CN118304424A - 一种涂膜剂的基质及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种涂膜剂的基质及其制备方法，包括膏体层，所述膏体层由药物和基质组成，所述基质由以下质量百分比的组分：骨架成分15‑20％、保湿剂1‑15％、交联剂3‑5％、软化剂0.5‑6％，增稠剂3‑10％、pH调节剂0.1‑1％和乙醇57‑63.4％，所述pH调节剂用于调节基质的pH值至4.5‑6.8，所述药物和基质的重量比为1‑6％:94‑99％。本发明基质中未使用透皮促进剂，粘合剂等辅料，对皮肤不会有刺激反应，但有非常好的透皮性能的同时兼具了透气性能和防水性能，完美的结合了传统透皮贴剂和成膜凝胶剂的各自优点；优化后的基质能够持续控制给药速度，灵活给药，不会产生黏稠或油腻感，减少副作用，揭开时无疼痛感，并且根据皮肤病变面积可随时调整给药剂量。

Description

一种涂膜剂的基质及其制备方法

技术领域

本发明涉及膜剂基质技术领域，具体涉及一种涂膜剂的基质及其制备方法。

背景技术

涂膜剂，是指用有机溶剂溶解成膜材料并与药物混溶而制成的一种外用制剂。用时涂于患处，溶剂挥发后形成薄膜以保护创面，同时逐渐释放所含药物而起治疗作用，并可以最大限度地减少在传统敷料和绷带使用及拆除过程中的痛苦。涂膜剂可以作为药物的载体，并且涂膜剂、乳膏剂、凝胶剂是涂膜之前的物理形态。

目前市场上主流传统的外用制剂(药品、化妆品)有贴剂、凝胶、乳膏。外用制剂的优势在于，1.安全性高；透皮贴剂经皮给药，减少胃肠道许多种副作用。2.依从性强；对于儿童、老年人、孕妇等特殊群体，便捷的给药方式可以增加患者的依从性；3.避免首过效应；透皮贴剂承载药物需经过消化道，避免在全身代谢过程中导致的药量减少，给药剂量稳定且持续时间可长达7天。

但是现有的药物贴膏气味大、载药量小、易导致皮肤过敏，这是由于涂膜剂基质性能差所导致，并且揭开时拔毛疼痛、不透气、黑膏药含有重金属铅离子，长期使用易导致有毒物质在体内积累；凝胶贴膏(巴布剂)药物分布不均、药物释放不稳定、膏体厚重、敷贴时间短；热熔胶贴剂(油性贴膏)可成药物选择范围局限、高温制备流程考验工艺参数和辅料材质；溶剂胶贴剂技术壁垒高、工艺复杂、化合物选择需符合皮肤渗透性。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种涂膜剂的基质及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明提供了一种涂膜剂的基质，包括膏体层，所述膏体层由药物和基质组成，所述基质由以下质量百分比的组分：骨架成分15-20％、保湿剂1-15％、交联剂3-5％、软化剂0.5-6％，增稠剂3-10％、pH调节剂0.1-1％和乙醇57-63.4％，所述pH调节剂用于调节基质的pH值至4.5-6.8，所述药物和基质的重量比为1-6％:94-99％。

该基质采用特定的组分以及配比，在保证凝胶贴膏水润性和高载药量下，尽可能使膏体处于低水分状态，控制Al 3+释放，可以将摊涂裁切好直接装袋，置交联/陈化于于内包装密封避光环境下在合适的时间周期内完成，最终消除涂膜剂的基质及其制备方法产生渗析斑点。此外，该基质具有满足连续生产和封闭生产，减少过程控制节点，提高产品质量稳定性，降低因水分过高引起的膏体流溢、渗布风险，同时避免挥发性成分逃逸和氧化变色问题的优点。

优选地，所述骨架成分为羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇和卡波姆中的任意一种。

优选地，所述保湿剂为甘油、山梨醇、丁二醇、山梨醇和己二醇中的任意一种；保湿剂用于保持凝胶贴膏水分，呈现水润性，促进皮肤水合作用，提高药物透皮率，增加药物生物利用度。

优选地，所述交联剂为氢氧化铝、三氯化铝、谷氨酸铝、甘羟铝、二乙二醇单乙基醚和N甲基吡咯烷酮中的任意一种。

优选地，所述软化剂为丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇800和聚乙二醇600中的任意一种。

优选地，所述增稠剂为聚丙烯酸交联树脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯和甲(乙)基纤维素中的任意一种；增稠剂起到改善膏体黏性和柔软性、提高基质与药物相容性的作用。

优选地，所述PH调节剂为三乙醇胺、油酸、磷酸、盐酸、乙酸和富马酸中的任意一种。

一种涂膜剂基质的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、烧杯称取增稠剂；

步骤二、烧杯称取骨架成分并倒入步骤一中的烧杯内；

步骤三、注射器取保湿剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤四、注射器取软化剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤五、用量筒取乙醇进行均匀摇晃后倒入步骤一中的烧杯内；

