CN118284426A - 眼用组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了眼用组合物，其包括水溶液，该水溶液包含(i)药学有效量的磷酰胆碱‑促吞噬肽缀合物，(ii)0.1和5％重量/重量(w/w)之间的增粘剂，和(iii)0.1和5％w/w之间的粘膜粘附聚合物。本文中提供了协同防腐剂组合物，该组合物包括磷酰胆碱‑促吞噬肽缀合物和BAK。此外，还提供了包含有效量的防腐剂组合物的药物组合物(如眼用组合物)。还提供了使用眼用组合物例如用于治疗或预防有需要的受试者的眼部炎症的方法。此外，还提供了使用该眼用组合物例如用于提高受试者体内磷酰胆碱‑促吞噬肽缀合物的眼部生物利用度的方法。

Description

眼用组合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年9月23日提交的第63/247,404号美国临时专利申请的优先权的权益，其内容通过引用其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及眼用组合物及其用途，例如用于治疗活性剂的包封和眼部递送。
背景技术
眼部炎症，眼睛任何部位的炎症，是最常见的眼部疾病之一。眼部炎症是指范围广泛的眼部的炎症性疾病，葡萄膜炎是它们之一。这些疾病在所有年龄组中普遍存在，并且可与克罗恩病、白塞病、幼年特发性关节炎和其他系统性疾病有关。炎症还可能与其他常见眼部症状例如干眼症和干性黄斑变性有关。几种药物具有导致葡萄膜炎和/或干眼症的已知副作用。眼部炎症最常见的治疗方法是类固醇，特别是皮质类固醇。然而，这些治疗方法具有几种已知的副作用并且有时是严重的副作用。
促吞噬肽-磷酰胆碱(TPC)是具有免疫调节活性的双特异性小分子。促吞噬肽(Thr-Lys-Pro-Arg，SEQ ID NO：1)是天然的免疫调节肽，由脾脏中IgG的重链的Fc结构域的酶切割产生。磷酰胆碱是由蠕虫(helminth)分泌的两性离子小分子，其允许蠕虫在宿主体内存活，诱导免疫耐受的情况，以及在一些细菌和凋亡细胞的表面上存活。
非常需要治疗眼部炎症的方法。此外，非常需要用于给眼睛直接施用的促吞噬肽-磷酰胆碱的制剂。
发明内容
在本发明的一方面中，有一种眼用组合物，其包括水溶液，该水溶液包含(i)药学有效量的磷脂酰胆碱-促吞噬肽缀合物，(ii)0.1％和5％重量/重量(w/w)之间的增粘剂，和(iii)0.1％和5％w/w之间的粘膜粘附聚合物(mucoadhesive polymer)。
在一个实施方式中，粘膜粘附聚合物与增粘剂的w/w比在1：1与10：1之间。
在一个实施方式中，药学有效量为0.01％和10％w/w之间的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物。
在一个实施方式中，磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物包括通过间隔物共价连接的至少一个磷酰胆碱部分或其衍生物和促吞噬肽或其衍生物。
在一个实施方式中，间隔物包括至少两个氨基酸。
在一个实施方式中，磷酰胆碱部分或其衍生物通过重氮基团与间隔物共价连接。
在一个实施方式中，磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物由式1(SEQ ID NO：2)表示：
包括其任何盐。
在一个实施方式中，粘膜粘附聚合物包括离子粘膜粘附聚合物。
在一个实施方式中，离子粘膜粘附聚合物选自：海藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酸酯、透明质酸、羧甲基纤维素、果胶和明胶，包括其任何盐或任意组合。
在一个实施方式中，增粘剂包括羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)和聚乙烯醇或其任意组合。
在一个实施方式中，水溶液包括药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，眼用组合物进一步包含至多5％w/w的防腐剂、张力调节剂中的任何一种。
在一个实施方式中，眼用组合物是滴眼液制剂的形式。
在另一方面，有一种用于治疗或预防需要其的受试者中的眼部炎症的方法，该方法包括向受试者的眼睛施用有效量的本发明的眼用组合物。
在一个实施方式中，眼部炎症是葡萄膜炎，或与干眼症、干性黄斑变性和手术后炎症中的任何一种相关。
在另一方面，有一种用于提高受试者体内的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的眼部生物利用度的方法，其包括向受试者的眼睛施用本发明的眼用组合物。
在一个实施方式中，与对照相比，提高眼部生物利用度是至少提高10％。
