CN118317947A - 分拣蛋白抑制剂 - Google Patents

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G·兰德伯格
C·韦斯特伦德
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Abstract

本发明涉及能够与分拣蛋白结合并由此用作分拣蛋白抑制剂以治疗与分拣蛋白活性以及配体如颗粒体蛋白前体与分拣蛋白结合相关的疾病、病症和疾患的式I化合物。

Description

分拣蛋白抑制剂
技术领域
本发明大体上涉及适合作为分拣蛋白(sortilin)抑制剂的化合物及其用途。
背景技术
分拣蛋白是一种I型跨膜蛋白，既充当数种配体的受体，又负责将来自反式高尔基体网络(TGN)的货物(cargo)分拣为晚期内吞体和溶酶体以进行降解。分拣蛋白结合分泌蛋白颗粒体蛋白前体(PGRN)并将其作为溶酶体降解的靶标，由此负性调控PGRN的细胞外水平。PGRN是一种分泌性、生长因子样、营养性抗炎蛋白，它还作为脂肪因子在饮食诱发的肥胖和胰岛素抵抗中发挥作用。
PGRN缺乏占所有遗传性额颞叶痴呆(FTD；一种早发性神经退行性疾病)的约25％。具有PGRN杂合性功能丧失突变的患者体内该蛋白质的细胞外水平降低约50％，而且他们总是会发展FTD，使得PGRN成为该疾病的致病基因。此外，在阿尔茨海默氏病患者体内还鉴别出PGRN突变等位基因。重要的是，PGRN在若干疾病模型中发挥保护作用，且增加PGRN水平将加速缺血行为恢复，抑制帕金森氏病模型中的运动缺陷，减轻肌萎缩侧索硬化症(ALS)和关节炎模型中的病变，并预防阿尔茨海默氏病模型中的记忆缺陷。
分拣蛋白还结合前神经营养蛋白前，例如前神经生长因子(pro-NGF)、前脑源性神经营养因子(pro-BDNF)和前神经营养蛋白-3，它们都带有原结构域并且通常是促细胞凋亡的。这些前神经营养蛋白前体在应激过程中被释放，而分拣蛋白参与调控它们的释放以及联合p75NTR刺激细胞凋亡。
分拣蛋白也直接结合p75NTR。分拣蛋白还结合神经降压素中与PGRN结合部分重叠的区域，并因此有时也称为NTR3受体。分拣蛋白还与Trk受体NTRK1、NTRK2和NTRK3相互作用，并且可以调控它们的顺行轴突运输和信号传导。分拣蛋白还与淀粉样前体蛋白(APP)相互作用并调控APP的加工和运输以及由此引起的病理性β淀粉样肽的产生。
经显示，分拣蛋白可与载脂蛋白和脂蛋白脂肪酶结合，且因此，分拣蛋白缺乏会导致肝脏的极低密度脂蛋白(VLDL)释放量减少以及胆固醇减少。分拣蛋白还涉及与APP直接结合以及与APP加工酶β-分泌酶1(BACE1)结合。分拣蛋白也与载脂蛋白E(APOE)和淀粉样β肽结合。分拣蛋白还被证明可以结合前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(subtilisin)/枯草溶菌素(kexin)9型(PCSK9)并调控其细胞外水平，PCSK9引导低密度脂蛋白受体在溶酶体中降解，导致低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平升高。
当存在于细胞内囊泡，如内体中时，分拣蛋白的氨基末端细胞外结构域指向囊泡货物所在的内腔。然而，分拣蛋白的羧基末端细胞内/细胞质结构域与一系列接头蛋白结合，这些接头蛋白调控其从表面和细胞内区室内的运输。这些接头蛋白包括网格蛋白(clathrin)接头蛋白2(AP2)和逆转运复合体/AP1，它们调节再循环中从早期内吞体到高尔基体的移动，以及与GGA(高尔基体定位的含伽玛耳的ADP-核糖基化因子结合蛋白(Golgi-localizing，gamma-ear containing，ADP-ribosylation factor binding))家族蛋白的相互作用以便从高尔基体直接移动到早期内吞体，通常随后通过溶酶体进行降解。因此，分拣蛋白可以在其管腔结构域处结合配体，同时与决定其目的地的细胞质接头接合，从而确定细胞内的命运，例如PGRN和其它因子的降解。
通过与PGRN等蛋白质的各种相互作用，分拣蛋白及其多种配体已被证明与多种疾病、病症和疾患有关，例如FTD、ALS、ALS-FTD表型、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、抑郁症、神经精神疾病、血管性痴呆、癫痫发作、视网膜营养不良、年龄相关性黄斑变性、青光眼、创伤性脑损伤、衰老、癫痫发作、伤口愈合、中风、皮肤病学相关疾病、自身免疫性疾病、关节炎、动脉粥样硬化性血管病疾病和癌症(WO 2009/140972；WO 2014/114779；WO 2016/164637；Breast Cancer Research 2018 20:137，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters202030:127403)。
因此，需要结合分拣蛋白并阻断分拣蛋白与其配体如PGRN的结合或以其它方式调节配体的有效浓度以便治疗与分拣蛋白活性相关的一种或多种疾病、病症和疾患的治疗化合物。
发明内容
一个总体目标是提供与分拣蛋白结合并阻断分拣蛋白与其配体如PGRN的结合的治疗化合物。
一个特定目标是提供可用于治疗与分拣蛋白活性相关的疾病、病症和疾患的此类治疗化合物。
这些目标和其它目标是通过本文所公开的实施方案来满足。
本发明在独立权利要求中界定。本发明的其它实施方案在附属权利要求中界定。
本发明一方面涉及式I的化合物：
其中
A是具有0至2个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环，或具有1或2个选自N、O和S的杂原子的8至10元双环杂环或杂芳族环，所述芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O；
Y是不存在、-O-、-OCH2-、-CH2-、-NR3-或-CH(NH2)-；
B不存在或是具有0至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族环或杂芳族环，所述芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O；
R1、R2、R3和R4独立地是氢或C1-C4烷基；
Z是卤素；并且
R5是羟基或C1-C4烷氧基，
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含根据上述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂。
本发明其它方面涉及一种根据上述的化合物，该化合物用作药物、用于预防或治疗癌症以及用于预防或治疗神经退行性疾病、精神疾病、运动神经元疾病、外周神经病、疼痛、神经炎症、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管疾病、皮肤病学相关疾病、自身免疫性疾病，优选阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
本发明还涉及一种用于产生根据上述的化合物的中间体。所述中间体选自由以下组成的组：
(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯；和
(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯。
本发明化合物是有效的分拣蛋白抑制剂并且以高亲和力结合分拣蛋白。分拣蛋白抑制剂与分拣蛋白的结合将阻断或至少显著抑制其它配体如颗粒体蛋白前体(PGRN)与分拣蛋白的结合。因此，分拣蛋白抑制剂可用于治疗与这种配体与分拣蛋白结合相关的疾病、病症和疾患。
附图说明
通过结合附图参考以下描述，可以最好地理解实施方案以及其另外的目标和优点，其中：
图1A至1S示出了使用神经降压素竞争性荧光偏振结合测定(FPA)确定的化合物与分拣蛋白的结合。
图2A至2D示出，使用靶向分拣蛋白的小分子减少颗粒体蛋白前体诱导的次级球体形成。
图3A至3I示出，参考化合物RC3对球体形成具有激动特性，而分拣蛋白抑制剂SI1、SI5、SI8、SI25、SI32、SI39、SI51和SI62则无。
图4A至4I示出了当暴露于参考化合物RC3以及分拣蛋白抑制剂SI1、SI5、SI8、SI25、SI32、SI39、SI51和SI51时细胞的活力。
图5示出，分拣蛋白抑制剂SI5减少结肠癌细胞球(SC)的形成。
图6示出，分拣蛋白抑制剂SI62减少黑色素瘤癌细胞球(MelS)的形成。
图7示出，参考化合物RC3在MDA-MB 231体内异种移植模型中诱导肺转移。
图8示出，分拣蛋白抑制剂SI5在MDA-MB 231体内异种移植模型中不诱导肺转移。
具体实施方式
本发明大体上涉及分拣蛋白抑制剂及其用途。
本发明的分拣蛋白抑制剂能够结合分拣蛋白并阻断或至少显著抑制其它配体如颗粒体蛋白前体(PGRN)与分拣蛋白的结合。因此，分拣蛋白抑制剂可用于治疗与分拣蛋白活性相关的疾病、病症和疾患。
分拣蛋白抑制剂是本领域中已知的。WO 2014/114779和Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 2014，24:177-180公开了结构不相关的N-取代-5-取代的邻苯二甲酸，包括N-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-邻苯二甲酸，又称为AF38469。据文献报导，AF38469与分拣蛋白结合的IC50值是330nM。Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters2020，30:127403公开了破坏PGRN与分拣蛋白的结合的两个系列的抑制剂。据报导，最佳的、优化的化合物的IC50值是20-90nM。
本发明的分拣蛋白抑制剂与Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2020，30:127403中公开的优化的化合物的不同之处尤其在于具有不饱和脂肪族部分而不是这样的饱和脂肪族部分。本文呈现的实验数据显示，当比较从饱和脂肪族部分变为不饱和脂肪族部分得到的两种分选蛋白抑制剂时，分选蛋白抑制剂的结合亲和力会出乎意料地增加(较低的IC50值)。
此外，AF38469(本文中称为RC3)在单独使用，即不与PGRN组合时具有分拣蛋白激动特性。这些激动特性导致体外癌症干细胞(球体)形成增加，并在体内诱导肺转移。本发明的分拣蛋白抑制剂不具有AF38469的这些激动特性，而是在单独使用时具有分拣蛋白拮抗特性，不会引起球体形成增加，而是减少球体形成。
定义
本文使用以下缩写。
ACN 乙腈
ADP 腺苷二磷酸
ALS 肌萎缩侧索硬化症
ALS-FTD 肌萎缩侧索硬化症伴额颞叶痴呆
AP1 衔接蛋白1
AP2 衔接蛋白2
APOE 载脂蛋白E
APP 淀粉样前体蛋白
AZQ 地吖醌
BACE1 β分泌酶1
BCNU 卡莫司汀(Carmustine)
BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
Br 溴
bs 宽峰信号
BSA 牛血清白蛋白
CaCl2 氯化钙
CCNU 洛莫司汀(Lomustine)
CD3OD 四氘化甲醇
CHO 中国仓鼠卵巢
Cl 氯
CO2 二氧化碳
d 双重峰
dd 双二重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 六氘代二甲亚砜
EGF 表皮生长因子受体
EtOH 乙醇
F 氟
FITC 异硫氰酸荧光素
FTD 额颞叶痴呆
FPA 荧光偏振结合测定
g/mg 克/毫克
GGA 高尔基体定位的含伽玛耳的ADP-核糖基化因子
1H-NMR 质子核磁共振
h 小时
H2 氢气
HATU 氮杂苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
His6标签 六组氨酸标签
H2O 水
HCl 盐酸
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
Hz/MHz 赫兹/兆赫兹
I 碘
IC50 半数最大抑制浓度
IC1-3 中间化合物1-3
IMAC 固定化金属离子亲和色谱
K2CO3 碳酸钾
LC 液相色谱
LCMS 液相色谱质谱
LDL 低密度脂蛋白
m 多重峰
M/mM/μM 摩尔浓度/毫摩尔浓度/微摩尔浓度
M+ 带正电荷的分子质量离子
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeCCNU 司莫司汀(Semustine)
ml/mL/μl/μL毫升/微升
mm/μm 毫米/微米
MMA 单肢肌萎缩
MNU N-亚硝基-N-甲基脲
mol/mmol 摩尔/毫摩尔
MSD 质量检测
MTBE 甲基叔丁基醚
N 氮
nm 纳米
NaBH4 硼氢化钠
NaCl 氯化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NH4Cl 氯化铵
NOD 非肥胖型糖尿病
NTR3 神经降压素受体3
NTRK1 神经营养受体酪氨酸激酶1
NTRK2 神经营养受体酪氨酸激酶2
NTRK3 神经营养受体酪氨酸激酶3
O 氧
O2 氧气
Pd/C 钯/碳
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
p75NTR p75神经营养蛋白受体
PBP 进行性延髓麻痹
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PCSK9 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/枯草溶菌素9型
PLS 原发性侧索硬化症
PMA 进行性肌肉萎缩
PRGN 颗粒体蛋白前体
Pro-BDNF 前脑源性神经营养因子
Pro-NGF 前神经生长因子
P/S 青霉素/链霉素
PTSA 对甲苯磺酸
RC1-3 参考化合物1-3
RP-HPLC 反相高效液相色谱
q 四重峰
s 单峰
S 硫
SCID 严重联合免疫缺陷
SEM-Cl 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯
SFC 超临界流体色谱
SI1-48 分拣蛋白抑制剂1-48
SMA 脊髓性肌萎缩症
sSORT1 分泌型或可溶性分拣蛋白
t 三重峰
T3P 正丙烷膦酸酐
TGN 反式高尔基体网络
THF 四氢呋喃
Ti(OEt)4 乙醇钛(IV)
TLC 薄层色谱
Trk受体 酪氨酸激酶受体
UPLC 超高效液相色谱
VLDL 极低密度脂蛋白
Vps10p 液泡蛋白分选10蛋白
如本文所使用，术语“C1-C4烷基”包括甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、丁基(-CH2CH2CH2CH3)、仲丁基(-CH(CH3)(CH2CH3))、异丁基(-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(-C(CH3)3)。
如本文所使用，术语“C1-C4烷氧基”包括甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)(CH2CH3))、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)和叔丁氧基(-OC(CH3)3)。
如本文所使用，术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一个具体实施方案中，本文所使用的卤素包括F、Cl和Br。
如本文所使用，术语“杂原子”涉及替代环结构中的碳原子的非碳原子。根据本发明，杂原子选自氮(N)、氧(O)和硫(S)。在一个具体实施方案中，杂原子选自N和O。在一个优选实施方案中，杂原子是N。
如本文所使用，术语“分拣蛋白”可以指全长分拣蛋白(又称为不成熟分拣蛋白)，它包含信号肽、前肽、Vps10p结构域、10CC结构域、跨膜结构域和大胞质尾，具有根据SEQ IDNO:1的氨基酸序列，或者该术语可以指成熟分拣蛋白，它包含Vps10p结构域、10CC结构域、跨膜结构域和大胞质尾，具有根据SEQ ID NO:2的氨基酸序列，或其天然存在的片段、同源物或变体。本文所使用的分拣蛋白还涵盖分泌型或可溶性分拣蛋白(sSORT1)，它缺乏跨膜结构域和大胞质尾。应理解，分拣蛋白能够与颗粒体蛋白前体(PGRN)相互作用以形成分拣蛋白/PGRN复合物。
如本文所使用，术语“颗粒体蛋白前体”或“PGRN”是593个氨基酸长(SEQ ID NO:3)的68.5kDa蛋白质。颗粒体蛋白前体是颗粒体蛋白的前体蛋白。颗粒体蛋白前体裂解产生多种较小的活性裂解产物，称为颗粒体蛋白A、颗粒体蛋白B、颗粒体蛋白C等。
如本文所使用，术语“分拣蛋白拮抗剂”或“分拣蛋白抑制剂”是指干扰、阻断PGRN与分拣蛋白分子结合或以其它方式减弱其效果并防止或至少抑制分拣蛋白与PGRN之间复合物的形成的化合物。本文所公开的式I化合物通过与分拣蛋白结合来充当分拣蛋白拮抗剂或抑制剂。
如本文所使用，术语“对映异构体”是互为不能重叠(不相同)的镜像的两种立体异构体中的一个。化合物中的单个手性原子或类似结构特征使得该化合物具有两个不能重叠的可能结构，每个结构都是另一个的镜像。当化合物的样品在检测限内仅具有一种手性分子时，该样品被认为是对映异构体纯或对映异构纯的。
如本文所使用，术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是具有等量的手性分子的两种对映异构体的混合物。
如本文所使用，术语“非对映异构体”是指不呈镜像关系且不是对映异构体的立体异构体。与互为镜像且不能重叠的对映异构体不同，非对映异构体不是镜像。非对映异构体具有两个或更多个立构中心，并且可以具有不同的物理特性和反应性。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”包含本发明化合物能够形成的治疗活性无毒酸和碱加成盐形式。具有碱性特性的化合物可以通过用适当酸处理碱形式而转化成其药学上可接受的酸加成盐。示例性酸包括无机酸，例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；以及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸、苯甲酸、抗坏血酸等。具有酸性特性的化合物可以通过用适当碱处理酸形式而转化成其药学上可接受的碱加成盐。适合的碱加成盐形式是钠盐、钾盐、钙盐以及与药学上可接受的胺(例如氨、烷基胺、苄星青霉素(benzathine))和氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐。本文所使用的术语“加成盐”还包含化合物及其盐能够形成的溶剂化物，例如水合物、醇化物等。
如本文所使用，术语“前药”是指母体药物分子的无生物活性衍生物，它通过在体内发生化学或酶促转化而被激活，由此引起活性药物的释放。在一个具体实施方案中，本发明的化合物或分拣蛋白抑制剂的前药是含短链酯的前药，优选该化合物或分拣蛋白抑制剂的C1-C4酯前药。
本发明一方面涉及一种下式I的化合物
其中，
A是具有0至2个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环，或具有1或2个选自N、O和S的杂原子的8至10元双环杂环或杂芳族环，所述芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O；
Y不存在、-O-、-OCH2-、-CH2-、-NR3-或-CH(NH2)-；
B不存在或是具有0至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族环或杂芳族环，所述芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O；
R1、R2、R3和R4独立地是氢或C1-C4烷基；
Z是卤素；并且
R5是羟基或C1-C4烷氧基，
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
一个具体实施方案涉及根据上述的式I化合物或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
式I化合物能够以高亲和力(IC50值在nM范围内)结合分选蛋白。因此，式I化合物适合作为分拣蛋白抑制剂。本发明的这些分拣蛋白抑制剂能够阻断或至少显著抑制其它配体如PGRN与分拣蛋白的结合。因此，分拣蛋白抑制剂可用于治疗与PGRN-分拣蛋白轴或分拣蛋白与它的其它配体之间的相互作用相关的疾病、病症和疾患。事实上，与具有饱和脂肪族部分的优化的参考化合物相比，本发明的具有不饱和脂肪族部分的分拣蛋白抑制剂(参见下面式II中的带阴影的环)对分拣蛋白具有更高的结合亲和力(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 2020 30:127403)。
本发明的分拣蛋白抑制剂还具有如在减少癌症干细胞(球体)的形成方面所观察到的生物作用。这些癌症干细胞是一群通常具有治疗抗性和侵袭性的癌细胞，它们可以在传统化疗中存活或避开传统化疗。然后，这些癌症干细胞可以繁殖出对化疗有抗性的新肿瘤。因此，癌症干细胞的存在通常会导致癌症复发和转移，并由此导致治疗失败。这意味着通常需要靶向这些侵袭性癌细胞。PGRN此前被鉴定为是500多种细胞因子中诱导癌症干细胞和乳腺癌肺转移最有效的细胞因子(Breast Cancer Research 2018 20:137)。此外，高度恶性的癌细胞亚群共表达PRGN和分拣蛋白(BMC Cancer 2021 21:185)。本发明的分拣蛋白抑制剂能够抑制这些作用。
如上所述，Y不存在、-O-、-OCH2-、-CH2-、-NR3-或-CH(NH2)-。本文所使用的-OCH2-表示-OCH2-和-CH2O-。因此，根据本发明，Y不存在、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-NR3-或-CH(NH2)-。
在一个实施方案中，A是具有0至2个选自N和O的杂原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环，或具有1或2个选自N和O的杂原子的8至10元双环杂环或杂芳族环。因此，杂芳族环、杂环或双环A的当前优选的杂原子是氮和/或氧原子。在一个具体实施方案中，A是具有0至2个氮原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环，或具有1或2个氮原子的8至10元双环杂环或杂芳族环。在这一具体实施方案中，杂芳族环、杂环或双环A的任何杂原子都是氮原子。
在一个实施方案中，A是具有0至2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环。
在一个实施方案中，A是具有1至2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的5元杂芳族环或杂环。在一个具体实施方案中，A是具有1至2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的5元杂芳族环。在另一个具体实施方案中，A是具有1至2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的5元杂环。
在另一个实施方案中，A是具有0至2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的6元芳族环、杂芳族环或杂环。在一个具体实施方案中，A是6元芳族环。在另一个具体实施方案中，A是具有1至2个N作为杂原子的6元杂芳族环。在另一个具体实施方案中，A是具有1至2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的6元杂环。
在一个实施方案中，A是具有1或2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的8至10元双环杂环或杂芳族环。在一个实施方案中，A是具有1或2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的9元双环杂环或杂芳族环。在一个具体实施方案中，A是具有1或2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的9元双环杂环。在另一个具体实施方案中，A是具有1或2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的9元杂芳族环。
在上述实施方案中，环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O。
在一个实施方案中，A是具有0至2个选自N和O，优选N的杂原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环，或具有1或2个选自N和O，优选N的杂原子的9元双环杂环。在这一实施方案中，所述芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O。
在一个实施方案中，芳族环、杂芳族环、杂环或双环A的任何C1-C4烷基取代基优选独立地选自甲基、异丁基和叔丁基。
在一个实施方案中，R1和R2独立地选自由氢、甲基和乙基组成的组。在一个优选实施方案中，R1和R2独立地选自由氢和甲基组成的组。在一个特别优选的实施方案中，R1和R2均为甲基。
在一个优选实施方案中，芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-N(CH3)2、-C(O)CZ3、卤素和＝O。
在一个实施方案中，Z选自由F、Cl和Br组成的组。在一个具体实施方案中，Z是F或Cl。在一个特别优选的实施方案中，Z是F。在此类具体实施方案中，芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-N(CH3)2、-C(O)CF3和卤素。
在一个实施方案中，环A的卤素取代基优选地选自由F、Cl和Br组成的组。在一个具体实施方案中，环A的卤素取代基是Cl或Br。在此类具体实施方案中，芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-N(CH3)2、-C(O)CZ3、-Cl和-Br。
在一个当前优选的实施方案中，芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-N(CH3)2、-C(O)CF3、-Cl和-Br。
如上所述，Y不存在、-O-、-OCH2-、-CH2-、-NR3-或-CH(NH2)-。在不存在的情况下，Y表示芳族环、杂芳族环、杂环或双环A与芳族环或杂芳族环B(如果存在)之间的直连键联或键。
在一个实施方案中，R3选自由氢、甲基和乙基组成的组。在一个具体实施方案中，R3选自由氢和甲基组成的组。在一个优选的具体实施方案中，R3是氢。
在一个具体实施方案中，Y不存在，-O-、-OCH2-、-CH2-、-NH-或-CH(NH2)-，或优选Y不存在，-O-、-OCH2-、-NH-或-CH(NH2)-。在另一个具体实施方案中，Y不存在或是O。在一个优选实施方案中，Y不存在。因此，在这样的实施方案中，化合物由下式III表示
其中
A是具有0至2个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环，或具有1或2个选自N、O和S的杂原子的8至10元双环杂环或杂芳族环，所述芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O；
B不存在或是具有0至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族环或杂芳族环，所述芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O；
R1、R2、R3和R4独立地是氢或C1-C4烷基；
Z是卤素；并且
R5是羟基或C1-C4烷氧基，
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，B不存在或是具有0至4个选自N和O的杂原子的5或6元芳族环或杂芳族环。因此，杂芳族环B的当前优选的杂原子是氮和/或氧原子。在一个具体实施方案中，B不存在或是具有0至4个氮原子的5或6元芳族环或杂芳族环。在这一具体实施方案中，杂芳族环B的任何杂原子都是氮原子。在这些实施方案中，芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O。
在一个实施方案中，B不存在，或是具有1至4个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的5元杂芳族环、6元芳族环或具有1至4个N作为杂原子的6元杂芳族环。在这一实施方案中，芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O。
在一个实施方案中，B不存在。
在另一个实施方案中，B是6元芳族环。芳族环B任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O。
在另一个实施方案中，B是具有1至4个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的5或6元杂芳族环。杂芳族环B任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O。
在一个实施方案中，B不存在或是具有0至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族环或杂芳族环。所述芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立选自由-OR4和＝O组成的组的取代基取代。在一个具体实施方案中，B不存在或是具有0至4个选自N和O，优选N的杂原子的5或6元芳族环或杂芳族环。所述芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立选自由-OR4和＝O组成的组的取代基取代。
在一个实施方案中，R4选自由氢、甲基和乙基组成的组。因此，在这样的实施方案中，取代基-OR4选自由以下组成的组：羟基(-OH)、甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OCH2CH3)。在一个具体实施方案中，R4选自由氢和甲基组成的组。
在一个具体实施方案中，芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立地选自由羟基、甲氧基或＝O组成的组的取代基取代。
如上所述，R5是羟基或C1-C4烷氧基。在一个具体实施方案中，R5是羟基或C1-C2烷氧基，即，R5选自由羟基、甲氧基和乙氧基组成的组。在一个优选的具体实施方案中，R5是羟基。
在一个实施方案中，A是具有0至2个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环。芳族环、咋芳族环或杂环A任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O，优选独立地选自由以下组成的组：甲基、异丙基、异丁基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)CF3、Cl和Br。在这一实施方案中，Y不存在、-O-、-OCH2-、-CH2-、-NH-或-CH(NH2)-。在这一实施方案中，B是不存在、6元芳族环或具有0至4个选自N、O和S，优选地选自N和O且更优选N的杂原子的5或6元杂芳族环。所述芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O，优选独立地选自由羟基、甲氧基和＝O组成的组。在这一实施方案中，R5是羟基或C1-C4烷氧基，优选羟基或C1-C2烷氧基且更优选羟基。
目前优选的式I化合物包括以下化合物：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(分拣蛋白抑制剂1(SI1))
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI2)
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸(SI3)
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸(SI4)