步骤六、将步骤一中的组分进行充分搅拌溶解；

步骤七、用量筒取若干乙醇倒入步骤一中的烧杯内，使其内液面达到合适刻度线并进行搅拌；

步骤八、将步骤一中烧杯内的组分倒入提前准备好的样品瓶内并拧紧样品瓶盖放入超声波清洗器内；拿出后制剂里应无气泡会仅有少量气泡说明制样结束(可静置放数小时后少量气泡会全部消失)。

优选地，所述步骤八中超声清洗器运行时间为4-8min。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

本发明基质中未使用透皮促进剂，粘合剂等辅料，对皮肤不会有刺激反应，但有非常好的透皮性能的同时兼具了透气性能和防水性能，完美的结合了传统透皮贴剂和成膜凝胶剂的各自优点；优化后的基质能够持续控制给药速度，灵活给药，不会产生黏稠或油腻感，减少副作用，揭开时无疼痛感，并且根据皮肤病变面积可随时调整给药剂量。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1.

本实施例的一种涂膜剂的基质，包括膏体层，膏体层由药物和基质组成，基质由以下质量百分比的组分：骨架成分15％、保湿剂15％、交联剂3％、软化剂6％，增稠剂3％、pH调节剂1％和乙醇57％，pH调节剂用于调节基质的pH值至4.5，药物和基质的重量比为1％:99％。

本实施例的骨架成分为羟丙基纤维素。

本实施例的保湿剂为甘油。

本实施例的软化剂为丙二醇。

本实施例的增稠剂为聚乙烯吡咯烷酮。

本实施例的一种涂膜剂基质的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、用50m l的烧杯称取5g增稠剂；

步骤二、用25m l的烧杯称取18g骨架成分并倒入步骤一中的烧杯内；

步骤三、用5m l的注射器取2g保湿剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤四、用5m l的注射器取1g软化剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤五、用量筒取40ml乙醇进行均匀摇晃后倒入步骤一中的烧杯内；

步骤六、将步骤一中的组分用玻璃棒同一个方向进行充分搅拌溶解；

步骤七、用50ml的量筒取若干乙醇倒入步骤一中的烧杯内，使其内液面达到50ml；

步骤八、将步骤一中烧杯内的组分倒入提前准备好的样品瓶内并拧紧样品瓶盖放入超声波清洗器内运行4min。

实施例2.

本实施例的一种涂膜剂的基质，包括膏体层，膏体层由药物和基质组成，基质由以下质量百分比的组分：骨架成分20％、保湿剂1％、交联剂5％、软化剂0.5％，增稠剂10％、pH调节剂0.1％和乙醇63.4％，pH调节剂用于调节基质的pH值至6.8，药物和基质的重量比为6％:94％。

本实施例的骨架成分为羟丙基纤维素。

本实施例的保湿剂为甘油。

本实施例的交联剂为甘羟铝。

本实施例的软化剂为丙二醇。

本实施例的增稠剂为聚乙烯吡咯烷酮。

本实施例的PH调节剂为盐酸。

本实施例的一种涂膜剂基质的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、用50m l的烧杯称取7g增稠剂；

步骤二、用25m l的烧杯称取20g骨架成分并倒入步骤一中的烧杯内；

步骤三、用5m l的注射器取3g保湿剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤四、用5m l的注射器取1.5g软化剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤五、用量筒取40ml乙醇进行均匀摇晃后倒入步骤一中的烧杯内；

步骤六、将步骤一中的组分用玻璃棒同一个方向进行充分搅拌溶解；

步骤七、用50ml的量筒取若干乙醇倒入步骤一中的烧杯内，使其内液面达到50ml；

步骤八、将步骤一中烧杯内的组分倒入提前准备好的样品瓶内并拧紧样品瓶盖放入超声波清洗器内运行8min。

实施例3.

本实施例的一种涂膜剂的基质，包括膏体层，膏体层由药物和基质组成，基质由以下质量百分比的组分：骨架成分17.5％、保湿剂8％、交联剂4％、软化剂3.25％，增稠剂6.5％、pH调节剂0.55％和乙醇60.2％，pH调节剂用于调节基质的pH值至4.5-6.8，药物和基质的重量比为3.5％:96.5％。

本实施例的骨架成分为羟丙基纤维素。

本实施例的保湿剂为甘油。

本实施例的交联剂为二乙二醇单乙基醚。

本实施例的软化剂为丙二醇。

本实施例的增稠剂为聚乙烯吡咯烷酮。

本实施例的PH调节剂为油酸。

本实施例的一种涂膜剂基质的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、用50ml的烧杯称取g增稠剂；