在一个实施方式中，提高眼部生物利用度包括增加眼睛的房水中磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的浓度。
在一个实施方式中，受试者选自人类受试者和动物受试者。
除非另有定义，本文使用的所有技术和/或科学术语与本发明相关技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所述方法和材料相似或等效的方法和材料可以用于本发明实施方式的实践或测试，下面描述了示例性方法和/或材料。如有冲突，以包括定义的专利说明书为准。此外，材料、方法和实例仅为说明性的，并不意味着一定具有限制性。
具体实施方式
本发明在其一些实施方式中涉及包含磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物(PC)的眼用组合物，以及通过向有需要的受试者施用该组合物治疗医疗状况的方法。在其进一步的实施方式中，本发明涉及用于眼部施用的眼用组合物，以及其用于治疗有需要的受试者中的与眼部炎症有关的医疗状况的用途。
本发明在其一些实施方式中涉及防腐剂组合物，该组合物包含PC和季铵阳离子和/或其任何盐，其中防腐剂中PC和季铵阳离子的w/w比至少约为1000：1，并且其中防腐剂的特征在于有效浓度的水性组合物内的抗微生物活性，该有效浓度对应于季铵阳离子的浓度，相对于不含PC的相同水性组合物中的季铵阳离子的有效浓度降低至少10％。
本发明在一些实施方式中涉及将活性剂包封在两亲性聚合物中的方法，该两亲性聚合物在同一颗粒中包含各种疏水和亲水结构域。聚合物可以具有纳米尺寸或亚微米尺寸结构。利用这种方法，已经制备并表征了包封药物的聚合物结构。示例组合物显著提高了药物的体内生物利用度。
在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应理解本发明的应用不一定局限于以下描述中阐述的或以实施例为例的细节。本发明可以有其他实施方式，或可以以各种方式实践或执行。
组合物
在本发明的一个方面，有一种药物组合物，其包括(i)含有磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的水溶液，(ii)0.1％和5％重量/重量(w/w)之间的增粘剂，和(iii)0.1％和5％w/w之间的粘膜粘附聚合物。在一些实施方式中，药物组合物是液体组合物。在一些实施方式中，药物组合物配制用于眼部施用。在一些实施方式中，药物组合物是眼用组合物。在一些实施方式中，术语“眼用组合物”和“药物组合物”在本文中可互换使用。
在一些实施方式中，眼用或药物组合物是温度在-5至95℃之间的液体。在一些实施方式中，眼用组合物在生理条件下(例如，20和40℃之间的温度，在2和8之间的pH值等)是液体。在一些实施方式中，眼用组合物是水性组合物。在一些实施方式中，眼用组合物是溶液(如水溶液)。在一些实施方式中，眼用组合物的组分在溶液中基本可溶。在一些实施方式中，眼用组合物基本不含任何颗粒物质。在一些实施方式中，眼用组合物基本不含具有大于200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm(包括其间的任何范围或数值)的粒径的颗粒。在一些实施方式中，眼用组合物是透明溶液。在一些实施方式中，眼用组合物是不透明溶液。
在一些实施方式中，眼用组合物的特征在于大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于97％、大于99％的透射率，其中透射率是在范围从200nm到1000nm的波长下测量的。本领域技术人员将理解，透射率是眼用组合物(如以溶液形式)的光学清晰度的指征。
在一些实施方式中，眼用组合物是有色溶液。在一些实施方式中，有色溶液的特征在于微黄色至红色。
在一些实施方式中，眼用组合物包含溶剂。在一些实施方式中，溶剂是水性溶剂。在一些实施方式中，眼用组合物包含50％w/w和99％w/w之间、50％w/w和60％w/w之间、60％w/w和70％w/w之间、70％w/w和80％w/w之间、80％w/w和85％w/w之间、85％w/w和90％w/w之间、90％w/w和95％w/w之间、90％w/w和92％w/w之间、92％w/w和95％w/w之间、95％w/w和97％w/w之间、97％w/w和99％w/w之间的溶剂，包括其间的任何范围或数值。
在一些实施方式中，眼用组合物是水溶液。在一些实施方式中，水溶液是缓冲溶液。在一些实施方式中，水溶液包含药学上可接受的盐。在一些实施方式中，缓冲溶液包括磷酸盐缓冲液。在一些实施方式中，水溶液包括本领域众所周知的注射用水。
水溶液中可采用的合适缓冲组分或缓冲剂是眼用组合物中传统使用的缓冲组分或缓冲剂。在一些实施方式中，缓冲溶液内的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属和/或铵盐，以及柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、乳酸盐和类似盐及其混合物。也可采用传统的有机缓冲液，例如Goode’s缓冲液等。