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI5)
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI6)
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸(SI7)
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI8)
(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI9)
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-吡咯基羰基氨基]-3-己烯酸(SI10)
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-吡咯基羰基氨基]-3-己烯酸(SI11)
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(3-吡啶基)-2-吡咯基羰基氨基]-3-己烯酸(SI12)
(E)-2-{4-[氨基(2-吡啶基)甲基]-2-吡咯基羰基氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI13)
(E)-2-(3-异丁基-5-异噁唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI14)
(E)-5,5-二甲基-2-[1-(4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸(SI15)
(E)-5,5-二甲基-2-[1-(2-氧代-4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸(SI16)
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI17)
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI18)
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI19)
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI20)
(E)-2-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI21)
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI22)
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI23)
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI24)
(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]--3-己烯酸(SI25)
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI26)
(E)-5,5-二甲基-2-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)异烟酰基氨基]-3-己烯酸(SI27)
(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI28)
(E)-2-(5-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI29)
(E)-2-(4,5-二氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI30)
(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI31)
(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI32)
(E)-2-(5-异丙基-3-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI33)
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI34)
(E)-5,5-二甲基-2-(5-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI35)
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基异烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI36)
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI37)
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI38)
(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI39)
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(6-甲基-2-吡嗪基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI40)
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-嘧啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI41)
(E)-2-[间-(5-氯-2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI42)
(E)-2-[6-(对溴苯氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI43)
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸(SI44)
(E)-2-{6-[对-(叔丁基)苯氧基]烟酰基氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI45)
(E)-2-[2-(对异丙苯基氧基)异烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI46)
(E)-5,5-二甲基-2-(5-苯氧基-2-吡嗪基羰基氨基)-3-己烯酸(SI47)
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(5-甲基-2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI48)
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI49)
(E)-5,5-二甲基-2-[6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-吡啶基羰基氨基]-3-己烯酸(SI50)
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI51)
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI52)
(E)-2-[对-(对氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI53)
(E)-2-[对-(间氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI54)
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(苯氧基甲基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI55)
(E)-2-(1-乙基-3-异丁基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI56)
(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI57)
(E)-2-(3-异丙基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI58)
(E)-5,5-二甲基-2-[1-甲基-3-(3-吡啶基)-5-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸(SI59)
(E)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI60)
(E)-2-[5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI61)
(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI62)
(E)-2-(2-苯甲基-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI63)
(E)-5,5-二甲基-2-[4-甲基-2-(对甲苯氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-3-己烯酸(SI64)
(E)-2-[2-(对氯苯基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI65)
(E)-2-[6-(对氯苯氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI66)
(E)-5,5-二甲基-2-[6-(对甲苯氧基)烟酰基氨基]-3-己烯酸(SI67)
(E)-2-(6-苯甲基烟酰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI68)
(E)-2-(对苯甲基苯甲酰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI69)
(E)-5,5-二甲基-2-(对苯氧基苯甲酰基氨基)-3-己烯酸(SI70)
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI71)
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯基异烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI72)
(E)-5,5-二甲基-2-[6-(2-噻吩基氧基)烟酰基氨基]-3-己烯酸(SI73)
(E)-2-(5-氯-1-苯并噻吩-2-基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI74)
(E)-2-(5-氯-2-吲哚基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI75)
(E)-5,5-二甲基-2-(1-硫杂-5-氮杂-2-茚基羰基氨基)-3-己烯酸(SI76)
(E)-2-(2-氯-1-苯并噻吩-6-基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI77)
(E)-2-(2-氯-6-吲哚基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI78)
(E)-2-(4-氯-1,3-噻唑-2-基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI79)
(E)-2-(4,5-二氯-1,3-噻唑-2-基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI80)
(E)-2-(3-氯-5-异噻唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI81)
(E)-2-(3,4-二氯-5-异噻唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI82)
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(3-吡啶基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI83)
(E)-2-[间-(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI84)
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方案中，优选的式I化合物包括以下化合物：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI1)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI2)；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸(SI3)；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸(SI4)；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI5)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI6)；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸(SI7)；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI8)；
(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI9)；
(E)-2-{4-[氨基(2-吡啶基)甲基]-2-吡咯基羰基氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI13)；
(E)-5,5-二甲基-2-[1-(2-氧代-4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸(SI16)；
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI17)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI23)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI24)；
(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]--3-己烯酸(SI25)；
(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI28)；
(E)-2-(5-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI29)；
(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI31)；
(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI32)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI34)；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基异烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI36)；
(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI39)；
(E)-5,5-二甲基-2-[p-(2-嘧啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI41)；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸(SI44)；
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI49)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI51)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI52)；
(E)-2-[对-(对氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI53)；
((E)-2-[对-(间氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI54)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(苯氧基甲基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI55)；
(E)-2-(1-乙基-3-异丁基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI56)；
(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI57)；
(E)-2-(3-异丙基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI58)；
(E)-5,5-二甲基-2-[1-甲基-3-(3-吡啶基)-5-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸(SI59)；
(E)-2-[5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI61)；
(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI62)；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，优选的式I化合物包括以下化合物：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI1)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI2)；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸(SI3)；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸(SI4)；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI5)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI6)；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸(SI7)；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI8)；
(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI9)；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
在一个优选的具体实施方案中，优选的式I化合物包括以下化合物：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI1)；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI5)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI6)；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸(SI7)；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI8)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI23)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI24)；
(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]--3-己烯酸(SI25)；
(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI28)；
(E)-2-(5-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI29)；
(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI31)；
(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI32)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI34)；
(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI39)；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸(SI44)；
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI49)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI51)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI52)；
(E)-2-[对-(对氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI53)；
(E)-2-[对-(间氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI54)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(苯氧基甲基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI55)；
(E)-2-(1-乙基-3-异丁基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI56)；
(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI57)；
(E)-2-(3-异丙基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI58)；
(E)-2-[5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI61)；
(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI62)；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
在另一优选的具体实施方案中，优选的式I化合物包括以下化合物：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI1)；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI5)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI6)；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸(SI7)；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI8)；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
在一个更优选的具体实施方案中，优选的式I化合物包括以下化合物：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI1)；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI5)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI6)；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI8)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI24)；
(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]--3-己烯酸(SI25)；
(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI28)；
(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI31)；
(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI32)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI34)；
(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI39)；
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI49)；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI51)；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI52)；
(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI57)；
(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI62)；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明目前优选的化合物是(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI1)或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明另一目前优选的化合物是(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI5)或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明另一目前优选的化合物是(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI25)或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目前优选的化合物是(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI31)或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目前优选的化合物是(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI32)或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明的又一优选的化合物是(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI39)或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明另一优选的化合物是(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI51)或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一优选的化合物是(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI52)或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明的又一优选的化合物是(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI62)或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐，例如其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明化合物可以根据以下实施例1至37中进一步描述的，由根据实施例1步骤1-3中所公开而合成的中间体制造。本发明还涵盖这些中间体，即，实施例1中的化合物D、E和F，以及其合成。因此，本发明还涉及一种用于制造式I化合物的中间体。所述中间体选自由以下组成的组：
(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸(中间化合物1，IC1)；
(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(IC2)；和
(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(IC3)。
在一个实施方案中，中间体是(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸(IC1)。IC1可以通过将2-叔丁基-E-乙烯基硼酸添加至无水二氯甲烷中的4-甲氧基苯甲胺中，随后添加单水合乙醛酸以获得IC1来制备(实施例1步骤1)。
在另一个实施方案中，中间体是(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(IC2)。IC2可以通过将硫酸添加至IC1于乙醇中的悬浮液中以获得IC2来制备(实施例1步骤2)。
在一个优选实施方案中，中间体是(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(IC3)。IC3可以通过将预先溶解的硝酸铈铵水溶液添加至IC2的乙腈溶液中以获得IC3来制备(实施例1步骤3)。
本发明的分拣蛋白抑制剂能够以高亲和力结合分拣蛋白(图1A-1K、1O-1S，表1)。事实上，相比具有饱和脂肪族部分而不是不饱和脂肪族部分(参见式II中的阴影环)的优化的参考化合物(图1L和1M以及表1中的RC1和RC2)，本发明的分拣蛋白抑制剂具有更高的结合亲和力。本发明的分拣蛋白抑制剂还能够阻断或至少显著抑制其它配体如PGRN与分拣蛋白的结合。这意味着本发明的分拣蛋白抑制剂可以用于治疗与这种配体-分拣蛋白结合相关或以这种配体-分拣蛋白结合为特征的疾病、病症和疾患，并且其中中断或至少抑制这种配体-分拣蛋白结合在治疗疾病、病症或疾患方面对患者是有益的。
因此，本发明的分拣蛋白抑制剂可以用作药物。