步骤二、用25ml的烧杯称取19g骨架成分并倒入步骤一中的烧杯内；

步骤三、用5ml的注射器取2g保湿剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤四、用5ml的注射器取1.5g软化剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤五、用量筒取40ml乙醇进行均匀摇晃后倒入步骤一中的烧杯内；

步骤六、将步骤一中的组分用玻璃棒同一个方向进行充分搅拌溶解；

步骤七、用50ml的量筒取若干乙醇倒入步骤一中的烧杯内，使其内液面达到50ml；

步骤八、将步骤一中烧杯内的组分倒入提前准备好的样品瓶内并拧紧样品瓶盖放入超声波清洗器内运行6min。

更具体的，进行经皮渗透实验，采用Franz扩散池法，将乳猪皮肤固定于供给池和接收池之间，角质层向上，暴露的皮肤面积为1.54cm²，接收池的容量为4mL。涂膜剂(乳膏剂或凝胶剂)0.5g左右，均匀涂抹在皮肤表面，接收池中加入4mL生理盐水，在磁力搅拌350rpm、32，0.5℃的条件下进行透皮实验，平行操作3份。分别于0.5、1、2、4、6、8、12和24h取样0.2mL，并迅速补加等量、等温的生理盐水，所取接收池样品液即为供试品溶液。

数据处理：不同时间点的透皮吸收供试品溶液经HPLC测定后，计算接收液中的浓度，采用下式计算各时间点药物的累积渗透量(μg/cm²)，结果见表1。

式中，C_n为第n个取样点测得的药物浓度；V₀为接收池的体积(4mL)；

C_i为第i个取样点测得的药物浓度；V为取样体积；A为渗透面积(1.54cm₂)。

研究涂膜剂与乳膏剂的皮肤渗透性，首先，比较含药量为2％涂膜剂A11和B11与乳膏剂以及油酸对皮肤渗透性的影响，结果如表1所示。

表1皮肤积累积渗透量(μg/cm²，n＝3)

注：A11含醇涂膜剂，C-1含1％油酸乳膏剂，C-2不含油酸乳膏剂，为含药量为2％。

结论：上述结果表明涂膜剂处方B11组的皮肤渗透性高于乳膏剂组(包括加入油酸)和涂膜剂A11组，其作用机制有待研究，乳膏剂中加入油酸有利于药物的皮肤渗透。

进一步研究涂膜剂与凝胶剂的皮肤渗透性，含药量为1％涂膜剂A11和B11与乳膏剂以及吸收促进剂油酸对皮肤渗透性的影响结果如表2所示。

表2涂膜剂单位面积累积渗透量(μg/cm²，n＝3)

注：A12和B12为含1％药物的涂膜剂，G1含1％油酸凝胶剂，G2不含油酸凝胶剂。

结论：上述结果表明，涂膜剂B12处方中的药物皮肤渗透性明显优于A12，与上述A11和B11结果类似。

凝胶剂中加入油酸并没有促进药物的皮肤渗透性(这可能与油酸和凝胶互溶性差有关)，未加入凝胶剂组显示较高的药物渗透性。

进一步研究含药量涂膜剂中药物皮肤渗透性的影响，含药量对涂膜剂中药物皮肤渗透性的影响结果如表3所示。

表3涂膜剂单位面积累积渗透量(μg/cm²，n＝3)

结论：结果表明，含药量2％和4％的涂膜剂的药物皮肤渗透性没有显著差异，与上述结果相同，而且B组处方涂膜剂中药物皮肤渗透性明显由于A组处方。

进一步研究油酸对B11涂膜剂中药物皮肤渗透性的影响，考察油酸对B11中药物皮肤渗透性的影响结果，如表4所示。

表4涂膜剂单位面积累积渗透量(μg/cm²，n＝3)

结论：B11中加入1％油酸后，涂膜剂的经皮渗透累积量有明显下降趋势，这与G1组的实验结果基本一致，其原因可能与油酸与涂膜剂混合均匀性及药物的存在状态改变有关。

进一步研究丙二醇对涂膜剂A11中药物皮肤渗透性的影响，如表5所示。

表5涂膜剂单位面积累积渗透量(μg/cm²，n＝3)

结论：2％的含醇涂膜剂略好于1％的含醇涂膜剂，凝胶剂的透皮吸收高于其他组。

进一步研究氮酮对涂膜剂A11中药物皮肤渗透性的影响，表6所示。

表6涂膜剂单位面积累积渗透量(μg/cm²，n＝3)

结论：涂膜剂中加入氮酮后，含醇涂膜剂的透皮效果较丙二醇及油酸有较明显的改善；不含醇的B类涂膜剂最优，B11和凝胶剂中加入2％丙二醇，透皮吸收有增加的趋势。

进一步进行表皮残留量的测定，如表7所示。

表7经皮渗透实验24h后药物的表皮残留量(n＝3)

