CN118302441A - 尼塞韦单抗预防呼吸道合胞病毒下呼吸道感染 - Google Patents

Abstract

本披露提供了通过施用尼塞韦单抗来预防RSV下呼吸道感染、降低RSV下呼吸道感染风险或减轻RSV下呼吸道感染的方法。

Description

尼塞韦单抗预防呼吸道合胞病毒下呼吸道感染

本申请要求2022年5月11日提交的美国临时申请序列号63/364,554、2022年4月26日提交的美国临时申请序列号63/363,633、2022年1月10日提交的美国临时申请序列号63/266,594和2021年9月13日提交的美国临时申请序列号63/261,117的权益，这些临时申请通过援引并入本文。

本申请涉及预防与呼吸道合胞病毒(RSV)相关的感染或其他疾病。

背景技术

呼吸道合胞病毒(RSV)是一种属于副粘病毒科的普通感冒病毒。RSV是有毒的并且容易传播。它是婴幼儿下呼吸道感染(LRTI)的最常见原因，导致全球每年的流行。所有儿童均有患严重RSV LRTI的风险。百分之九十的儿童在出生后2年内感染RSV；并且高达40％的儿童在首次发作时发生LRTI。RSV LRTI主要以细支气管炎或肺炎为特征，是一种对这些年幼儿童的肺部发育具有急性甚至长期后果的严重疾病(Blanken等人，N Engl JMed.[新英格兰医学杂志](2013)368(19):1791-9)。

严重LRTI发作通常会导致住院。由于RSV感染而住院治疗的主要风险因素是早产、慢性肺病(CLD)、先天性心脏病、免疫力低下以及健康但年龄小于6周的儿童。然而，RSV感染的很大一部分医疗保健负担发生在院外，如诊所就诊和急诊室就诊，尤其是健康婴儿。

预防所有婴儿的RSV疾病是一项重要的公共卫生优先事项。然而，尽管有超过50年的疫苗开发尝试，但没有获得许可的疫苗。目前唯一获批的RSV预防药物是帕利珠单抗这是一种靶向RSV融合(F)蛋白的人源化单克隆抗体。帕利珠单抗仅适用于以下高风险儿童：35周或更小胎龄(GA)的早产儿、患有CLD的早产儿和患有血流动力学显著的先天性心脏病(CHD)的儿童。此外，地方或国家推荐机构还对帕利珠单抗的使用实施了进一步的限制。例如，在美国，根据美国儿科学会(AAP)指南，不推荐将帕利珠单抗用于29周或更大GA的健康早产儿。

在健康的早产儿和足月儿中，对预防RSV存在严重的未满足的医疗需求。3期数据可从使用RSV融合(F)蛋白纳米颗粒评估母体免疫的研究中获得。然而，该研究未能以足够的精度达到主要终点；报告的对具有医学意义的RSV LRTI的疗效为39.4％(97.52％CI，-1.0至63.7)(Madhi等人，N Engl J Med.[新英格兰医学杂志](2020)383:426-39)。由于对更广泛的健康婴儿群体没有批准的RSV预防措施，也没有对RSV的治疗方法，因此当这些患者患上严重的RSV疾病时，目前对他们的管理仅仅是支持性护理。因此，迫切需要对所有婴儿进行被动免疫以预防或减轻RSV感染。预防或减轻婴儿RSV感染的另一个考虑因素是RSV季节的持续时间。例如，RSV季节可持续五个月或更长时间，诸如六个月、七个月、八个月、九个月或十个月。帕利珠单抗必须在整个RSV季节每月给药，这可能会限制可及性。参见IMpact-RSV研究组，“Palivizumab,a humanized respiratory syncytial virusmonoclonal antibody,reduces hospitalization from respiratory syncytial virusinfection in high-risk infants”[人源化呼吸道合胞病毒单克隆抗体帕利珠单抗减少高风险婴儿呼吸道合胞病毒感染的住院治疗]Pediatrics[儿科]102.3(1998):531-537。因此，还迫切需要以单剂量有效预防或减轻婴儿RSV感染的被动免疫。类似地，需要可以在RSV季节之外施用的单剂量有效被动免疫。

发明内容

本披露尤其提供了一种预防有需要的婴儿或儿科受试者的RSV下呼吸道感染的方法。在一些实施例中，该方法包括在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量有效预防RSV LRTI超过五个月。在一些实施例中，该方法包括在上一个RSV季节结束后向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量在整个下一个RSV季节有效预防RSV LRTI。

在一些实施例中，该方法包括向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中施用每个RSV季节发生不超过一次。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中施用每年发生不超过一次。在一些实施例中，该方法包括在RSV季节之外的时间点向婴儿或儿科受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中施用每年发生不超过一次。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗肌内施用。

在一些实施例中，该方法包括每个RSV季节向婴儿或儿科受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中施用在季节开始之前，例如之前一、二、三或更多个月。在一些实施例中，该方法包括每个RSV季节向婴儿或儿科受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其足以提供超过五个月例如至少六、七、八、九或十个月的保护。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗足以提供至少十一或十二个月的保护。

在一些实施例中，该方法包括在RSV季节开始时或在RSV季节期间每个RSV季节向婴儿或儿科受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节长于约五个月，任选地其中RSV季节为约六、约七、约八、约九或约十个月长。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗提供针对RSV感染和/或针对RSV疾病超过五个月，优选地至少六、七、八、九、十、十一或十二个月的保护。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗肌内施用。

在一些实施例中，该方法包括预防有需要的婴儿或儿科受试者的非常严重的RSV感染。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量有效预防非常严重的RSV感染超过五个月。

在一些实施例中，该方法包括预防有需要的婴儿或儿科受试者的全因下呼吸道感染(LRTI)或全因LRTI住院治疗。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量有效预防全因LRTI或全因住院超过五个月。

在一些实施例中，该方法包括预防处于发生RSV感染的高风险中(例如，处于发生RSV LRTI的高风险中)的受试者的RSV LRTI。在一些实施例中，该方法包括在受试者的第一个RSV季节之前或期间向受试者施用第一剂量的尼塞韦单抗和在受试者的第二个RSV季节之前或期间向受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，如果受试者在施用时体重<5kg，则第一剂量的尼塞韦单抗的量为50mg，如果受试者在施用时体重≥5kg，则为100mg。在一些实施例中，第二剂量的尼塞韦单抗的量为200mg。

在一些实施例中，该方法包括预防进行心脏手术的受试者的RSV LRTI。在一些实施例中，该方法包括在受试者的第一个RSV季节之前向受试者施用第一剂量的尼塞韦单抗，其中如果受试者在施用第一剂量时体重<5kg，则第一剂量的尼塞韦单抗的量为50mg，或者如果受试者在施用第一剂量时体重≥5kg，则第一剂量的尼塞韦单抗的量为100mg；以及在心脏手术后向受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，其中如果受试者在施用第二剂量时体重<5kg并且第二剂量在施用第一剂量的90天内施用，则第二剂量的尼塞韦单抗的量为50mg，或者如果受试者在施用第二剂量时体重≥5kg并且第二剂量在施用第一剂量的90天内施用，则第二剂量的尼塞韦单抗的量为100mg，或者如果第二剂量在施用第一剂量后超过90天施用，则第二剂量的尼塞韦单抗的量为50mg。在一些实施例中，一旦受试者在手术后稳定，就施用第二剂量。在一些实施例中，心脏手术是采用心肺转流的心脏手术。

在一些实施例中，该方法包括预防进行心脏手术的受试者的RSV LRTI。在一些实施例中，该方法包括在受试者的第二个RSV季节之前向受试者施用第一剂量的尼塞韦单抗，其中第一剂量的尼塞韦单抗的量为200mg；以及在心脏手术后向受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，其中如果第二剂量在施用第一剂量的90天内施用，则第二剂量的尼塞韦单抗的量为200mg，或者如果第二剂量在施用第一剂量后超过90天施用，则第二剂量的尼塞韦单抗的量为100mg。在一些实施例中，一旦受试者在手术后稳定，就施用第二剂量。在一些实施例中，心脏手术是采用心肺转流的心脏手术。

在一些实施例中，在出生时施用一定剂量的尼塞韦单抗。

本发明的其他特征、目的和优点在下面的详细描述中是显而易见的。然而，应当理解的是，详细描述虽然指示了本发明的实施例和方面，但仅以说明而不是限制的方式给出。根据详细描述，在本发明范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。

以全文并入本文的参考文献的内容以其与本披露一致的程度并入。在不一致的情况下，以本披露为准。

附图说明

图1是示出实施例2中描述的研究的设计的图。将在筛选时或给药前第1天、第31、151和361天以及从住院治疗呼吸道感染到第361天的参与者收集用于药代动力学分析的血样。安全性评估进行到第361天。a：剂量水平根据给药时的体重进行分层。在尼塞韦单抗组中，参与者如果<5kg，则接受50mg(0.5mL)尼塞韦单抗，或者如果≥5kg，则接受100mg(1.0mL)尼塞韦单抗。安慰剂组的参与者接受相应体积的生理盐水，即，如果<5kg，则为0.5mL，或者如果≥5kg，则为1.0mL。b：在日本，第15天的访视替换为第8天的血样采集(实验室参数)访视。在日本的第31天和第151天访视时采集血样。在欧洲，取消第31天的RSV血清学评估，以限制抽血量。在第15天而不是第31天采集用于药代动力学分析的血样。IM，肌内；LRTI，下呼吸道感染。

图2是示出在意向治疗(ITT)群体中第一次接受医疗护理的RSV相关LRTI的时间的图。来自事件发生时间分析的卡普兰-迈耶曲线示出了对没有接受医疗护理的RSV相关LRTI的参与者的比例的估计。从分层比例-风险模型中获得风险比和相应的95％CI。刻度线表示删失数据。

图3是示出来自南非的ITT群体中第一次接受医疗护理的RSV相关LRTI的时间的图。来自事件发生时间分析的卡普兰-迈耶曲线示出了对没有接受医疗护理的RSV相关LRTI的参与者的比例的估计。从比例-风险模型中获得风险比和相应的95％CI。刻度线表示删失数据。

图4是示出ITT群体到给药后150天接受医疗护理的RSV相关LRTI发生率的亚组分析的表。a：基于使用PROC GENMOD(无分层)的精确条件方法估计相对风险降低及其95％CI(中间P调整)。RRR：相对风险降低。

图5是一组示出随时间变化的个体尼塞韦单抗血清浓度的图，包括在最初150天内发生接受医疗护理的LRTI的那些参与者。较黑的线表示在第151天之前具有接受医疗护理的RSV LRTI的突破性病例的参与者。第151天用竖直灰色虚线表示。

图6提供了进一步汇总的功效数据，其证明了尼塞韦单抗针对各种严重程度的接受医疗护理的下呼吸道感染和针对因全因呼吸道疾病引起的住院治疗的功效。＝基于具有稳健方差的泊松回归而估计(包括作为协变量的研究)；未对多重性进行校正；＝包括缺失数据的估算；^#＝定义为需要补充氧气或静脉注射液的病例(探索性终点)；CI＝置信区间。

图7提供了进一步汇总的功效数据，其证明了尼塞韦单抗针对跨亚组的接受医疗护理的LRTI的功效。CI＝置信区间；RRR＝相对风险降低。

图8提供了进一步汇总的功效数据，其证明了尼塞韦单抗在150天内针对接受医疗护理的下呼吸道感染(LRTI)的功效。CI＝置信区间。

图9示出了与安慰剂相比，施用尼塞韦单抗的受试者在住院患者医疗保健资源利用方面的汇总功效数据。CPAP＝持续气道正压通气；HFNC＝高流量鼻导管；ICU＝重症监护室。

图10示出了与安慰剂相比，施用尼塞韦单抗的受试者在门诊就诊和抗生素使用方面的汇总功效数据。＝基于泊松回归以log随访时间作为偏移而估计；＝计算为100x总事件数/总随访时间(5个月)；CI＝置信区间；RRR＝相对风险降低。

图11A示出了在IIb期用尼塞韦单抗或安慰剂免疫后RSV中和抗体水平和相对于基线的增加倍数。CI＝置信区间；LLOQ＝定量下限；RSV＝呼吸道合胞病毒；RSV+＝确认阳性RSV感染；RSV-＝未确认RSV感染或未检测。

图11B示出了在III期(MELODY)用尼塞韦单抗或安慰剂免疫后RSV中和抗体水平和相对于基线的增加倍数。CI＝置信区间；LLOQ＝定量下限；RSV＝呼吸道合胞病毒；RSV+＝确认阳性RSV感染；RSV-＝未确认RSV感染或未检测。

图12A示出了在IIb期用尼塞韦单抗或安慰剂免疫后RSV中和抗体水平从基线到第361天的几何平均倍数增加(GMFR)。CI＝置信区间；患有RSV＝患有确认的RSV感染；未患有RSV＝未患有确认的RSV感染。

图12B示出了在III期(MELODY)用尼塞韦单抗或安慰剂免疫后RSV中和抗体水平从基线到第361天的几何平均倍数增加(GMFR)。CI＝置信区间；RSV＝呼吸道合胞病毒；患有RSV＝患有确认的RSV感染；未患有RSV＝未患有确认的RSV感染。

图13A示出了IIb期和III期(MELODY)试验中患者的基线RSV中和抗体水平。CI＝置信区间；GMC＝几何平均浓度；NH＝北半球；SH＝南半球；LLOQ＝定量下限。

图13B比较了IIb期和III期(MELODY)试验中不同年龄组的基线RSV中和抗体水平。CI＝置信区间；GMC＝几何平均浓度；LLOQ＝定量下限。

图14示出了尼塞韦单抗在IIb期(研究3)和III期MELODY研究中降低RSV LRTI的功效的汇总分析。CI＝置信区间；LRTI＝下呼吸道感染；MA＝接受医疗护理的；RRR＝相对风险降低；RSV＝呼吸道合胞病毒；wkGA＝周胎龄。

图15A示出了通过暴露四分位数区间的研究对第一次接受医疗护理的RSV LRTI的时间的卡普兰-迈耶估计值。MA RSV LRTI＝接受医疗护理的RSV下呼吸道感染；Q＝四分位数。

图15B示出了通过到第151天的暴露四分位数区间的汇总的最终暴露反应模型中的预测值的森林图。AUC＝浓度时间曲线下面积；CI＝置信区间；HR＝风险比。

图16示出了MELODY试验中所有受试者到给药后150天(ITT群体)不同严重程度的接受医疗护理的RSV LRTI的发生率。ITT群体＝所有接受随机分组的婴儿；MA RSV LRTI＝接受医疗护理的RSV下呼吸道感染；CI＝置信区间。

具体实施方式

本披露提供了使用尼塞韦单抗预防RSV感染，每个季节使用单个剂量，其中该剂量可以在RSV季节之外施用。在一些实施例中，本文的预防性方法预防RSV相关的LRTI。在一些实施例中，本文的预防性方法预防RSV相关的住院治疗。该方法可用于为进入其第一个RSV季节的所有婴儿和进入其第一个或第二个RSV季节的处于发生RSV感染的高风险中的儿童(例如，患有CLD或CHD的儿童)提供被动免疫。本方法可以提供一种经济有效的机会，通过每个RSV季节一次或RSV季节前给药来保护所有婴儿免受RSV疾病的侵害，该每个RSV季节一次或RSV季节前给药有效减轻或预防RSV感染达五个或更多个月(例如，六个月、七个月、八个月、九个月、十个月)。

本披露确定了来自使用尼塞韦单抗的治疗的出乎意料的长持续时间的保护作用，其可以持续超过RSV季节的长度(在某些地理区域通常为五个月，但在其他例如更热带的位置可能更长)。出乎意料的是，与安慰剂相比，根据本文的方法给药的尼塞韦单抗的预防性保护作用在本文中已显示在给药后持续超过150天，例如长达至少八个月。由于这个令人惊讶的优势，本发明人发现，单剂量的尼塞韦单抗可用于提供超过五个月RSV季节(温带气候中RSV季节的典型长度)的保护(例如，针对LRTI或与RSV相关的住院治疗)，并且可以提供甚至更长季节的保护，诸如在一些热带气候中观察到的，例如长达至少八个月，或长达十二个月。基于该出于意料的保护期，本发明人确定，尼塞韦单抗可以在季节开始之前(例如，提前数周至数月)给药，使得能够更有效地覆盖更大百分比的合格患者和/或允许在具有较长季节的地区(例如，在热带或亚热带气候中)在整个RSV季节中提供保护。因此，无论当地RSV季节的长度如何，都可以在RSV季节开始之前(即，至少两周、三周或更多周之前)施用单剂量的尼塞韦单抗治疗。在一些实施例中，可以在RSV季节开始前一个、两个、三个月或更多个月施用单剂量的尼塞韦单抗治疗。在一些实施例中，可以在一年中的任何时间施用单剂量的尼塞韦单抗治疗，无论是在RSV季节之内还是之外。

RSV季节的开始和结束可以由每个地理区域的医疗保健专业人员和流行病学家确定，例如，通过熟练的从业人员已知的历史趋势，或通过评估关于RSV检测呈阳性的患者百分比的报告，以及其他监测方法。温带气候中的典型RSV季节持续长达约五个月(例如，三个、四个或五个月)。在一些情况下，由于当地气候或当地流行病学家的趋势，RSV季节可能更长(例如，约六个、七个或八个月或更多个月)。在一些情况下，RSV季节的持续时间可能由于各种因素(诸如卫生和社会行为变化)引起的中断(例如，由于手部消毒、戴口罩和保持社交距离，例如在COVID-19大流行期间发生的)而改变。在北半球和南半球，RSV季节通常从秋季(秋天)开始并在春季结束。在美国，疾病控制和预防中心分析了由称为国家呼吸道和肠道病毒监测系统(NREVSS)的监测系统收集的关于国家、地区和州级别的RSV活动的数据。在欧洲，欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)通过欧洲监测系统(TESSy)分析病毒学数据。通常，美国的RSV季节开始为九月中旬至十一月中旬，在除佛罗里达以外的所有十个美国卫生和人类服务部(HHS)区域，季节高峰为十二月下旬至二月中旬，季节偏移为四月中旬至五月中旬。与该国大多数地区相比，佛罗里达州的RSV季节开始时间更早，并且持续时间更长。在南半球的大部分地区，RSV季节通常发生在五月至九月之间。在热带或亚热带气候中，RSV季节通常与雨季有关。

RSV预防方案保护最大数量的受试者免受疾病侵害的能力部分取决于相对于RSV季节开始的预防性递送的时间。RSV季节的开始可能取决于多种因素，包括地理和气候。因此，RSV季节的开始通常由地方、州、地区或国家级别的RSV检测的阳性率确定。如本文所用，“阳性RSV检测”指示受试者具有RSV感染。

RSV感染(例如，阳性RSV检测)可以通过本领域已知的诊断方法确定。参见例如Midgley等人，Determining the Seasonality of Respiratory Syncytial Virus in theUnited States:The Impact of Increased Molecular Testing.[确定美国呼吸道合胞病毒的季节性：增加分子检测的影响]J Infect Dis.[传染病学期刊]2017年8月1日。在一些实施例中，可以对上呼吸道样品进行RSV检测。在一些实施例中，可以对下呼吸道样品进行RSV检测。在一些实施例中，RSV感染通过基于聚合酶链反应(PCR)的方法确定。在一些实施例中，RSV感染通过基于抗原的方法确定。在一些实施例中，RSV感染通过培养分离病毒确定。在一些实施例中，RSV感染通过血清学确定。