在一些实施方式中，眼用组合物包含治疗有效量的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物。在一些实施方式中，眼用组合物包含磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物、其药学上可接受的盐或两者。
术语“治疗有效量”是指对治疗哺乳动物中的疾病或紊乱有效的缀合物量。术语“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内，对达到期望的治疗或预防效果有效的量。准确的剂量形式和疗程将由医生根据患者的情况决定。在一些实施方式中，术语“治疗有效量”和术语“药学有效量”在本文中可互换使用。
在一些实施方式中，眼用组合物中磷脂酰胆碱-促吞噬肽缀合物的重量/重量(w/w)浓度在0.01％和10％之间、0.01％和0.03％之间、0.03％和0.5％之间、0.5％和0.7％之间、0.7％和0.8％之间、0.8％和1％之间、1％和1.5％之间、1.5％和2％之间、2％和2.5％之间、2.5％和3％之间、3％和4％之间、4％和5％之间、5％和7％之间、7％和10％之间，包括其间的任何范围或数值。在一些实施方式中，眼用组合物中磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的药学有效量为按重量计0.01％和10％之间、0.1％和1％之间、1％和5％之间。
在一些实施方式中，按眼用组合物的总干重计，眼用组合物包含0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、20％、30％或约40％的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物，包括其间的任何数值及范围。
在一些实施方式中，眼用组合物包括作为唯一药物活性成分的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物。在一些实施方式中，眼用组合物基本不含任何额外的药物活性成分。在一些实施方式中，眼用组合物基本不含任何额外的抗炎剂。
在一些实施方式中，磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物包括通过间隔物共价连接的至少一个磷酰胆碱部分或其衍生物和促吞噬肽或其衍生物。在一些实施方式中，间隔物包括至少两个氨基酸。在一些实施方式中，磷酰胆碱部分或其衍生物通过重氮基团与间隔物共价连接。
如本文所用，术语“磷酰胆碱(PC)缀合物”，是指与促吞噬肽(T)任选地通过间隔物连接的磷酰胆碱部分或其衍生物。
如本文所用，术语“促吞噬肽”是指四肽(苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸，TKPR；SEQ ID NO：1)。促吞噬肽可以化学合成。促吞噬肽因其在体外和体内的吞噬刺激活性和巨噬细胞的抗原呈递能力的增强而闻名。根据一些实施方式，促吞噬肽可被考虑作为免疫调节分子。
如本文所用，术语“磷酰胆碱的衍生物”是指任何基于磷酰胆碱的化合物。如本文所用，术语“促吞噬肽衍生物”是指任何基于TKPR的多肽。在一些实施方式中，衍生物保留了磷酰胆碱和/或促吞噬肽的免疫调节作用。在一些实施方式中，衍生物是包含磷酰胆碱的衍生物。在一些实施方式中，衍生物是包含TKPR的衍生物。衍生物不仅是多肽的片段，也不是氨基酸被替换或移除(类似物)，而是可能对多肽进行了额外的修饰，如翻译后修饰。
在一些实施方式中，磷酰胆碱的衍生物选自：4-氨基-苯基-磷酰胆碱、4-重氮-苯基-磷酰胆碱、4-硝基-苯基-磷酰胆碱和12-(3-碘苯基)十二烷基-磷酰胆碱，等等。每种可能性都是本发明的独立实施方式。
术语“促吞噬肽衍生物”、“TD”和“促吞噬肽衍生载体部分”可以互换并且指的是促吞噬肽(TKPR，SEQ ID NO：1)附连到至少两个独立选择的额外氨基酸。非天然氨基酸，优选为不带电和非极性的非天然氨基酸，如β-丙氨酸-6-氨基己酸和5-氨基戊酸，也可包含在促吞噬肽衍生物中。在一些实施方式中，促吞噬肽衍生物是苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸-甘氨酸-酪氨酸(TKPRGY，SEQ ID NO：2)。
如本文所用，术语“部分”是指分子的部分，与相应的分子相比，其缺少一个或一个以上原子。如本文所用，术语“部分”进一步指分子的部分，其可以包括整个官能团或作为子结构的官能团的部分。术语“部分”进一步指表现出特定组的化学和/或药理特征的分子的部分，该特征与相应的分子相似。