通过与PGRN等蛋白质的各种相互作用，分拣蛋白及其多种配体已被证明与多种疾病、病症和疾患有关，例如额颞叶痴呆(FTD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、ALS-FTD表型、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、抑郁症、神经精神疾病、血管性痴呆、癫痫发作、视网膜营养不良、年龄相关性黄斑变性、青光眼、创伤性脑损伤、衰老、癫痫发作、伤口愈合、中风、关节炎、动脉粥样硬化性血管病疾病、皮肤病学相关疾病和自身免疫性疾病(WO 2009/140972；WO 2014/114779；WO 2016/164637；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2020 30:127403)。
因此，本发明的分拣蛋白抑制剂可用于预防或治疗神经退行性疾病、精神疾病、运动神经元疾病、外周神经病、疼痛、神经炎症、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管疾病、皮肤病学相关疾病或自身免疫性疾病。
神经退行性疾病的说明性但非限制性实例包括FTD、ALS、ALS-FTD表型、中风、创伤性脑损伤、视网膜变性、光诱导的光感受器变性、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
精神疾病的说明性但非限制性实例包括抑郁症、神经精神障碍、癫痫和双相情感障碍。
运动神经元疾病的说明性但非限制性实例包括ALS、进行性延髓麻痹(PBP)、假性延髓麻痹、进行性肌萎缩(PMA)、原发性侧索硬化(PLS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和单肢肌萎缩(MMA)。
外周神经病的说明性但非限制性实例包括糖尿病神经病变。
疼痛的说明性但非限制性实例包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、腰背痛、术后疼痛和炎性疼痛。
神经炎性疾病的说明性但非限制性实例包括类风湿关节炎、克罗恩氏病(Crohnsdisease)、溃疡性结肠炎和多发性硬化症。
高脂血症的说明性但非限制性实例包括I型高脂蛋白血症，例如Buerger-Gruetz综合征、原发性高脂蛋白血症或家族性高乳糜微粒血症；Na型高脂蛋白血症，例如多基因性高胆固醇血症或家族性高胆固醇血症；Nb型高脂蛋白血症，如混合型高脂血症；III型高脂蛋白血症，例如家族性异常β脂蛋白血症；IV型高脂蛋白血症，如内源性高脂血症；V型高脂蛋白血症，如家族性高甘油三酯血症。由高脂血症引起或具有高脂血成分的疾病或病症的其它实例包括动脉瘤、心绞痛、动脉粥样硬化、脑血管意外或疾病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、扩张型心肌病、舒张功能障碍、心内膜炎、高胆固醇血症、高血压、肥厚型心肌病、二尖瓣脱垂、心肌梗塞和静脉血栓栓塞。
皮肤病学相关疾病的说明性但非限制性实例包括银屑病、真皮纤维化和真皮角化病。
自身免疫性疾病的说明性但非限制性实例包括银屑病、类风湿关节炎、糖尿病和炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
PGRN-分拣蛋白轴对于癌症也很重要。更详细地说，高度恶性的癌细胞共表达PGRN和分拣蛋白，引起球体(癌症干细胞)形成和转移。因此，阻断或至少抑制PGRN和分拣蛋白之间的相互作用将防止或至少显著抑制球体形成(实施例42)并且还可以减少转移(BreastCancer Research 2018 20:137)。已在多种癌症类型中发现高PGRN水平，包括但不限于乳腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、胆管癌和胰腺癌。
因此，本发明的分拣蛋白抑制剂可用于预防或治疗癌症。
在一个实施方案中，癌症选自由乳腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、胆管癌、结肠癌、黑色素瘤和胰腺癌组成的组。在一个优选实施方案中，癌症选自由乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤组成的组，更优选乳腺癌。
在一个具体实施方案中，本发明的分拣蛋白抑制剂被用于预防或治疗癌转移。本发明的分选蛋白抑制剂的其它用途包括预防或治疗球体形成以及抑制癌症干细胞形成和/或迁移。
本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的分拣蛋白抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
如本文所使用，药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂涵盖本领域技术人员在配制本发明的分拣蛋白抑制剂以制备药物组合物时会考虑使用的各种药学上可接受的添加剂，包括但不限于赋形剂、载体、稀释剂、佐剂、着色剂、芳香剂、防腐剂等。
药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸(包括其盐)和聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸镁和硅酸铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸和海藻酸钠；吸收剂；染料；调味剂；甜味剂；聚丙二醇；液体媒剂，例如水、生理盐水溶液、右旋糖水溶液、甘油、乙醇和油。
所述至少一种赋形剂、载体和/或稀释剂在与本发明的分拣蛋白抑制剂(式I化合物)和药物组合物中的任何其它成分相容方面是药学上可接受的，并且当将药物组合物施用给受试者时对受试者无害。例如，优选的是，药物组合物不含有当施用给受试者时可能毁引起不良反应(例如过敏反应)的任何材料。
在一个实施方案中，药物组合物包含按重量计1％至99％的至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂和按重量计1％至99％的本发明的至少一种分拣蛋白抑制剂。
药物组合物可以包含根据本发明的单一分拣蛋白抑制剂或根据本发明的多种分拣蛋白抑制剂，即，两种或更多种不同分拣蛋白抑制剂的混合物。
在一个实施方案中，除了本发明的一种或多种分拣蛋白抑制剂之外，药物组合物还可包含至少一种第二活性剂。
所述至少一种第二活性剂可以是传统上用于治疗与分拣蛋白活性和配体-分拣蛋白结合(例如PGRN-分拣蛋白结合)相关的疾病、病症或疾患的活性剂。因此，所述至少一种活性剂可以是用于预防或治疗神经退行性疾病、精神疾病、运动神经元疾病、外周神经病、疼痛、神经炎症、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管疾病、皮肤病学相关疾病或自身免疫性疾病的活性剂。
在另一实施方案中，所述至少一种第二活性剂是细胞抑制剂或其它抗癌剂。可用于药物组合物中的这些细胞抑制剂的非限制性实例包括烷化剂，例如氮芥、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺、白消安(busulfan)、N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)、链脲佐菌素(streptozotocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、米托唑胺(mitozolomide)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、丝裂霉素(mytomycin)、地吖醌(AZQ)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)；抗代谢药，例如甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、地西他滨(decitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、氟达拉滨(fludarabine)、奈拉滨(nelarabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤；抗微管剂，例如源自长春花(Catharanthusroseus)的长春花生物碱(Vincaalkaloids)、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)；拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)、依托泊苷、多柔比星(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)、新生霉素(novobiocin)、美巴龙(merbarone)和阿克拉霉素(aclarubicin)；以及细胞毒性抗生素，例如多柔比星、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、阿克拉霉素、米托蒽醌、放线菌素、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素C和放线菌素。
在一个具体实施方案中，所述至少一种第二活性剂是颗粒体蛋白前体。
包含多种活性剂的药物组合物可以被配制为包含多种活性剂的单位剂型，或者可以被配制为具有对应活性剂的单独剂型。在后一种情况下，多个单独的剂型可以基本上同时或分开施用，例如依次施用。
所述药物组合物可以是固体药物组合物，例如片剂、丸剂、散剂或颗粒剂；半固体药物组合物，例如栓剂；或液体药物组合物，例如软胶囊或注射液。
本发明的分拣蛋白抑制剂，特别是包含至少一种本发明的分拣蛋白抑制剂的药物组合物可以使用各种施用途径施用给受试者。这些施用途径的说明性但非限制性实例包括口服、静脉内、局部、腹膜内、鼻、颊、舌下或皮下施用，或经由呼吸道施用。本发明的药物组合物可以基于具体的施用途径来配制。药物组合物的配制物的说明性但非限制性实例包括片剂、胶囊、散剂、纳米颗粒、晶体、无定形物质、溶液、透皮贴剂、(透皮)乳膏或栓剂。
本发明还涉及一种用于治疗疾病、病症或疾患的方法，该疾病、病症或疾患选自由以下组成的组：神经退行性疾病、精神疾病、运动神经元疾病、外周神经病、疼痛、神经炎症、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管疾病、皮肤病学相关疾病、自身免疫性疾病和癌症。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的分拣蛋白抑制剂或本发明的药物组合物。
如本文所使用，“治疗(Treatment)”或“治疗(treating)”是指出于对抗疾病、病症或医学状况的目的而对受试者进行的管理和护理。这一术语意图包括针对受试者所患给定疾病、病症或疾患的全谱治疗，例如施用本发明的分拣蛋白抑制剂或药物组合物以减轻症状或并发症，延迟疾病、病症或疾患的进展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、病症或疾患以及预防疾病、病症或疾患。在这种情况下，预防应理解为出于对抗疾病、病症或疾患的目的而对受试者进行的管理和护理，并且包括施用本发明的分拣蛋白抑制剂或药物组合物以预防症状或并发症的发作。治疗可以通过急性或慢性方式进行。
如本文所使用，本发明的分拣蛋白抑制剂或药物组合物的“治疗有效量”是指足以治愈、抑制、减轻或部分遏制给定疾病、病症或疾患及其并发症的临床表现的量。足以实现此目标的量定义为治疗有效剂量。用于每个目的的有效量将取决于疾病、病症或疾患的严重程度以及受试者的参数，例如受试者的体重、性别、年龄、一般健康状况。应当理解，适合的剂量可以使用常规实验，通过构建值矩阵并测试矩阵中的不同点来确定，这全部在受过训练的医师或兽医的普通技能范围内。
本发明的相关方面定义了本发明的分拣蛋白抑制剂用于制造供治疗疾病、病症或疾患用的药剂的用途，所述疾病、病症或疾患选自由以下组成的组：神经退行性疾病、精神疾病、运动神经元疾病、外周神经病、疼痛、神经炎症、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管疾病、皮肤病学相关疾病、自身免疫性疾病和癌症。
用本发明的分拣蛋白抑制剂或药物组合物治疗的受试者优选是人类受试者。然而，本发明可以通过向非人类哺乳动物施用本发明的分拣蛋白抑制剂或药物组合物而用于兽医目的。这些非人类哺乳动物的说明性但非限制性实例包括狗、猫、牛、马、绵羊、山羊、猪、大鼠、小鼠、兔和豚鼠。
实施例
在如下所描述的本发明化合物的合成中，使用以下分析和色谱设备。
液相色谱质谱(LCMS)-1：Agilent LC/MSD Trap XCT Plus；
LCMS-2：Agilent 6130单四极杆LCMSC08UPD665M；
超高效液相色谱(UPLC)MS：Waters ACQUITY UPLCMS SQD
质子核磁共振(1H-NMR)：Bruker Avance III HD(400MHz)
高效液相色谱(HPLC)：Shimadzu/Prominence和Prominence-I系列(L2145610638AE)
HPLC柱：Agilent Zorbax SB-CN 250×4.6mm 5μm
SFC手性纯化柱：Chiralpak IG 250×30mm(制备型)、250×10mm(半制备型)和Chiralpak IG 250×4.6mm(分析型)
CombiFlash Rf，型号：RF+UV，系列号：216C08126，来自Teledyne Isco
实施例1-(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3- 己烯酸(SI1)的合成
步骤1：(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将2-叔丁基-E-乙烯基硼酸(A)(1.86g，0.014mol)添加至4-甲氧基苯甲胺(C)(2g，0.014mol)于无水二氯甲烷(DCM，22mol，相对于胺0.33mol)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加单水合乙醛酸(B)(1.34g，0.014mol)。将所得反应混合物在25-30℃和氩气氛下搅拌24小时的时间。通过薄层色谱(TLC)监测反应进程。
反应完成后，过滤反应混合物，用DCM洗涤所得到的固体并在40℃下干燥，得到呈白色固体状的预期产物(D)。
产量：1.78g(44.5％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.04(9H，s)，3.78(3H，s)，3.86-3.89(1H，m)，4.0-4.1(2H，m)，5.38-5.45(1H，m)，5.98(1H，d，J＝16.0Hz)，6.95(2H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝6.8Hz)，7.35(2H，dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.4Hz)；
LCMS：278.2[M+H]+
步骤2：(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(E)的合成
在0-5℃下，将硫酸(3.4ml)逐滴添加至搅拌的化合物D(1.7g，0.006mol)于乙醇(34ml)中的悬浮液中。将所得反应混合物在90℃下搅拌24小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，将反应混合物在40℃下蒸发以除去乙醇。使用饱和NaHCO3溶液将剩余混合物碱化至约pH 7-8，并将产物提取至乙酸乙酯(3×20ml)中。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在40℃下减压浓缩，得到呈浅棕色油状的粗产物(E)。粗产物不经任何纯化即以原样用于下一反应。
产量：1.3g，(粗产物)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.04(9H，s)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.60-3.63(2H，m)，3.69-3.71(1H，m)，3.75(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，5.27-5.33(1H，m)，5.71-5.77(1H，m)，6.83-6.87(2H，m)，7.17-7.21(2H，m)；
LCMS：306.3[M+H]+
步骤3：(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(F)的合成
在0-5℃下，经15分钟时间将预先溶解的硝酸铈铵(14.0g，0.0255mol)于水(15.6ml)中的溶液逐滴添加至化合物E(1.3g，0.0042mol)于乙腈(15.6ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，将反应混合物在25℃下蒸发以除去乙腈，使用饱和NaHCO3溶液碱化至约pH 7-8。通过硅藻土床过滤浓悬浮液，用乙酸乙酯洗涤硅藻土床，并分离出所得层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在35℃下减压浓缩，得到粗产物。使用甲醇/DCM作为洗脱剂，通过纯化粗产物，获得呈淡棕色油状的预期产物(F)。
产量：255mg(32.3％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.04(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.93-3.95(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.40-5.46(1H，m)，5.77-5.82(1H，m)；
LCMS：186.1[M+H]+
步骤4：(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(H)的合成
将2-(二甲基氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(G)(244.4mg，1.3493mmol)添加至化合物F(250mg，1.3493mmol)于二甲基甲酰胺(DMF，6.25ml)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下，添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.94mL，5.3972mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％乙酸乙酯溶液)(2.57mL，4.0479mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液直至约pH 7-8来淬灭反应混合物，接着将产物提取至乙酸乙酯(2×50mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，获得呈浅棕色浓稠油状的纯产物(H)。
产量：62mg(13.2％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.02(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.44(3H，s)，3.18(6H，s)，4.19(2H，t，J＝7.2Hz)，4.94-4.92(1H，m)，5.47-5.54(1H，m)，5.87-5.91(1H，m)，8.33(1H，s)；
LCMS：349.3[M+H]+
步骤5：(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(I)的合成
将单水氢氧化锂(33.11mg，0.7892mmol)添加至化合物H(55mg，0.1578mmol)于四氢呋喃(THF)/甲醇/水(1.65ml，1:1:1，各0.55ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将剩余的残余物溶解于水中并用乙酸乙酯洗涤，使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 2-3，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在35℃下浓缩，获得粗产物。将粗固体与己烷一起研磨并在40℃下干燥，得到呈灰白色固体状的纯终产物(I)。
产量：37mg(73.2％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.98(9H，s)，2.40(3H，s)，3.13(6H，s)，4.78-4.82(1H，m)，5.45-5.50(1H，m)，5.80-5.84(1H，m)，8.37(1H，s)，8.57(1H，d，J＝7.2Hz)，12.59(1H，bs)；
LCMS：321.3[M+H]+；
HPLC(纯度)：98.6％
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI1)的对映异构体的分离
将实施例1中合成的(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(12mg，34mmol)溶解于甲醇(7mL)中并通过制备型超临界流体色谱(SFC)，使用CHIRALPAK-ID柱(250mm×10mm，5μM)，用含15％甲醇的CO2洗脱，15mL/min流量进行纯化。获得基线分离。对映异构体1在29.7-30.1分钟时洗脱，而对映异构体2在30.2-30.9分钟时洗脱。将每种对映异构体的洗脱部分合并，并蒸发，得到对映异构体1(3.2mg)和对映异构体2(3.2mg)。
实施例2-(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸 (SI2)的合成
步骤1：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(C)的合成
将4-(三氟乙酰基)苯甲酸(B)(82.41mg，0.38mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(A)(70mg，0.38mmol)于DMF(1.75mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.263mL，1.52mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(0.72mL，1.14mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌48小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，接着将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈浅棕色浓稠油状的纯产物(C)。
产量：68mg(46.7％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.03(9H，s)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，4.21(2H，t，J＝7.2Hz)，4.85-4.89(1H，m)，5.57-5.59(1H，m)，5.90-5.94(1H，m)，7.71-7.80(2H，m)，7.78-7.93(2H，m)；
LCMS：404.3[M+H+H2O]+
步骤2：(3E)-5,5-二甲基-2-{[4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基(]甲酰胺基-己-3-烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(35.38mg，0.85mmol)添加至化合物C(65mg，0.17mmol)于THF/甲醇/水(1.95mL，1:1:1，各0.65mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯(10mL)洗涤，使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 3.4，接着用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将粗固体用己烷(5mL)和DCM(5mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的终产物D。
产量：18mg(29.9％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.0(9H，s)，4.91(1H，d，J＝9.6Hz)，5.52-5.56(1H，m)，5.81-5.88(1H，m)，7.68-7.81(1H，m)，8.09-8.21(3H，m)，9.13(1H，m)，12.67(1H，bs)；
LCMS：376.2[M+H+H2O]+
HPLC纯度：86.6％
实施例3-(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸 (SI3)的合成
步骤1：2-甲氧基羰基-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(C)的合成
在25-30℃下，将2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP，0.084g，0.00013mol)、Pd(OAc)2(0.03g，0.00013mol)和书丁醇钾(0.30g，0.0027mol)添加至2-溴吡啶(A)(0.21g，0.0013mol)和N-Boc-哌嗪-2-甲酸甲酯(B)(1.0g，0.0040mol)于甲苯(10mL)中的脱气溶液中。再继续脱气5分钟。将所得反应混合物在85℃下加热18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，将反应混合物用水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)稀释，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈浅黄色浓稠油状的产物C。
产量：0.18g(不纯)
LCMS：322.2[M+H]+
步骤2：1-叔丁氧基羰基-4-(2-吡啶基)-2-哌嗪甲酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(0.11g，0.0028mol)添加至化合物C(0.18g，0.00056mol)于THF/甲醇/水(5.4mL，1:1:1，各1.8mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用甲基叔丁基醚(MTBE，20mL)洗涤，使用1.5N HCl将水层中和至约pH 6-7并浓缩，获得粗产物。将粗产物通过反相HPLC(RP-HPLC)纯化，得到呈白色固体状的纯D。
产量：60mg(35.3％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.39(9H，d，J＝19.2Hz)，2.78-2.80(1H，m)，2.99-3.07(2H，m)，3.77-3.79(1H，m)，4.11-4.15(1H，m)，4.59-4.69(2H，m)，6.64-6.68(1H，m)，6.78-6.81(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，8.08-8.10(1H，m)，12.9(1H，bs)；
LCMS：308.2[M+H]+；
步骤3：2-{[(3E)-1-乙氧基-5,5-二甲基-1-氧代己-3-烯-2-基]氨基甲酰基}-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(F)的合成
将(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(E)(39.18mg，0.22mmol)添加至化合物D(65mg，0.2114mmol)于DMF(1.62mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.14mL，0.85mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(0.40mL，0.64mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌48小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液直至约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，获得呈浅黄色浓稠油状的产物F。
产量：50mg(不纯)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:0.87-0.89(9H，m)，1.24(3H，t，J＝3.6Hz)，1.46(9H，s)，3.46-3.51(2H，m)，3.93–4.2(5H，m)，4.67–4.79(2H，m)，5.42–5.49(2H，m)，5.69–5.82(1H，m)，6.65–6.67(1H，m)，6.80–6.86(1H，m)，7.51–7.55(1H，m)，8.08–8.10(1H，m)；
LCMS：475.4[M+H]+
步骤4：(E)-2-[1-叔丁氧基羰基-4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(G)的合成
将单水氢氧化锂(22.1mg，0.53mmol)添加至化合物F(50mg，0.11mmol)于THF/甲醇/水(1.5mL，1:1:1，各0.5mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯(10mL)洗涤，使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 3.4，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体产物。将粗固体产物用己烷(5mL)和DCM(5mL)洗涤，得到呈浅棕色固体状的G。
产量：35mg(57.8％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:0.98(9H，s)，1.46(9H，s)，3.59-3.65(2H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.01-4.06(1H，m)，4.69-4.72(2H，m)，5.44-5.51(1H，m)，5.67-5.79(1H，m)，6.66-6.69(1H，m)，6.81-6.85(1H，m)，7.55-7.59(1H，m)，8.02-8.06(1H，m)；
LCMS：447.4[M+H]+
步骤5：(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸(H)的合成
在25-30℃下，将4M HCl的1,4-二噁烷溶液添加至化合物G(35mg，0.0783mmol)于1,4-二噁烷(0.2mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌5小时的时间。通过TLC监测反应进程。
5小时后，浓缩反应混合物；将所得固体用己烷(5mL)和乙醚(5mL)洗涤，得到产物H的两种非对映异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化所述粗混合物，得到呈白色固体状的H的两种纯非对映异构体。
产量：4.2mg(非对映异构体-1)和5.3mg(非对映异构体-2)
LCMS：347.3[M+H]+；
实施例4-(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸 (SI4)的合成
步骤1 2-甲氧基羰基-4-苯基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(C)的合成