在一些实施例中，RSV季节的开始由阳性RSV检测的百分比超过阈值的连续前两周定义。在一些实施例中，阈值为3％-13％，例如3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％或13％。

在一些实施例中，RSV季节的开始由对RSV呈阳性的PCR检测的百分比超过阈值的连续前两周定义。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为3％-13％，例如3％、5％、7％、10％或13％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为3％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为5％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为7％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为10％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为13％。

在一些实施例中，RSV季节的开始由对RSV呈阳性的抗原检测的百分比超过阈值的连续前两周定义。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为3％-13％，例如3％、5％、7％、10％或13％。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为3％。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为5％。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为7％。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为10％。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为13％。

用于测量阈值阳性率的其他归一化过程是本领域已知的(例如，移动流行病模型(MEM)、回顾性斜率10(RS10)、10倍基线(10FB))。在一些实施例中，使用每周阳性检测的移动平均值。在一些实施例中，使用每周阳性检测的五周移动平均值。在一些实施例中，将移动平均值归一化为1000个阳性RSV检测的季节峰值。在一些实施例中，当随后几周之间的归一化五周移动平均值每周增加至少10个归一化阳性RSV检测时，RSV季节的开始是连续两周中的第二周，前提是前一周也满足该阈值。在一些实施例中，四周移动平均值被定义为前两周、当前周和后一周中阳性检测的平均数。在一些实施例中，RSV季节的开始由与季节前基线相比的四周移动平均值定义。在一些实施例中，季节前基线被定义为第29周的四周移动平均值。在一些实施例中，RSV季节的开始被定义为当阳性RSV检测的四周移动平均值大于季节前基线处四周移动平均值的约8倍至约13倍时的连续两周中的第一周。

在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过3％-13％范围内的阈值的该两周时间段定义。在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过3％的该两周时间段定义。在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过5％的该两周时间段定义。在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过7％的该两周时间段定义。在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过10％的该两周时间段定义。在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过13％的该两周时间段定义。在本段的任何实施例中，阳性RSV检测的百分比可以通过PCR检测来确定。在本段的任何实施例中，阳性RSV检测的百分比可以通过抗原检测来确定。在一些实施例中，抗原检测包括直接免疫荧光。在一些实施例中，抗原检测是快速抗原检测测试，例如，ID NOW^TMRSV、Directigen^TMRSV、Directigen^TMEZ RSV、BinaxNOW^TMRSV、BD Veritor^TMRSV、RSV。

在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由连续前两周内阳性PCR检测的平均百分比超过阈值诸如3％的该两周时间段定义。在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由连续前两周内阳性抗原检测的平均百分比超过10％的该两周时间段定义。在本段的任何实施例中，阳性RSV检测的百分比可以通过抗原检测来确定。

如本文所用，在RSV季节开始“之前”向受试者施用尼塞韦单抗是指在RSV季节开始之前至少两周向受试者施用尼塞韦单抗，例如，如根据本文所述或本领域已知的方法确定的。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约两周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约三周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约四周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约1个月接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约2个月接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约3个月接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约4个月接受尼塞韦单抗。因此，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者可以在RSV季节开始之前约4个月-2周接受尼塞韦单抗。

在一些实施例中，RSV季节的开始是根据上一个RSV季节结束后的时期(例如，上一个RSV季节结束后约16-28周)预测的，例如，如通过下降至低于3％-10％例如3％的阳性率所确定的(例如，如通过PCR所测量的)。在一些实施例中，预测下一个RSV季节在上一个RSV季节结束后约16周开始。

在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后，在预测为在下一个RSV季节开始之前的时间(例如，在上一个RSV季节结束后约16-28周)向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约16周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约17周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约18周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约19周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约20周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约21周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约22周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约23周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约24周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约25周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约26周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约27周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约28周接受尼塞韦单抗。

在一些实施例中，RSV季节的结束由前一周内阳性RSV检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义。在一些实施例中，阈值为3％-13％，例如3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％或13％。在一些实施例中，每周阳性RSV检测的阈值为3％。在一些实施例中，每周阳性RSV检测的阈值为5％。在一些实施例中，每周阳性RSV检测的阈值为7％。在一些实施例中，每周阳性RSV检测的阈值为10％。在一些实施例中，每周阳性RSV检测的阈值为13％。

在一些实施例中，RSV季节的结束由前一周内对RSV呈阳性的PCR检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义。在一些实施例中，阈值为3％至13％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为3％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为5％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为7％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为10％。在一些实施例中，阳性PCR检测的阈值为13％。

在一些实施例中，RSV季节的结束由前一周内对RSV呈阳性的抗原检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为3％。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为5％。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为7％。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为10％。在一些实施例中，阳性抗原检测的阈值为13％。

用于确定RSV季节结束的其他方法是本领域已知的(回顾性斜率10(RS10)、10倍基线(10FB))。在一些实施例中，使用每周阳性检测的移动平均值。在一些实施例中，使用每周阳性检测的五周移动平均值。在一些实施例中，将移动平均值归一化为1000个阳性RSV检测的季节峰值。在一些实施例中，RSV季节结束是归一化的五周移动平均值超过每周10个归一化阳性RSV检测的增加的最后一周。在一些实施例中，四周移动平均值被定义为前两周、当前周和后一周中阳性检测的平均数。在一些实施例中，RSV季节的结束由与季节前基线相比的四周移动平均值定义。在一些实施例中，季节前基线被定义为第29周的四周移动平均值。在一些实施例中，RSV季节的结束被定义为当阳性RSV检测的四周移动平均值大于季节前基线处四周移动平均值的约8倍至约13倍时的最后一周。

在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后，在预测为在下一个RSV季节开始之前的时间向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在下一个RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中下一个RSV季节由上一个RSV季节结束后的固定时间段定义，其中上一个RSV季节的结束由前一周内阳性RSV检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义。在一些实施例中，阈值为3％-13％，例如3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％或13％。在一些实施例中，在下一个RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中下一个RSV季节的开始由上一个RSV季节的结束定义，其中上一个RSV季节的结束是前一周内阳性PCR检测的平均百分比低于3％的该一周时间段。在一些实施例中，在下一个RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中下一个RSV季节的开始由上一个RSV季节的结束定义，其中上一个RSV季节的结束是前一周内阳性抗原检测的平均百分比低于10％的该一周时间段。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约一周向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约两周向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约三周向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约四周向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约1个月向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约2个月向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约3个月向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约4个月向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约5个月向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约6个月向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后约7个月向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。

在一些实施例中，RSV季节的开始由气象季节确定。气象季节取决于区域温度周期。例如，在北半球，气象秋季(秋天)包括九月、十月和十一月，气象春季包括三月、四月和五月。在南半球，气象秋季(秋天)包括三月、四月和五月，气象春季包括九月、十月和十一月。在一些实施例中，RSV季节的开始是在秋季(秋天)。在一些实施例中，RSV季节结束由气象季节确定。在一些实施例中，RSV季节结束是在春季。在一些实施例中，在一个RSV季节结束之后或在由气象季节确定的下一个RSV季节开始之前向受试者施用尼塞韦单抗。在一些实施例中，在春天向受试者施用尼塞韦单抗。在一些实施例中，在晚春向受试者施用尼塞韦单抗。在一些实施例中，在夏季或初秋(早秋)向受试者施用尼塞韦单抗。

在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由地方、州、地区或国家卫生当局(例如，ECDC、CDC)预测。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束之后向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节结束由地方、州、地区或国家卫生当局宣布。

在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由NREVSS预测。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束之后向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节结束由NREVSS宣布。

在一些实施例中，在RSV季节开始之前向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节的开始由TESSy预测。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束之后向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中RSV季节结束由TESSy宣布。

如本文所用，“阳性率”是指在限定的时间段内阳性RSV检测的百分比。如本文所用，“RSV状态”或“事件状态”是指受试者的RSV检测的结果。如本文所用，“阳性RSV检测”意指受试者具有RSV感染。

如本文所用，“严重RSV疾病”或“严重RSV感染”包括由RSV感染(RSV LRTI)或RSV相关的住院治疗引起的下呼吸道感染。在一些实施例中，RSV LRTI的特征为细支气管炎或肺炎。如本文所用，“危及RSV”可与“严重RSV”互换，并且“非常危及RSV”可与“非常严重RSV”互换。

在一些实施例中，“严重RSV感染”的特征在于以下中的至少一种：呼吸速率增加(<2个月大，≥60次呼吸/分钟；2个月大至6个月大，≥50次呼吸/分钟；6个月大至24个月大，≥40次呼吸/分钟)；室内空气中的低氧血症(在≤1800m下O₂<95％；在>1800m下O₂<92％)；新发呼吸暂停；凹陷；发出呼噜声；鼻翼搧动；急性缺氧或通气衰竭；因呼吸窘迫需要静脉内水合而脱水；肋间、肋下或室上性凹陷。在一些实施例中，严重RSV感染的特征在于因接受医疗护理的RSV LRTI而住院治疗。

如本文所用，“非常严重的RSV感染”的特征在于因接受医疗护理的RSV LRTI而住院治疗并需要补充氧气和/或静脉注射液。在一些实施例中，“非常严重的RSV感染”的特征在于氧饱和度(SaO₂)<90％。

如本文所用，“预防”、“保护”和“提供保护”可互换使用。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指抑制或减轻RSV疾病。如本文所用，“抑制”包括部分抑制和完全抑制，例如，包括减少RSV疾病的一种或多种症状和/或降低RSV疾病的风险。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指降低由RSV感染引起的症状的严重性。在一些实施例中，提供保护是指抑制或减轻由RSV感染引起的下呼吸道感染(RSV相关LRTI，特别是接受医疗护理的RSV相关LRTI)。在一些实施例中，提供保护是指抑制或减轻RSV相关的住院治疗。在一些实施例中，提供保护是指抑制或减轻RSV疾病(例如，RSV LRTI)的感染。在一些实施例中，保护是指抑制或减轻严重RSV感染(例如，严重RSV LRTI，特别是接受医疗护理的严重RSV LRTI)。在一些实施例中，保护是指抑制或减轻非常严重的RSV感染(例如，非常严重的RSV LRTI，特别是接受医疗护理的非常严重的RSV LRTI)。在一些实施例中，保护是指降低RSV疾病的风险。在一些实施例中，保护是指降低由RSV感染(RSV相关LRTI，特别是接受医疗护理的RSV相关LRTI)引起的下呼吸道感染的风险。在一些实施例中，保护是指降低RSV相关的住院治疗的风险。在一些实施例中，保护是指降低RSV的感染的风险。在一些实施例中，保护是指降低严重RSV(例如，严重RSV LRTI，特别是接受医疗护理的严重RSV LRTI)的风险。在一些实施例中，保护是指降低非常严重的RSV(例如，非常严重的RSV LRTI，特别是接受医疗护理的非常严重的RSV LRTI)的风险。

在一些实施例中，保护是指降低全因LRTI，特别是接受医疗护理的全因LRTI的风险。在一些实施例中，保护是指降低全因LRTI住院治疗的风险。

保护可以理解为相对于未施用尼塞韦单抗的受试者。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比抑制或减轻RSV疾病。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比抑制或减轻由RSV感染引起的下呼吸道感染(RSV相关LRTI，特别是接受医疗护理的RSV相关LRTI)。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比抑制或减轻RSV相关的住院治疗。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比抑制或减轻RSV的感染。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比抑制或减轻严重RSV(例如，严重RSV LRTI，特别是接受医疗护理的严重RSV LRTI)。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比抑制或减轻非常严重的RSV感染(例如，非常严重的RSV LRTI，特别是接受医疗护理的非常严重的RSV LRTI)。

在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比降低RSV疾病的风险。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比降低由RSV感染引起的下呼吸道感染(RSV相关LRTI，特别是接受医疗护理的RSV相关LRTI)的风险。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比降低RSV相关的住院治疗的风险。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比降低RSV感染的风险。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比降低严重RSV(例如，严重RSV LRTI，特别是接受医疗护理的严重RSV LRTI)的风险。在一些实施例中，保护免受RSV的侵害是指与未施用尼塞韦单抗的受试者相比降低非常严重的RSV感染(例如，非常严重的RSV LRTI，特别是接受医疗护理的非常严重的RSV LRTI)的风险。

如本文所用，术语“免疫的”或“免疫”涉及尼塞韦单抗的施用，包括被动免疫。

如本文所用，“RSV相关LRTI”、“RSV确认LRTI”和“RSV LRTI”可互换使用。在一些实施例中，RSV LRTI是接受医疗护理的RSV LRTI(MA RSV LRTI或RSV MALRTI)。

如本文所用，RSV下呼吸道疾病(RSV LRTD)与RSV LRTI同义。类似地，医学上参与的RSV LRTD与医学上参与的RSV LRTI同义。LRTD和LRTI在RSV感染范围之外不一定是同义词。

如本文所用，“全因LRTI”和“全因接受医疗护理的LRTI”分别是指LRTI或接受医疗护理的LRTI的所有情况，并且包括但不限于RSV LRTI(对于全因LRTI)或MA RSV LRTI(对于全因MA LRTI)。如本文所用，“全因呼吸道疾病”包括呼吸道疾病的任何情况，包括但不限于由RSV感染引起的呼吸道疾病。如本文所用，“全因LRTI住院治疗”包括任何LRTI住院治疗，包括但不限于因RSV LRTI的住院治疗。

如本文所用，“RSV季节之外”的时间点是指不在RSV季节内的时间点，包括阳性率高于用于确定季节开始的设定阈值的第一个双周(即，连续两周)。在一些实施例中，RSV季节之外的时间是在RSV季节开始之前超过约二、三或四周，或超过约一、二、三、四、五、六或七个月的时间。如本文所用，关于RSV季节的“开始”是指季节的“起始”或“初始”，因为这些术语在本文中可互换使用。在一些实施例中，RSV季节的开始由例如阳性率超过阈值的两周时间段定义。在一些实施例中，RSV季节的开始由起始日期定义。如本文所用，“RSV季节”可以指RSV-A、RSV-B或两者的季节。

如本文所用，“亚热带”和“半热带”可互换使用。

如本文所用，“婴儿”受试者是一岁(12个月)或更小的人类受试者。如本文所用，“儿科”受试者是年龄大于一岁的人类儿童受试者。在一些实施例中，儿科受试者是年龄大于一岁(12个月)并且至多或包括24个月大的人类受试者。

如本文所用，单数术语“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，除非上下文另外明确指出。

如本文所用，短语“和/或”是指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即，在一些情况下结合地存在而在其他情况下分离地存在的要素。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言诸如“包含”使用时，“A和/或B”在一些实施例中可以仅指A(任选地包括除B之外的要素)；在其他实施例中，仅指B(任选地包括A以外的要素)；在其他实施例中，指A和B两者(任选地包括其他要素)；等。

如本文所用，“至少一个”是指要素列表中的一个或多个要素，但不一定包括要素列表内具体列出的每个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中的要素的任何组合。这个定义还允许，可以任选地存在除了短语“至少一个”所指的该列元素内具体识别的元素外的元素，无论是与具体识别的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中可以是指至少一个、任选地包括多于一个A，而不存在B(并且任选地包括除了B的元素)；在另一个实施例中，可以是指至少一个、任选地包括多于一个B，而不存在A(并且任选地包括除了A的元素)；在又一个实施例中，可以是指至少一个、任选地包括多于一个A，以及至少一个、任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他元素)；等。

当单独或作为数值范围的一部分列举数值时，应当理解，数值可以在所述值之上和之下以对于所述值合理的方差变化，如本领域技术人员所认识到的。如本文所用，应用于一个或多个所关注的值的术语“大约”或“约”是指与所述参考值相似的值。在某些实施例中，该术语是指在所述参考值的任一方向(大于或小于)上落入10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的值的范围，除非另有说明或从上下文明显看出。如本文所用，应用于数周的术语“大约”或“约”是指+/-3天。如本文所用，应用于数月的术语“大约”或“约”意指+/-2周。

另外，除非上下文另外需要，否则单数术语应包括复数形式，并且复数术语应包括单数形式。贯穿本说明书和实施例，词语“具有(have)”和“包含(comprise)”或诸如“具有(has/having)”或“包含(comprises/comprising)”的变化形式应当被理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。尽管本文引用了许多文献，但该引用并不构成承认这些文献中的任何文献形成本领域公知常识的一部分。本文提及的所有出版物和其他参考文献均通过援引以其全文并入。

I.尼塞韦单抗及其药物组合物

在各种实施例中，根据本文披露的方法和用途施用的抗体是尼塞韦单抗。尼塞韦单抗(又名MEDI8897)是一种针对RSV F蛋白的融合前构象的重组人免疫球蛋白G₁κ(IgG₁κ)单克隆抗体(mAb)。参见例如美国专利10,689,437，该专利通过援引以其全文特此并入。该抗体在高度保守的表位处结合F蛋白的F1和F2亚基，将RSV F锁定在融合前构象中以阻断融合和病毒进入宿主细胞。尼塞韦单抗的重链具有以下序列(其中互补决定区(CDR)用方框表示，可变区(V_H)用斜体表示)：

在一些实施例中，尼塞韦单抗具有SEQ ID NO:1的重链序列。在一些实施例中，尼塞韦单抗具有缺少C-末端赖氨酸(K456)的SEQ ID NO:1的重链序列(SEQ ID NO:11)。在一些实施例中，尼塞韦单抗包含含有重链序列SEQ ID NO:1的抗体和含有重链序列SEQ IDNO:11的抗体的混合物。在上述序列中，V_H的氨基酸序列由SEQ ID NO:2表示，而重链CDR(HCDR)的氨基酸序列分别由SEQ ID NO:3-5表示。重链含有三重氨基酸取代(“YTE”)，在上文中以下划线和粗体显示。这种YTE三重突变(M252Y/S254T/T256E；EU编号)相对于野生型人IgG₁在片段可结晶(Fc)区中进行。虽然尼塞韦单抗的重链含有三重氨基酸取代(“YTE”)，其已显示将抗体半衰期延长几周，但过去五个月的效力持续时间的增加是出乎意料的。

尼塞韦单抗的轻链具有以下序列(其中CDR用方框表示，而可变区(V_L)用斜体表示)：

在上述序列中，V_L的氨基酸序列由SEQ ID NO:7表示，而轻链CDR(LCDR)的氨基酸序列分别由SEQ ID NO:8-10表示。

尼塞韦单抗通过在与帕利珠单抗结合位点不同的位点结合RSV F蛋白的融合前构象来中和RSV。在临床前研究中，在棉鼠模型中，尼塞韦单抗在体外比帕利珠单抗的效力强>150倍，并且在体内比帕利珠单抗的效力强约9倍(Zhu等人，Sci Transl Med.[科学转化医学](2017)9:eaaj.1928)。