如本文所用，术语“连接”或“附连”是指至少两个分子或部分之间的键，使它们成为单个分子。在一些实施方式中，键是化学键。在一些实施方式中，键是共价键。根据本发明的原理，包含在促吞噬肽衍生物中的天然和非天然氨基酸相邻并彼此连接，而至少一种磷酰胆碱衍生物通过间隔物直接或间接地附连到至少一种促吞噬肽衍生物上。在一些实施方式中，至少一种磷酰胆碱或其衍生物与至少一种促吞噬肽或其衍生物的N末端连接。在一些实施方式中，至少一种磷酰胆碱或其衍生物与至少一种促吞噬肽或其衍生物的C末端连接。
术语“间隔物(spacer)”，如本文所用，是指在促吞噬肽衍生物和磷酰胆碱衍生物之间的连接元件或其他方式桥接元件，通常通过化学方法或生物方法与其连接。间隔物的非限制性实例包括：氨基酸、肽、多肽、蛋白质、碳氢化合物和聚合物，等等。每种可能性都是本发明的独立实施方式。在一些实施方式中，间隔物是至少2个氨基酸。在一些实施方式中，间隔物是甘氨酸-酪氨酸。在一些实施方式中，间隔物附连到TKPR的C末端。在一些实施方式中，间隔物附连到TKPR的N末端。
在一些实施方式中，上述磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物包括附连到一个促吞噬肽衍生物的一个磷酰胆碱衍生物。在某些实施方式中，上述磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物包括附连到多个促吞噬肽生物的多个磷酰胆碱衍生物。在某些实施方式中，上述磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物包括附连到一个磷酰胆碱衍生物上的多个促吞噬肽衍生物。在某些实施方式中，上述磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物包括附连到一个促吞噬肽衍生物的多个磷酰胆碱衍生物。
在一些实施方式中，上述磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物包括通过间隔物隔开的至少一个磷酰胆碱或其衍生物和至少一个促吞噬肽或其衍生物。
在一些实施方式中，包括SEQ ID NO：2的促吞噬肽衍生物的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物由式1表示：
在一些实施方式中，磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物以盐的形式存在，包含反离子。在一些实施方式中，反离子是药学上可接受的离子。在一些实施方式中，反离子是氯离子、乙酸根离子和三氟乙酸根离子中的任意一种或其任意组合。
在一些实施方式中，药物组合物包括增粘剂。在一些实施方式中，药物组合物包含多种增粘剂。在一些实施方式中，药物组合物包含至少两种增粘剂。
在一些实施方式中，药物组合物中增粘剂的w/w浓度在0.1％和5％之间、0.1％和0.2％之间、0.2％和0.3％之间、0.3％和0.5％之间、0.4％和0.6％之间、0.5％和0.7％之间、0.7％和0.8％之间、0.8％和1％之间、1％和2％之间、2％和3％之间、3％和5％之间，包括其间的任何范围或数值。在一些实施方式中，药物组合物中增粘剂的w/w浓度在0.4％和0.6％之间。
如本文所用，“增粘剂”是指任何增加给眼睛施用的溶液的粘度的物质。在一些实施方式中，增粘剂增加水溶液的粘度。
增粘剂的非限制性实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、纤维素、多元醇聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丙烯酸酯、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)和聚乙烯醇或其任意组合。
额外的增粘剂是本领域众所周知的，例如泊洛沙姆、半乳甘露聚糖、水解半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、水解葡甘露聚糖、瓜耳胶、黄原胶、纳米结晶纤维素、环糊精、聚(环糊精)、葡聚糖、糊精、淀粉、肝素、β-葡聚糖、甘露聚糖和果聚糖或其任意组合。
在一些实施方式中，药物组合物包含粘膜粘附聚合物。在一些实施方式中，药物组合物中粘膜粘附聚合物的w/w浓度介于0.1％和5％之间、0.1％和0.2％之间、0.2％和0.3％之间、0.3％和0.5％之间、0.4％和0.6％之间、0.5％和0.7％之间、0.7％和0.8％之间、0.8％和1％之间、1％和2％之间、2％和3％之间、3％和5％之间，包括其间的任何范围或数值。在一些实施方式中，药物组合物中粘膜粘附聚合物的w/w浓度在1％至1.5％之间。