经皮渗透实验结束，取下猪皮，轻轻刮下皮肤表面残留的制剂，并用少量生理盐水多次冲洗皮肤表面，供给池以及使用的器具都加少量生理盐水超声洗涤，制剂、冲洗液及超声洗涤液一并转移入25mL容量瓶中，加适量甲醇超声10min，冷却后用甲醇定容至刻度，摇匀、过滤，液相色谱法测定，计算药物表皮残留量及表皮残留率，结果见表7所示。

进一步研究皮内滞留量的测定，清洗后的皮肤，用滤纸轻轻吸干表面的水分，同一片猪皮剪成两份。其中一份充分剪碎后转移至10mL容量瓶中，加适量75％甲醇超声处理、定容、过滤后HPLC进样测定；另一份猪皮充分剪碎后加入4mL生理盐水，高速匀浆5分钟后转移至10mL容量瓶中，甲醇定容、过滤HPLC进样测定；结果见表8。

表8皮内滞留药物提取方法比较(n＝3)

采用两种方法对猪皮内滞留的药物进行提取，超声法显著高于匀浆法且超声处理30min药物提取率最高，超声时间过长(45min)则有可能破坏药物。因此，后续进行皮内滞留量测定均采用超声处理30min的方法，测定结果见表9。

表9经皮渗透实验24h后药物的皮内滞留量(n＝3)

进一步研究经皮渗透药量分布，根据24h盐酸普萘洛尔的累积渗透量，结合上药量，计算药物的经皮渗透百分率；再结合药物的表皮残留率和皮内滞留率计算药物的总体回收率，考察该实验是否达到物料平衡，结果见表10。

表10经皮渗透实验24h后药物的总体回收率(n＝3)

可见，药物的经皮渗透率和皮内滞留率均较低，分别在6％和8％以下；而表皮残留率则较高，基本在80％以上；药物总体回收率除个别组外，基本在90％～110％之间。表明，经皮渗透实验的上药量偏高或制剂中药物的含量可适当降低。

本发明基质中未使用透皮促进剂，粘合剂等辅料，对皮肤不会有刺激反应，但有非常好的透皮性能的同时兼具了透气性能和防水性能，完美的结合了传统透皮贴剂和成膜凝胶剂的各自优点；优化后的基质能够持续控制给药速度，灵活给药，不会产生黏稠或油腻感，减少副作用，揭开时无疼痛感，并且根据皮肤病变面积可随时调整给药剂量。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种涂膜剂的基质，其特征在于，包括膏体层，所述膏体层由药物和基质组成，所述基质由以下质量百分比的组分：骨架成分15-20％、保湿剂1-15％、交联剂3-5％、软化剂0.5-6％，增稠剂3-10％、pH调节剂0.1-1％和乙醇57-63.4％，所述pH调节剂用于调节基质的pH值至4.5-6.8，所述药物和基质的重量比为1-6％:94-99％。

2.根据权利要求1所述一种涂膜剂的基质，其特征在于，所述骨架成分为羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇和卡波姆中的任意一种。

3.根据权利要求1所述一种涂膜剂的基质，其特征在于，所述保湿剂为甘油、山梨醇、丁二醇、山梨醇和己二醇中的任意一种。

4.根据权利要求1所述一种涂膜剂的基质，其特征在于，所述交联剂为氢氧化铝、三氯化铝、谷氨酸铝、甘羟铝、二乙二醇单乙基醚和N甲基吡咯烷酮中的任意一种。

5.根据权利要求1所述一种涂膜剂的基质，其特征在于，所述软化剂为丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇800和聚乙二醇600中的任意一种。

6.根据权利要求1所述一种涂膜剂的基质，其特征在于，所述增稠剂为聚丙烯酸交联树脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯和甲(乙)基纤维素中的任意一种。

7.根据权利要求1所述一种涂膜剂的基质，其特征在于，所述PH调节剂为三乙醇胺、油酸、磷酸、盐酸、乙酸和富马酸中的任意一种。

8.根据权利要求1-7任一一项所述一种涂膜剂基质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、烧杯称取增稠剂；

步骤二、烧杯称取骨架成分并倒入步骤一中的烧杯内；

步骤三、注射器取保湿剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤四、注射器取软化剂并注入步骤一中的烧杯内；

步骤五、用量筒取乙醇进行均匀摇晃后倒入步骤一中的烧杯内；

步骤六、将步骤一中的组分进行充分搅拌溶解；

步骤七、用量筒取若干乙醇倒入步骤一中的烧杯内，使其内液面达到合适刻度线并进行搅拌；

步骤八、将步骤一中烧杯内的组分倒入提前准备好的样品瓶内并拧紧样品瓶盖放入超声波清洗器内。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤八中超声清洗器运行时间为4-8min。