该抗体作为药物组合物提供给有需要的受试者。该药物组合物可以包含配制用于肌内注射的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。在一些实施例中，该组合物是含有缓冲剂(例如组氨酸)、氨基酸(例如精氨酸或蛋氨酸)、多元醇(例如蔗糖)和表面活性剂(例如聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20)的无菌、不含防腐剂的液体溶液。在进一步的实施例中，该组合物包含100mg/mL尼塞韦单抗、30mM组氨酸/组氨酸-HCl、80mM精氨酸-HCl、120mM蔗糖和0.02％-0.04％(w/v)聚山梨醇酯80，pH 6.0。包含尼瑞维单抗的组合物的其他实施例在国际申请号PCT/US2018/020264中进行了描述，该申请通过援引以其全文特此并入。

在药物组合物的一些实施例中，尼塞韦单抗以约25mg/ml或更高(例如，约25mg/ml至约250mg/ml)的浓度存在。在药物组合物的一些实施例中，尼塞韦单抗以约50mg/ml或更高(例如，约50mg/ml至约250mg/ml)的浓度存在。在药物组合物的一些实施例中，尼塞韦单抗以约50mg/ml至约200mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，尼塞韦单抗以约75mg/ml或更高(例如，约75mg/ml至约250mg/ml)的浓度存在。在一些实施例中，尼塞韦单抗以约100mg/ml或更高的浓度存在。在一些实施例中，尼塞韦单抗以约100mg/ml至约165mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，尼塞韦单抗以约100mg/ml的浓度存在。

在一些实施例中，药物组合物的pH范围为约pH 5.5至约pH 6.5。在一些实施例中，pH的范围为约pH 5.7至约pH 6.3。在一些实施例中，pH的范围为约pH 5.7至约pH 6.1。在一些实施例中，pH为约5.8。在一些实施例中，pH为约6.0。

在药物组合物的一些实施例中，盐以约75mM至约100mM的浓度存在。在一些实施例中，盐以约75mM或约80mM的浓度存在。在一些实施例中，盐是精氨酸盐酸盐，例如浓度为约75mM至约100mM，任选地浓度为约80mM。在药物组合物的一些实施例中，糖(例如蔗糖)以约100mM至约140mM的浓度存在，任选地以约120mM的浓度存在。

在药物组合物的一些实施例中，组合物包含一种或多种缓冲剂。在一些实施例中，缓冲剂包含组氨酸盐酸盐。在一些实施例中，缓冲剂的浓度为约10mM至约50mM，任选地约30mM。

在药物组合物的一些实施例中，组合物包含表面活性剂。在一些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯，包括例如聚山梨醇酯-80。在一些实施例中，表面活性剂以约0.02％-0.04％(w/v)的浓度存在。在一个实施例中，表面活性剂以约0.02％的浓度存在。在另一个实施例中，表面活性剂以约0.04％的浓度存在。

在一些实施例中，药物组合物以单单元小瓶或多单元小瓶提供。每个单元可以含有50、100或200mg的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在单单元容器(例如小瓶或预填充注射器或注射器)中，容器含有标称填充体积为0.5mL的上述100mg/mL药物组合物。在其他实施例中，在单单元容器(例如小瓶或预填充注射器或注射器)中，容器含有标称填充体积为1mL的上述100mg/mL药物组合物。在多单元容器中，该容器可以含有标称填充体积为0.5mL倍数的上述100mg/mL药物组合物。在其他实施例中，多单元容器可以含有标称填充体积为0.5mL和/或1mL倍数的上述100mg/mL药物组合物。

在一些实施例中，提供了制品(例如，药盒)，其包含含有尼塞韦单抗的药物组合物(例如，上述100mg/mL组合物)的单单元容器或多单元容器。在一些实施例中，制品还可以包含使用说明书。

在一些实施例中，包含尼塞韦单抗的药物组合物用于本文所述的任何方法中。在一些实施例中，尼塞韦单抗用于制备用于本文所述的任何方法的药物。在一些实施例中，包含尼瑞维单抗的制品用于本文所述的任何方法中。

根据受试者的体重，可以向受试者肌内或皮下注射一个或多个单位的组合物。对于某些小受试者(例如婴儿)，肌内或皮下施用可能是不可分开的或难以区分的，并且在此类受试者中，肌内和/或皮下施用可能是可接受的。例如，体重小于5kg的婴儿可以肌内或皮下注射一个单位(50mg/单位)的这种药物组合物中提供的尼塞韦单抗，而体重为5kg或更大的婴儿可以肌内或皮下注射100mg(例如，两个50mg单位，一个100mg单位)的这种药物组合物中提供的尼塞韦单抗。可以向年龄大于一岁和/或进入其第二个RSV季节的儿科受试者肌内或皮下注射200mg(例如，四个50mg单位、两个100mg单位或一个200mg单位)的尼塞韦单抗。在一些实施例中，肌内或皮下注射200mg尼塞韦单抗的儿科受试者处于发展RSV感染诸如RSV LRTI的高风险中。

II.使用方法

可以将尼塞韦单抗注射(例如，皮下或优选地肌内)到人类受试者体内以预防RSV感染，特别是RSV LRTI。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射(例如，皮下或优选地肌内)到婴儿或儿科受试者体内以预防RSV感染，特别是RSV LRTI。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低受试者的LRTI(例如，支气管炎或肺炎)风险，例如，在预防方案中。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低接受医疗护理的LRTI的风险。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低严重RSV感染，特别是严重RSV LRTI的风险。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低非常严重的RSV感染，特别是非常严重的RSV LRTI的风险。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低住院治疗的风险，例如，在预防方案中。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低LRTI的发生率。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低接受医疗护理的LRTI的发生率。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低严重RSV感染，特别是严重RSV LRTI的发生率。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低非常严重的RSV感染，特别是非常严重的RSV LRTI的发生率。在一些实施例中，可以将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内以降低住院治疗的发生率。

在一些实施例中，可以在获得对呼吸道合胞病毒(RSV)感染和/或RSV疾病的保护超过五个月的方法中将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内。在一些实施例中，可以在获得对呼吸道合胞病毒(RSV)感染和/或RSV疾病的保护至少八个月、任选地约12个月的方法中将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内。在一些实施例中，可以在获得对呼吸道合胞病毒(RSV)感染和/或RSV疾病的保护至少一个RSV季节的方法中将尼塞韦单抗注射到婴儿或儿科受试者体内。在一些实施例中，RSV感染和/或RSV疾病包括RSV LRTI。在一些实施例中，RSV感染和/或RSV疾病包括接受医疗护理的RSV LRTI。在一些实施例中，RSV感染和/或RSV疾病包括RSV LRTI的住院治疗。

在各种实施例中，可以在RSV季节之前向受试者注射单剂量(例如，50、100或200mg)的尼塞韦单抗。在一些实施例中，RSV注射可以在一年中的任何时间给予。在一些实施例中，注射可以在出生时或出生后不久进行。在一些实施例中，注射可以在RSV季节开始之前进行。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约两周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约三周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约四周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约1个月接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约2个月接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约3个月接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在RSV季节开始之前约4个月接受尼塞韦单抗。因此，在RSV季节开始之前施用单剂量尼塞韦单抗的受试者可以在RSV季节开始之前约4个月至约2周接受尼塞韦单抗。

在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后，在预测为在下一个RSV季节开始之前的时间(例如，在上一个RSV季节结束后约16-28周)向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约16周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约17周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约18周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约19周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约20周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约21周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约22周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约23周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约24周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约25周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约26周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约27周接受尼塞韦单抗。在一些实施例中，在上一个RSV季节结束后施用单剂量尼塞韦单抗的受试者在上一个RSV季节结束后约28周接受尼塞韦单抗。

在另一个实施例中，当RSV季节长(例如，长于五个月，诸如六、七、八、九或十个月)时，注射可以在RSV季节开始时或在RSV季节期间进行。在进一步的实施例中，当RSV季节长(例如，长于五个月，诸如六、七、八、九或十个月)时，注射无需限于RSV季节开始时或在RSV季节期间。在一些实施例中，即使RSV季节长于五个月(例如，六、七、八、九或十个月)，在RSV季节之外或之内(例如，在RSV季节期间或在RSV季节开始时)给予的单剂量的尼塞韦单抗在至少整个RSV季节为受试者提供针对RSV感染的保护。在某些实施例中，在RSV季节之外或之内(例如，在RSV季节期间或在RSV季节开始时)给予的单剂量的尼塞韦单抗在多于一个RSV季节(例如，在两个RSV季节)或在因中断而延长的至少一个RSV季节为受试者提供针对RSV的保护。在一些实施例中，保护包括预防RSV感染。在一些实施例中，保护包括降低RSV感染的风险。在一些实施例中，保护包括预防RSV相关的LRTI。在一些实施例中，保护包括降低RSV相关的LRTI的风险。在一些实施例中，保护包括预防RSV相关的住院治疗。在一些实施例中，保护包括降低RSV相关的住院治疗的风险。

在一些实施例中，尼塞韦单抗可以在婴儿或儿科受试者的第一个RSV季节之前施用。在一些实施例中，尼塞韦单抗可以在受试者的第二个或随后的RSV季节之前第一次施用于受试者。在一些实施例中，尼塞韦单抗可以在受试者的第二个或随后的RSV季节之前施用于受试者。在这样的实施例中，尼塞韦单抗可以第一次施用。在一些实施例中，尼塞韦单抗可以在受试者的第二个或随后的RSV季节之前第二次施用于受试者。

在一些实施例中，在受试者的第一个RSV季节之前或期间向其施用50mg或100mg的第一剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，如果受试者在施用时体重小于5kg，则向受试者施用50mg剂量，并且如果受试者在施用时体重为5kg或更大，则施用100mg剂量。在一些实施例中，在受试者的第二个RSV季节之前或期间向其施用200mg的第二剂量的尼塞韦单抗。

在一些实施例中，在处于发生RSV感染诸如RSV LRTI的高风险中的受试者(“高风险受试者”或“易患严重RSV疾病的受试者”)的第一个RSV季节之前或期间向其施用50mg或100mg的第一剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，在高风险受试者的第一个RSV季节之前或期间，如果受试者在施用时体重小于5kg，则向受试者施用50mg剂量，并且如果受试者在施用时体重为5kg或更大，则施用100mg剂量。在一些实施例中，在高风险受试者的第二个RSV季节之前或期间向其施用200mg的第二剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，高风险受试者患有早产、慢性肺病(CLD)、先天性心脏病(CHD)、免疫系统抑制或受损、免疫缺陷、神经肌肉病症、唐氏综合征、先天性气道异常和/或囊性纤维化。

在一些实施例中，可以在每个RSV季节向婴儿或儿科受试者施用单剂量的尼塞韦单抗不超过一次。在这样的实施例中，可以在RSV季节开始时或在RSV季节期间施用单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，可以在每年向婴儿或儿科受试者施用单剂量的尼塞韦单抗不超过一次。在这样的实施例中，可以在RSV季节开始时或在RSV季节期间施用单剂量的尼塞韦单抗。因此，在一些实施例中，可以向在RSV季节之外出生的受试者施用尼塞韦单抗。在另一个实施例中，可以向经历中断的RSV季节的受试者施用尼塞韦单抗。例如，RSV季节可能因卫生或社会行为变化而中断，例如，由于更频繁的手部消毒、戴口罩和保持社交距离，诸如在COVID-19大流行期间发生的。在这样的实施例中，中断的RSV季节在例如卫生或社会行为改变结束时恢复。在一些实施例中，尼塞韦单抗可以在受试者的第一个RSV季节之前施用于受试者，其中受试者的第一个RSV季节发生在受试者进入生命的第二年(即，至少1岁)之后。例如，受试者的第一个RSV季节可能直到受试者进入其生命的第二年时才发生，例如，由于全球大流行、由于中断的RSV季节或由于受试者重新安置到不同的气候。在这样的实施例中，第一个RSV季节可以发生在受试者的生命的第一年期间或者可以延迟到生命的第一年之后。在进一步的实施例中，可以向经历长于五个月(例如，六个、七个、八个、九个或十个月)的RSV季节的受试者施用尼塞韦单抗。在这样的实施例中，单剂量(例如，50、100或200mg)的尼塞韦单抗将足以在至少一个RSV季节或因中断而延长的至少一个RSV季节为免疫个体提供针对RSV感染(例如，RSV相关的LRTI、住院治疗)的保护。

在一些实施例中，尼塞韦单抗以有效产生大于10天·mg/mL、11天·mg/mL、12天·mg/mL、13天·mg/mL或14天·mg/mL的血清AUC_0-∞的量施用于受试者。在一些实施例中，尼塞韦单抗以有效产生大于12.8天·mg/mL的血清AUC_0-∞的量施用于受试者。

在一些实施例中，受试者表现出大于10天·mg/mL、11天·mg/mL、12天·mg/mL、13天·mg/mL或14天·mg/mL的血清AUC_0-∞。在一些实施例中，受试者表现出大于12.8天·mg/mL的血清AUC_0-∞。

在一些实施例中，向受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中与施用时受试者的RSV中和抗体(Nab)水平相比，单剂量的尼塞韦单抗的量在施用后有效地在受试者体内产生升高的RSV Nab水平。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗是与施用时受试者的RSV Nab水平相比在施用后21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351或361天有效地在受试者体内产生升高的RSV Nab水平的量。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗是与施用时受试者的RSV Nab水平相比在施用后31、91、151或361天有效地在受试者体内产生升高的RSV Nab水平的量。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗是与施用时受试者的RSVNab水平相比在施用后约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12个月有效地在受试者体内产生升高的RSV Nab水平的量。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗是在施用后约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12个月有效地在受试者体内产生是施用时受试者的RSV Nab水平的>3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25倍的RSVNab水平的量。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗是在施用后约12个月有效地在受试者体内产生是施用时受试者的RSV Nab水平的>5倍的RSV Nab水平的量。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗是在施用后约12个月有效地在受试者体内产生是施用时受试者的RSVNab水平的>7倍的RSV Nab水平的量。

在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗是与确认RSV感染且未施用尼塞韦单抗的受试者体内的RSV Nab水平相比在施用后约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12个月有效地在受试者体内产生升高的RSV Nab水平的量。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗是在施用后约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12个月有效地在受试者体内产生是确认RSV感染且未施用尼塞韦单抗的受试者体内的RSV Nab水平的>1、2、3、4或5倍的RSV Nab水平的量。在一些实施例中，单剂量的尼塞韦单抗是在施用后约12个月有效地在受试者体内产生是确认RSV感染且未施用尼塞韦单抗的受试者体内的RSV Nab水平的>3倍的RSV Nab水平的量。

在一些实施例中，向受试者施用包含50mg、100mg或200mg尼塞韦单抗的单剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，与施用时受试者的RSV Nab水平相比，施用单剂量的尼塞韦单抗后受试者表现出升高的RSV Nab水平。在一些实施例中，与施用时受试者的RSV Nab水平相比，施用单剂量的尼塞韦单抗后21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351或361天后受试者表现出升高的RSV Nab水平。在一些实施例中，与施用时受试者的RSV Nab水平相比，施用单剂量的尼塞韦单抗后31、91、151、361天受试者表现出升高的RSVNab水平。在一些实施例中，与施用时受试者的RSV Nab水平相比，施用单剂量的尼塞韦单抗后约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12个月受试者表现出升高的RSV Nab水平。在一些实施例中，施用单剂量的尼塞韦单抗后约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12个月受试者的RSV Nab水平是施用时受试者的RSV Nab水平的>3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25倍。在一些实施例中，施用单剂量的尼塞韦单抗后约12个月受试者的RSV Nab水平是施用时受试者的RSV Nab水平的>5倍。在一些实施例中，施用单剂量的尼塞韦单抗后约12个月受试者表现出是施用时受试者的RSV Nab水平的>7倍的升高的RSV Nab水平。在一些实施例中，与确认RSV感染且未施用尼塞韦单抗的受试者体内的RSV Nab水平相比，施用单剂量的尼塞韦单抗后约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12个月受试者表现出升高的RSV Nab水平。在一些实施例中，施用单剂量的尼塞韦单抗后约5、6、7、8、9、10、11或12个月受试者表现出是确认RSV感染且未施用尼塞韦单抗的受试者的>1、2、3、4或5倍的升高的RSV Nab水平。在一些实施例中，施用单剂量的尼塞韦单抗后约12个月受试者表现出是确认RSV感染且未施用尼塞韦单抗的受试者的>3倍的升高的RSV Nab水平。

需要尼塞韦单抗治疗的受试者可以是任何易受RSV感染的受试者。在一些实施例中，受试者是婴儿，例如≤3个月大、>3至≤6个月大或>6个月大(例如，>6个月且≤12个月)的婴儿。在一些实施例中，婴儿是晚期早产儿或妊娠足月(“足月”)婴儿(例如，出生时胎龄≥35周)，任选地其中婴儿是健康的。在一些实施例中，婴儿是胎龄≥29周的早产儿，任选地其中婴儿是健康的。在一些实施例中，婴儿出生时胎龄<29周。

在一些实施例中，受试者是处于其生命的第一年或第二年的早产儿，或在其生命的第二年之后仍处于RSV感染风险中的儿童。在一些实施例中，受试者<5kg。在一些实施例中，受试者≥5kg。

在一些实施例中，受试者处于发生RSV感染(例如，RSV相关的LRTI)的高风险中。风险水平可由医疗保健专业人员确定。参见例如美国儿科学会提供的指南。例如，患有以下任何潜在疾病的儿童被视为处于高风险中：

-2岁以下患有慢性肺病(CLD)或先天性心脏病(CHD)的儿童；

-免疫系统抑制的儿童；以及

-患有神经肌肉疾病的儿童，包括吞咽或清除粘液分泌物困难且胎龄小于或等于35周的儿童。

早产儿由于他们的肺在出生时不成熟和由诸如使用机械呼吸机和/或使用高浓度氧气的治疗引起的肺损伤而处于更高的CLD风险中。患有CLD的婴儿由于RSV感染而具有特别高的发病风险。在一些实施例中，待免疫的受试者可能患有CLD。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是患有CLD的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。

患有CHD的儿童包括那些血流动力学显著的CHD，其可能会对肺血流产生不利影响。血流动力学显著CHD的儿童具有更高的RSV相关住院治疗率。在一些实施例中，待免疫的受试者可能患有CHD。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是患有CHD的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。

在一些实施例中，待免疫的受试者可能患有唐氏综合征。据报道，患有唐氏综合征的儿童感染严重RSV的风险明显高于未患有唐氏综合征的儿童(Beckhaus等人，Pediatrics[儿科](2018)142(3):e20180225)。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是患有唐氏综合征的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。

在一些实施例中，待免疫的受试者可能患有囊性纤维化。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是患有囊性纤维化的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。

在一些实施例中，待免疫的受试者可以是免疫功能低下的。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是免疫功能低下的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是免疫缺陷的(包括联合的、抗体的或免疫缺陷的其他病因)。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是免疫缺陷的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。在一些实施例中，待免疫的受试者可能患有原发性免疫缺陷。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是患有原发性免疫缺陷的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。在一些实施例中，待免疫的受试者可能患有人免疫缺陷病毒感染。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是患有人免疫缺陷病毒感染的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。在一些实施例中，待免疫的受试者可能具有器官或骨髓移植史。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是具有器官或骨髓移植史的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。在一些实施例中，待免疫的受试者接受免疫抑制性化学疗法。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是接受免疫抑制性化学疗法免疫的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。在一些实施例中，待免疫的受试者接受全身性高剂量皮质类固醇疗法。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是接受全身性高剂量皮质类固醇疗法的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。在一些实施例中，待免疫的受试者接受其他免疫抑制性疗法。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是接受其他免疫抑制性疗法的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。在一些实施例中，待免疫的受试者可能患有先天性气道异常。在一些实施例中，待免疫的受试者可以是患有先天性气道异常的儿童(例如，婴儿或儿科受试者)。