在一些实施方式中，粘膜粘附聚合物是离子粘膜粘附聚合物。在一些实施方式中，粘膜粘附聚合物是阳离子聚合物、阴离子聚合物或两者。
粘膜粘附聚合物的非限制性实例包括但不限于海藻酸、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、果胶、褐藻糖胶、硫酸真皮素、硫酸软骨素、聚卡波非-半胱氨酸、聚氧乙烯二醇酯、硫酸肝素、硫酸角蛋白和明胶，包括其任何盐、任何共聚物或任意组合。
在一些实施方式中，粘膜粘附聚合物是海藻酸(或海藻酸盐)和/或其盐。
在一些实施方式中，眼用组合物中粘膜粘附聚合物与增粘剂的w/w比介于1：1和10：1之间、1：1和2：1之间、2：1和4：1之间、2：1和3：1之间、3：1和5：1之间、3：1和4：1之间、5：1和7：1之间、7：1和10：1之间，包括其间的任何范围或数值。
在一些实施方式中，眼用组合物中的粘膜粘附聚合物和磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的w/w比在5：1和1：5之间、5：1和3：1之间、3：1和2：1之间、2：1和1：1之间、1：1和1：2之间、1：2和1：4之间、1：4和1：5之间，包括其间的任何范围或数值。
在一些实施方式中，眼用组合物包含至多0.1％至10％w/w的张力调节剂。
在一些实施方式中，眼用组合物包含有效量的防腐剂。在一些实施方式中，有效量为防腐有效量。在一些实施方式中，有效量是抗微生物有效量。在一些实施方式中，本发明的眼用组合物中防腐剂的有效量相对于防腐剂的标签要求(即相关监管机构规定的特定防腐剂的有效浓度)减少。
在一些实施方式中，本发明的眼用组合物中防腐剂的有效量减少至少10％、至少50％、至少70％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍、或约2和约20倍之间、约2和约15倍之间、约2和约10倍之间、约5和约20倍之间、约5和约15倍之间，包括其间的任何范围或数值，其中减少相对于防腐剂的标签要求。在一些实施方式中，眼用组合物包括减少量的防腐剂，其中减少相对于不含PC的类似组合物(或含有非PC的活性剂)中防腐剂的有效量。
在一些实施方式中，防腐剂的有效量是基于根据USP<51>的PET测试或任何替代PET测试确定的。
在一些实施方式中，眼用组合物包含0.001％至1％w/w的防腐剂，包括之间的任何范围。在一些实施方式中，眼用组合物包含至少0.001％w/w和低于标签要求的防腐剂，其中低于标签要求包括，相对于防腐剂的标签要求，防腐剂浓度减少至少10％、至少50％、至少70％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍，或在约2至约20倍之间、约2至约15倍之间、约2至约10倍之间、约5至约20倍之间、约5至约15倍之间，包括其间之间的任何范围或数值。
在一些实施方式中，眼用组合物中防腐剂的w/w浓度介于0.001％和1％之间、0.001％和0.1％之间、0.001％和0.01％之间、0.001％和0.02％之间、0.001％和0.018％之间、0.001％和0.015％之间、0.002％和0.018％之间、0.002％和0.015％之间、0.003％和0.018％之间、0.003％和0.015％之间、0.05％和0.1％之间、0.1％和0.2％之间、0.2％和0.3％之间、0.3％和0.4％之间、0.4％和0.5％之间、0.5％和0.7％之间、0.7％和1％之间，包括其间的任何范围或数值。在一些实施方式中，防腐剂适用于眼用组合物。在一些实施方式中，防腐剂是或包括季铵阳离子，例如苯扎铵(BAK)，包括其任何盐，例如苯扎氯铵。在一些实施方式中，季铵阳离子是药学上可接受的化合物。在一些实施方式中，季铵阳离子包括药学上可接受的反阴离子。
本发明人惊奇地发现，PC(特别是式1的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物，SEQ ID NO：2)和BAK具有协同防腐活性，导致相对于眼用制剂中BAK的标签要求(0.02％w/w)，足够防腐活性所需的本发明组合物中BAK浓度的显著降低。
在一些实施方式中，季铵阳离子由式NR4 +表示，其中每个R独立选自烷基、芳基、烷芳基，并且其中烷基、芳基和烷芳基中的每个任选地被一个或一个以上各自独立选自以下的取代基取代：-NO2、-CN、-OH、氧代、亚氨基、-CONH2、-CONR’2、-CNNR’2、-CSNR’2、-CONH-OH、-CONH-NH2、-NHCOR’、-NHCSR’、-NHCNR’、-NC(＝O)OR’、-NC(＝O)NR’、-NC(＝S)OR’、-NC(＝S)NR’、-SO2R’、-SOR’、-SR’、-SO2OR’、-SO2N(R’)2、-NHNR’2、-NNR’、C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷基、-NH2、-NR’2-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基,C1-C6卤代烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷氧基)、烷氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基-NR’2、C1-C6烷基-SR’、-CONH(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)2、-CO2H、-CO2R’、-OCOR、-OCOR’、-OC(＝O)OR’、-OC(＝O)NR’、-OC(＝S)OR’、-OC(＝S)NR’或其组合；其中每个R'独立地代表氢，或者选自这样的基团，其包括任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C3-C10杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、烃基、氨基、-NH2、-NR’2-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、烃基(C1-C6烷基)、烃基(C1-C6烷氧基)、烷氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基-NR’2、C1-C6烷基-SR’或其组合。
如本文所用，术语“烷基”指脂族烃，其包括直链和支链基团。烷基具有1至50个碳原子、1至30个碳原子或1至20个碳原子。只要本文述及数字范围；如“1-3”，表示该基团(在这种情况下烷基)可以包括1、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、10个碳原子、15个碳原子、20个碳原子等，最多并且包括30个碳原子。在一些实施方式中，烷基是包括1和10个碳原子之间的或1和6个碳原子之间的短烷基，包括之间的任何范围。在一些实施方式中，烷基是具有至少10个碳原子的长烷基，或10至30个碳原子之间的长烷基，包括之间的任何范围。如本文所定义，烷基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，术语“烷基”也包括饱和或不饱和烃，因此此术语进一步包括烯基和炔基。
术语“烯基”描述不饱和烷基，如本文所定义，具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键。烯基可以被一个或一个以上取代基取代或未被取代，如上文所述。
术语“炔基”，如本文所定义，是具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的不饱和烷基。如上文所述，炔基可以被一个或一个以上取代基取代或未被取代。
术语“环烷基”描述全碳单环或稠环(即共享相邻碳原子对的环)基团，其中一个或一个以上环不具有完全共轭的π电子系统。如本文所述，环烷基基团可以是被取代的或未被取代的。
术语“芳基”描述具有完全共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。如本文所述，芳基基团可以是被取代的或未被取代的。如本文所用的芳基基团还包括杂芳基。
术语“杂芳基”描述单环或稠环(即共享相邻原子对的环)基团，该基团在环中具有一个或一个以上原子，例如氮、氧和硫，此外，具有完全共轭π电子系统。如本文所用，术语“杂芳基”是指其中至少一个形成芳香环的原子是杂原子的芳香环。杂芳基环可以由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个和九个以上的原子形成。杂芳基可以被任选地取代。杂芳基的实例包括但不限于含有一个氧原子或硫原子、或两个氧原子、或两个硫原子、或最多四个氮原子、或一个氧原子或硫原子和最多两个氮原子的组合的芳族C3-8杂环基团，以及它们的取代的以及苯并和吡啶并稠合的衍生物，例如，通过成环碳原子之一连接的衍生物。在某些实施方式中，杂芳基选自噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