在25-30℃下，将BINAP(0.015g，0.00002mol)、Pd2(dba)3(0.011g，0.00001mol)和碳酸铯(0.32g，0.0010mol)添加至4-溴吡啶(A)(0.1g，0.0006mol)和2-甲氧基羰基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(B)(0.15g，0.0006mol)于甲苯(4mL)中的溶液中。将所得反应混合物在80℃下加热40小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在35℃下，减压浓缩滤液，获得粗产物。使用DCM/甲醇作为洗脱剂，通过对其进行纯化，得到呈黄色浓稠油状的化合物C。
产量：0.19g(96.4％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.22-1.42(9H，m)，2.87-3.08(1H，m)，3.13-3.18(2H，m)，3.55-3.59(3H，m)，3.75-3.80(2H，m)，4.23-4.33(1H，m)，4.66-4.74(1H，m)，6.81(2H，d，J＝6.4Hz)，8.17(2H，d，J＝6.4Hz)；
LCMS：322.2[M+H]+
步骤2 1-叔丁氧基羰基-4-(4-吡啶基)-2-哌嗪甲酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(0.12g，0.0029mol)添加至化合物C(0.19g，0.0005mol)于THF/甲醇/水(5.7mL，1:1:1，各1.9mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用MTBE(20mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层中和至约pH 6-7并浓缩，得到粗产物。将其通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯化合物D。
产量：0.15g(87.0％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.37-1.42(9H，m)，3.25-3.27(4H，m)，3.13-3.18(11H，m)，3.55-3.61(2H，m)，4.62-4.72(2H，m)，7.16–7.32(2H，m)，8.26–8.37(2H，m)13.45(2H，bs)；
LCMS：308.0[M+H]+
步骤3：2-{[(3E)-1-乙氧基-5,5-二甲基-1-氧代己-3-烯-2-基]氨基甲酰基}-4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(F)的合成
在25-30℃下，将(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(E)(90.42mg，0.4880mmol)，随后DIPEA(0.33mL，1.9521mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(0.93mL，1.4640mmol)添加至化合物D(150mg，0.4880mmol)于DMF(3.75mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在40℃下搅拌48小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液直至约pH 7-8来淬灭反应混合物，并使用乙酸乙酯(2×20mL)提取出产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下减压浓缩，得到粗物质。使用DCM/甲醇作为洗脱剂，通过对其进行纯化，得到呈浅黄色浓稠油状的化合物F。
产量：105mg(45.3％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.87-0.92(9H，m)，1.18-1.21(m，3H)，1.34-1.41(9H，m)，3.50-3.12(1H，m)，3.47-3.52(2H，m)，3.74-3.79(2H，m)，4.04-4.23(3H，m)，4.19-4.23(0.5H，m)，4.49-4.51(0.5H，m)，4.68-4.70(1H，m)，5.36-5.41(1H，m)，5.74-5.76(1H，m)，6.76(2H，bs)，8.13(2H，bs)，8.67-8.68(1H，m)；
LCMS：475.4[M+H]+
步骤4：(E)-2-[1-叔丁氧基羰基-4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(G)的合成
将单水氢氧化锂(44.20mg，1.05mmol)添加至化合物F(100mg，0.21mmol)于THF/甲醇/水(3mL，1:1:1，各1.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 3-4并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在40℃下减压浓缩，得到粗固体物质。将其分别用己烷(5mL)和DCM(5mL)研磨，得到呈灰白色固体状的化合物G。
产量：27mg
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.88–0.98(9H，m)，1.37-1.42(9H，m)，3.59-3.65(2H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.01-4.06(1H，m)，4.63-4.71(1H，m)，5.36-5.44(1H，m)，6.88-6.91(2H，m)，8.14-8.17(2H，m)；
LCMS：447.4[M+H]+
步骤5：(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸(H)的合成
在25-30℃下，将4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)添加至化合物G(25mg，0.0559mmol)于1,4-二噁烷(0.3mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌5小时的时间。通过TLC监测反应进程。
5小时后，浓缩反应混合物，将获得的固体物质用己烷(5mL)和乙醚(5mL)研磨，得到粗混合物。将其通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的两种非对映异构体。
产量：2mg(异构体1)和1.9mg(异构体2)
LCMS：347.3[M+H]+
实施例5-(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI5)的合成
步骤1(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸乙酯(C)的合成
在25-30℃下，将6-苯氧基烟酸(A)(100mg，0.23mmol)，随后DIPEA(0.32mL，0.92mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(0.88mL，0.69mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(B)(86.08mg，0.23mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在40℃下搅拌48小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈黄色浓稠油状的化合物C。
产量：71.3mg(40.2％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.99(9H，s)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，4.10(2H，m)，4.89-4.91(1H，m)，5.52-5.54(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.4Hz)，7.08-7.10(1H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.24–7.27(1H，m)，7.41–7.45(2H，m)，8.28(1H，d，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz)，8.62–8.63(1H，m)，8.96(1H，s)
LCMS：383.3[M+H]+
步骤2(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(21.94mg，0.52mmol)添加至化合物C(100mg，0.26mmol)于THF/甲醇/水(3mL，1:1:1，各1.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌5小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤，使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，得到粗固体材料。将其用己烷(5mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的粗产物(两种异构体的混合物)。通过RP-HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的化合物D。
产量：19mg
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.96(9H，s)，4.68(1H，t，J＝6.0Hz)，5.51-5.64(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.41–7.45(2H，m)，8.26–8.28(2H，m)，8.41(1H，d，J＝6.4Hz)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)；
LCMS：355.3[M+H]+；HPLC纯度–99.5％。
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI5)的对映异构体的分离
这一分离是以与上文实施例1中所描述类似的方式，以250mg粗外消旋(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸为起始物质进行。制备柱是CHIRALPAK-IG(250×30mm)，并且洗脱是采用70/15/15/0.1比率的己烷/EtOAc/MeOH/TFA进行。流速是40mL/min，检测UV 245mm。进料浓度是10mg/mL，并且进样体积是5mL(柱上50mg)。对映异构体1的保留时间是4.2分钟，而对映异构体2的保留时间是4.6分钟。使用CHIRALPAK-IG(250×4.6mm)作为分析柱。
分离得到60mg对映异构体1(HPLC纯度是99.9％)和58mg对映异构体2(HPLC纯度是99.4％)。
实施例6-(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯 酸(SI6)的合成
步骤1(E)-5,5-二甲基-2[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸乙酯(C)的合成
在25-30℃下，将间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(A)(120mg，0.64mmol)，随后DIPEA(0.45mL，2.59mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.23mL，1.94mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(B)(122.5mg，0.64mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在40℃下搅拌48小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。将其通过RP-HPLC纯化，得到呈透明浓稠油状的化合物C。
产量：70mg(31.0％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.06(9H，s)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，t，J＝7.2Hz)，4.92-4.94(1H，m)，5.54-5.57(1H，m)，5.90(1H，d，J＝14.4Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.87-7.93(2H，m)，8.17(1H，t，J＝1.6Hz)，9.02(1H，m)，9.17(2H，s)；
LCMS：357.3[M+H]+
步骤2(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(16.57mg，0.39mmol)添加至化合物C(70mg，0.19mmol)于THF/甲醇/水(2.1mL，1:1:1，各0.7mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌5小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤，并且使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6。通过真空过滤收集所形成的沉淀物，用水(5mL)和己烷(5mL)洗涤，得到呈白色固体状的化合物D。
产量：28mg(43.2％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.00(9H，s)，4.91-4.95(1H，m)，5.52-5.58(1H，m)，5.83-5.87(1H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.87-7.96(2H，m)，8.16(1H，t，J＝1.6Hz)，9.02(1H，m)，9.17(2H，s)；12.72(1H，bs)；
LCMS：329.3[M+H]+HPLC纯度-90.7％
实施例7-(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯 酸(SI7)的合成
步骤1 2-叠氮基-3-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)丙烯酸甲酯(C)的合成
在-20℃至-30℃下，经20分钟时间将甲醇钠溶液(25重量％于甲醇中)(62.49mL，0.2898mol)逐滴添加至2-氯-6-甲基烟醛(A)(5.0g，0.032mol)和叠氮基乙酸乙酯(B)(9.26mL，0.080mol)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在0-5℃下搅拌5小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，将反应混合物用冰冷的NH4Cl溶液淬灭，并在5-10℃下搅拌1小时的时间，得到固体沉淀物。通过真空过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到呈浅黄色固体状的化合物C。
产量：1.88g(23.2％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:2.46(3H，s)，3.87(3H，s)，6.99(1H，s)，7.36(1H，d，J＝10.8Hz)，8.46(1H，d，J＝10.8Hz)；
LCMS：352.8[M+H]+
步骤2 4-氯-6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-甲酸甲酯(D)的合成
将化合物C(1.8g，0.0071mol)于邻二甲苯(45mL)中的溶液在120℃下加热4小时的时间。4小时后，关闭加热并使反应混合物在25-30℃下静置16小时(形成固体沉淀物)。
通过真空过滤收集固体，用己烷(50mL)洗涤并减压干燥，得到呈浅黄色固体状的化合物D。
产量：0.85g(53.5％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:3.88(3H，s)，7.12(1H，s)，7.22(1H，s)，12.59(1H，s)；
LCMS：224.6[M+H]+
步骤36-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-甲酸甲酯(E)的合成
在25-30℃下，将10％Pd/C(0.17g，0.2％w/w)添加至化合物D(0.85g，0.0037mol)于MeOH(30.6mL)和THF(10.2mL)中的脱气溶液中。将所得反应混合物在H2气氛下搅拌4小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，接着用MeOH(50mL)洗涤硅藻土垫。将合并的滤液蒸发至干，得到粗产物(HCl盐)(0.8g)。将粗固体产物与饱和NaHCO3溶液和DCM一起在25-30℃下搅拌1小时的时间。1小时后，分离各层，将有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物E。
产量：0.69mg(95.9％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:3.88(3H，s)，7.12(1H，s)，7.22(1H，s)，12.59(1H，s)；
LCMS：191.1[M+H]+
步骤4 6-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,5-二氮茚-2-甲酸甲酯(F)的合成
在0-5℃下，经15分钟时间将氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(0.16g，0.0039mol)分数份(4份)添加至化合物E(0.69g，0.0036mol)于THF(13.8mL)和DMF(6.9mL)中的搅拌溶液中。搅拌10分钟后，在0-5℃下逐滴添加SEM-Cl(0.70mL，0.039mol)。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，通过添加冰冷的水淬灭反应混合物并将产物提取至乙酸乙酯(3×50mL)中。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈浅棕色浓稠油状的纯产物F。
产量：0.55g(47.4％)
1H-NMR-DMSO-d6(300MHz):δ:-0.13(9H，s)，0.75(2H，t，J＝10.4Hz)，2.55(3H，s)，3.41(2H，t，J＝2.0Hz)，3.85(3H，s)，5.90(2H，s)，7.43(1H，s)，7.54(1H，s)，8.86(1H，s)；
LCMS：321.3[M+H]+
步骤5 6-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,5-二氮茚-2-甲酸(G)的合成
将单水氢氧化锂(0.19g，0.0046mol)添加至化合物F(0.3g，0.0009mol)于THF/甲醇/水(9mL，1:1:1，各3mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将剩余的残余物溶解于水中并用MTBE(20mL)洗涤，使用1.5N HCl将水层中和至约pH 5-6，得到固体沉淀物。通过真空过滤收集固体，用水洗涤并在40℃下干燥，得到呈浅棕色固体状的化合物G。
产量：0.24g(83.9％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:-0.13(9H，s)，0.80(2H，t，J＝8.0Hz)，2.70(3H，s)，3.47(2H，t，J＝7.6Hz)，6.01(2H，s)，7.59(1H，s)，8.02(1H，s)，9.20(1H，s)，14.56(1H，bs)
LCMS：307.2[M+H]+
步骤6(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸乙酯(I)的合成
在25-30℃下，将(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(H)(96.73mg，0.5221mmol)，随后HATU(297.8mg，0.7832mmol)、HOBt(105.8mg，0.7832mmol)和DIPEA(0.18mL，1.0442mmol)添加至化合物G(160mg，0.5221mmol)于DMF(3.2mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液直至约pH 7-8来淬灭反应混合物，接着将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈黄色浓稠油状的化合物I。
产量：83mg(29.4％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:-0.14(9H，S)，0.73(2H，t，J＝10.4Hz)，0.99(9H，S)，1.18(3H，t，J＝7.22Hz)，2.54(3H，s)，3.37(2H，m)，4.04-4.14(2H，m)，4.87(1H，t，J＝7.2Hz)，5.55–5.72(1H，m)，5.87–5.90(3H，m)，7.33(1H，s)，7.45(1H，s)，8.83(1H，s)，9.10(1H，d，J＝7.2Hz)；
LCMS：474.4[M+H]+
步骤7(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸(J)的合成
将单水氢氧化锂(35.4mg，0.8444mmol)添加至化合物I(80mg，0.1688mmol)于THF/甲醇/水(2.4mL，1:1:1，各0.8mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯(10mL)洗涤，并且在0-5℃下使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6(固体沉淀)。通过真空过滤收集固体，用水洗涤并在40℃下干燥，得到呈灰白色固体状的纯化合物J。
产量：44mg(58.5％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:-0.13(9H，S)，0.75(2H，t，J＝1.6Hz)，1.0(9H，S)，2.69(3H，s)，3.44(2H，t，J＝6.8Hz)，4.91(1H，t，J＝6.4Hz)，5.51–5.55(1H，m)，5.82–5.85(1H，m)，6.0-6.02(2H，m)，7.58(1H，s)，7.97(1H，s)，9.24–9.32(1H，m)，12.87(1H，bs)，15.34(1H，bs)；
LCMS：446.2[M+H]+
步骤8(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸(K)的合成
在25-30℃下，将4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.8mL)添加至化合物J(40mg，0.0897mmol)于1,4-二噁烷(0.4mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物；将获得的固体用己烷(5mL)和乙醚(5mL)洗涤，得到粗产物。将其通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯化合物K。
产量：8mg(28.3％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.0(9H，S)，2.49(3H，s)，4.90(1H，t，J＝6.0Hz)，5.53–5.55(1H，m)，5.79(1H，t，J＝15.6Hz)，7.17(1H，s)，7.35(1H，s)，8.79–8.84(3H，m)，11.83(1H，bs)；
LCMS：316.3[M+H]+；HPLC纯度93.5％。
实施例8-(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI8)的合成
步骤1 4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-吡咯甲酸(B)的合成
在25-30℃下，将K2CO3(0.99g，0.0072mol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)(0.43mL，0.0024mol)添加至4-氯-1H-吡咯-2-甲酸(A)(0.3g，0.0020mol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物。在40℃下减压浓缩滤液。浓缩后，获得浓稠油状物，将其溶解于水中并使用1.5N HCl溶液将溶液的pH值调节至3-4。使用乙酸乙酯(3×10mL)提取产物。将有机层用无水硫酸钠干燥并在40℃下减压浓缩，得到粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过使用对其进行进一步纯化，得到呈透明浓稠油状的产物B。
产量：0.22g(38.7％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.11(9H，s)，0.89(2H，t，J＝9.4Hz)，3.72(2H，t，J＝8.8Hz)，5.38(2H，s)，6.79-6.80(1H，m)，7.17-7.18(1H，m)，12.3(1H，bs)；
LCMS：未观察到离子化
步骤2(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(D)的合成
在0-5℃下，将草酰氯(0.1mL，0.0011mol)与催化量的DMF(0.12mL)一起逐滴添加至化合物B(0.3g，0.0009mol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌2小时的时间。通过TLC监测反应进程。
2小时后，将反应混合物在35℃下浓缩至干，并用甲苯(3×5mL)除去任何剩余的水。由此产生黄色浓稠油状物。将其进一步溶解于DCM(3mL)中并在25-30℃下添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)(0.16g，0.0009mol)和DIPEA(0.62mL，0.0036mol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，通过添加饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3×10mL)提取产物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在35℃下减压浓缩，得到呈浅棕色油状的粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈黄色浓稠油状的纯产物D。
产量：40mg(两步14.3％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.99(9H，s)，1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，4.05-4.14(2H，m)，4.84-4.88(1H，m)，5.45-5.50(1H，m)，5.74-5.83(1H，m)，6.94-6.98(2H，m)，8.47(1H，t，J＝6.8Hz)；11.89(1H，bs)。
步骤3(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(E)的合成
将单水氢氧化锂(10.73mg，0.255mmol)添加至化合物D(40mg，0.1278mmol)于THF/甲醇/水(1.2mL，1:1:1，各0.4mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将剩余的残余物溶解于水中并用乙酸乙酯(10mL)洗涤，并且在0-5℃下使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6。用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将粗混合物通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的产物E。
产量：3.8mg
LCMS：285.2[M+H]+
实施例9-(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸 (SI9)的合成
步骤1(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
在25-30℃下，将3-异丁基-1-甲基-5-吡唑甲酸(A)(100mg，0.27mmol)，随后DIPEA(0.38mL，1.09mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.04mL，0.82mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(B)(101.6mg，0.27mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌48小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下减压浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过对其进行纯化，得到呈黄色粘稠油状的化合物C和异构体的混合物。
产量：66.6mg(34.8％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:(异构体混合物)0.88-0.90(9H，s)，0.97(9H，s)，1.20–1.23(6H，m)，1.82-1.86(1H，m)，2.37–2.40(3H，m)，3.93(3H，s)，4.07–4.14(2H，m)，4.81–4.83(1H，m)，5.49–5.51(1H，m)，5.81–5.86(1H，m)，6.58(0.29H，m)，6.77(1.31H，m)，8.79(1H，m)，9.59(0.29H，m)；
LCMS：350.3[M+H]+
步骤2(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(24.01mg，0.57mmol)添加至化合物C(100mg，0.28mmol)于THF/甲醇/水(3mL，1:1:1，各1.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌5小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层酸化至pH～5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将其用己烷(5mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化混合物，得到呈白色固体状的纯化合物D。
产量：23.4mg
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.83(6H，d，J＝6.4Hz)，0.91(9H，s)，1.78–1.82(1H，m)，2.34(2H，d，J＝7.2Hz)，3.93(3H，s)，4.50-4.53(1H，m)，5.46-5.58(2H，m)，6.64(1H，s)，8.04(1H，d，J＝5.2Hz)；
LCMS：322.3[M+H]+