在一些实施例中，受试者是在其第一个RSV季节之前或期间施用第一剂量的尼塞韦单抗之后进行心脏手术的受试者，并且受试者在手术之后施用第二剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，心脏手术是采用心肺转流的心脏手术。在一些实施例中，在施用第一剂量的尼塞韦单抗的90天内向受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，并且如果在施用第二剂量时受试者<5kg，则第二剂量的尼塞韦单抗为50mg，并且如果在施用第二剂量时受试者≥5kg，则第二剂量的尼塞韦单抗为100mg。在一些实施例中，在接受第一剂量的尼塞韦单抗后超过90天向受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，并且第二剂量的尼塞韦单抗为50mg(与受试者的体重无关)。在一些实施例中，一旦受试者在手术后稳定，就向受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗。

在一些实施例中，受试者是在其第二个RSV季节之前或期间施用第一剂量的尼塞韦单抗之后进行心脏手术的受试者，并且受试者在手术之后施用第二剂量的尼塞韦单抗。在一些实施例中，心脏手术是采用心肺转流的心脏手术。在一些实施例中，在施用第一剂量的尼塞韦单抗的90天内向受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，并且第二剂量的尼塞韦单抗为200mg。在一些实施例中，在接受第一剂量的尼塞韦单抗后超过90天向受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，并且第二剂量的尼塞韦单抗为100mg。在一些实施例中，一旦受试者在手术后稳定，就向受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗。

RSV感染可以通过多种已知的检测来诊断和监测。这些检测可以对上呼吸道和下呼吸道样本进行，并且包括例如实时逆转录酶-聚合酶链反应(rRT-PCR)、抗原检测、病毒培养、血清学。一些检测可以区分RSV亚型(A和B)。

除非本文另外定义，否则结合本披露使用的科学和技术术语应具有本领域的普通技术人员通常所理解的含义。下文描述了示例性方法和材料，但与本文描述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本披露的实践或检测。在发生冲突的情况下，应以本说明书(包括定义)为准。通常，与本文所述的神经学、医学、药物和药物化学以及细胞生物学结合使用的命名法和技术是本领域公知和常用的那些。酶促反应和纯化技术是根据制造商的说明，如本领域通常所实现或如本文中所描述进行的。

为了更好地理解本发明，阐述了以下代表性实施例和实例。这些代表性实施例和实例仅用于说明的目的，而不应解释为以任何方式限制本发明的范围。

本披露的代表性实施例

1.一种预防有需要的婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的方法，包括在RSV季节之外的时间点向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该施用每年发生不超过一次。

2.如实施例1、91或94所述的方法，其中向该受试者肌内施用尼塞韦单抗。

3.如实施例1、91或94所述的方法，其中向该受试者皮下施用尼塞韦单抗。

4.如实施例1-3或91中任一项所述的方法，其中该受试者是在该RSV季节之外出生的婴儿，并且尼塞韦单抗施用的时间点是从出生到婴儿的第一个RSV季节开始之前的时间。

5.如实施例1-4或91中任一项所述的方法，其中该RSV季节为约五个月长。

6.如实施例1-4或91中任一项所述的方法，其中该RSV季节长于约五个月。

7.如实施例1-6或91中任一项所述的方法，其中在该RSV季节开始之前约两周向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。

8.如实施例1-6或91中任一项所述的方法，其中在该RSV季节开始之前约三周向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。

9.如实施例1-6或91中任一项所述的方法，其中在该RSV季节开始之前约四周向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。

10.如实施例1-6或91中任一项所述的方法，其中在该RSV季节开始之前约1个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。

11.如实施例1-6或91中任一项所述的方法，其中在该RSV季节开始之前约2个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。

12.如实施例1-6或91中任一项所述的方法，其中在该RSV季节开始之前约3个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗。

13.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约一周向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约九个月。

14.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约两周向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约九个月。

15.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约三周向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约九个月。

16.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约四周向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约八个月。

17.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约1个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约八个月。

18.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约2个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约七个月。

19.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约3个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约六个月。

20.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约4个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约五个月。

21.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约5个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约四个月。

22.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约6个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约三个月。

23.如实施例1-6或94中任一项所述的方法，其中在上一个RSV季节结束后约7个月向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，并且其中该上一个RSV季节长于约两个月。

24.如实施例1-12或91中任一项所述的方法，其中该RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过阈值的该两周时间段定义，其中该阈值为3％-13％。

25.如实施例24所述的方法，其中该阈值为3％。

26.如实施例24所述的方法，其中该阈值为5％。

27.如实施例24所述的方法，其中该阈值为7％。

28.如实施例24所述的方法，其中该阈值为10％。

29.如实施例24所述的方法，其中该阈值为13％。

30.如实施例13-23或94中任一项所述的方法，其中该上一个RSV季节的结束由前一周内阳性RSV检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义，其中该阈值为3％-13％。

31.如实施例30所述的方法，其中该阈值为3％。

32.如实施例30所述的方法，其中该阈值为5％。

33.如实施例30所述的方法，其中该阈值为7％。

34.如实施例30所述的方法，其中该阈值为10％。

35.如实施例30所述的方法，其中该阈值为13％。

36.如实施例24-35中任一项所述的方法，其中该检测是PCR检测。

37.如实施例24-35中任一项所述的方法，其中该检测是抗原检测。

38.如实施例1-12或91中任一项所述的方法，其中该RSV季节的开始由阳性PCRRSV检测的平均百分比超过3％的连续前两周定义。

39.如实施例1-12或91中任一项所述的方法，其中该RSV季节的开始由阳性抗原检测的平均百分比超过10％的连续前两周定义。

40.如实施例13-23或94中任一项所述的方法，其中该上一个RSV季节的结束由阳性PCR检测的平均百分比低于3％的前一周定义。

41.如实施例13-23或94中任一项所述的方法，其中该上一个RSV季节的结束由阳性抗原检测的平均百分比低于10％的前一周定义。

42.如实施例1-12或91中任一项所述的方法，其中该RSV季节开始由气象季节确定，其中该气象季节是秋季(秋天)。

43.如实施例1-12或91中任一项所述的方法，其中该RSV季节开始由地方、州、地区或国家卫生当局预测。

44.如实施例13-23或94中任一项所述的方法，其中该RSV季节结束由地方、州、地区或国家卫生当局宣布。

45.一种预防有需要的婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的方法，该方法包括在RSV季节开始之前、在RSV季节开始时或在RSV季节期间每个RSV季节向该受试者肌内施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该RSV季节长于约五个月，任选地其中该RSV季节为约六、约七、约八、约九或约十个月长。

46.一种预防有需要的婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的方法，包括向该受试者肌内施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量提供针对RSV感染和/或针对RSV疾病超过五个月，优选至少六、七、八、九、十、十一或十二个月的保护。

47.如实施例1-46、91或94中任一项所述的方法，其中该受试者是出生时胎龄(GA)≥35周0天的健康晚期早产儿或足月儿并且为一岁或更小。

48.如实施例47所述的方法，其中该受试者<5kg并且接受50mg剂量的尼塞韦单抗。

49.如实施例47所述的方法，其中该受试者≥5kg并且接受100mg剂量的尼塞韦单抗。

50.如实施例1-46、91或94中任一项所述的方法，其中该受试者是出生时胎龄为29周0天至34周6天的健康早产婴儿并且为一岁或更小。

51.如实施例50所述的方法，其中该受试者<5kg并且接受50mg剂量的尼塞韦单抗。

52.如实施例50所述的方法，其中该受试者≥5kg并且接受100mg剂量的尼塞韦单抗。

53.如实施例1-46、91或94中任一项所述的方法，其中该受试者处于发生RSV LRTI的高风险中。

54.如实施例1-46、91或94中任一项所述的方法，其中该受试者处于发生RSV感染的高风险中。

55.如实施例53或54所述的方法，其中该受试者是儿科受试者。

56.如实施例53-55中任一项所述的方法，其中该受试者出生时胎龄小于29周；和/或患有慢性肺病(CLD)、先天性心脏病(CHD)、免疫系统抑制、免疫系统受损、免疫缺陷、神经肌肉病症、唐氏综合征、先天性气道异常和/或囊性纤维化。

57.如实施例56所述的方法，其中该受试者<5kg，并且其中该受试者为一岁或更小并且接受50mg剂量的尼塞韦单抗。

58.如实施例56所述的方法，其中该受试者≥5kg，并且其中该受试者为一岁或更小并且接受100mg剂量的尼塞韦单抗。

59.如实施例56所述的方法，其中该受试者≥5kg，并且其中该受试者进入其生命的第二年或更后的年并且接受200mg剂量的尼塞韦单抗。

60.如实施例56所述的方法，其中该受试者是出生时胎龄小于29周的儿科患者；和/或患有慢性肺病或先天性心脏病。

61.如实施例60所述的方法，其中该受试者≥5kg，并且其中该受试者进入其生命的第二年或更后的年并且接受200mg剂量的尼塞韦单抗。

62.如实施例53-61中任一项所述的方法，其中该受试者是进入其第一个或第二个RSV季节的儿科患者。

63.如实施例1-62、91或94中任一项所述的方法，其中该施用发生在该受试者的第一个RSV季节之前。

64.一种预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的方法，包括向该受试者肌内施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该施用每年发生不超过一次。

65.一种预防有需要的婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的方法，包括向该受试者肌内施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该施用每季节发生不超过一次。

66.如实施例64或65所述的方法，其中施用发生在该RSV季节之外。

67.如实施例64或65所述的方法，其中施用发生在该RSV季节期间。

68.一种使得婴儿或儿科受试者获得针对呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)和/或RSV疾病的保护的方法，包括向该受试者肌内施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量提供超过五个月至至少八个月、任选地约12个月的保护。

69.一种使得婴儿或儿科受试者获得针对呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)和/或RSV疾病的保护的方法，包括向该受试者肌内施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量提供针对至少一个RSV季节的保护。

70.如实施例1-69、91或94中任一项所述的方法，其中该单剂量含有50-200mg尼塞韦单抗。

71.如实施例1-70、91或94中任一项所述的方法，其中该单剂量的尼塞韦单抗的量如下：

如果该受试者是在施用时体重<5kg的婴儿，则为50mg；

如果该受试者是在施用时体重≥5kg的婴儿，则为100mg；或

如果该受试者是进入其第二个RSV季节的儿科受试者，则为200mg。

72.如实施例71所述的方法，其中进入其第二个RSV季节的该儿科受试者处于RSV感染的高风险中。

73.如实施例1-72、91或94中任一项所述的方法，其中预防RSV LRTI包括预防接受医疗护理的RSV LRTI，任选地细支气管炎或肺炎。

74.如实施例1-73、91或94中任一项所述的方法，其中预防RSV LRTI包括预防RSV相关的住院治疗。

75.如实施例1-73、91或94中任一项所述的方法，其中预防RSV LRTI包括预防严重RSV LRTI。

76.如实施例1-73、91或94中任一项所述的方法，其中预防RSV LRTI包括预防非常严重的RSV LRTI。

77.如实施例1-73、91或94中任一项所述的方法，其中预防RSV LRTI包括预防全因LRTI。

78.如实施例1-77、91或94中任一项所述的方法，其中预防RSV LRTI包括预防全因LRTI住院治疗。

79.一种预防婴儿或儿科受试者的非常严重的呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法，该方法包括向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量有效预防非常严重的RSV感染超过五个月。

80.一种预防婴儿或儿科受试者的全因下呼吸道感染(LRTI)或全因LRTI住院治疗的方法，该方法包括向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量有效预防全因LRTI或全因住院治疗超过五个月。

81.一种预防有需要的婴儿或儿科受试者的非常严重的RSV LRTI的方法，包括在RSV季节之外的时间点向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该施用每年发生不超过一次。

82.如实施例1-81、91或94中任一项所述的方法，其中该单剂量的尼塞韦单抗以药物组合物提供，该药物组合物包含：

100mg/mL尼塞韦单抗，

30mM组氨酸/组氨酸-HCl，

80mM精氨酸-HCl，

120mM蔗糖，以及

0.02％-0.04％(w/v)聚山梨酸酯80，pH 6.0。

83.如实施例1-82、91或94中任一项所述的方法，其中该单剂量的尼塞韦单抗的量有效地在该受试者体内产生大于12.8天·mg/mL的血清AUC_0-∞。

84.如实施例1-83、91或94中任一项所述的方法，其中与施用时该受试者的RSV中和抗体(Nab)水平相比，该单剂量的尼塞韦单抗的量在施用后约12个月有效地在该受试者体内产生升高的RSV Nab水平(例如，>5倍，>7倍)。

85.如实施例1-84、91或94中任一项所述的方法，其中与确认RSV感染且未施用尼塞韦单抗的受试者的RSV Nab水平相比，该单剂量的尼塞韦单抗的量在施用后约12个月有效地在该受试者体内产生升高的RSV Nab水平(例如，>3倍)。

86.如实施例1-85、91或94中任一项所述的方法，其中与未施用尼塞韦单抗的受试者的抗生素使用相比，该单剂量的尼塞韦单抗的量有效减少该受试者的该抗生素使用。

87.如实施例1-86、91或94中任一个所述的方法，其中该单剂量的尼塞韦单抗肌内或皮下施用。

88.一种预防处于发生RSV感染的高风险中的受试者的RSV LRTI的方法，该方法包括在该受试者的第一个RSV季节之前向该受试者施用第一剂量的尼塞韦单抗和在该受试者的第二个RSV季节之前向该受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，其中该第一剂量的尼塞韦单抗的量如下：

如果该受试者在施用时体重<5kg，则为50mg；以及

如果该受试者在施用时体重≥5kg，则为100mg；

并且其中该第二剂量的尼塞韦单抗的量为200mg。

89.一种预防进行心脏手术的受试者的RSV LRTI的方法，其中该方法包括：

a)在该受试者的第一个RSV季节之前向该受试者施用第一剂量的尼塞韦单抗，其中

i)如果该受试者在施用该第一剂量时体重<5kg，则该第一剂量的尼塞韦单抗的量为50mg；或者

ii)如果该受试者在施用该第一剂量时体重≥5kg，则该第一剂量的尼塞韦单抗的量为100mg；以及

b)在该心脏手术之后向该受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，其中

i)如果该受试者在施用该第二剂量时体重<5kg并且该第二剂量在施用该第一剂量的90天内施用，则该第二剂量的尼塞韦单抗的量为50mg；或者

ii)如果该受试者在施用该第二剂量时体重≥5kg并且该第二剂量在施用该第一剂量的90天内施用，则该第二剂量的尼塞韦单抗的量为100mg；或者

iii)如果该第二剂量在施用该第一剂量后超过90天施用，则该第二剂量的尼塞韦单抗的量为50mg，

任选地其中一旦该受试者在该手术后稳定就施用该第二剂量，任选地其中该心脏手术是采用心肺转流的心脏手术。

90.如实施例1-89、91或94中任一项所述的方法，其中在出生时施用一定剂量的尼塞韦单抗。

91.一种预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的方法，该方法包括在RSV季节开始之前向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量有效预防RSV LRTI超过五个月。

92.如实施例91所述的方法，其中在该RSV季节开始之前约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月或约三个月向该受试者施用该单剂量的尼塞韦单抗。

93.如实施例91或92所述的方法，其中该RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过阈值的该两周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

94.一种预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的方法，该方法包括在上一个RSV季节结束后向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量在整个下一个RSV季节有效预防RSV LRTI。

95.如实施例94所述的方法，其中在该上一个RSV季节结束后约一周、约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月或约七个月向该受试者施用该单剂量的尼塞韦单抗。

96.如实施例94或95所述的方法，其中该上一个RSV季节的结束由前一周内阳性RSV检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

97.一种包含尼塞韦单抗的药物组合物，该药物组合物用于如实施例1-96中任一项所述的方法。

98.尼塞韦单抗在制备用于如实施例1-96中任一项所述的方法的药物中的用途。

99.一种包含尼塞韦单抗的制品，该制品用于如实施例1-96中任一项所述的方法。

100.如实施例99所述的制品，包含单单元容器或多单元容器，其中每个单位为约50、100或200mg尼塞韦单抗。

101.如实施例99或100所述的制品，其中该容器是小瓶或预填充注射器或注射器。

102.一种包含单剂量的尼塞韦单抗的药物组合物，该药物组合物用于预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)，其中该药物组合物在RSV季节开始之前施用于该受试者，并且有效预防RSV LRTI超过五个月。

103.如实施例102所述的药物组合物，其中该药物组合物在该RSV季节开始之前约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月或约三个月施用于该受试者。

104.如实施例102或103所述的药物组合物，其中该RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过阈值的该两周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

105.一种包含单剂量的尼塞韦单抗的药物组合物，该药物组合物用于预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)，其中该药物组合物在上一个RSV季节结束后施用于该受试者并且在整个下一个RSV季节有效预防RSV LRTI。

106.如实施例105所述的药物组合物，其中该药物组合物在该上一个RSV季节结束后约一周、约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月或约七个月施用于该受试者。

107.如实施例105或106所述的药物组合物，其中该上一个RSV季节的结束由前一周内阳性RSV检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

108.如实施例102-107中任一项所述的药物组合物，其中该受试者处于发生RSV感染的高风险中。

109.如实施例108所述的药物组合物，其中该受试者出生时胎龄小于29周；和/或患有慢性肺病(CLD)、先天性心脏病(CHD)、免疫系统抑制、免疫系统受损、免疫缺陷、神经肌肉病症、唐氏综合征、先天性气道异常和/或囊性纤维化。

110.一种包含单剂量的尼塞韦单抗的药物组合物，该药物组合物用于预防婴儿或儿科受试者的非常严重的呼吸道合胞病毒(RSV)感染，其中该药物组合物有效预防非常严重的RSV感染超过五个月。

111.一种包含单剂量的尼塞韦单抗的药物组合物，该药物组合物用于预防婴儿或儿科受试者的全因下呼吸道感染(LRTI)或全因LRTI住院治疗，其中该药物组合物有效预防全因LRTI或全因住院治疗超过五个月。

112.尼塞韦单抗在制备用于预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的药物中的用途，其中该药物在RSV季节开始之前以单剂量施用于该受试者，并且有效预防RSV LRTI超过五个月。

113.如实施例112所述的用途，其中该药物在该RSV季节开始之前约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月或约三个月施用于该受试者。

114.如实施例112或113所述的用途，其中该RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过阈值的该两周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

115.尼塞韦单抗在制备用于预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的药物中的用途，其中该药物在上一个RSV季节结束后以单剂量施用于该受试者，并且在整个下一个RSV季节有效预防RSV LRTI。

116.如实施例115所述的用途，其中该药物在该上一个RSV季节结束后约一周、约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月或约七个月施用于该受试者。

117.如实施例115或116所述的用途，其中该上一个RSV季节的结束由前一周内阳性RSV检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

