-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、6-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(3-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(2-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-3-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-4-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、4-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺、4-(5-氨基-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-6-氯吡啶甲腈、8-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、2-(8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、6-(3-氯苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、4-(8-氨基-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈、5-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、5-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、6-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺、4-(5-氨基-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、7-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺和8-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-甲氧基苯基)四唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
130.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-129中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
131.一种用于抑制选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性的化合物，其中所述化合物是权利要求1-129中任一项所述的化合物。
132.如权利要求130所述的药物组合物，所述药物组合物用于抑制选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性。
133.一种抑制选自由A2a、A2b和A1组成的组的一种或多种腺苷受体的活性的方法，所述方法包括使所述受体中的一者或多者与足以抑制所述受体的活性的量的权利要求1-129中任一项所述的化合物接触。
134.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-129中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
135.如权利要求134所述的方法，其中所述癌症是以下癌症：前列腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑素瘤和基底细胞癌)、间皮内膜癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波济氏肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。
136.如权利要求134或135所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波济氏肉瘤、肾细胞癌、头颈癌和食道癌。
137.如权利要求134所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
138.一种治疗有需要的受试者的免疫疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-129中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
139.如权利要求138所述的方法，其中所述免疫疾病或病症选自由以下组成的组：ADA缺陷相关SCID、免疫相关肾衰竭、哮喘、银屑病、结肠炎、胰腺炎、过敏症、纤维化、贫血、纤维肌痛、阿尔茨海默氏病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森氏病、感染、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和其它湿疹、系统性硬化症和多发性硬化症。
140.如权利要求138或139所述的方法，其中所述免疫疾病或病症是ADA缺陷相关SCID。
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