HPLC纯度-99.76％
实施例10-(E)-2-{4-[氨基(2-吡啶基)甲基]-2-吡咯基羰基氨基}-5,5-二甲基- 3-己烯酸(SI13)的合成
步骤1：1-(2-吡啶基)-2-丙炔-1-醇(B)的合成
在-10℃至-15℃下，经15-20分钟的时间将预先溶解的2-吡啶甲醛(A)(2.0g，0.018mol)于THF(6.0mL)中的溶液逐滴添加至乙炔基溴化镁溶液(0.5M于THF中)(44.7mL，0.0224mol)的搅拌溶液中。将所得反应混合物在-5℃至-10℃下搅拌1小时的时间，并在25-30℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3×50mL)提取产物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在40℃下真空浓缩，得到粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗固体，得到呈棕色油状的产物B。
产量：1.56g(63.2％)
1H-NMR-CDCl3(300MHz):δ:2.59(1H，d，J＝2.8Hz)，5.53(1H，d，J＝2.8Hz)，7.31–7.37(1H，m)，7.56(1H，d，J＝10.4Hz)，7.77–7.82(1H，m)，8.58(1H，t，J＝5.2Hz)；
LCMS：134.23[M+H]+
步骤2：4-[(2-吡啶基)羰基]-2-吡咯甲酸乙酯(C)的合成
在80℃下，将碳酸银(0.414g，0.0015mol)添加至化合物B(1.5g，0.011mol)和异氰乙酸乙酯(0.849ml，0.011mol)于1,4-二噁烷中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在80℃下搅拌16小时的时间。通过TLC监测反应进程。
完成后，将反应混合物在40℃下蒸发至干。将获得的残余物溶解于DCM(50mL)中，并通过硅藻土垫过滤溶液。用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤DCM层。将有机层用无水硫酸钠干燥并在40℃下真空浓缩，得到粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈棕色浓稠油状的产物(C)。
产量：0.16g(6％)
1H-NMR-CDCl3(400MHz):δ:1.33(3H，t，J＝6.8Hz)，4.35(2H，q，J＝5.6Hz)，7.27–7.49(1H，m)，7.71(1H，d，J＝1.2Hz)，7.86–7.90(1H，m)，8.13–8.15(1H，m)，8.32(1H，d，J＝3.2Hz)，8.71–8.74(1H，m)，9.55(1H，bs)；
LCMS：245.28[M+H]+
步骤3：4-[(2-吡啶基)羰基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-吡咯-甲酸乙酯的合成
在25-30℃下，将K2CO3(226.3mg，1.6377mmol)，随后2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)(0.13ml，0.786mmol)添加至化合物C(160mg，0.655mmol)于DMF(3.2mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)提取产物。将有机层用无水硫酸钠干燥并在40℃下真空浓缩，得到粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈透明浓稠油状的产物D。
产量：50mg(20.4％)
1H-NMR-CDCl3(400MHz):δ:-0.08(9H，s)，0.94(2H，t，J＝8.4Hz)，1.38(3H，t，J＝6.8Hz)，3.60(2H，t，J＝8.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，5.77(2H，s)，7.46–7.49(1H，m)，7.86(1H，d，J＝1.6Hz)，7.88–7.90(1H，m)，8.13–8.15(1H，m)，8.72(1H，d，J＝1.6Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz)；
LCMS：375.3[M+H]+
步骤4：4-[(叔丁基亚磺酰基亚氨基)(2-吡啶基)甲基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基]甲基}-2-吡咯甲酸乙酯(E)的合成
在25-30℃下，将叔丁烷亚磺酰胺(126.2mg，1.041mmol)和Ti(OEt)4(0.36mL，1.735mmol)添加至化合物D(130mg，0.347mmol)于无水THF(1.95mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在80℃下加热18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，用冰冷的水(5mL)猝灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(3×5mL)中。将有机层用无水硫酸钠干燥并在40℃下真空浓缩，得到粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈黄色油状的化合物E。
产量：110mg(66.3％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:-0.09(9H，s)，0.92(2H，t，J＝8.2Hz)，1.15(9H，s)，1.25(3H，t，J＝6.8Hz)，3.44(2H，t，J＝7.6Hz),4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.62(2H，s)，7.06(1H，bs)，7.51–7.56(3H，m)，7.93(1H，t，J＝7.6Hz)，8.66(1H，d，J＝4.4Hz)；
LCMS：478.2[M+H]+
步骤5：4-[(叔丁基亚磺酰基氨基)(2-吡啶基)甲基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基]甲基}-2-吡咯甲酸乙酯的合成
在-78℃下，将NaBH4(435mg，1.151mmol)添加至化合物E(110mg，0.230mmol)于无水THF(2.2mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在-40℃至-60℃下搅拌5小时的时间，并在25-30℃下搅拌6小时通过TLC监测反应进程。
反应完成后，用冰冷的水(5mL)猝灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(3×5mL)中。将有机层用无水硫酸钠干燥并在40℃下真空浓缩，得到呈浅黄色油状的粗化合物F。将粗物质以原样用于下一步反应。
产量：100mg(粗品)
1H-NMR-DMSO-d6(300MHz):δ:-0.10(9H，s)，0.75(2H，t，J＝10.4Hz)，1.06–1.26(12H，m)，3.37(2H，t，J＝2.8Hz)，4.16(2H，q，J＝3.6Hz)，5.38-5.42(1H，s)，5.54(2H，s)，5.89-5.92(1H，s)，6.76–6.78(1H，m)，7.15(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26–7.31(1H，m)，7.49–7.55(1H，m)，7.77–7.71(1H，m)，8.48–8.51(1H，m)；
LCMS：480.3[M+H]+
步骤6：4-[(叔丁基亚磺酰基氨基)(2-吡啶基)甲基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基]甲基}-2-吡咯甲酸的合成
在室温(20-25℃)下，将单水氢氧化锂(41.54mg，0.990mmol)添加至化合物F(95mg，0.198mmol)于THF/甲醇/水的混合物(2.85mL，各0.95ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，将反应混合物蒸发至干。将所得到的残余物溶解于纯化水(5mL)中并用MTBE(2×10mL)洗涤。使用0.5N HCl溶液将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×15mL)提取产物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将粗固体用己烷(5mL)和乙醚(10mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的粗化合物G。将粗化合物以原样用于下一步反应。
产量：54mg，(粗品)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:-0.10(9H，s)，0.75(2H，t，J＝7.6Hz)，1.06–1.13(9H，m)，3.39(2H，t，J＝5.6Hz)，5.42–5.44(1H，s)，5.54(2H，s)，5.89–5.91(1H，s)，6.72–6.79(1H，m)，7.04–7.08(1H，m)，7.25–7.28(1H，m)，7.45–7.49(1H，m)，7.52–7.61(1H，m)，7.76–7.79(1H，m)，8.46–8.49(1H，m)；
LCMS：452.3[M+H]+
步骤7：(E)-2-{4-[氨基(2-吡啶基)甲基]-2-吡咯基羰基氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸(I)(SI13)的合成
化合物I合成的最后一步是以与上述实施例7步骤7和8相同的方式进行，以(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(H)与所制备的化合物G偶联开始，随后水解所得到的乙酯并去除两个剩余的保护基。分离出呈非对映异构体混合物形式的终产物。
实施例11-(E)-5,5-二甲基-2-[1-(2-氧代-4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己 烯酸(SI16)的合成
步骤1：1-(2-氧代-4-吡啶基)-4-吡唑甲酸(C)的合成
将4-氯-1H-吡啶-2-酮(A)(200mg，1.54mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(B)(325mg，2.32mmol)和碳酸铯(760mg，2.33mmol)混合于无水N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)中。将混合物在120℃下加热16小时。
反应完成后，添加乙酸乙酯(3mL)。振荡混合物，然后离心。除去上清液，并且再添加乙酸乙酯(3mL)，且再次振荡混合物，离心并除去上清液。添加水和NaOH(0.5mL)并将混合物在50℃加热过夜。然后，对混合物离心并除去上清液。添加水，并且再次振荡混合物并离心。除去上清液。将获得的固体物质在45℃下真空干燥，得到439mg米色固体。根据LC-MS和NMR，检测到1:1比率的两种化合物，并将其归为化合物C及其相应乙酯的混合物。
将粗混合物(50mg)溶解于甲醇(0.5mL)中并添加NaOH水溶液(5M，0.5mL)，并将混合物在60℃加热2小时。通过添加HCl水溶液(5M)将所得混合物酸化至pH 4-5。对混合物离心并除去上清液。添加水和乙腈并蒸发溶剂。形成的粗固体化合物C直接用于下一步。
步骤2：(E)-5,5-二甲基-2-[1-(2-氧代-4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸(E)(SI16)的合成
化合物E合成的最后一步是以与上述实施例5相同的方式进行，以(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(D)与所制备的化合物C偶联开始，随后将所得到的乙酯水解，得到预期产物。
实施例12-(E)-2-[2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸 (SI17)的合成
步骤1：(E)-2-[2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将2-(二甲基氨基)-5-嘧啶甲酸(B)(90.10mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.376mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.028mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。通过RP-HPLC纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的纯产物C。
产量：25mg，13.8％
LCMS：335.26[M+H]+
步骤2：(E)-2-[2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(15.69mg，0.37mmol)添加至化合物C(25mg，0.07mmol)于THF/甲醇/水(0.75mL，1:1:1，各0.25mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将粗物质用己烷(5mL)洗涤，得到呈白色固体状的纯化合物D。
产量：16.4mg
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.98(9H，s)，3.17(6H，s)，4.78–4.81(1H，m)，5.49–5.54(1H，m)，5.76(1H，d，J＝16.4Hz)，8.50(1H，bs)8.78(2H，s)；
LCMS：307.3[M+H]+；HPLC纯度-94.39％
实施例13-(E)-2-[2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸 (SI49)的合成
步骤1：(E)-2-(2-异丙基-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将2-异丙基-4-甲基-5-嘧啶甲酸(B)(144.16mg，0.80mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(150mg，0.80mmol)于DMF(3.75mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.55mL，3.2mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.52mL，2.4mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈黄色浓稠油状的纯产物C。
产量：66mg(35.9％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.12(9H，s)，1.39-1.46(9H，m)，2.73(3H，s)，3.28-3.32(1H，m)，4.35-4.38(2H，m)，5.14(1H，d，J＝7.5Hz)，5.62-5.70(1H，m)，6.07(1H，d，J＝15.3Hz)，6.94-7.26(1H，m)，8.76(1H，s)；
LCMS：348.3[M+H]+
步骤2：(E)-2-(2-异丙基-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(39.9mg，1.04mmol)添加至化合物C(66mg，0.19mmol)于THF/甲醇/水(2.4mL，1:1:1，各0.8mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤，使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将粗物质用己烷(5mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。将粗混合物通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯产物D。
产量：12mg
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.98(9H，s)，1.24(6H，d)，2.48(3H，s)，3.05-3.12(1H，m)，4.81-4.84(1H，m)，5.42-5.48(1H，m)，5.81-5.85(1H，m)，8.59(1H，s)，8.94(1H，d，J＝7.2Hz)，12.74(1H，bs)；LCMS：320.3[M+H]+；HPLC纯度:94.9％。
实施例14-(E)-5,5-二甲基-2-[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己 烯酸(SI23)的合成
步骤1：(E)-5,5-二甲基-2[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(B)(50.88mg，0.26mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(50mg，0.26mmol)于DMF(1.25mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.18mL，1.07mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(0.51mL，0.807mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗产物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗品，得到呈浓稠黄色液体状的纯化合物C。
产量：50mg(52,0％)
1H-NMR-CD3OD(300MHz):δ:0.98(9H，s)，1.30-1.34(3H，m)，4.19-4.25(2H，m)，5.07-4.89(1H，m)，5.58-5.65(1H，m)，5.92-5.97(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.7Hz)，8.09(2H，d，J＝9Hz)，9.13(2H，s)；
LCMS：357.4[M+H]+
步骤2：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(29.46mg，0.70mmol)添加至化合物C(50mg，0.14mmol)于THF/甲醇/水(1.5mL，1:1:1，各0.5mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将粗物质用己烷(5mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的两种异构体的混合物。通过RP-HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的纯化合物D。
产量：4.4mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.9(9H，s)，4.89-4.90(1H，t，J＝6.4Hz)，5.57-5.59(1H，m)，5.80-5.84(1H，m)，7.85-7.86(2H，dd，J1＝2Hz，J2＝7.2Hz)，8.07-8.08(1H，dd，J1＝1.6Hz，J2＝6.8Hz)，8.89–8.91(1H，d)，9.23(2H，s)，12.63(1H，bs)，LCMS：329.4[M+H]+；HPLC纯度99.4％
实施例15-(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己 烯酸(SI24)的合成
步骤1：(E)-5,5-二甲基-2[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(B)(101.96mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.02mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈浓稠黄色液体状的纯化合物C。
产量：64mg(33.3％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.07(9H，s)，1.24–1.30(3H，m)，4.21–4.24(2H,m)，5.05-5.07(1H，d，J＝7.6Hz)，5.60-5.64(1H，m)，5.93-5.97(1H，m)，7.66-7.70(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.03–8.05(1H，m)，8.21(1H，s)，8.34(1H，s)，9.17(1H，s)；
LCMS：357.6[M+H]+
步骤2：(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(37.69mg，0.8975mmol)添加至化合物C)(64mg，0.1795mmol)于THF/甲醇/水(1.92mL，1:1:1，各0.64mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将粗物质用己烷(5mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的两种异构体的混合物。通过RP-HPLC纯化混合物，得到呈白色固体状的化合物D。
产量：29mg
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.0(9H，s)，4.90–4.94(1H，m)，5.54-5.60(1H，m)，5.83-5.87(1H，m)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.02–8.05(1H，m)，8.28(1H，s)，8.34(1H，t，J＝1.6Hz)，9.00(1H，d，J＝7.2Hz)，9.36(1H，s)，12.60(1H，bs)；
LCMS：329.3[M+H]+；HPLC纯度–99.6％
实施例16-(E)-2-[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI25) 的合成
步骤1：(E)-2-[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将间-(1-咪唑基)苯甲酸(B)(101.5mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈棕色浓稠油状的纯化合物C。
产量：65mg(33.9％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.04(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，4.18–4.21(2H，m)，5.02–5.04(1H，m)，5.69–5.61(1H，m)，5.90–5.94(1H，m)，7.16(1H，s)，7.62–7.64(2H，m)，7.77-7.79(1H，m)，7.87–7.89(1H，m)，8.05(1H，s)，8.21(1H，s)；
LCMS：356.3[M+H]+
步骤2：(E)-2-[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(32.5mg，0.77mmol)添加至化合物C(61mg，0.17mmol)于THF/甲醇/水(1.83mL，1:1:1，各0.61mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤，使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的粗固体，得到呈白色固体状的两种异构体的粗混合物。将粗混合物通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯产物D。
产量：20mg
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.22(9H，s)，4.93-4.97(1H，m)，5.52–5.60(1H，m)，5.82–5.89(1H，m)，7.23(1H，s)，7.61–7.67(1H，m)，7.83-7.91(3H，m)，8.13(1H，s)，8.47(1H，s)，8.94(1H，d，J＝9.2Hz)，12.63(1H，bs)；
LCMS：328.3[M+H]+；HPLC纯度-99.6％
实施例17-(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI51) 的合成
步骤1：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将对-(2-噻吩基)苯甲酸(B)(108.1mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈浅黄色浓稠油状的化合物C。
产量：117mg(59.4％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.04(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，4.19(2H，d，J＝5.6Hz)，5.01–5.03(1H，m)，5.48–5.53(1H，m)，5.88–5.92(1H，m)，7.10–7.14(1H，m)，7.42–7.50(2H，m)，7.71–7.73(2H，m)，7.85–7.88(2H，m)；
LCMS：372.10[M+H]+
步骤2：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(31.6mg，0.75mmol)添加至化合物C(112mg，0.30mmol)于MeOH:THF:水(3.3mL，1:1:1，各1.1mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌7小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用饱和硫酸氢钾溶液将水层酸化至约pH 4-5，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到呈白色固体状的两种异构体的混合物。通过RP-HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体状的纯化合物D。
产量：48mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.00(9H，s)，4.87–4.91(1H，m)，5.53-5.61(1H，m)，5.84(1H，d，J＝20.8Hz)，7.16–7.19(1H，m)，7.62–7.65(2H，m)，7.74–7.77(2H，m)，7.93–7.96(2H，m)，8.81(1H，d，J＝9.6Hz)，12.62(1H，bs)；
LCMS：344.4[M+H]+；HPLC纯度-99.1％。
实施例18-(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(SI52) 的合成
步骤1：(E)-5,5-二甲基-2[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将间-(2-噻吩基)苯甲酸(B)(109.96mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.02mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗产物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈浓稠黄色液体状的化合物C。
产量：100mg(49.8％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.04(9H，s)，1.25(3H，t，J＝6.8Hz)，4.18-4.21(2H，m)，5.03(1H，m)，5.57-5.62(1H，m)，5.89-5.94(1H，m)，7.09–7.11(1H，m)，7.39–7.41(1H，m)，7.45–7.49(2H，m)，7.73–7.79(2H，m)，8.11–8.12(1H，m)；
LCMS：372.08[M+H]+
步骤2：(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(56.51mg，1.34mmol)添加至化合物C(100mg，0.26mmol)于THF/甲醇/水(3.0mL，1:1:1，各1.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化粗混合物，得到纯化合物D
产量：52.8mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.01(9H，s)，4.89-4.94(1H，m)，5.54-5.62(1H，m)，5.81-5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，7.16-7.19(1H，m)，7.49-7.54(1H，m)，7.60(2H，d，J＝5.7Hz)，7.83(2H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，s)，8.93(1H，d，J＝6.9Hz)，12.72(1H，bs)；
LCMS：344.2[M+H]+；HPLC纯度–99.8％。
实施例19-(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI28)的合 成
步骤1：4-溴-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-吡咯甲酸(B)的合成
将SEM-Cl(0.279mL，1.57mmol)添加至4-溴-2-吡咯甲酸(A)(250mg，1.31mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后添加K2CO3(653.6mg，4.71mmol)。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌2小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加水淬灭反应混合物并用1.5N HCl调节至约pH 5-6，并将产物提取至乙酸乙酯(2×40mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈浓稠无色液体状的化合物B。
产量：239mg(56.7％)
1H-NMR-DMSO-d6(300MHz):δ:-0.01(9H，s)，0.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.73(2H，t，J＝7.8Hz)，5.37(2H，s)，6.86(1H，s)，7.21(1H，s)，12.37(1H，bs)
步骤2：(E)-2-(4-溴-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(D)的合成
在0-5℃下，将草酰氯(0.092mL，1.12mmol)与催化量的DMF(0.12mL)一起逐滴添加至化合物B(300mg，0.94mmol)于DCM(6.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌2小时的时间。通过TLC监测反应进程(用MeOH稀释等分试样并确认甲酯的形成)。