118.如实施例112-117中任一项所述的用途，其中该受试者处于发生RSV感染的高风险中。

119.如实施例118所述的药物组合物，其中该受试者出生时胎龄小于29周；和/或患有慢性肺病(CLD)、先天性心脏病(CHD)、免疫系统抑制、免疫系统受损、免疫缺陷、神经肌肉病症、唐氏综合征、先天性气道异常和/或囊性纤维化。

120.尼塞韦单抗在制备用于预防婴儿或儿科受试者的非常严重的呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物中的用途，其中该药物以单剂量施用于该受试者，并且有效预防非常严重的RSV感染超过五个月。

121.尼塞韦单抗在制备用于预防婴儿或儿科受试者的全因下呼吸道感染(LRTI)或全因LRTI住院治疗的药物中的用途，其中该药物以单剂量施用于该受试者，并且有效预防全因LRTI或全因住院治疗超过五个月。

122.一种包含单剂量的尼塞韦单抗的制品，该制品用于预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)，其中该单剂量在RSV季节开始之前施用于该受试者，并且有效预防RSV LRTI超过五个月。

123.如实施例122所述的制品，其中该单剂量在该RSV季节开始之前约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月或约三个月施用于该受试者。

124.如实施例122或123所述的制品，其中该RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过阈值的该两周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

125.一种包含单剂量的尼塞韦单抗的制品，该制品用于预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)，其中该单剂量在上一个RSV季节结束后施用于该受试者并且在整个下一个RSV季节有效预防RSV LRTI。

126.如实施例125所述的制品，其中该单剂量在该上一个RSV季节结束后约一周、约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月或约七个月施用于该受试者。

127.如实施例125或126所述的制品，其中该上一个RSV季节的结束由前一周内阳性RSV检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

128.如实施例122-127中任一项所述的制品，其中该受试者处于发生RSV感染的高风险中。

129.如实施例128所述的制品，其中该受试者出生时胎龄小于29周；和/或患有慢性肺病(CLD)、先天性心脏病(CHD)、免疫系统抑制、免疫系统受损、免疫缺陷、神经肌肉病症、唐氏综合征、先天性气道异常和/或囊性纤维化。

130.一种包含单剂量的尼塞韦单抗的制品，该药物组合物用于预防婴儿或儿科受试者的非常严重的呼吸道合胞病毒(RSV)感染，其中该单剂量有效预防非常严重的RSV感染超过五个月。

131.一种包含单剂量的尼塞韦单抗的制品，该制品用于预防婴儿或儿科受试者的全因下呼吸道感染(LRTI)或全因LRTI住院治疗，其中该单剂量有效预防全因LRTI或全因住院治疗超过五个月。

实例

实例1：尼塞韦单抗在健康晚期早产儿和足月儿中针对呼吸道合胞病毒的安全性和功效

本实例描述了3期、随机、双盲、安慰剂对照研究的临床试验方案，以评估尼塞韦单抗在健康晚期早产儿和足月儿中针对RSV的安全性和功效。这是一项单剂量研究，以确定尼塞韦单抗是否能预防进入其第一个RSV季节的健康婴儿的接受医疗护理的RSV确认LRTI(图1)。

主要目的和相关终点

主要目的是评估当以单次固定肌内(IM)剂量施用于≥35周0天GA并且进入其第一个RSV季节的婴儿时，与施用后150天的安慰剂相比，尼塞韦单抗减少由于逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)确认的RSV引起的接受医疗护理的LRTI的功效。主要功效的终点是由于给药后150天(即，在5个月RSV季节期间)RT-PCR确认的RSV引起的接受医疗护理的LRTI(住院患者和门诊患者)的发生率。在通过RT-PCR检测RSV后，通过对来自所有RSV阳性分离株/样品的成熟F蛋白与当代RSV A和RSV B参考毒株相比的序列变化进行基因型分析，将确定RSVA和RSV B亚型。下表1中提供了主要终点的接受医疗护理的RSV LRTI的病例定义(每列中的一项需要满足RSV LRTI的病例定义)。主要终点的亚组分析根据大脑半球、随机年龄、性别、种族、体重和胎龄预先确定。

表1.RSV LRTI病例定义评估要素

^a<2个月大，≥60次呼吸/分钟；2-6个月大，≥50次呼吸/分钟；6-24个月大，≥40次呼吸/分钟。LRT，下呼吸道；IV，静脉内；PCR，聚合酶链反应。参见Villafana等人，ExpertRev Vac.[疫苗专家评论](2017)16:1-13。

次要目的和终点

功效

次要目的是评估与安慰剂相比，尼塞韦单抗在减少由RT-PCR确认的RSV引起的住院治疗方面的功效。次要功效的相关终点是同一时期因这种病症住院的发生率。所有病例均通过中心实验室使用实时RT-PCR检测RSV来确认。

安全性

另一个次要目的是评估尼塞韦单抗在作为单次固定IM剂量施用时与安慰剂相比的安全性和耐受性。相关终点是通过治疗紧急不良事件(TEAE)、治疗紧急严重不良事件(TESAE)、特别关注的不良事件(AESI)和新发慢性疾病(NOCD)的发生率来评估的尼塞韦单抗的安全性和耐受性。

药代动力学(PK)

另一个次要目的是评估尼塞韦单抗的单剂量血清浓度。相关终点是尼塞韦单抗血清浓度和估计的PK参数(表观清除率和AUC_0-∞)的总结。尼塞韦单抗的药代动力学如前所述确定(Domachowske等人，Pediatr Infect Dis J.[儿科传染病杂志](2018)37:886-92)。

抗药物抗体

另一个次要目的是评估血清中抗药物抗体(ADA)对尼塞韦单抗的反应。相关终点是血清中ADA对尼塞韦单抗的发生率。如前所述，阳性抗尼塞韦单抗抗体反应定义为滴度≥50(Griffin等人，N Engl J Med.[新英格兰医学杂志](2020)383:415-25；Domachowske,同上)。

探索性目的和终点

医疗保健资源利用和护理人员负担

探索性目的是评估尼塞韦单抗接受者与安慰剂接受者相比的医疗保健资源利用和护理人员负担。相关终点为：

-医疗保健资源利用程度：例如，入院和进入重症监护室的次数和住院时间；需要呼吸支持和补充氧气的受试者人数和使用持续时间；门诊就诊的次数和类型(例如，急诊室、紧急护理、门诊)；以及处方药和非处方药的数量和使用持续时间；以及

-患有由经RT-PCR确认的RSV引起的接受医疗护理的LRTI的受试者的护理人员负担：护理人员缺勤天数；以及受试者缺乏日间护理。

RSV中和抗体

另一个探索性目的是确定与母体RSV中和抗体水平和安慰剂组感染后引起的水平相比，单剂量尼塞韦单抗提供的血清中抗RSV中和抗体水平。相关终点是与安慰剂接受者相比，尼塞韦单抗接受者的血清中抗RSV中和抗体水平(IU/mL)。

RSV血清学

另一个探索性目的是通过测量对不同RSV蛋白的血清反应来评估对RSV的暴露。相关终点为：

-在不同时间点针对RSV F前、F后、Ga、Gb和N的抗体水平；以及

-指示暴露于RSV的抗体水平(血清反应)的变化。

RSV抗性监测

另一个探索性目的是通过基因型和表型分析来表征对尼塞韦单抗的抗性。相关终点是基因型分析和RSV变体对尼塞韦单抗中和的敏感性。

第151天后的RSV LRTI

另一个探索性目的是评估与第151天后的安慰剂相比，由于RT-PCR确认的RSV引起的接受医疗护理的LRTI的发生率。相关终点是从第152天到第361天因RT-PCR确认的RSV引起的接受医疗护理的LRTI(住院患者和门诊患者)的发生率。

研究设计

本研究旨在确定尼塞韦单抗是否能预防进入其第一个RSV季节的健康婴儿的接受医疗护理的RSV确认LRTI。根据美国儿科学会(AAP)或其他地方或国家指南，待入组的群体是进入其第一个RSV季节的出生≥35周0天GA的健康晚期早产儿和足月儿，它们将不接受RSV预防。简言之，总共将招募大约3,000名婴儿。受试者将以2:1的比例随机分配接受单次IM剂量的尼塞韦单抗(N＝2,000)或安慰剂(N＝1,000)。尼塞韦单抗剂量水平将根据给药时的体重进行分层：对于婴儿<5kg体重的婴儿，50mg尼塞韦单抗，或对于≥5kg体重的婴儿，100mg尼塞韦单抗。安慰剂组的受试者将接受相应体积的生理盐水，即，如果体重<5kg则为0.5mL，或者如果体重≥5kg则为1.0mL。随机化将按半球(北半球(NH)，南半球(SH))和随机化时受试者年龄(≤3个月，>3至≤6个月，>6个月)进行分层。入组的>6个月大的婴儿将限于大约500人。

本研究将包括2个队列：主要队列(N＝～1,500)和补充安全性队列(下文称为安全性队列；N＝～1,500)，总共约3,000名受试者。主要队列包括从2019年入组NH的150个试验中心(20个国家)和从2020年入组SH的10个试验中心(1个国家)的参与者。安全性队列将包括在NH2020入组季节后入组的受试者。考虑到由于冠状病毒疾病2019(COVID-19)大流行相关措施导致RSV的流传大大减少，在主要队列的主要分析中进行的功效分析将用于评估尼塞韦单抗的功效。

所有受试者将在给药后被随访约510天。将在整个研究期间监测受试者的LRTI。将评估所有因呼吸道疾病寻求医疗看护的受试者(住院患者或门诊患者)是否发生LRTI。所有被发现患有LRTI的受试者和所有需要住院治疗呼吸道感染的受试者，即使没有被诊断为LRTI，也应获得呼吸道样本并填写呼吸道评估表。应收集所有这些事件的样本(即使不符合LRTI的协议定义)。通过呼吸道分泌物的中心实验室诊断检测，临床评估因呼吸道感染(即上呼吸道或下呼吸道)或住院期间呼吸道恶化而初次住院治疗或因下呼吸道疾病而寻求门诊就诊(包括ER就诊)的受试者是否存在LRTI和RSV。

除LRTI的临床评估外，还有一个使用客观标准来确定接受医疗护理的协议定义的LRTI的协议定义(表1)。

RSV的检测将使用美国食品和药物管理局批准和欧盟认证标记的体外诊断实时RT-PCR测定(Lyra RSV+人偏肺病毒[hMPV]测定；加利福尼亚圣迭戈的奎德尔公司(QuidelCorporation,San Diego,CA))集中进行。RSV LRTI的诊断需要通过中心实验室RT-PCR获得RSV阳性的呼吸道样本。

本研究将在5个呼吸道病毒季节(3个北半球(NH)和2个南半球(SH)季节)进行，以更好地表征多个季节的RSV病例。

将在筛选时或给药前第1天、第31、151和361天以及从住院治疗呼吸道感染到第361天的受试者收集用于药代动力学(PK)和抗药物抗体(ADA)的血样。在日本，第15天的访视将替换为第8天的血样采集(实验室参数)访视。在日本的第31天和第151天访视时将采集血样。在欧洲，将取消第31天的RSV血清学评估，以限制抽血量。安全性评估将进行到第361天。剂量水平将根据给药时的体重进行分层。

纳入标准

受试者必须符合以下所有标准：

-出生后第一年和出生≥35周0天GA的健康婴儿(患有基础疾病诸如囊性纤维化或唐氏综合征且无其他风险因素的婴儿符合条件)；

-在筛选时进入第一个RSV季节的婴儿；以及

-受试者可完成随访期，即接受研究药物后17个月。

排除标准

以下任何情况均将排除受试者参与本研究：

-符合接受市售帕利珠单抗的国家或其他地方标准；

-随机分组前7天内出现任何发热(≥100.4°F(≥38.0℃)，无论何种途径)或急性疾病；

-随机分组前或随机分组时LRTI或活动LRTI的任何历史：

-随机分组前或随机分组时已知RSV感染史或活动RSV感染史；

-随机分组前7天内或研究期间预期接受的任何药物治疗(慢性或其他)，但以下情况除外：a)多种维生素和铁；以及b)不经常使用非处方(OTC)药物来全身治疗常见的儿童症状(例如，止痛药)，这可以根据研究者的判断来允许；

-任何当前或预期接受的包括类固醇的免疫抑制剂(根据研究者的判断使用局部类固醇除外)；

-接受血液、血液制品或免疫球蛋白制品的历史，或整个研究期间的预期接受；

-接受任何研究药物；

-已知的肾损害；

-已知的肝功能障碍，包括已知或疑似活动性或慢性肝炎感染；

-CLD/支气管肺发育不良病史；

-临床上显著的先天性呼吸道异常；

-慢性癫痫发作或不断发展或不稳定的神经系统疾病；

-CHD，患有无并发症的CHD(例如，动脉导管未闭、小间隔缺损)的儿童除外；

-疑似或实际急性危及生命事件的既往病史；

-已知的免疫缺陷，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)；

-母亲感染HIV(除非孩子被证明没有感染)；

-任何已知的过敏症，包括对免疫球蛋白产品过敏或过敏反应史；

-接受帕利珠单抗或其他RSV mAb或任何RSV疫苗，包括母体RSV疫苗接种；

-接受任何单克隆或多克隆抗体(例如，乙型肝炎免疫球蛋白、IV免疫球蛋白)；

-研究者认为会干扰对研究产品的评估或对受试者安全性或研究结果的解释的任何情况；或者

-同时入组另一项干预性研究。

统计方法

一般考虑

将有2个研究队列：主要队列和安全性队列。主要队列将包括来自NH2019、SH2020和NH2020入组季节的受试者(由于COVID-19大流行的影响，来自NH2020的一名受试者入组后暂停入组)。安全性队列将包括在NH2020入组季节后入组的受试者。意向治疗(ITT)群体定义为随机分组的所有受试者。受试者将被纳入与其随机治疗相对应的治疗组。除非另有规定，否则将对ITT群体进行除安全性外的所有分析。ITT群体和主要队列的受试者为ITT群体1(ITT1)。ITT群体和安全性队列的受试者为ITT群体2(ITT2)。

接受治疗的群体将包括随机分组并接受任何数量的研究产品的所有受试者。受试者将被包括在与实际接受的治疗相对应的治疗组中。所有安全性分析将对接受治疗的群体进行。接受治疗的群体和主要队列中的受试者将为接受治疗的群体1(AT1)。接受治疗的群体和安全性队列中的受试者将为接受治疗的群体2(AT2)。

统计分析

本研究有3项计划分析：主要分析、安全性分析和最终分析。功效分析将在意向治疗群体(所有随机参与者)中进行，安全性分析将基于接受治疗的群体(接受任何研究产品的参与者)。出于安全性数据库考虑，选择了3000名参与者的样本量，并为主要功效终点提供了>99％的把握度。在安慰剂组中的8％事件率的假设下，在0.05的双侧显著性水平下，用于主要功效分析的约1,500名参与者的样本量具有≥99％的把握度以检测70％的相对风险降低。

主要分析将在来自主要队列的所有随机分组受试者(除了在NH2020季节入组的一名受试者)被随访到第361天之后进行，并将作为研究被设计用于评估功效的主要分析。对于主要分析，将分析到至少第361天收集的主要队列的所有有功效、药代动力学(PK)、ADA和安全性数据。当安全性队列的所有受试者均在第151天接受随访时，将进行安全性分析。对于安全性分析，除了在基于主要队列的主要分析期间进行的分析之外，还将分析针对安全性队列收集的所有可用的功效、PK、ADA、RSV中和抗体、RSV血清学和安全性数据(将仅提供针对安全性队列收集的功效数据的描述性总结)。当所有受试者完成研究的最后一次访视(即第511天)时，将进行最终分析。考虑到由于COVID-19大流行相关措施导致RSV的流传大大减少，在主要队列的主要分析中进行的功效分析将用于评价尼塞韦单抗在研究群体中的功效。

虽然也将收集安全性队列的功效数据，但将仅提供描述性总结，并且不打算将安全性队列的功效数据与主要队列的功效数据合并。主要队列和安全性队列，单独或组合，将用于评估尼塞韦单抗的安全性。

对于没有RSV LRTI的到给药后150天未进行随访的参与者，他们的事件状态将被视为缺失，并根据安慰剂组中观察到的事件率进行估算，并进行重复估算。

主要功效分析

RSV LRTI(住院患者和门诊患者)在RSV季节的5个月期间的发生率将基于RSV检测结果(通过RT-PCR集中进行)和客观临床LRTI标准，并将由治疗组呈现。对于具有多个接受医疗护理的RSV LRTI事件的受试者，在主要分析中仅使用第一次发生的事件。

主要终点的主要功效分析将对ITT1进行。到给药后150天发生的RSV LRTI将有助于主要功效分析。对于没有接受医疗护理的RSV LRTI并且到给药后150天没有进行随访的受试者，假定观察到的安慰剂RSV LRTI率取决于分层因子，使用多种估算技术估算他们的事件状态，并将在SAP中进行描述。将使用具有稳健方差的泊松回归模型作为主要功效分析模型以比较尼塞韦单抗与安慰剂之间接受医疗护理的RSV LRTI的发生率，包括治疗组、随机分组时的年龄(即，≤3个月、>3至≤6个月、>6个月)和二分温带半球(NH和SH)作为协变量。此外，将从模型中提供相对风险的2侧p值和相应的2侧95％置信区间(CI)。RRR定义为(1-Pn/Ps)，其中Pn是尼塞韦单抗组中RSV LRTI到给药后150天的发生率，Ps是由该模型产生的安慰剂组中RSV LRTI到给药后150天的发生率。如果2侧p值≤0.05，则将实现统计显着性。

在主要分析的数据库锁定之前的盲法数据审查期间，由于主要队列中SH到给药后150天没有发生接受医疗护理的RSV LRTI事件，因此决定从完整模型中删除分层因子半球，这将导致已知的收敛或估计问题。类似的考虑也适用于主要功效终点的其他分析，其中半球将从相应模型中删除。

主要终点的附加分析

将使用在随机分组时按年龄组分层(即，≤3个月、>3至≤6个月、>6个月)的Cochran-Mantel-Haenszel方法比较治疗组之间到给药后150天的RSV LRTI发生率，作为主要终点的次要分析。将对ITT1进行附加分析。此外，评估到第一次RSV LRTI的时间的事件发生时间分析可以作为补充分析来执行。使用来自中心实验室或本地实验室的结果，分析还可以包括所有RSV阳性LRTI终点。处理缺失数据(即，提前停药和在停药之前没有RSV LRTI)的不同方法被考虑用于补充分析。可以进行附加分析以调整功效随访的持续时间并评估亚组中的疗效。这些分析将在SAP中描述。到给药后150天接受医疗护理的RSV LRTI的发生率也将按治疗组对ITT2进行总结。

次要终点分析

对于功效分析，将由治疗组呈现到给药后150天RSV LRTI住院治疗的发生率。将使用与上述主要功效终点相似的方法评估ITT1的RSV LRTI住院治疗的功效。到给药后150天RSV LRTI住院治疗的发生率也将按治疗组对ITT2进行总结。