2小时后，将反应混合物在35℃浓缩至干并与甲苯(5mL×3)一起汽提。完全浓缩后，得到黄色浓稠油状物。将其再溶解于DCM(3mL)中，然后在25-30℃下添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)(0.16g，0.0009mol)和DIPEA(0.62mL，0.0036mol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈浓稠黄色液体状的化合物D。
产量：109mg(21.9％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.02(9H，s)，1.14–1.18(3H，m)，4.10-4.13(2H，m)，4.83-4.88(1H，m)，5.44–5.52(1H，m)，5.75–5.85(1H，m)，7.02(2H，s)，8.49(1H，d，J＝6.9Hz)，11.88(1H，bs)；LCMS：381.1[M+Na]+；
步骤3：(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(E)的合成
将单水氢氧化锂(58.8mg，1.39mmol)添加至化合物D(100mg，0.27mmol)于THF/甲醇/水(3.0mL，1:1:1，各1.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的纯化合物E。
产量：5.2mg；
1H-NMR-DMSO-d6(300MHz):δ:0.99(9H，s)，4.79(1H，m)，5.48–5.55(1H，m)，5.71–5.76(1H，m)，6.99(2H，s)，8.26(1H，bs)，11.87(1H，bs)；
LCMS：353.20[M+Na]+；HPLC纯度-98.5％
实施例20-(E)-2-(5-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI29)的合 成
步骤1：5-氯-2-吡咯甲酸甲酯(B)的合成
在25-30℃下，将预先溶解的次氯酸叔丁酯于CCl4中的溶液(40.1mL)逐滴添加到2-吡咯甲酸甲酯(A)(1.18g，9.4mmol)于CCl4(200.6mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25-30℃下搅拌24小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，将反应混合物在40℃浓缩，得到粗残余物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物B。
产量：0.62g(41.3％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:3.74(3H，s)，6.13–6.15(1H，m)，6.76–6.78(1H，m)，12.70(1H，bs)；LCMS：159.85[M+H]+
步骤2：5-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-吡咯甲酸甲酯(C)的合成
在25-30℃下，将K2CO3(0.46g，3.3mmol)添加至化合物B(0.3g，1.8mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中。5分钟后，在25-30℃下逐滴添加SEM-氯化物(0.39mL，2.2mmol)。将所得混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗残余物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化残余物，得到呈无色油状的化合物C。
产量：0.47g(86.4％)
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:-0.09(9H，s)，0.79(2H，t，J＝7.6Hz)，3.49(2H，t，J＝7.6Hz)，3.74(3H，s)，5.69(2H，s)，6.33(1H，d，J＝4.0Hz)，6.98(1H，d，J＝4.0Hz)；
LCMS：312.2[M+Na]+
步骤3：5-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-吡咯甲酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(0.16g，4.01mmol)添加至化合物C(0.46g，1.6mmol)于MeOH/THF/水(13.8mL，1:1:1，各4.6mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用饱和硫酸氢钾溶液将水层酸化至约pH 4-5，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将固体用己烷(5mL)洗涤，得到呈白色固体状的化合物D。
产量：0.42g(35.5％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:-0.08(9H，s)，0.79(2H，t，J＝7.6Hz)，3.49(2H，t，J＝7.6Hz)，5.72(2H，s)，6.27(1H，d，J＝4.0Hz)，6.90(1H，d，J＝4.0Hz)，12.64(1H，bs)；
LCMS：298.2[M+Na]+
步骤4：(E)-2-(5-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(F)的合成
在0-5℃下，将草酰氯添加至化合物D(0.2g，0.72mmol)于DMF(4.0mL)中的搅拌溶液中，随后添加DMF(0.08mL)。将所得混合物在25-30℃下搅拌2小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，对反应混合物进行浓缩并在40℃下干燥。将预先溶解的所得残余物于DCM中的溶液(4.0mL)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(E)(0.13g，0.72mmol)中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.5mL，2.8mmol)。将所得混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液(20mL)达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用DCM(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈浅棕色油状的化合物F。
产量：0.228g(70.9％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:-0.09(9H，s)，0.76(2H，t，J＝9.6Hz)，0.98(9H，s)，1.15(3H，t，J＝9.6Hz)，3.44(2H，t，J＝10.4Hz)，4.10(2H，q，J＝9.6Hz)，4.82(2H，t，J＝9.6Hz)，5.45–5.53(1H，m)，5.74-5.83(3H，m)，6.26(1H，d，J＝5.2Hz)，7.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.61(1H，d，J＝9.2Hz)；LCMS：462.17[M+Na]+
步骤5：(E)-2-(5-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(G)的合成
将单水氢氧化锂(0.052g，1.2mmol)添加至化合物F(0.22g，0.49mmol)于MeOH/THF/水(6.6mL，1:1:1，各2.2mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用饱和硫酸氢钾溶液将水层酸化至约pH 4-5，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将所得固体用己烷(5mL)洗涤，得到呈白色胶状固体的化合物G。
产量：0.19g(95.9％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:-0.09(9H，s)，0.78(2H，t，J＝9.6Hz)，0.98(9H，s)，3.44(2H，t，J＝7.6Hz)，4.78(1H，t，J＝6.4Hz)，5.48–5.53(1H，m)，5.69-5.79(3H，m)，6.23(1H，d，J＝4.0Hz)，6.99(1H，d，J＝4.0Hz)，8.40(1H，d，J＝6.8Hz)，12.71(1H，s)；
LCMS：437.10[M+Na]+
步骤6：(E)-2-(5-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(H)的合成
在25-30℃下，将4M HCl的1,4-二噁烷溶液(3.8mL)添加至化合物G(0.19g，0.45mmol)于1,4-二噁烷(0.95mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，将反应混合物在40℃浓缩，得到粗固体。将粗固体用己烷(5mL)洗涤，得到白色固体(0.13g)。
在25-30℃下，将氢氧化铵溶液(0.9mL)添加至固体物质(90mg，0.28mmol)于ACN(1.8mL)中的粗溶液中。将所得混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，将反应混合物在40℃浓缩，得到粗残余物。将残余物用己烷(5mL)洗涤，得到呈白色固体状的纯产物H。
产量：19.7mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.97(9H，s)，4.81–4.85(1H，m)，5.45–5.51(1H，m)，5.74–5.78(1H，m)，6.04(1H，d，J＝4.0Hz)，6.88(1H，d，J＝4.0Hz)，8.26(1H，d，J＝7.8Hz)；12.2 4(1H，bs)，12.60(1H，bs)；
LCMS：285.3[M+H]+；HPLC纯度-98.4％
实施例21-(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI62) 的合成
步骤1：(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将4,5-二氯-2-噻吩甲酸(B)(103.8mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈浅黄色浓稠油状的化合物C。
产量：148mg(76.6％)；
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.02(9H，s)，1.22–1.26(3H，m)，4.16 -4.17(2H，m)，4.93–4.96(1H，m)，5.50–5.53(1H，m)，5.86–5.90(1H，m)，7.68–7.69(1H，m)；
LCMS：363.97[M+H]+
步骤2：(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(40.9mg，0.97mmol)添加至化合物C(142mg，0.38mmol)于MeOH/THF/水(4.26mL，1:1:1，各1.42)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌2.5小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用饱和硫酸氢钾溶液将水层酸化至约pH 4-5，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到呈白色固体状的两种的混合物。将粗混合物通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯产物D。
产量：65mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.99(9H，s)，4.81–4.86(1H，m)，5.44-5.52(1H，m)，5.84(1H，d，J＝21.2Hz)，8.01(1H，s)，9.02(1H，d，J＝9.6Hz)，12.81(1H，bs)；
LCMS：336.3[M+H]+；HPLC纯度-98.4％。
实施例22-(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸 (SI31)的合成
步骤1：(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将4-氯-1-甲基-2-吡咯甲酸(B)(86mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.35mL，2.12mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。通过RP-HPLC纯化粗物质，得到呈无色浓稠油状的纯化合物C。
产量：11mg(6.5％)
LCMS：327.5[M+H]+
步骤2：(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(7mg，0.15mmol)添加至化合物C(11mg，0.03mmol)于MeOH/THF/水(0.33mL，1:1:1)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将固体物质用己烷(5mL)洗涤，得到呈白色固体状的两种异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的产物D。
产量：0.4mg
LCMS：299.2[M+H]+
实施例23-(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI32)的合 成
步骤1：(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将4-氯-2-噻吩甲酸(B)(97.26mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.35mL，2.12mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈棕色浓稠油状的化合物C。
产量：47mg(27.0％)
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:0.96(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，4.16-4.24(2H，m)，4.96-4.98(1H，m)，5.53-5.59(1H，m)，5.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.56(1H，s)，7.73(1H，s)；
LCMS：330.3[M+H]+
步骤2：(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(39.9mg，1.04mmol)添加至化合物C(47mg，0.14mmol)于THF/甲醇/水(1.41mL，1:1:1，各0.47mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化粗混合物，得到呈白色固体状的纯化合物D。
产量：22mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.97(9H，s)，4.76(1H，t，J＝6.8Hz)，5.46-5.51(1H，m)，5.74(1H，d，J＝16.0Hz)，7.80(1H，s)，7.92(1H，s)，8.76(1H，bs)；
LCMS：302.6[M+H]+；HPLC纯度-99.2％。
实施例24-(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸 (SI34)的合成
步骤1：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将对-(3-吡啶基氧基)苯甲酸(A)(116mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(B)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.35mL，2.12mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈黄色浓稠油状的化合物C。
产量：50.0mg(24.2％)；
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.02(9H，s)，1.24-1.31(3H，m)，4.19-4.22(2H，m)，5.04(1H，d，J＝1.2Hz)，5.61-5.62(1H，m)，5.94(1H，d，J＝1.2Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.66(2H,m)，7.91-7.94(2H，m)，8.37-8.38(2H，m)；
LCMS：383.4[M+H]+
步骤2：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(43.9mg，1.04mmol)添加至化合物C(80mg，0.20mmol)于THF/甲醇/水(2.4mL，1:1:1，各0.8mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤：使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤所述固体，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体状的纯化合物D。
产量：3.0mg；
1H-NMR-DMSO-d6(300MHz):δ:1.1(9H，s)，4.99(1H，t，J＝7.2Hz)，5.62-5.70(1H，m)，5.93(1H，d，J＝15.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55-7.66(2H，m)，8.06(2H，d，J＝8.7Hz)，8.53(2H，d，J＝4.2Hz)，8.88(1H，d，J＝7.2Hz)，12.67(1H，bs)；
LCMS：355.3[M+H]+；HPLC纯度-98.9％。
实施例25-(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基异烟酰基氨基)-3-己烯酸(SI36)的合成
步骤1：(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基异烟酰基氨基)-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将2-苯氧基异烟酸(A)(116.15mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(B)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.35mL，2.12mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈棕色浓稠油状的化合物C。
产量：103mg(49.9％)；
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.02(9H，s)，1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，4.16-4.19(2H，m)，5.00(1H，d，J＝1.2Hz)，5.53(1H，m)，5.89(1H，d，J＝1.2Hz)，7.10(2H，t，J＝0.8Hz)，7.12(1H，d，J＝0.8Hz)，7.21(1H，s)，7.29-7.46(3H，m)，8.22(1H，d，J＝0.8Hz)；
LCMS：383.3[M+H]+
步骤2：(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基异烟酰基氨基)-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(54mg，1.3mmol)添加至化合物C(100mg，0.26mmol)于THF/甲醇/水(3.0mL，1:1:1，各1.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤粗固体，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化粗混合物，得到呈白色固体状的纯化合物D。
产量：45mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.97(9H，s)，4.84(1H，d，J＝1.2Hz)，5.54(1H，d，J＝1.2Hz)，7.14(2H，d，J＝0.8Hz)，7.20-7.24(1H，m)，7.40-7.45(3H，m)，7.52-7.54(1H，d，J＝1.2Hz)，8.27(1H，d，J＝5.2Hz)，9.11(1H，bs)，12.68(1H，bs)；
LCMS：355.3[M+H]+；HPLC纯度-98.4％。
实施例26-(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(SI39)的合 成
步骤1：(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将6-(苯甲氧基)烟酸(A)(123.7mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(B)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.35mL，2.12mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌48小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗产物，得到呈棕色浓稠油状的化合物C。
产量：65mg(30.4％)；
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.03(9H，s)，1.22-1.26(3H，m)，4.16-4.20(2H，m)，5.01(1H，m)，5.40(2H，s)，5.58(2H，d，J＝7.2Hz)，5.89(2H，d，J＝1.2Hz)，6.88(1H，m)，7.31-7.35(3H，m)，7.41-7.43(2H，m)，8.12(1H，d，J＝2.8Hz)，8.66(1H，s)；
LCMS：397.3[M+H]+
步骤2：(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(32.8mg，0.78mmol)添加至化合物C(62mg，0.15mmol)于THF/甲醇/水(1.24mL，1:1:1，各0.62mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤所得固体，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的纯化合物D。
产量：16mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.99(9H，s)，4.87(1H，d，J＝7.2Hz)，5.40(2H，s)，5.53(1H，d，J＝7.2Hz)，5.82(1H，d，J＝1.2Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.3(3H，t，J＝4.8Hz)，7.35-7.46(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.70(1H，s)，8.81(1H，bs)，12.66(1H，bs)；
LCMS：369.3[M+H]+；HPLC纯度98.6％
实施例27-(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-嘧啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸 (SI41)的合成
步骤1：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-嘧啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将对-(2-嘧啶基氧基)苯甲酸(B)(116.6mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈棕色浓稠油状的化合物C。
产量：65mg(31.6％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.02(9H，s)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，4.10(2H，q，J＝3.6Hz)，4.88–4.92(1H，m)，5.52–5.57(1H，m)，5.83–5.87(1H，m)，7.28–7.31(3H，m)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，8.65-8.68(2H，m)，8.91(1H，d，J＝6.8Hz)；LCMS：384.3[M+H]+
步骤2：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-嘧啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(16.7mg，0.39mmol)添加至化合物C(61mg，0.15mmol)于THF:水(1.83mL，2:1)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到呈白色固体状的两种异构体的粗混合物。通过RP-HPLC纯化粗固体，得到呈白色固体状的纯产物D。
产量：20.0mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.02(9H，s)，4.87–4.91(1H，m)，5.53–5.59(1H，m)，5.80–5.85(1H，m)，7.28–7.30(3H，m)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，8.65-8.68(2H，m)，8.81(1H，d，J＝7.2Hz)，12.64(1H，bs)；
LCMS：356.03[M+H]+；HPLC纯度-99.8％。
实施例28-(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸(SI44) 的合成
步骤1：2-苯氧基-5-嘧啶甲酸乙酯(B)的合成
在25-30℃下，将K2CO3(1.1g，8.02mmol)添加至2-氯-5-嘧啶甲酸乙酯(A)(1g，5.35mmol)和苯酚(0.55g，5.89mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在60℃下搅拌2小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加冰冷的水来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在40℃下真空浓缩，获得粗残余物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗残余物，得到呈无色浓稠油状的化合物B。
产量：1.1g(84.6％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，7.23-7.30(3H，m)，7.44-7.48(2H，m)，9.06(2H，m)；
LCMS：245.1[M+H]+
步骤2：2-苯氧基-5-嘧啶甲酸(C)的合成
在0-5℃下，将1M NaOH水溶液(0.98mL，0.9mmol)添加至化合物B(0.2g，0.81mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌4小时的时间。通过TLC监测反应进程。
4小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用饱和硫酸氢钾溶液将水层酸化至约pH 4-5，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将固体用己烷(5mL)洗涤，得到呈白色固体状的化合物C。
产量：0.14g(83.4％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:7.23-7.31(3H，m)，7.43-7.48(2H，m)，9.03(2H，m)，13.76(1H，bs)；LCMS：216.88[M+H]+
步骤3：(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸乙酯(E)的合成
将化合物C(116.6mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(D)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗残余物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗残余物，得到呈浅绿色浓稠油状的化合物E。
产量：75mg(43.6％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.02(9H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.93-4.96(1H，m)，5.47-5.55(1H，m)，5.86-5.91(1H，m)，7.23-7.41(3H，m)，7.44-7.49(2H，m)，9.04(2H，s)，9.15(1H，d，J＝8.8Hz)；
LCMS：384.3[M+H]+
步骤4：(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸(F)的合成
在0-5℃下，将1M NaOH水溶液(0.21mL，0.21mmol)添加至化合物E(70mg，0.18mmol)于THF(0.7mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌2小时的时间。通过TLC监测反应进程。
2小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用饱和硫酸氢钾溶液将水层酸化至约pH 4-5，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将固体用己烷(5mL)洗涤，得到白色固体。通过RP-HPLC纯化粗固体，得到呈白色固体状的纯产物F。
产量：19mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.02(9H，s)，4.82–4.93(1H，m)，5.49–5.55(1H，m)，5.81–5.85(1H，m)，7.22–7.29(3H，m)，7.43–7.47(2H，m)，9.03-9.05(3H，m)，12.39(1H，bs)；LCMS：356.07[M+H]+；HPLC纯度-98.9％。
实施例29-(E)-2-[对-(对氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸 (SI53)的合成
步骤1：(E)-2-[对-(对氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将对-(对氯苯氧基)苯甲酸(B)(131.7mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗产物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈黄色浓稠油状的化合物C。
产量：35mg(15.8％)；
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.02(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，4.17(2H，d，J＝5.2Hz)，5.02–5.04(1H，m)，5.58–5.60(1H，m)，5.87–5.91(1H，m)，7.00–7.04(4H，m)，7.36–7.39(2H，m)，7.85–7.87(2H，m)；
LCMS：416.13[M+H]+
步骤2：(E)-2-[对-(对氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(7.56mg，0.18mmol)添加至化合物C(30mg，0.07mmol)于MeOH/THF/水(0.9mL，1:1:1，各0.3mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌7小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 4-5并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到白色固体状的粗产物。通过RP-HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的产物D。
产量：10mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.00(9H，s)，4.84–4.88(1H，m)，5.52-5.59(1H，m)，5.81(1H，d，J＝20.8Hz)，7.06–7.13(4H，m)，7.48(2H，d，J＝12.0Hz)，7.94(2H，d，J＝11.6Hz)，8.70(1H，d，J＝9.2Hz)，12.67(1H，bs)；
LCMS：388.10[M+H]+；HPLC纯度-96.5％。
实施例30-(E)-2-[对-(间氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸 (SI54)的合成
步骤1：(E)-2-[对-(间氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将对-(间氯苯氧基)苯甲酸(B)(100mg，0.40mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(74.50mg，0.40mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.28mL，1.60mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(0.76mL，1.2mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈浅黄色浓稠油状的化合物C。
产量：29mg(17.3％)；
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ::0.96(9H，s)，1.22-1.28(3H，m)，4.17-4.20(2H，m)，4.99-5.01(1H，m)，5.57(1H，t，J＝7.6Hz)，5.90(1H，d，J＝1.2Hz)，7.03-7.06(5H，m)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(2H，t，J＝1.2Hz)；
LCMS：416.4[M+H]+
步骤2：(E)-2-[对-(间氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(6.30mg，0.15mmol)添加至化合物C于MeOH/THF/水(0.75mL，1:1:1，各0.25mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并在0-5℃下使用1.5N HCl酸化至约pH 4-5，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到呈白色固体状的两种异构体的粗混合物。将粗产物通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯产物D。
产量：8.4mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.97(9H，s)，5.50-5.56(1H，m)，5.77-5.81(1H，m)，7.01-7.09(1H，m)，7.10-7.14(3H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92-7.94(2H，m)，8.8(1H，bs)；
LCMS：388.5[M+H]+；HPLC纯度：97.9％。
实施例31-(E)-5,5-二甲基-2-[对-(苯氧基甲基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸 (SI55)的合成
步骤1：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(苯氧基甲基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸乙酯(C)的合成
在25-30℃下，将对-(苯氧基甲基)苯甲酸(B)(120mg，0.64mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(147.83mg，0.64mmol)于DMF(3.0mL)中的搅拌溶液中，随后添加DIPEA(0.45mL，2.59mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.23mL，1.94mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈棕色浓稠油状的纯化合物C。
产量：34mg(13.3％)
步骤2：(E)-5,5-二甲基-2-[对-(苯氧基甲基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(8.73mg，0.20mmol)添加至化合物C(32mg，0.08mmol)于MeOH/THF/水(0.96mL，1:1:1，各0.32mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并在0-5℃下使用1.5N HCl酸化至约pH 4-5，并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，得到固体物质。用己烷(5mL)洗涤所述固体物质，得到呈白色固体状的两种异构体的粗混合物。将粗混合物通过RP-HPLC纯化，得到呈纯白色固体状的纯产物D。
产量：12.5mg；
1H-NMR-CDCl3(400MHz):δ:1.00(9H，s)，4.86-4.90(1H，m)，5.18(2H，s)，5.53-5.59(1H，m)，5.81(1H，d，J＝1.2Hz)，6.92-7.02(3H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，8.79(1H，s)；
LCMS：368.3[M+H]+；HPLC纯度99.0％。
实施例32-(E)-2-(1-乙基-3-异丁基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸 (SI56)的合成
步骤1：(E)-2-(1-乙基-3-异丁基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将1-乙基-3-异丁基-5-吡唑甲酸(B)(105.7mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.376mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.028mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈浓稠黄色液体状的化合物C。
产量：47mg(24.0％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.94-0.97(6H，m)，1.05(9H，s)，1.23-1.36(6H，m)，1.90-1.95(1H，m)，2.48(2H，d，J＝7.2Hz)，4.16-4.24(2H，m)，4.43-4.48(2H，m)，4.96(1H，d，J＝7.2Hz)，5.54–5.59(1H，m)，5.88-5.92(1H，m)，6.66(1H，s)；
LCMS-363.49[M+H]+
步骤2：(E)-2-(1-乙基-3-异丁基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(27.15mg，0.64mmol)添加至化合物C(47mg，0.12mmol)于THF/甲醇/水(1.41mL，1:1:1，各0.47mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。将混合物通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯产物D。
产量：28.9mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.90–0.88(6H，m)，0.99(9H，s)，1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，1.83–1.86(1H，m)，2.49(2H，d，J＝2.0Hz)，4.34–4.41(2H，m)，4.80–4.82(1H，m)，5.33–5.45(1H，m)，5.79–5.83(1H，m)，6.74(1H，s)8.67(1H，d，J＝7.2Hz)，12.6(1H，bs)；
LCMS：336.4[M+H]+；HPLC纯度–99.2％。
实施例33-(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸 (SI57)的合成
步骤1：(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将3-氯-1-甲基-5-吡唑甲酸(B)(86.53mg，0.53mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.376mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.02mL，1.61mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗残余物。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗残余物，得到呈浓稠黄色液体状的化合物C。
产量：52mg(29.4％)；
1H-NMR-CD3OD(300MHz):δ:1.06(9H，s)，1.25–1.35(3H，m)，4.04(3H，s)，4.15-4.25(2H，m)，4.97(1H，d，J＝7.5Hz)，5.50–5.58(1H，m)，5.88–5.94(1H，m)，6.83(1H，s)；
LCMS：328.3[M+H]+
步骤2：(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(33.3mg，0.79mmol)添加至化合物C(52mg，0.15mmol)于THF/甲醇/水(1.56mL，1:1:1，各0.52mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤粗固体，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。将混合物通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯产物D。
产量：28.5mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.97(9H，s)，3.96(3H，s)，4.80–4.84(1H，m)，5.45-5.50(1H，m)，5.77-5.81(1H，m)，7.02(1H，s)，8.84(1H，d，J＝7.6Hz)；
LCMS：300.3[M+H]+；HPLC纯度–98.4％
实施例34-(E)-2-(3-异丙基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸 (SI58)的合成
步骤1：(E)-2-(3-异丙基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(C)的合成
将3-异丙基-1-甲基-5-吡唑甲酸(B)(90.7mg，0.53mmol)，随后DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(1.03mL，1.61mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(A)(100mg，0.53mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，在25-30℃下添加。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，获得粗残余物。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过纯化粗残余物，得到呈棕色浓稠油状的化合物C。
产量：56mg(31.0％)；
1H-NMR-CD3OD(400MHz):δ:1.05(9H，s)，1.25–1.28(9H，m)，2.90–2.97(1H，m)，4.02(3H，s)，4.23(2H，q，J＝3.6Hz)，4.95–4.98(1H，m)，5.53-5.58(1H，m)，5.92(1H，d，J＝14.4Hz)，6.73(1H，s)；
LCMS：366.5[M+H]+
步骤2：(E)-2-(3-异丙基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸(D)的合成
将单水氢氧化锂(32.5mg，0.77mmol)添加至化合物C(52mg，0.15mmol)于THF/甲醇/水(1.56mL，1:1:1，各0.52mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5NHCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤粗固体，得到呈白色固体状的两种异构体的粗混合物。将混合物通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯产物D。
产量：23mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.0(9H，s)，1.19(6H，d，J＝9.2Hz)，2.84-2.89(1H，m)，3.95(3H，s)，4.81(1H，t，J＝9.6Hz)，5.47–5.54(1H，m)，5.82(1H，d，J＝16.4Hz)，6.84(1H，s)，8.68(1H，d，J＝9.6Hz)，12.66(1H，bs)；
LCMS：308.4[M+H]+；HPLC纯度-99.4％。
实施例35-(E)-5,5-二甲基-2-[1-甲基-3-(3-吡啶基)-5-吡唑基羰基氨基]-3-己 烯酸(SI59)的合成
步骤1：烟酰基乙酸乙酯(C)的合成
将草酸二乙酯(B)(6.7g，0.049mmol)用无水THF(4.5mL)洗涤并添加至NaH(60％w/w，2.95g，0.074mmol)于无水THF(51mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物加热至75℃，然后在回流下，在搅拌下缓慢添加1-(3-吡啶基)-1-乙酮(A)(3g，0.024mmol)于无水THF(4.5mL)中的溶液。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌15小时的时间。通过TLC监测反应进程。
将所得反应混合物缓慢添加至冰冷的1.5N HCl溶液中，然后添加固体NaHCO3，直至略呈碱性。用乙酸乙酯(2×75mL)提取所得混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。将获得的固体溶解于温乙醇(100mL)中，并添加1g木炭。5分钟后，通过硅藻土床趁热过滤溶液。真空浓缩滤液，得到呈红棕色固体状的化合物C。
产量：890mg，收率16.3％
步骤2：1-甲基-3-(3-吡啶基)-5-吡唑甲酸乙酯(D)的合成
将甲基肼(0.118mL)添加至化合物C(450mg，2.034mmol)于乙醇(5.4mL)中的搅拌溶液中，随后添加对甲苯磺酸(PTSA)(699.69mg，4.06mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液来淬灭反应混合物，并将产物提取至乙酸乙酯(2×30mL)中。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。通过纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的化合物D。
产量：43mg(9.2％)；
1H-NMR-CDCl3(400MHz):δ:1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，4.25(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.17(1H，s)，7.34–7.37(1H，m)，8.11–8.14(1H，m)，8.57(1H，d，J＝4Hz)，9.03(1H，s)；
LCMS：232.1[M+H]+
步骤3：1-甲基-3-(3-吡啶基)-5-吡唑甲酸(E)的合成
将化合物D(34mg，0.14mmol)于1,4-二噁烷(0.24mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。将NaOH(14.7mg，0.36mmol)溶解于水(0.04mL)中并逐滴添加至上述溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌2小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加1.5N HCl溶液达到约pH 2-3来淬灭反应混合物。在45℃下真空浓缩反应混合物并与甲苯一起汽提，得到呈白色固体状的粗化合物E。
产量：50mg(粗品)：
1H-NMR-DMSO-d6(300MHz):δ:4.16(3H，s)，7.55(1H，s)，7.73–7.77(1H，m)，8.56(1H，d，J＝8.4Hz)，8.67(1H，d，J＝5.1Hz)，9.18(1H，d，J＝2.0Hz)，13.65(1H，bs)；
LCMS：204.0[M+H]+
步骤4：(E)-5,5-二甲基-2-[1-甲基-3-(3-吡啶基)-5-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸乙酯(G)的合成
将化合物C(54.65mg，0.26mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(F)(50mg，0.26mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.18mL，1.07mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(0.51mL，0.80mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈白色固体状的化合物G。
产量：15mg(7.5％)；
H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:1.01(9H，s)，1.15-1.17(3H，m)，4.08(3H，s)，4.11-4.16(2H，m)，4.86-4.90(1H，m)，5.47-5.51(1H，m)，5.86–5.90(1H，m)，7.40–7.45(2H，m)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，8.53(1H，d，J＝2Hz)，8.96(1H，s)，9.00–9.02(1H，m)；
LCMS：383.3[M+H]+
步骤5：(E)-5,5-二甲基-2-[1-甲基-3-(3-吡啶基)-5-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸(H)的合成
将单水氢氧化锂(8.58mg，0.20mmol)添加至化合物G(15mg，0.040mmol)于THF/甲醇/水(0.45mL，1:1:1，各0.15mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 5-6并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。用己烷(5mL)洗涤获得的固体，得到呈灰白色固体状的两种异构体的粗混合物。将粗混合物通过RP-HPLC纯化，得到呈白色固体状的纯产物H。
产量：7.1mg；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.99(9H，s)，4.08(3H，s)，4.77-4.81(1H，m)，5.50-5.55(1H，m)，5.79(1H，d，J＝16Hz)，8.11-8.13(1H，m)，8.14(1H，s)，8.51–8.53(1H，m)，8.71(1H，bs)，8.97-8.99(1H，m)，12.87(1H，bs)；
LCMS：343.2[M+H]+；HPLC纯度–99.4％。
实施例36-(E)-2-[5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基- 3-己烯酸(SI61)的合成
步骤1：5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑甲酸甲酯(B)的合成
在25-30℃下，将甲基肼(50.0mg，1.01mmol)添加至4-(3,4-二氯苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯(A)(300mg，1.01mmol)于MeOH(3.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在70℃下加热2小时并在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，蒸发反应混合物，得到含有两种异构体产物的粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到灰白色固体状的化合物B。
产量：0.11g；
Int-2.2:1H-NMR-DMS0-d6(400MHz):δ:3.78(3H，s)，3.92(3H，s)，7.00(1H，s)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，s)；
LCMS：284.93[M+H]+
步骤2：5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑甲酸(C)的合成
将氢氧化钠(61.72mg，1.54mmol)添加至化合物B(2.2)(110mg，0.38mmol)于MeOH:水(8.8mL，1:1，各4.4mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在75℃下搅拌4小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，蒸发大部分甲醇。使用1.5N HCl将水性混合物酸化至约pH 3-4并用乙酸乙酯(3×10mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。将固体用己烷(15mL)洗涤，得到呈白色固体状的粗化合物C。将粗物质以原样用于下一步反应。
产量：99mg(粗品)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:3.90(3H，s)，6.92(1H，s)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，s)，12.74(1H.bs)；
LCMS：270.91[M+H]+
步骤3：(E)-2-[5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯(E)的合成
将化合物C(95mg，0.35mmol)添加至(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸酯(D)(64.9mg，0.40mmol)于DMF(2.37mL)中的搅拌溶液中，随后在25-30℃下添加DIPEA(0.24mL，1.40mmol)和丙基膦酸酐(T3P，约50％的乙酸乙酯溶液)(0.66mL，1.05mmol)。将所得反应混合物在40℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
反应完成后，通过添加饱和NaHCO3溶液达到约pH 7-8来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在35℃下真空浓缩，得到粗物质。使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，通过纯化粗物质，得到呈棕色浓稠油状的化合物E。
产量：60mg，39.0％；
1H-NMR-CD3OD(300MHz):δ:0.99(9H，s)，1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，3.96(3H，s)，4.20-4.27(2H，m)，5.07(1H，d，J＝6.0Hz)，5.56-5.63(1H，m)，5.91(1H，d，J＝15.6Hz)，6.87(1H，s)，7.48(1H，d，J＝1.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)；
LCMS：438.5[M+H]+
步骤4：(E)-2-[5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸(F)的合成
将单水氢氧化锂(13.16mg，0.31mmol)添加至化合物E(4.2)(55mg，0.12mmol)于MeOH/THF/水(1.65mL，1:1:1，各0.55mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌18小时的时间。通过TLC监测反应进程。
18小时后，浓缩反应混合物，将所得残余物溶解于水中并用乙醚(10mL)洗涤。在0-5℃下，使用1.5N HCl将水层酸化至约pH 4-5并用乙酸乙酯(3×5mL)提取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在40℃下浓缩，获得粗固体。通过RP-HPLC纯化粗固体，得到呈白色固体状的纯产物F。
产量：42mg(81.6％)；
1H-NMR-DMSO-d6(400MHz):δ:0.99(9H，s)，3.94(3H，s)，4.87(1H，t，J＝6.9Hz)，5.58(1H，d，J＝6.9Hz，5.77(1H，d，J＝15.6Hz)，6.92(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，s)，8.17(1H，d，J＝7.5Hz)，12.78(1H，bs)；
LCMS：410.3[M+H]+；HPLC纯度-98.6％。
实施例37-S10-S12、S14-S15、SI18-SI22、SI26-SI27、SI30、SI33、SI35、SI37- SI38、SI40、SI42-SI43、SI45-SI48、SI63-S84的合成
这些化合物是以与以上关于实施例5所描述相同的方式，以(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯与适合的市售芳族环、杂芳族环或杂环羧酸偶联起始，随后水解所得乙酯来制备，并得到预期产物。
实施例38-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基己酸(参 考化合物1(RC1))的合成
将2-羟基吡啶-1-氧化物(26mg，0.276mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(35mg，0.276mmol)添加至2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶甲酸(B)(50mg，0.276mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。添加预先形成的(S)-2-氨基-5,5-二甲基己酸(A)(44mg，0.276mmol)于乙腈:水(1:1，0.5mL)并将混合物在室温下搅拌4小时。通过反相HPLC(C18柱，含有0.05％HCOOH的5-100％MeCN/H2O梯度)纯化粗物质。通过冷冻干燥蒸发溶剂以提供纯化合物C。
产量：6.0mg(6.7％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.35(s，1H)，8.30(d，J3＝7.7Hz，1H)，4.25–4.13(m，1H)，3.14(s，6H)，2.41(s，3H)，1.82–1.57(m，2H)，1.34–1.16(m，2H)，0.86(s，9H)。
实施例39-(S)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)己酸(RC2)的合成
本化合物的制备方法如Shawn J Stachel等人的论文(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2020)，30(17):127403)补充数据所描述。
实施例40 2-(N-6-甲基-2-吡啶基氨甲酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(RC3)的合成
本化合物是如WO 2014/114779中所描述制备。
实施例41-使用神经降压素竞争性荧光偏振结合测定(FPA)确定的化合物与分拣 蛋白的结合
材料和方法
分泌型分拣蛋白(sSORT)和神经降压素的合
在CHO-S细胞中通过瞬时转染以分泌蛋白形式产生人分拣蛋白的细胞外部分(NCBI参考序列：NM_002959.7)，即SEQ ID NO:1中的氨基酸1-756加上C末端His6标签。合并由两种不同转染试剂得到的上清液；150ml FectoPro和150ml NovaCHOice。通过使用固定化金属离子亲和色谱(IMAC)，在缓冲液(50mM HEPES pH 7.4、100mM NaCl和2mM CaCl2)中进行纯化。使用咪唑梯度(125-500mM)洗脱蛋白质，合并含有sSORT的洗脱部分，并通过蛋白质印迹法确认蛋白质大小。将缓冲液更换为50mM HEPES，pH 7.4；100mM NaCl；2.0mMCaCl2，然后在-80℃下储存。使用神经降压素(氨基酸序列LYENKPRRPYIL，SEQ ID NO:4，(Genescript))和含有相同序列且具有额外N末端修饰FITC-Ahx的神经降压素-Ahx-FITC(Genescript)作为sSORT的竞争性配体。
荧光偏振测定条件