如上所述，将使用具有稳健方差的泊松回归模型进行主要终点的分析。为了控制总体I类误差，将使用分级方法。将仅在主要终点具有统计学显著性的情况下检测次要终点。也就是说，只有当在双侧0.05的显著性水平上证明了对主要功效终点的治疗效果时，才在0.05的显著性水平上检测次要假设。因此，总体I类误差控制在0.05。因此，不需要进一步的多重性调整。

对于安全性分析，将对整体接受治疗的群体AT1和AT2进行分析。尼塞韦单抗的安全性主要通过TEAE和TESAE的发生来评估。不良事件将根据适用于儿科评估的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准的当前版本进行分级。不良事件将由监管活动医学词典编码，类型、发生率、严重性和与研究产品的关系将按治疗组进行总结。其他安全性评估将包括：(1)AESI的发生，以包括施用研究产品后超敏反应(包括过敏反应)、血小板减少症和免疫复合物疾病(例如，血管炎、心内膜炎、神经炎、肾小球肾炎)的靶向性AE；以及(2)施用研究产品后NOCD的发生。

对于PK分析，在单剂量尼塞韦单抗后，将各尼塞韦单抗血清浓度数据与描述性统计一起按治疗组制成表格。如果数据允许，将使用非房室分析来估计PK参数，例如C_max、AUC、表观清除率和终末半衰期。

对于ADA分析，将根据治疗组ADA阳性受试者的数量和百分比来评估和总结ADA对尼塞韦单抗的发生率。ADA滴度将按受试者在不同时间点列出。将评估ADA对PK、功效以及与TEAE和TESAE的相关性的影响。除非另有说明，否则将对整体接受治疗的群体AT1和AT2进行总结。

探索性终点分析

为了分析医疗保健资源利用(HRU)和护理人员负担，HRU的程度(例如，入院和进入ICU的次数以及住院时间；需要呼吸支持和补充氧气的受试者人数和使用持续时间；门诊患者就诊次数和类型，例如ER、紧急护理、门诊；以及处方和非处方药物的数量和使用持续时间)将按治疗组以及针对以下亚组进行总体总结：患有至少一种由RT-PCR确认的RSV引起的接受医疗护理的LRTI的受试者、患有不是由RSV引起的接受医疗护理的LRTI的受试者，以及患有非协议定义的LRTI的受试者，可以按RSV状态进一步细分。将对ITT1和ITT2进行这些总结(如果数据允许)。

由经RT-PCR确认的RSV引起的具有接受医疗护理的LRTI的受试者的护理人员负担(例如，护理人员缺勤天数、受试者缺乏日间护理)将按治疗组对ITT1和ITT2进行总结(如果数据允许)。

RSV中和抗体和RSV血清学

为了分析尼塞韦单抗提供的RSV中和抗体水平，将尼塞韦单抗与母体RSV中和抗体水平和安慰剂组感染后引起的那些进行比较。将RSV血清反应评估为安慰剂组和尼塞韦单抗组中RSV暴露的量度。

监测RSV对尼塞韦单抗的抗性

使用奎德尔公司制造的Lyra RSV+hMPV实时RT-PCR测定装置，对所有集中确认的RSV阳性分离株进行全长成熟F蛋白的基因型分析。RSV基因型分析将报告与当代RSV A和RSV B参考毒株相比，成熟F蛋白序列中的氨基酸变化。表型分析将报告与实验室来源的参考病毒相比，工程化的重组RSV变体对尼塞韦单抗和帕利珠单抗中和的敏感性的变化。

第152天至第361天出现RSV LRTI

第152天至第361天的接受医疗护理的RSV LRTI(住院患者和门诊患者)的发生率将基于RSV检测结果(通过RT-PCR集中进行)和客观临床LRTI标准，并且将按治疗组对ITT1和ITT2进行总结。

实例2：尼塞韦单抗保护健康的晚期早产儿和足月儿免受呼吸道合胞病毒的侵害

本实例描述了3期、随机、双盲、安慰剂对照研究的结果，以评估单剂量尼塞韦单抗在进入其第一个RSV季节的健康晚期早产儿和足月儿中对抗接受医疗护理的RSV确认LRTI的安全性和功效。

在该研究中，将婴儿(胎龄≥35周)以2:1随机分组，以在RSV季节开始时接受尼塞韦单抗或安慰剂的单次肌内注射。主要功效终点为到150天接受医疗护理的RSV LRTI发生率；次要终点为到150天RSV相关的住院治疗的发生率。该研究的结果表明，在RSV季节之前施用单剂量的尼塞韦单抗保护健康的晚期早产儿和足月儿免受接受医疗护理的RSV LRTI的侵害。重要的是，结果出人意料地表明，单剂量尼塞韦单抗的保护作用持续超过五个月，多达十二个月。因此，无论是在RSV季节之内还是在RSV季节之外给予，单剂量的尼塞韦单抗都足以在至少一个五个月RSV季节(例如，两个RSV季节)提供针对RSV感染的保护。因此，由单剂量尼塞韦单抗提供的延长的保护期能够保护在RSV季节之外出生的受试者、经历间断的RSV季节的受试者和/或经历长于五个月(例如，六、七、八、九或十个月)的RSV季节的受试者。

方法

根据以上实例1中所述的方案进行临床试验。进一步的细节如下。

参与者

早产儿或足月儿(出生时胎龄≥35周0天)、≤1岁和进入其第一个RSV季节的健康婴儿有资格参与。如果潜在参与者符合接受市售帕利珠单抗的国家或其他地方标准，在随机分组前7天内出现任何发热或急性疾病，或在随机分组前或随机分组时出现RSV感染，则将其排除。

试验设计

参与者以2:1随机分组接受一次50mg或100mg(如果给药时体重分别<5kg或≥5kg)的尼塞韦单抗或盐水安慰剂的肌内注射。按半球(北半球或南半球)和年龄(≤3个月、>3个月至≤6个月或>6个月)对随机分组进行分层。在整个研究中记录接受医疗护理的呼吸道疾病。主要队列包括从2019年入组北半球的150个试验中心(20个国家)和从2020年入组南半球的10个试验中心(1个国家)的参与者。还参见图1。

终点

主要功效终点是到施用尼塞韦单抗或安慰剂后150天接受医疗护理的RSV LRTI的发生率；次要功效终点是同期因该病症住院的发生率。所有病例均通过使用实时逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)的中心实验室检测RSV来确认。主要终点的接受医疗护理的RSVLRTI的病例定义提供于上表1中。

主要终点的亚组分析根据大脑半球、随机年龄、性别、种族、体重和胎龄预先确定。不良事件根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准按严重程度进行分级，并由监管活动医学词典进行编码。超敏反应(包括过敏反应)、免疫复合物疾病和血小板减少症被指定为特别关注的不良事件。

尼塞韦单抗的药代动力学(PK)如Domachowske等人，Pediatr Infect Dis J.[儿科传染病杂志](2018)37:886-92中所述确定。在给药前、给药后第15天(在一些情况下替换为第8天)、31天、151天和361天以及当参与者因呼吸道疾病住院时收集血清样品。评估抗药物抗体；阳性抗尼塞韦单抗抗体反应定义为滴度≥50，如Griffin等人，N Engl J Med.[新英格兰医学杂志](2020)383:415-25和Domachowske(同上)中所述。

统计分析

所有分析均基于主要队列。对意向治疗群体(所有随机分组的参与者)进行功效分析；安全性分析基于接受治疗的群体(接受任何研究产品的参与者)。出于安全性数据库考虑，选择了3,000名参与者的样本量，并为主要功效终点提供了>99％的把握度。在安慰剂组中的8％事件率的假设下，在0.05的双侧显著性水平下，用于主要功效分析的约1,500名参与者的样本量具有≥99％的把握度以检测70％的相对风险降低。

使用具有稳健方差的泊松回归模型进行主要终点的分析。为了控制总体I类误差，使用分级方法；仅在主要终点具有统计学显著性的情况下检测次要终点。

对于没有RSV LRTI的到给药后150天未进行随访的参与者，他们的事件状态被视为缺失，并根据安慰剂组中观察到的事件率进行估算，并进行重复估算。

主要和次要功效终点的附加分析

在试验中心访视期间(第8、15、31、91、151和361天)，通过电话(到给药后150天每2周，给药后150-360天每月和给药后361-510天每2周)和亲自进行尼塞韦单抗或安慰剂之后的随访。

对于接受医疗护理的下呼吸道事件，通过中央实时逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)确定RSV状态。在通过RT-PCR检测RSV后，通过对来自所有RSV阳性分离株/样品的成熟F蛋白与当代RSV A和RSV B参考毒株相比的序列变化进行基因型分析，确定RSV A和RSV B亚型。

RSV LRTI住院治疗终点的汇总分析是在多重保护分级检测策略下预先指定的。由来自2b期试验D5290C00003的所有意向治疗(ITT)参与者和来自本试验主要队列的ITT参与者组成的汇总分析的基本原理是评估RSV住院治疗在目标群体(早产儿和足月儿)中的总体功效。进行由2b期试验中体重<5kg的860名ITT参与者和本试验的主要队列中的ITT参与者组成的汇总分析，以评估在药代动力学分析建议的临床有效暴露下所有参与者的功效。基于相似的试验设计和婴儿儿科群体之间的疾病相似性，将这些参与者结合起来进行分析是合理的。只有当主要功效分析达到P值≤0.05时，才进行尼塞韦单抗与安慰剂组之间RSVLRTI住院率相同的零假设的统计检验。

更具体地，在证实主要功效终点的显著性后，将首先通过合并来自2b期试验D5290C00003的所有ITT参与者和来自本研究主要队列的ITT参与者来检测次要功效终点。如果证明了显著性(2侧0.05)，则将在2b期试验中第1天体重<5kg的860名参与者(即，随机分入安慰剂组的290名参与者和随机分入尼塞韦单抗组的570名参与者)和来自本试验主要队列的ITT参与者合并，进一步检测次要功效终点。如果再次证明了显著性(2侧0.05)，则仅使用来自本试验主要队列的ITT参与者检测次要功效终点。

基于观察数据的Cochran-Mantel-Haenszel检测用作主要和次要功效终点的次要分析模型。生成第一次接受医疗护理的RSV LRTI的时间的卡普兰-迈耶曲线，其中从分层比例危险模型获得危害比和相应的95％CI，分层因子(随机分组时的年龄)作为分层。对于针对主要终点的亚组分析，在亚组的每个水平内，基于使用PROC GENMOD(无分层)的精确条件方法估计相对风险降低及其95％CI(中间P调整)。

对于每个影响终点(即，根据任何检测结果的因RSV引起的所有接受医疗护理的LRTI，根据中心检测结果的因RSV引起的所有接受医疗护理的LRTI，任何原因的所有接受医疗护理的LRTI，根据任何检测结果的因RSV引起的任何呼吸道疾病，根据中心检测结果的因RSV引起的任何呼吸道疾病和任何原因的任何呼吸道疾病)，功效(尼塞韦单抗相对于安慰剂的相对风险降低)和95％CI基于具有稳健方差的泊松回归与治疗期限进行估计。根据尼塞韦单抗与安慰剂之间估计的病例数的季节性差异计算在RSV季节避免的病例数的估计值(和相关的95％CI)，并使用自举法以每1000名免疫的婴儿来表示。只有来自北半球的参与者被包括在分析中。用多重保护分级检测策略预先指定对早产儿RSV住院治疗试验的功效的汇总分析。

结果

在1490名随机分组的参与者中，1478名(99.2％)接受了尼塞韦单抗(n＝987)或安慰剂(n＝491)。尼塞韦单抗组的接受医疗护理的RSV LRTI的发生率为1.2％(n＝12)，安慰剂组为5.0％(n＝25)，对应的功效为74.5％(95％CI 49.6，87.1；p<0.0001)。尼塞韦单抗组的RSV相关住院治疗的发生率低于安慰剂组(0.6％，(n＝6)对1.6％(n＝8)；功效62.1％(95％CI-8.6，86.8))。尼塞韦单抗组非常严重的接受医疗护理的RSV LRTI的发生率低于安慰剂组(0.5％，(n＝5)对1.4％，(n＝7)；功率64.2％(95％CI-12.1，88.6))。非常严重的RSVLRTI是探索性终点，定义为需要补充氧气或静脉注射液的接受医疗护理的RSV LRTI的住院病例。对于每1,000名免疫婴儿，估计避免全因LRTI的病例数为93.6例(95％CI 63.0，124.0)，估计避免全因呼吸道疾病住院的病例数为17.7例(95％CI 2.0，33.0)。试验组之间的不良事件相似。下文描述了临床研究结果的进一步细节。

群体

早产儿或足月儿(出生时胎龄≥35周0天)、≤1岁和进入其第一个RSV季节的健康婴儿有资格参与。如果潜在参与者符合接受市售帕利珠单抗的国家或其他地方标准，在随机分组前7天内出现任何发热或急性疾病，或在随机分组前或随机分组时出现RSV感染，则将其排除。在2019年7月23日至2019年11月30日期间，1027名参与者入组NH，并在2019/20RSV季节被随访。在2020年1月8日至2020年3月15日期间，462名参与者入组南非，并在预期的2020季节进行随访。一名参与者在因COVID-19大流行暂停入组之前在日本入组。在主要队列中总共有1,490名参与者被随机分组，并且1,478名(99.2％)接受了注射(尼塞韦单抗：n＝987；安慰剂：n＝491)。总体而言，1,465和1,367名参与者分别完成了150天和360天的随访期。

试验群体主要是足月出生的婴儿(86％)。中位年龄为2.60个月(范围0.03-11.10个月)。治疗组之间的基线特征相似，如下表所示。

表2.参与者的基线特征(ITT群体)*

^*“总计”行包括具有相应特征的非缺失数据的参与者的数量，并用作计算所有类别的百分比的分母。

每个竞赛类别对仅选择该类别的参与者进行计数。“已勾选其他/多个类别”对指示所列类别以外的类别或勾选多于一个类别的参与者进行计数。

功效

被随机分组接受尼塞韦单抗的参与者中有1.2％(n＝12/994)发生了接受医疗护理的RSV LRTI，而接受安慰剂的参与者中有5.0％(n＝25/496)。这对应于74.5％的尼塞韦单抗功效(95％CI 49.6，87.1；泊松回归和Cochran-Mantel-Haenszel检测的p<0.0001；表3)，从而满足主要终点。

表3.接受医疗护理的LRTI和RSV LRTI住院治疗到给药后150天(ITT群体)

*基于缺失数据估算后获得的具有稳健方差的泊松回归(包括分层因子[随机分组时的年龄]作为协变量)估计功效(尼塞韦单抗相对于安慰剂的相对风险降低)，95％CI和P值。

没有事件并且到给药后150天未进行随访的参与者。

事件发生时间分析证实，与接受安慰剂的婴儿相比，接受尼塞韦单抗的婴儿发生接受医疗护理的RSV LRTI的风险较低(风险比0.23；95％CI 0.12，0.47)(图2)。在发生的RSV LRTI中，尼塞韦单抗组中的所有12例均为RSV A，而在安慰剂组中，21例为RSV A，4例为RSV B。由于在COVID-19大流行期间南非RSV减少，南非对主要功效估计没有贡献(Tempia等人，Eurosurveillance[欧洲监测](2021)(印刷中))。但在第151天后开始出现非季节性RSV传播，12个病例发生在第361天(尼塞韦单抗：6/308(1.9％)参与者对安慰剂6/154(3.9％)参与者)。图3提供了这些数据的卡普兰-迈耶图。一个病例发生在第151天之后的NH中，第165天发生在尼塞韦单抗组中。图3中的数据表明，50mg的单次剂量的尼塞韦单抗的保护作用持续超过典型RSV季节的长度约五个月或150天。在超过240天(约八个月)直至360天(约十二个月)的研究期结束时，由接受医疗护理的RSV相关LRTI减少所表明的保护作用是明显的(图3)。

在150天期间，尼塞韦单抗组中6/994(0.6％)名参与者和安慰剂组中8/496(1.6％)名参与者发生RSV LRTI住院治疗，对应于62.1％的功效估计(95％CI-8.6，86.8；P＝0.0708，泊松回归)(表3)。表4提供了与这些病例相关的医疗保健使用情况。

表4.与RSV LRTI住院治疗相关的医疗保健使用情况

CPAP：持续气道正压通气；HFNC：高流量鼻导管；SD：标准偏差。

根据半球、随机分组时的年龄、性别、种族、体重和胎龄的亚组分析显示有利于尼塞韦单抗的一致功效。然而，在年龄较小(≤3.0个月对>3.0个月)和体重较小(<5kg对≥5kg；图4)的群体中观察到功效降低的趋势。

在NH评估了影响，那里的典型RSV季节发生在COVID-19大流行确立之前。对全因LRTI和任何呼吸道疾病的住院治疗均有明显影响：对于1,000名免疫的婴儿，因任何原因避免LRTI的病例数估计为93.6(95％CI 63.0，124.0)，因任何原因的呼吸道疾病而避免住院治疗的人数估计为17.7(95％CI 2.0，33.0)。尼塞韦单抗在来自北半球(NH)的ITT群体中的影响总结在下表中。

表5.尼塞韦单抗对来自北半球ITT群体的影响

^*功效(尼塞韦单抗相对于安慰剂的风险降低)和95％CI是基于具有稳健方差的泊松回归与治疗期限来估计的。

避免的病例数是根据尼塞韦单抗和安慰剂之间估计的病例数的差异计算的，并以每1,000个免疫的婴儿表示。通过自举法估计95％CI，其中使用抽样参与者获得的1,000个重复的2.5和97.5个百分位数。

所有用于指示符合和不符合主要终点中应用的定义的接受医疗护理的下呼吸道感染。

^§任何检测结果是指试验的中心参考检测或在临床护理背景下进行的本地检测。

任何呼吸道疾病包括上呼吸道和下呼吸道感染。

药代动力学

尼塞韦单抗的血清浓度与超过第31天的浓度成比例地降低，没有非线性迹象(图5)。尼塞韦单抗的平均(SD)半衰期为66.9(10.9)天，并且两个体重亚组相似。在第151天，<5kg和≥5kg亚组中的平均(SD)尼塞韦单抗血清浓度分别为19.6(7.7)和31.1(13.7)μg/mL。尼塞韦单抗组中的四名参与者在任何时间点都没有可定量的血清浓度；未报告给药错误，但可能已经发生。

抗药物抗体

分别在接受尼塞韦单抗或安慰剂的第361天有可用结果的951名参与者中的58名(6.1％)和473名中的5名(1.1％)检测到基线后抗药物抗体。在施用该剂量后的150天期间，在第151天和第361天，通过实验室检测检测到12名患有接受医疗护理的RSV LRTI的尼塞韦单抗接受者中的2名具有滴度为400的抗药物抗体。基线后抗药物抗体呈阳性的尼塞韦单抗接受者具有与无抗药物抗体的尼塞韦单抗接受者相似的安全性。

安全性和不良事件特征

在两组中，试验期间发生的不良事件类型和频率相似。给药后360天在接受治疗的群体中发生的治疗紧急不良事件(TEAE)总结于表6中。

治疗期间发生的大多数不良事件的严重程度为1级或2级。在接受尼塞韦单抗的3.6％(36/987)和接受安慰剂的4.3％(21/491)中报告了3级严重程度或更高严重程度的不良事件。尼塞韦单抗组中剂量施用1天内不良事件的发生率较低(尼塞韦单抗组中1.8％的参与者和安慰剂组中0.6％的参与者)。这些不良事件均为1级严重程度，并由家里的家长通过非处方药进行管理。在两组中，剂量施用7天内不良事件的发生率相似(尼塞韦单抗组中13.4％的参与者和安慰剂组中12.8％的参与者；表6)。在此期间，全身疾病和施用部位病症的系统器官类别中的不良事件发生率较低，安慰剂组中0.4％(2/491)的参与者和尼塞韦单抗组中0.6％(6/987)的参与者发生：这些症状为发热(3名参与者)、不适(2名参与者)和局部注射部位疼痛或肿胀(3名参与者)。

表6.接受治疗的群体中到给药后360天的TEAE

*在同一类别中具有多个事件的参与者在该类别中被计数一次。在多于一个类别中具有事件的参与者在这些类别的每一个中被计数一次。

3级：严重；4级：危及生命；5级：致死。

严重不良事件标准：死亡、危及生命、需要住院治疗、现有住院时间延长、持续或严重残疾/能力丧失以及重大医疗事件。

§基于研究者评估。特别关注的不良事件是超敏反应、免疫复合物疾病和血小板减少症。

COVID-19确认的事件包括COVID-19阳性无症状和有症状事件。排除给药后360天后发生的事件。一名参与者正在进行中，在数据截止时尚未达到第361天。

在6.8％(67/987)的接受尼塞韦单抗的参与者和7.3％(36/491)的接受安慰剂的参与者中报告了严重不良事件。研究者认为与研究产品无关。尼塞韦单抗组中的一名参与者报告了特别关注的单个不良事件，该参与者在给药后6天出现泛发性黄斑皮疹，但没有任何系统性特征，并且该事件与治疗相关。没有报告过敏反应或其他严重超敏反应。

到第361天，发生了三例死亡(均在尼塞韦单抗组中)。在第140天，一名参与者发育停滞而死亡，原因不明。根据报告的反复呕吐、低血糖和贫血等不良事件，怀疑存在死亡前未确诊的潜在慢性疾病。两例死亡(第143天和第338天)归因于没有接受医疗保健就诊的参与者的肠胃炎。没有死亡被认为是由于RSV所致或被研究者认为与尼塞韦单抗有关。上述研究证明，当在RSV季节之前给予健康晚期早产儿和足月儿时，单剂量的单克隆抗体尼塞韦单抗提供针对接受医疗护理的RSV LRTI的实质性保护。已观察到针对任何原因的所有接受医疗护理的LRTI的功效。此外，尼塞韦单抗耐受良好：只有1％的参与者报告了与治疗相关的不良事件，并且很少发生局部反应原性和发热。

临床前测定的尼塞韦单抗90％有效浓度为6.8μg/mL(Zhu等人，同上)。本文的PK数据支持保护性抗体水平跨越年龄/体重亚组延伸至给药后150天。来自南非的数据支持超过五个月(RSV季节的典型长度)的持续保护。

总之，该试验表明尼塞韦单抗(一种具有延长的半衰期的抗RSV的单克隆抗体)有效预防健康的晚期早产儿和足月儿接受医疗护理的RSV LRTI。使用尼塞韦单抗可以减轻普通婴儿群体中疾病的实质负担并潜在地预防与RSV疾病相关的长期后果。

合并数据的进一步分析

下表7显示了IIb期和III期(MELODY)研究中的受试者的人口统计和基线特征，安慰剂组中有786名受试者，并且尼塞韦单抗治疗组中有1564名受试者。这些研究评估了种族不同的群体，受试者年龄中位数为2个月(年龄范围从1天到11个月)，并且人口统计和基线特征在治疗组之间是平衡的。

表7.用于进一步分析合并数据的人口统计和基线特征

尼塞韦单抗在不同严重程度的接受医疗护理的RSV下呼吸道感染(图6和表8)和亚组(图7)中显示出一致的功效。此外，尼塞韦单抗显示出针对全因接受医疗护理的下呼吸道感染和针对住院治疗全因呼吸道疾病的功效。参见图6。虽然针对全因LRTI的可证实的功效不排除RSV被另一种病原体“替换”，但它确实提供了尼塞韦单抗的总体治疗益处胜过任何“替换”的可能性的保证。

如图8所示，尼塞韦单抗对接受医疗护理的下呼吸道感染的功效在150天(5个月)内是一致的。

尼塞韦单抗的受试者住院患者的医疗保健资源利用低于安慰剂。住院患者医疗保健利用的措施包括住院、重症监护室(ICU)住院、持续气道正压通气(CPAP)/高流量鼻导管(HFNC)、机械通气和补充氧气使用。参见图9。与安慰剂相比，尼塞韦单抗治疗还与更少的门诊就诊和更少的抗生素使用有关。参见图10。

这些结果与上述结果一致，即尼塞韦单抗是一种长效抗体，其以单剂量在至少一个季节内提供针对RSV的保护，具有针对RSV下呼吸道感染的疾病严重程度、针对全因接受医疗护理的下呼吸道感染和针对由于全因下呼吸道感染导致的住院治疗的功效。尼塞韦单抗还具有减少住院治疗、门诊就诊和抗生素使用的相关益处。

实例3：尼塞韦单抗用于预防RSV：单剂量后中和抗体水平

两项全球安慰剂对照研究表明，在整个RSV季节，尼塞韦单抗与安慰剂相比降低了接受医疗护理的RSV LRTI(III期：MELODY，健康足月儿和晚期早产儿，74.5％；IIb期：健康早产儿，70.1％(95％CI，52.3至81.2p<0.001))。从这些研究到第361天测量RSV中和抗体(RSV Nab)。

如上所述，婴儿在第一个RSV季节之前以2:1随机分组接受一次尼塞韦单抗或安慰剂的肌内注射。在经验证的RSV中和测定中检测在给药前和给药后收集的血清样品；RSVNab水平以国际单位(IU)/mL报告。

通过从校准为针对RSV-NIBSC 16/284抗血清的第1个国际标准(也称为WHO RSV A参考标准)的连续稀释的合并血清参考标准曲线内插来定量RSV Nab水平。

总体而言，来自MELODY的1402名婴儿和来自IIb期的741名婴儿有可用数据。两项研究的基线几何平均RSV Nab水平相似(MELODY，134IU/mL；IIb期，87IU/mL)。在第151天，尼塞韦单抗接受者表现出是基线的大约50倍的RSV Nab水平(MELODY，6901IU/mL；IIb期，4799IU/mL)，其中MELODY第31天(19711IU/mL)和IIb期第91天(8479IU/mL)的采样水平最高；到第361天，水平仍然是>5倍(MELODY，978IU/mL；IIb期，739IU/mL)。在第361天，在研究期间未确认RSV感染的安慰剂接受者的RSV Nab水平为38-48IU/mL；尼塞韦单抗接受者的RSV Nab水平为757-982IU/mL，是未确认RSV感染的安慰剂接受者的>19倍。参见图11A至图11B。

总之，用尼塞韦单抗免疫后，第151天的RSV Nab水平是基线水平的约50倍。到第361天，RSV Nab水平仍然较高，表明在第151天后有保护作用。

Nab数据的进一步分析

对来自MELODY组的1402名婴儿和来自IIb期的741名婴儿的数据进行了更新分析。在第151天，尼塞韦单抗接受者表现出是基线的大约50倍的RSV Nab水平(MELODY，6901IU/mL；IIb期，4799IU/mL)，MELODY第31天(19737IU/mL)和IIb期第91天(8479IU/mL)的采样水平最高。到第361天，RSV Nab水平仍然是基线的>7倍(MELODY，978IU/mL；IIb期，739IU/mL)。在第361天，在研究期间未确认RSV感染的安慰剂接受者的RSV Nab水平较低，为38-48IU/mL，相比之下，确认RSV感染的接受者为151-162IU/mL；尼塞韦单抗接受者的RSV Nab水平为757-979IU/mL，是未确认RSV感染的安慰剂接受者的>19倍，并且是确认RSV感染的安慰剂接受者的>3倍。参见图12A至图12B。

在每项研究中，在基线时观察到相似水平的RSV Nab，而与半球、性别或治疗组无关。比较这两项研究，与MELODY中的晚期早产儿和足月儿相比，在IIb期研究的早产儿中观察到较低的RSV Nab水平。在基线时年龄>6个月的婴儿的RSV Nab水平最低。参见图13A至图13B。

实例4：尼塞韦单抗在早产儿和足月儿中对RSV LRTI的综合功效

在两个双盲安慰剂对照研究中，尼塞韦单抗降低了接受医疗护理的(MA)呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的发生率(IIb期[NCT02878330]：非常和中度早产儿≥29至<35周胎龄[wkGA]，功效70.1％；III期：MELODY[NCT03979313]，健康足月儿和晚期早产婴儿≥35wkGA，功效74.5％)。本实例报告了尼塞韦单抗在足月儿和≥29wkGA的早产儿到第151天的综合功效分析。

婴儿在第一个RSV季节之前以2:1随机分组接受尼塞韦单抗(<5kg，50mg；≥5kg，100mg)或安慰剂。从IIb期和MELODY研究(即，在给药时<5kg并接受50mg剂量的IIb期的婴儿和MELODY中的所有婴儿)中汇总了优化给药方案下的那些婴儿的数据，以评估针对不同严重程度的MA RSV LRTI(包括由于RSV LRTI导致的住院治疗)的功效(相对于安慰剂的相对风险降低)。

仅包括来自IIb期的<5kg的婴儿，因为在本研究中，无论年龄和体重如何，婴儿都接受50mg。MA RSV LRTI被定义为在中心实验室检测中呈RSV PCR阳性，涉及鼾音、罗音、湿罗音或喘息中的至少一种的LRT迹象，以及包括呼吸速率增加(≥60次呼吸/分钟，年龄<2个月；≥50次呼吸/分钟，年龄2-6个月；≥40次呼吸/分钟，年龄>6个月)、室内空气中的低氧血症(在≤1800m下O2饱和度<95％，在>1800m下<92％)或呼吸窘迫的临床体征(新发呼吸暂停、凹陷、发出呼噜声、鼻翼搧动、急性缺氧或通气衰竭、因呼吸窘迫而脱水)的至少一种严重程度的迹象。

总体而言，包括来自IIb期的860名婴儿(随机分组的中位年龄:1.60[范围0.1-6.4]个月；女性：47.6％)和1490名来自MELODY的婴儿(随机分组的中位年龄：2.60[0.03-11.10]个月；女性：48.4％)。除胎龄(GA)和在随机分组时的年龄外，所有研究的人口统计数据相当。到第151天，尼塞韦单抗对MA RSV LRTI的功效为79.5％，对RSV LRTI住院治疗的功效为77.3％，对非常严重的RSV LRTI的功效为86.0％(图14)。在以下亚组中观察到一致的功效：年龄、性别、血统、体重和地理区域以及不同疾病严重程度的终点。

总之，在两个随机分组安慰剂对照研究的汇总分析中，使用尼塞韦单抗的预防证实了到第151天对RSV LRTI的严重程度表现出一致的功效。

实例5：尼塞韦单抗在婴儿中针对呼吸道合胞病毒的群体药代动力学和暴露反应，包括处于较高严重疾病风险中的婴儿

在两个全球性、关键性安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，尼塞韦单抗在RSV季节减少了RSV确认的接受医疗护理的呼吸道感染(LRTI)(III期NCT03979313：MELODY，监控足月儿和晚期早产儿，74.5％；IIb期NCT02878330：健康早产儿70.1％)。第三个随机分组、关键性帕利珠单抗对照研究(II/III期NCT03959488：MEDLEY)在处于严重RSV疾病的较高风险中的婴儿中评估了尼塞韦单抗，这些婴儿包括极早产儿(胎龄<29周)、患有早产儿慢性肺病(CLD)和/或先天性心脏病(CHD)的早产儿。MEDLEY中的婴儿接受任一剂量的尼塞韦单抗(婴儿体重<5kg，50mg；≥5kg，100mg)，然后四次每月一次的安慰剂剂量，或五次每月一次的帕利珠单抗剂量(15mg/kg)。

MEDLEY研究中的功效基于药代动力学外推而确立。外推依赖于儿科群体中相似暴露反应的假设，基于尼塞韦单抗的作用机制(结合RSV防止病毒进入)、无内源性靶标和相当的病毒病因学进行论证。进行了下述分析以支持将IIb期和MELODY的功效外推到MEDLEY研究。

尼塞韦单抗作为单次IM注射施用。MELODY和MEDLEY研究采用体重范围给药(<5kg，50mg；≥5kg，100mg)；在IIb期，所有婴儿接受50mg。使用群体药代动力学方法分析各研究汇总的药代动力学数据。基于从IIb期和MELODY研究汇总的主要终点(到给药后150天的RSVMALRTI)的暴露反应分析来定义功效暴露目标。将MEDLEY受试者的个体暴露与暴露目标进行比较，目标是>80％的婴儿高于目标，以得出成功的外推结论。

尼塞韦单抗药代动力学模型，包括体重和月经后年龄的影响，充分描述了数据。在患有CLD或CHD的婴儿中没有发现药代动力学的差异。功效的暴露目标被确定为曲线下面积(AUC)>12.8天·mg/mL。

在总体MEDLEY群体中，94.3％(558/592)的婴儿暴露高于目标，并且具体关注亚组中的相应数量为：患有CLD的早产儿94.1％(128/136)，患有CHD的早产婴儿80.3％(53/66)，未患有CLD或CHD的GA<29周的极早产儿93.6％(44/47)。

总之，尼塞韦单抗在严重RSV疾病风险较高的婴儿中提供针对RSV疾病的保护。

用于确定功效的暴露目标的方法

基于来自2b期试验和MELODY(用尼塞韦单抗或安慰剂治疗的群体)的汇总数据评估到给药后150天接受医疗护理的RSV LRTI的暴露反应以定义功效的暴露目标。通过Cox比例风险模型评估首次事件时间，在给药时按研究和年龄组分层(<3.0个月，≥3.0-6.0个月和>6.0个月)，浓度-时间曲线下面积(AUC；得自来自群体PK模型的基线处清除率的个体估计值)作为暴露量度。根据2b期试验定义的暴露四分位数，将AUC分成四个区间。

图15A示出了通过研究和暴露区间或安慰剂到第151天第一次接受医疗护理的RSVLRTI的时间的卡普兰-迈耶曲线。暴露反应分析表明，高于第一四分位数的AUC(>12.8mg·天数/mL)与安慰剂相比提供了对接受医疗护理的RSV LRTI的显著保护(p<0.001)，其中风险比<0.3(图15A和图15B)。低于第一四分位数的暴露风险比较低(0.48)，支持AUC>12.8mg·天/mL作为暴露目标(图15B)。

实例6：自1956年以来，全球RSV毒株中尼塞韦单抗逃逸变体缺乏时间流行率和地理分布

尼塞韦单抗结合位点在历史上是非常保守的，但是最近前瞻性基因组数据的匮乏限制了对潜在逃逸变体的时间进化和传播模式的研究。该实例报道了截至2021年含有尼塞韦单抗结合位点取代的全球RSV分离株的时间流行率、地理多样性和抗性概况。

作为正在进行的INFORM-RSV(全球)和OUTSMART-RSV(美国)分子流行病学研究(2015-2021)的一部分，主要来自婴儿的RSV阳性样品被收集并测序。其他RSV F蛋白序列获自NCBI GenBank(1956-2016)。在重组RSV中和敏感性测定中评估与2013NLD参考毒株相比在尼塞韦单抗结合位点(AA 62-69和AA 196-212)中的确定的RSV F蛋白取代。

总的来说，已收集和分析了来自37个国家的2,385个公布的RSV F序列(RSV A：N＝1,525；RSV B：N＝860)和来自17个国家的5,675个前瞻性RSV F序列(RSV A：N＝2,875；RSVB：N＝2,800)。在2016至2021年的尼塞韦单抗临床开发期间，尼塞韦单抗结合位点中超过98％的氨基酸在RSV A的所有25个位置和RSV B的25个位置中的23个位置保持高度保守。在2015年，在循环RSV B毒株中出现了尼塞韦单抗结合位点多态性I206M:Q209R(其保持对尼塞韦单抗中和的敏感性)。在几个不同国家中以低频率(<1.0％)定期检测到对尼塞韦单抗中和敏感性降低的RSV B F变体，这些变体包括：L203I(USA，1993；3005倍)、K65Q:K68N(KEN，2012；1239倍)、K68Q:S211N(NLD和TWN，2005-2007；35.7倍)、N201S(ZAF，2017；126.7倍)、K68Q:I206M:Q209R(JPN，2018；46.4倍)、N201T:I206M:Q209R(USA，2018；>417.8倍)和K68N(CAN，2019；29.9倍)。尼塞韦单抗中和在北半球和南半球中确定的含有结合位点取代的所有其他RSV A和B F蛋白变体。

总之，自1956年以来，尼塞韦单抗结合位点在循环RSV毒株中保持高度保守。尼塞韦单抗逃逸变体很少见，并且在地理时间频率上没有增加。

实例7.早产儿和足月儿到给药后150天的尼塞韦单抗抗性的汇总分析。

在两项全球性安慰剂对照研究中，尼塞韦单抗(一种半衰期延长的RSV预融合(F)蛋白的单克隆抗体)与安慰剂相比在整个RSV季节减少了接受医疗护理的(MA)RSV LRTI(III期：MELODY，健康足月儿和晚期早产儿，74.5％；IIb期：研究3，健康早产儿，70.1％)。本实例总结了到给药后150天对来自受试者的RT-PCR确认的RSV分离株的抗性分析。

婴儿在第一个RSV季节之前以2:1随机分组接受一次尼塞韦单抗或安慰剂的肌内注射。RT-PCR确认的RSV分离株被反射用于RSV F的基因型分析和重组RSV中和敏感性测定中所确定的取代的表型分析。

在2b期(研究3；如果在给药时<5kg，则施用50mg尼塞韦单抗)和MELODY(如果在给药时<5kg或≥5kg，则分别施用50或100mg尼塞韦单抗)的汇总建议剂量分析中，在任一治疗组(尼塞韦单抗，RSV A：0/14和RSV B：0/5；安慰剂，RSV A：0/35和RSV B：0/16)中，患有MARSV LRTI的受试者均未发现含有与尼塞韦单抗抗性相关的取代的RSV分离株。在研究3(如果给药时≥5kg，则施用50mg尼塞韦单抗)中，尼塞韦单抗组中的2/18名受试者和安慰剂组中的0/20名受试者患有MA RSV LRTI，具有携带尼塞韦单抗结合位点取代I64T+K68E+I206M+Q209R(>447倍)或N208S(>387倍)的RSV分离株，其赋予对尼塞韦单抗中和的降低的敏感性(尼塞韦单抗，RSV A：0/9和RSV B：2/9；安慰剂，RSV A：0/10和RSV B：0/10)。在与RSV疾病严重程度无关的治疗组之间，保持对尼塞韦单抗中和敏感性的携带F蛋白序列变异的RSV分离株的受试者是平衡的。患有MA RSV LRTI(非协议定义的)或由于任何RSV疾病而住院治疗的受试者均没有赋予尼塞韦单抗抗性的RSV分离株。