将新鲜的0.1％牛血清白蛋白(BSA)添加至测定缓冲液中以获得最终浓度：50mMHEPES，pH 7.4；100mM NaCl；2.0mM CaCl2；0.1％BSA；0.1％20。将筛选中分析的本发明的分拣蛋白抑制剂和参考化合物(参见表1)以及神经降压素(用作测定对照)在测定缓冲液中连续稀释成十种不同的浓度。在MaxiSorpTM384孔板(Sigma Aldrich)的每个孔中，将100nM sSORT与预先稀释的分拣蛋白抑制剂和10nM神经降压素-Ahx-FITC混合于测定缓冲液中，调整成含有1％DMSO，最终体积是20μl。然后，将板短暂离心，随后在黑暗中室温孵育1小时。通过CLARIOstar读板器(激发波长为482nm且发射波长为530-540nm)获得m偏振值，其中每孔闪烁200次。根据共计16个阳性对照和16个阴性对照计算得到Z′值。
结果
为了证明分拣蛋白抑制剂与分拣蛋白的结合，使用基于荧光偏振(FPA)的方法，以神经降压素作为竞争配体对分拣蛋白进行竞争性结合测定(图1A-1S)。平均IC50值示于表1中。表1中除SI1、SI5和RC2之外的所有化合物仅以外消旋体形式进行测试。
表1–分拣蛋白抑制剂的平均IC50值
通过比较本发明的分拣蛋白抑制剂SI5与参考化合物RC2以及比较本发明的分拣蛋白抑制剂SI1与参考化合物RC1可以看出，具有不饱和脂肪族部分而不是参考化合物的饱和脂肪族部分的本发明的分拣蛋白抑制剂具有较低的平均IC50值，并因此与分拣蛋白的结合亲和力较高。通过将纯对映异构体SI5与纯对映异构体RC2相比较，更进一步强调这一点。
实施例42-减少MDA-MB-231乳腺癌细胞系、HT-29结肠癌细胞系和SK-MEL-30黑色 素瘤细胞系中颗粒体蛋白前体诱导的次级球体形成以及基线球体形成
材料和方法
肽治疗
在递送时，使C末端颗粒体蛋白前体(颗粒体蛋白前体)(Caslo，肽序列：EAPRWDAPLRDPALRQL，SEQ ID NO:5)于无菌PBS中复溶，等分并在-20℃下储存。通过在培养基中稀释来达到工作原液浓度。在37℃、5％CO2和21％O2下，使用或不使用500nM颗粒体蛋白前体以及使用或不使用指定浓度的分拣蛋白抑制剂SI1、SI5、SI8、SI25、SI32、SI39、SI51和SI62或RC3(AF38469，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2014，24(1):177-180)处理MDA-MB-231、HT-29或SK-MEL-30细胞系48小时，然后依序进行初级球体形成和次级球体形成测定。
次级球体形成
球体形成测定是如前所述进行(Mammary Gland Biol Neoplasia，2012，17(2):111-117)。简而言之，在用本发明的相应分拣蛋白抑制剂SI1、SI5、SI8、SI25、SI32、SI39、SI51和SI62处理后，获得单细胞悬浮液，并将其以补充有1％B27补充剂(FisherScientific，Invitrogen)、1％P/S和20ng/ml EGF(BD Biosciences)的无酚红DMEM/F-12(Life Technologies)接种至涂有聚hema的非黏附性板上。培养五天后，从初级球体获得单细胞悬浮液，并将其再次以补充有1％B27补充剂、1％P/S和20ng/ml EGF的无酚红DMEM/F-12接种至涂有聚hema的非黏附性板上，保持5-7天。随后，在显微镜下对直径大于50μm的球体进行手动计数。
结果
为了确定使用本发明的分拣蛋白抑制剂SI1、SI5和SI8是否能阻断由颗粒体蛋白前体触发的球体形成增加，用单独颗粒体蛋白前体或颗粒体蛋白前体与本发明的分拣蛋白抑制剂SI1、SI5和SI8或已公布的结合分拣蛋白的小分子RC3(Breast Cancer Research2018 20:137)的组合处理三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231。结果表明，正如预期的那样，颗粒体蛋白前体使次级球体的形成增加(图2A至2D)。此外，颗粒体蛋白前体与RC3组合将减少球体形成(图2A)。然而，当不与颗粒体蛋白前体组合使用时，RC3具有激动特性，这是通过在单独使用RC3时球体形成增加说明的(图3A)。本发明的分拣蛋白抑制剂SI1、SI5和SI8与颗粒体蛋白前体的组合展示球体形成减少(图2B-2D)，而当单独使用时没有激动特性(图3B-3D)。SI25、SI32、SI39、SI51和SI62也展示出优选的拮抗特性(图3E-3I)。与RC3相比，SI1、SI5、SI8、SI25、SI32、SI39、SI51和SI62减少基线球体形成，表明具有强效的分拣蛋白拮抗特性。重要的是，细胞的活力不受这些化合物的影响(图4A-4I)。
除了乳腺癌之外，还使用结肠癌细胞系HT-29和黑色素瘤细胞系SK-MEL-30研究了球体形成能力。如图5和6中所示，SI5和SI62分别使球体形成减少。
实施例43-在MDA-MB-231异种移植体内模型中参考化合物RC3增加癌转移形成且 SI5减少癌转移形成
材料和方法
体内研究
将荧光素酶标记的MDA-MB-231细胞以0.2×106各细胞的浓度皮下注射到NODSCIDγ小鼠(Taconic，Denmark)的侧腹的两个部位中。细胞在60％基质胶(减少生长因子，BD Bioscience)和40％完全培养基的混合物中制备。每周两次用卡尺测量皮下肿块来确定肿瘤的大小，并根据下式计算肿瘤体积：体积＝(长度×(宽度)2/2)。使用全身成像仪(PerkinElmer)，根据稳定转染细胞系的荧光素酶表达进行癌转移的评估。对于分拣蛋白抑制研究，在进行癌转移评估之前，以饮用水对小鼠给予媒剂(DMSO)或5-50μg RC3(MedChem Express)/天/小鼠，并且每周再给药一次，持续21天。
结果
在体内也观察到在实施例42的球体测定(图3A)中所观察到的RC3的激动特性，其中它在MDA-MB-231异种移植模型中诱导肺转移(图7)。这应当与本发明的分拣蛋白抑制剂SI5相比较，与媒剂对照相比，SI5使癌转移形成减少(图8)。此外，SI5以及SI1和SI8在实施例42中不诱导这种针对球体形成的激动作用(图3B-3D)。
实施例44-序列信息
SEQ ID NO:1
MERPWGAADGLSRWPHGLGLLLLLQLLPPSTLSQDRLDAPPPPAAPLPRWSGPIGVSWGLRAAAAGGAFPRGGRWRRSAPGEDEECGRVRDFVAKLANNTHQHVFDDLRGSVSLSWVGDSTGVILVLTTFHVPLVIMTFGQSKLYRSEDYGKNFKDITDLINNTFIRTEFGMAIGPENSGKVVLTAEVSGGSRGGRIFRSSDFAKNFVQTDLPFHPLTQMMYSPQNSDYLLALSTENGLWVSKNFGGKWEEIHKAVCLAKWGSDNTIFFTTYANGSCKADLGALELWRTSDLGKSFKTIGVKIYSFGLGGRFLFASVMADKDTTRRIHVSTDQGDTWSMAQLPSVGQEQFYSILAANDDMVFMHVDEPGDTGFGTIFTSDDRGIVYSKSLDRHLYTTTGGETDFTNVTSLRGVYITSVLSEDNSIQTMITFDQGGRWTHLRKPENSECDATAKNKNECSLHIHASYSISQKLNVPMAPLSEPNAVGIVIAHGSVGDAISVMVPDVYISDDGGYSWTKMLEGPHYYTILDSGGIIVAIEHSSRPINVIKFSTDEGQCWQTYTFTRDPIYFTGLASEPGARSMNISIWGFTESFLTSQWVSYTIDFKDILERNCEEKDYTIWLAHSTDPEDYEDGCILGYKEQFLRLRKSSVCQNGRDYVVTKQPSICLCSLEDFLCDFGYYRPENDSKCVEQPELKGHDLEFCLYGREEHLTTNGYRKIPGDKCQGGVNPVREVKDLKKKCTSNFLSPEKQNSKSNSVPIILAIVGLMLVTVVAGVLIVKKYVCGGRFLVHRYSVLQQHAEANGVDGVDALDTASHTNKSGYHDDSDEDLLE
SEQ ID NO:2
TFGQSKLYRSEDYGKNFKDITDLINNTFIRTEFGMAIGPENSGKVVLTAEVSGGSRGGRIFRSSDFAKNFVQTDLPFHPLTQMMYSPQNSDYLLALSTENGLWVSKNFGGKWEEIHKAVCLAKWGSDNTIFFTTYANGSCKADLGALELWRTSDLGKSFKTIGVKIYSFGLGGRFLFASVMADKDTTRRIHVSTDQGDTWSMAQLPSVGQEQFYSILAANDDMVFMHVDEPGDTGFGTIFTSDDRGIVYSKSLDRHLYTTTGGETDFTNVTSLRGVYITSVLSEDNSIQTMITFDQGGRWTHLRKPENSECDATAKNKNECSLHIHASYSISQKLNVPMAPLSEPNAVGIVIAHGSVGDAISVMVPDVYISDDGGYSWTKMLEGPHYYTILDSGGIIVAIEHSSRPINVIKFSTDEGQCWQTYTFTRDPIYFTGLASEPGARSMNISIWGFTESFLTSQWVSYTIDFKDILERNCEEKDYTIWLAHSTDPEDYEDGCILGYKEQFLRLRKSSVCQNGRDYVVTKQPSICLCSLEDFLCDFGYYRPENDSKCVEQPELKGHDLEFCLYGREEHLTTNGYRKIPGDKCQGGVNPVREVKDLKKKCTSNFLSPEKQNSKSNSVPIILAIVGLMLVTVVAGVLIVKKYVCGGRFLVHRYSVLQQHAEANGVDGVDALDTASHTNKSGYHDDSDEDLLE
SEQ ID NO:3
MWTLVSWVALTAGLVAGTRCPDGQFCPVACCLDPGGASYSCCRPLLDKWPTTLSRHLGGPCQVDAHCSAGHSCIFTVSGTSSCCPFPEAVACGDGHHCCPRGFHCSADGRSCFQRSGNNSVGAIQCPDSQFECPDFSTCCVMVDGSWGCCPMPQASCCEDRVHCCPHGAFCDLVHTRCITPTGTHPLAKKLPAQRTNRAVALSSSVMCPDARSRCPDGSTCCELPSGKYGCCPMPNATCCSDHLHCCPQDTVCDLIQSKCLSKENATTDLLTKLPAHTVGDVKCDMEVSCPDGYTCCRLQSGAWGCCPFTQAVCCEDHIHCCPAGFTCDTQKGTCEQGPHQVPWMEKAPAHLSLPDPQALKRDVPCDNVSSCPSSDTCCQLTSGEWGCCPIPEAVCCSDHQHCCPQGYTCVAEGQCQRGSEIVAGLEKMPARRASLSHPRDIGCDQHTSCPVGQTCCPSLGGSWACCQLPHAVCCEDRQHCCPAGYTCNVKARSCEKEVVSAQPATFLARSPHVGVKDVECGEGHFCHDNQTCCRDNRQGWACCPYRQGVCCADRRHCCPAGFRCAARGTKCLRREAPRWDAPLRDPALRQLL
SEQ ID NO:4
LYENKPRRPYIL
SEQ ID NO:5
EAPRWDAPLRDPALRQL
上述实施方案应被理解为本发明的几个说明性实施例。本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对实施方案进行各种修改、组合和改变。特别是，在技术上可能的情况下，不同实施方案中的不同部分解决方案可以组合成其它配置。然而，本发明的范围由所附权利要求定义。

Claims (33)

1.一种式I化合物：
其中
A是具有0至2个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环，或具有1或2个选自N、O和S的杂原子的8至10元双环杂环或杂芳族环，所述芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O；
Y是不存在、-O-、-OCH2-、-CH2-、-NR3-或-CH(NH2)-；
B不存在或是具有0至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族环或杂芳族环，所述芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O；
R1、R2、R3和R4独立地是氢或C1-C4烷基；
Z是卤素；并且
R5是羟基或C1-C4烷氧基，
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是具有0至2个选自N和O，优选N的杂原子的5或6元芳族环、杂芳族环或杂环，或具有1或2个选自N和O，优选N的杂原子的9元双环杂环，所述芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-NR1R2、-C(O)CZ3、-OR4、卤素和＝O。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-N(CH3)2、C(O)CZ3和卤素。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述芳族环、杂芳族环、杂环或双环A任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-N(CH3)2、-C(O)CF3、-Cl和-Br。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y是不存在、-O-、-OCH2-、-CH2-、-NH-或-CH(NH2)-。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Y不存在或是O。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y不存在。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中B不存在或是具有0至4个选自N和O，优选N的杂原子的5或6元芳族环或杂芳族环，所述芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立选自由-OR4和＝O组成的组的取代基取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述芳族环或杂芳族环B任选被一个或多个独立地选自由羟基、甲氧基和＝O组成的组的取代基取代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5选自由羟基、甲氧基和乙氧基组成的组。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5是羟基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-吡咯基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-吡咯基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(3-吡啶基)-2-吡咯基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-{4-[氨基(2-吡啶基)甲基]-2-吡咯基羰基氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-异丁基-5-异噁唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[1-(4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[1-(2-氧代-4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]--3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)异烟酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(5-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4,5-二氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(5-异丙基-3-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(5-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基异烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(6-甲基-2-吡嗪基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-嘧啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[间-(5-氯-2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[6-(对溴苯氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-{6-[对-(叔丁基)苯氧基]烟酰基氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(对异丙苯基氧基)异烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(5-苯氧基-2-吡嗪基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(5-甲基-2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-吡啶基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[对-(对氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[对-(间氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(苯氧基甲基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(1-乙基-3-异丁基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-异丙基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[1-甲基-3-(3-吡啶基)-5-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(2-苯甲基-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-甲基-2-(对甲苯氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(对氯苯基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[6-(对氯苯氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[6-(对甲苯氧基)烟酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(6-苯甲基烟酰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(对苯甲基苯甲酰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(对苯氧基苯甲酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯基异烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[6-(2-噻吩基氧基)烟酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(5-氯-1-苯并噻吩-2-基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(5-氯-2-吲哚基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(1-硫杂-5-氮杂-2-茚基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-(2-氯-1-苯并噻吩-6-基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(2-氯-6-吲哚基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-1,3-噻唑-2-基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4,5-二氯-1,3-噻唑-2-基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-氯-5-异噻唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3,4-二氯-5-异噻唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(3-吡啶基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[间-(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-吡咯基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-吡咯基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(3-吡啶基)-2-吡咯基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-{4-[氨基(2-吡啶基)甲基]-2-吡咯基羰基氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-异丁基-5-异噁唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[1-(4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[1-(2-氧代-4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]--3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)异烟酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(5-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4,5-二氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(5-异丙基-3-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(5-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基异烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(6-甲基-2-吡嗪基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-嘧啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[间-(5-氯-2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[6-(对溴苯氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-{6-[对-(叔丁基)苯氧基]烟酰基氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(对异丙苯基氧基)异烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(5-苯氧基-2-吡嗪基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(5-甲基-2-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-{4-[氨基(2-吡啶基)甲基]-2-吡咯基羰基氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[1-(2-氧代-4-吡啶基)-4-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]--3-己烯酸；
(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(5-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基异烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-嘧啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[对-(对氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[对-(间氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(苯氧基甲基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(1-乙基-3-异丁基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-异丙基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[1-甲基-3-(3-吡啶基)-5-吡唑基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[4-(4-吡啶基)-2-哌嗪基羰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-异丁基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]--3-己烯酸；
(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(5-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(2-苯氧基-5-嘧啶基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[对-(对氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[对-(间氯苯氧基)苯甲酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(苯氧基甲基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(1-乙基-3-异丁基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(3-异丙基-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-[5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-3-吡唑基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]--3-己烯酸；
(E)-2-(4-溴-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(3-吡啶基氧基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(2-异丙基-5-嘧啶基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-2-(3-氯-1-甲基-5-吡唑基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是(E)-5,5-二甲基-2[间-(1-咪唑基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是(E)-2-(4-氯-1-甲基-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是(E)-2-(4-氯-2-噻吩基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是(E)-2-[6-(苯甲氧基)烟酰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是(E)-5,5-二甲基-2[对-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是(E)-5,5-二甲基-2[间-(2-噻吩基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是(E)-2-(4,5-二氯-2-噻吩基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-[间-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基氨基]-3-己烯酸；
(E)-5,5-二甲基-2-(6-甲基-1H-1,5-二氮杂茚-2-基羰基氨基)-3-己烯酸；
(E)-2-(4-氯-2-吡咯基羰基氨基)-5,5-二甲基-3-己烯酸；
或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物是(E)-2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基羰基氨基]-5,5-二甲基-3-己烯酸或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物是(E)-5,5-二甲基-2-(6-苯氧基烟酰基氨基)-3-己烯酸或其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其前药或其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至27中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防或治疗癌症。
31.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防或治疗神经退行性疾病、精神疾病、运动神经元疾病、外周神经病、疼痛、神经炎症、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管疾病、皮肤病学相关疾病、自身免疫性疾病，优选阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
32.一种用于制造根据权利要求1所述的化合物的中间体，其中所述中间体选自由以下组成的组：
(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸；
(E)-2-{[(对甲氧基苯基)甲基]氨基}-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯；和
(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯。
33.根据权利要求32所述的中间体，其中所述中间体是(E)-2-氨基-5,5-二甲基-3-己烯酸乙酯。
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