总之，在以推荐剂量免疫后缺乏尼塞韦单抗抗性支持尼塞韦单抗在整个RSV季节针对RSV A和B毒株的功效和中和活性。

实例8.尼塞韦单抗预防免疫功能低下儿童呼吸道合胞病毒的安全性：2期MUSIC研究。

本实例报告了MUSIC试验(NCT04484935)的中期安全性分析，这是一项为期12个月的2期开放标签、非对照、单剂量研究，旨在评价尼塞韦单抗在≤24个月大的免疫功能低下儿童中的安全性和耐受性以及抗药物抗体的药代动力学和发生率。

年龄<12个月并进入其第一个RSV季节的儿童如果体重<5kg，则接受50mg的单次尼塞韦单抗肌内(IM)注射，或者如果体重≥5kg，则接受100mg；年龄>12至<24个月并进入其第二个RSV季节的儿童接受200mg的单次尼塞韦单抗IM注射。知情同意时免疫功能低下的受试者的子类如下：A)原发性免疫缺陷；B)人免疫缺陷病毒感染；C)器官或骨髓移植史；D)接受免疫抑制性化学疗法；E)接受全身性高剂量皮质类固醇疗法；或F)接受其他免疫抑制性疗法。在12个月的随访期间评估了不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)、特别关注的AE(AESI；包括过敏反应在内的速发型超敏反应、免疫复合物疾病或血小板减少症)和新发慢性疾病(NOCD)。不良事件根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准按严重程度进行分级。

截至2022年2月28日，在日本(n＝26)、乌克兰(n＝21)、美国(n＝19)、南非(n＝14)、西班牙(n＝10)、比利时(n＝6)、波兰(n＝3)和英国(n＝1)共入组了总共100名年龄≤24个月的免疫功能低下儿童。其中，对在2021年12月31日之前入组并且在给药后≥151天(截止日期为2022年5月16日)或提前终止有随访数据的60名儿童进行了计划的中期分析。所有儿童在基线时都有严重、复杂的基础疾病：28人属于免疫功能低下的A子类，1人属于B子类，12人属于C子类，9人属于D子类，17人属于E子类，9人属于F子类。一名儿童可能属于多个免疫功能低下的子类。

研究者评估的与治疗相关的所有AE的严重程度为1级或2级。研究者未将任何SAE或NOCD归因于尼塞韦单抗。未报告过敏反应。未报告严重超敏反应。给药后124天发生一例死亡(原因不详)；研究者确认这与治疗无关。

该中期分析表明，单次IM剂量的尼塞韦单抗是良好耐受的，并且在≤24个月大的免疫功能低下儿童中表现出良好的安全性。尼塞韦单抗的每个RSV季节一次施用具有解决预防高风险免疫功能低下儿童RSV感染的显著未满足的医疗需求的潜力。

实例9.尼塞韦单抗用于预防健康晚期早产儿和足月儿的RSV疾病：随访到第二个RSV季节。

尼塞韦单抗是一种高度中和的单克隆抗体，具有约70天的长半衰期。在3期MELODY试验(≥35周胎龄，功效74.5％；NCT03979313)中，它已被证明到其第一个呼吸道合胞病毒(RSV)季节保护足月儿和晚期早产儿免受接受医疗护理的(MA)RSV下呼吸道感染(LRTI)的侵害。

当非中和抗体或亚中和浓度的抗体结合病毒抗原而不阻断或清除感染时，理论上可能发生抗体依赖性增强(ADE)。为了解决这一问题，在不重新给药的情况下，在第二个RSV季节(给药后510天)对婴儿进行随访，以评估在低尼塞韦单抗浓度的情况下ADE的理论风险。该实例报告了在第二个RSV季节期间MA RSV LRTI的发病率和疾病严重程度。

婴儿在第一个RSV季节之前以2:1随机分组接受一次尼塞韦单抗或安慰剂的肌内注射(在给药时<5kg的婴儿接受50mg；≥5kg的婴儿接受100mg)。对婴儿进行随访以检测给药后17个月的MA RSV LRTI病例。MA RSV LRTI病例符合预定的疾病严重程度临床标准，并通过实时逆转录酶聚合酶链反应确认。“全因”是指任何接受医疗护理的LRTI或呼吸道疾病，并且包括MA RSV LRTI的病例。

总的来说，1490名婴儿被随机分组并被纳入意向治疗群体中(994名尼塞韦单抗和496名安慰剂)，其中1446名(964名尼塞韦单抗和482名安慰剂)在第二个季节进行了随访。在第一个季节，MA RSV LRTI的发生率在尼塞韦单抗接受者中为1.2％，而在安慰剂接受者中为5.0％。在第二个季节，发生率较低，对于尼塞韦单抗和安慰剂组的接受者分别为0.7％和0.4％(表9)。在第二个季节没有MA RSV LRTI需要住院治疗的病例。此外，在第二个季节，任何原因的MA LRTI和任何原因的呼吸道疾病住院治疗的发生率在治疗组之间是平衡的。

总之，在第二个RSV季节MA RSV LRTI的发生率较低并且在治疗组之间是平衡的。没有证据支持尼塞韦单抗接受者中的ADE。

表9.在MELODY研究的两个RSV季节中(到给药后511天，ITT群体)RSV LRTI的不同病例定义的发生率

*不符合适用于MA RSV LRTI的定义的任何接受医疗护理的LRTI或呼吸道疾病

ITT＝意向治疗；LRTI＝下呼吸道感染；MA＝接受医疗护理的；RSV＝呼吸道合胞病毒

实例10.尼塞韦单抗对入组3期MELODY试验的所有婴儿的接受医疗护理的RSV下呼吸道感染的安全性和功效

3期MELODY试验(n＝1490)评估了尼塞韦单抗(一种半衰期延长的单剂量单克隆抗体)并证实了对晚期早产儿和足月儿的接受医疗护理的(MA)呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI；主要终点)的74.5％的功效(95％CI 49.6，87.1；NCT03979313)。本实例总结了入组MELODY的所有3012名婴儿的安全性和功效数据。

婴儿在第一个RSV季节之前以2:1随机分组接受一次尼塞韦单抗或安慰剂的肌内注射(如果在给药时<5kg，则为50mg；如果在给药时≥5kg，则为100mg)。入组于2019年7月23日开始，并且在因COVID-19大流行而暂停之后，于2021年10月22日结束。在所有治疗的婴儿中监测给药后360天的不良事件(AE)。在所有随机分组的婴儿中，在给药后150天内监测MARSV LRTI发生率。病例符合预定的疾病严重程度临床标准并经实验室确认。对RSV G基因进行测序并与RSV A或B参考毒株进行亚分型比较。

总的来说，2994名婴儿接受了给药(1998名尼塞韦单抗，996名安慰剂)。大多数婴儿(尼塞韦单抗93.9％；安慰剂93.5％)完成了给药后150天的随访，其中几乎一半(尼塞韦单抗48.0％，安慰剂48.1％)在本次分析时完成了360天。

各治疗组的AE发生率相似(表10)。在本次分析时，尼塞韦单抗接受者中发生了四例死亡，并被评估为与治疗无关；安慰剂接受者中没有死亡。

表10.到给药后360天不良事件的发生率(安全性群体)*

*随机分组并接受任何治疗的所有患者。在本次分析时，大约48％的儿童完成了360天的给药后随访。

1)第139天，原因未确定。婴儿患有疑似的未确诊代谢疾病；2)第334天，急性胃肠炎；3)第144天，急性胃肠炎；4)第290天，道路交通事故后颅底骨折。所有四例死亡均被研究者评估为与治疗无关。

包括超敏反应(包括过敏反应)、免疫复合物疾病和血小板减少症。

§包括阳性无症状或有症状病例

包括被研究者判定为高度疑似Covid 19的体征和症状，但确认性诊断检测结果不可用或为阴性的那些

严重程度根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本5.0进行分级，并根据MedDRA版本23.1进行编码。

AE，不良事件；AESI，特别关注的AE；COVID-19，冠状病毒病2019；MedDRA，监管活动医学词典；NOCD，新发慢性疾病；SAE，严重AE

与安慰剂相比，尼塞韦单抗显示针对MA RSV LRTI的功效为76.4％(95％CI：62.3，85.2)，针对住院治疗的MA RSV LRTI的功效为76.8％(95％CI：49.4，89.4)，针对非常严重的MA RSV LRTI的功效为78.6％(95％CI：48.8，91.0)(图16)。观察到RSV亚型A和B发生率降低的趋势(表11)。

表11.按RSV亚型和报告周期到给药后150天MA RSV LRTI的发生率(ITT群体*)

*所有接受随机分组的婴儿

北半球，2019/2020；南半球，2020。

南半球，2021；北半球，2021/2022。

ITT，意向治疗群体；LRTI，下呼吸道感染；MA，接受医疗护理的；RSV，呼吸道合胞病毒

因此，在完整的MELODY研究群体中，单剂量的尼塞韦单抗在整个RSV季节保护晚期早产儿和足月儿免受MA RSV LRTI、相关的住院治疗和严重疾病的侵害。

实例11.抗病毒抗性

本实例描述了在体外和体内测量的尼塞韦单抗逃逸变体。

在细胞培养中

在尼塞韦单抗的存在下在RSV A2和B9320毒株的细胞培养中传代三次后选择逃逸变体。显示出对尼塞韦单抗敏感性降低的重组RSV A变体包括具有确定的取代N67I:N208Y的那些变体(与参考相比为103倍)。显示出对尼塞韦单抗敏感性降低的重组RSV B变体包括具有确定的取代N208D(>90,000倍)、N208S(>24,000倍)、K68N:N201S(>13,000倍)或K68N:N208S(>90,000倍)的那些变体。在中和逃逸变体中确定的所有抗性相关的取代均位于尼塞韦单抗结合位点(氨基酸62-69和196-212)中，并显示降低对RSV F蛋白的结合亲和力。

在监测试验中

在前瞻性、观察性、全球分子流行病学研究(OUTSMART-RSV和INFORM-RSV)中，RSVF蛋白序列的遗传多样性仍然很低(RSV A和RSV B中的大多数氨基酸>99％保守)，并且携带尼塞韦单抗抗性相关取代的变体的流行率很低(<1％)。自2015年以来，尼塞韦单抗结合位点中的大多数氨基酸残基在RSV A中的所有位置和RSV B中的25个位置中的22个位置处保持高度保守(>99％)。自2017年以来在RSV B中流行的结合位点中同时发生的突变I206M:Q209R保持了对尼塞韦单抗的完全敏感性(I206M:Q209R，0.23倍变化)。已经扩大流行的S211N取代也保持对尼塞韦单抗的敏感性，无论是单独的(1.2倍变化)还是同时发生的取代(I206M:Q209R:S211N，0.5倍变化)。

在临床试验中

在MELODY、MEDLEY、MUSIC和在D5290C00003中如果体重<5kg则接受推荐剂量50mg尼塞韦单抗的受试者中，在任何治疗组中，没有任何具有接受医疗护理的RSV下呼吸道感染(MA RSV LRTI)或任何RSV病例定义的受试者具有包含共有尼塞韦单抗抗性相关取代的RSV分离株。

在D5290C00003(接受单剂量50mg尼塞韦单抗的受试者)中，具有对应于任何病例定义的RSV感染的40名受试者中有2名具有包含尼塞韦单抗抗性相关取代的变体。RSV B变体出现在接受低于推荐的尼塞韦单抗剂量并具有I64T:K68E:I206M:Q209R共同发生的取代或N208S取代的两名受试者中，其显示出对尼塞韦单抗的敏感性降低(IC50>ULOQ)。在MELODY、MEDLEY或MUSIC研究中的任何采样时间点，包括第361天之后当尼塞韦单抗滴度减弱时，抗性相关取代未被确定为主要变体。

可获得的最小数据表明，对尼塞韦单抗具有抗性的变体可能对靶向RSV的F蛋白的其他单克隆抗体具有交叉抗性；帕利珠单抗保留了针对D5290C00003中确定的抗性相关取代的完全中和效力。尼塞韦单抗对携带在分子流行病学研究中以及在帕利珠单抗的中和逃逸变体中确定的帕利珠单抗抗性相关取代的重组RSV保留了活性。

实例12.免疫原性

本实例总结了2b期、MELODY和MEDLEY试验中抗药物抗体的测量。

在2b期和MELODY(主要队列)中，在给药后361天期间以推荐的给药方案接受单剂量尼塞韦单抗的84/1498(5.6％)的婴儿中检测到抗尼塞韦单抗抗体，并且在68/1423(4.8％)中检测到抗YTE结构域的抗药物抗体(ADA)阳性。在MELODY中，14/896(1.6％)的受试者检测为尼塞韦单抗中和抗体阳性。对于在MEDLEY的第一个RSV季节接受单剂量尼塞韦单抗的受试者，在给药后361天期间在32/587(5.5％)的婴儿中检测到抗尼塞韦单抗抗体。在2/564(0.4％)的婴儿和31/564(5.5％)检测为ADA阳性的婴儿中检测到针对YTE结构域的尼塞韦单抗中和抗体。在第二个RSV季节接受第二剂量尼塞韦单抗的180名受试者中，8名受试者(4.4％)到第一个RSV季节的给药后360天为ADA阳性，并且到第二个RSV季节150天没有检测到ADA。在第二个RSV季节中的10名ADA阳性受试者中没有一个在第一个RSV季节中是阳性的。在第二个RSV季节，8名受试者具有抗YTE ADA，并且其中一名受试者也具有中和抗体。对于在MUSIC的第一个或第二个RSV季节接受尼塞韦单抗的受试者，在给药后151天期间在0/60(0.0％)的儿童中检测到抗尼塞韦单抗抗体。在0/60(0.0％)的儿童和2/60(3.3％)检测为ADA阳性的儿童中检测到针对YTE结构域的尼塞韦单抗中和抗体。

针对尼塞韦单抗的ADA的开发似乎对其清除率(长达5个月)、功效或安全性没有临床相关影响。

序列表

Claims (22)

1.一种预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的方法，该方法包括在RSV季节开始之前向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量有效预防RSV LRTI超过五个月。

2.如权利要求1所述的方法，其中在该RSV季节开始之前约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月或约三个月向该受试者施用该单剂量的尼塞韦单抗。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该RSV季节的开始由连续前两周内阳性RSV检测的平均百分比超过阈值的该两周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

4.一种预防婴儿或儿科受试者的呼吸道合胞病毒(RSV)下呼吸道感染(LRTI)的方法，该方法包括在上一个RSV季节结束后向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量在整个下一个RSV季节有效预防RSV LRTI。

5.如权利要求4所述的方法，其中在该上一个RSV季节结束后约一周、约两周、约三周、约四周、约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月或约七个月向该受试者施用该单剂量的尼塞韦单抗。

6.如权利要求4或权利要求5所述的方法，其中该上一个RSV季节的结束由前一周内阳性RSV检测的平均百分比低于阈值的该一周时间段定义，其中该阈值为3％-13％，任选地其中(i)该RSV检测为PCR检测并且该阈值为3％或者(ii)该RSV检测为抗原检测并且该阈值为10％。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该受试者处于发生RSV感染的高风险中。

8.如权利要求7所述的方法，其中该受试者出生时胎龄小于29周；和/或患有慢性肺病(CLD)、先天性心脏病(CHD)、免疫系统抑制、免疫系统受损、免疫缺陷、神经肌肉病症、唐氏综合征、先天性气道异常和/或囊性纤维化。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该单剂量的尼塞韦单抗的量有效地在该受试者体内产生大于12.8天·mg/mL的血清AUC_0-∞。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中

a)与施用时该受试者的RSV中和抗体(Nab)水平相比，该单剂量的尼塞韦单抗的量在施用后约12个月有效地在该受试者体内产生升高的RSV Nab水平(例如，>5倍，>7倍)；和/或

b)与确认RSV感染且未施用尼塞韦单抗的受试者的RSV Nab水平相比，该单剂量的尼塞韦单抗的量在施用后约12个月有效地在该受试者体内产生升高的RSV Nab水平(例如，>3倍)。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该单剂量的尼塞韦单抗的量如下：

如果该受试者是在施用时体重<5kg的婴儿，则为50mg，

如果该受试者是在施用时体重≥5kg的婴儿，则为100mg；或

如果该受试者是进入其第二个RSV季节的儿科受试者，则为200mg。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中预防RSV LRTI包括预防

a)接受医疗护理的RSV LRTI，任选地细支气管炎或肺炎；

b)RSV相关的住院治疗；

c)严重RSV感染；和/或

d)非常严重的RSV感染。

13.一种预防婴儿或儿科受试者的非常严重的呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法，该方法包括向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量有效预防非常严重的RSV感染超过五个月。

14.一种预防婴儿或儿科受试者的全因下呼吸道感染(LRTI)或全因LRTI住院治疗的方法，该方法包括向该受试者施用单剂量的尼塞韦单抗，其中该单剂量有效预防全因LRTI或全因住院治疗超过五个月。

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中与未施用尼塞韦单抗的受试者的抗生素使用相比，该单剂量的尼塞韦单抗的量有效减少该受试者的抗生素使用。

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该单剂量的尼塞韦单抗肌内或皮下施用。

17.一种预防处于发生RSV感染的高风险中的受试者的RSV LRTI的方法，该方法包括在该受试者的第一个RSV季节之前向该受试者施用第一剂量的尼塞韦单抗和在该受试者的第二个RSV季节之前向该受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，其中该第一剂量的尼塞韦单抗的量如下：

如果该受试者在施用时体重<5kg，则为50mg；以及

如果该受试者在施用时体重≥5kg，则为100mg；

并且其中该第二剂量的尼塞韦单抗的量为200mg。

18.一种预防进行心脏手术的受试者的RSV LRTI的方法，其中该方法包括：

a)在该受试者的第一个RSV季节之前向该受试者施用第一剂量的尼塞韦单抗，其中

i)如果该受试者在施用该第一剂量时体重<5kg，则该第一剂量的尼塞韦单抗的量为50mg；或者

ii)如果该受试者在施用该第一剂量时体重≥5kg，则该第一剂量的尼塞韦单抗的量为100mg；以及

b)在该心脏手术之后向该受试者施用第二剂量的尼塞韦单抗，其中

i)如果该受试者在施用该第二剂量时体重<5kg并且该第二剂量在施用该第一剂量的90天内施用，则该第二剂量的尼塞韦单抗的量为50mg；或者

ii)如果该受试者在施用该第二剂量时体重≥5kg并且该第二剂量在施用该第一剂量的90天内施用，则该第二剂量的尼塞韦单抗的量为100mg；或者

iii)如果该第二剂量在施用该第一剂量后超过90天施用，则该第二剂量的尼塞韦单抗的量为50mg，

任选地其中一旦该受试者在该手术后稳定就施用该第二剂量，任选地其中该心脏手术是采用心肺转流的心脏手术。

19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中在出生时施用一定剂量的尼塞韦单抗。

20.一种包含尼塞韦单抗的药物组合物，该药物组合物用于如权利要求1-19中任一项所述的方法。

21.尼塞韦单抗在制备用于如权利要求1-19中任一项所述的方法的药物中的用途。

22.一种包含尼塞韦单抗的制品，该制品用于如权利要求1-19中任一项所述的方法。