在一些实施方式中，杂芳基选自吡咯基、呋喃基(furanyl)(呋喃基(furyl))、噻吩基(硫苯基)、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3-噁唑基(噁唑基)、1,2-噁唑基(异噁唑基)、噁二唑基、1,3-噻唑基(噻唑基)、1,2-噻唑基(异噻唑基)、四唑基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、吖啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噻吩并噻吩基、1,8-萘啶基、其他萘啶基、蝶啶基或吩噻嗪基。当杂芳基包括一个以上的环时，每个附加环都是饱和形式(全氢形式)或部分不饱和形式(如二氢形式或四氢形式)或最大不饱和形式(非芳香族)。因此，术语杂芳基包括其中两个环是芳族的双环基和其中只有一个环为芳族的双环基。杂芳基的这些实例包括3H-二氢吲哚基、2(1H)-喹啉酮基(quinolinonyl)、4-氧代-1,4-二氢喹啉基、2H-l-氧代异喹啉基、1,2-二氢喹啉基、(2H)喹啉基N-氧化物、3,4-二氢喹啉基、1,2-二氢异喹啉基、3,4-二氢-异喹啉基、色酮基、3,4-二氢异喹喔啉基、4-(3H)喹唑啉酮基、4H-色烯基、4-苯并二氢吡喃酮基、噁吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、lH-2,3-二氢异吲哚基、2,3-二氢苯并[f]异吲哚基、1,2,3,4-四氢苯并-[g]异喹啉基、1,2,3,4-四氢苯并[g]异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃酮基、2,3-二氢色酮基、1,4-苯并二噁烷基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基、5,6-二氢-喹啉基、5,6-二氢异喹啉基、5,6-二氢喹喔啉基、5,6-二氢喹唑啉基、4,5-二氢-lH-苯并咪唑基、4,5-二氢-苯并噁唑基、1,4-萘醌基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、5,6,7,8-四氢-异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、4,5,6,7-四氢-lH-苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1,5-二氮杂-萘-2-酮基、1,3-二氢咪唑-[4,5]-吡啶-2-酮基、2,3-二氢-1,4-二萘-醌基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉基、1,2,3,4-四氢苯并[b]-[1,7]萘啶基、1,2,3,4-四氢苯并[b][l,6]-萘啶基、l,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基、l,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯-[3,4-b]吲哚基、lH-2,3,4,5-四氢-氮杂并[3,4-b]吲哚基、lH-2,3,4,5-四氢-氮杂并-[4,3-b]吲哚基、lH-2,3,4,5-四氢-氮杂并[4,5-b]吲哚基、5,6,7,8-四氢[1,7]萘啶基、1,2,3,4-四氢-[2,7]-萘啶基、2,3-二氢[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢[1,4]-二噁英并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氢-2H-l-氧杂[4,6]二氮杂萘基、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并-[4,5-c]吡啶基、6,7-二氢[5,8]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,5]萘啶基、1,2,3,4-四氢[l,6]萘啶基、1,2,3,4-四氢[1,7]萘啶基、1,2,3,4-四氢-[l,8]萘啶基或1,2,3,4-四氢[2,6]萘啶基。在一些实施方式中，杂芳基基团被任选地取代。在一个实施方式中，一个或一个以上取代基各自独立地选自卤基、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基或三氟甲基。
杂芳基的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪的未取代和单取代或二取代衍生物，呋咱、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、苯基噁唑、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉。在一些实施方式中，取代基为卤素、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基。
术语“烷芳基”如本文所定义的，指被芳基取代的烷基。示例性烷芳基是C1-6-烷芳基，例如苄基。
在一些实施方式中，季铵是由一个或一个以上式的季铵阳离子组成的聚合物，其中每个R独立地如上文所公开，并且其中波浪键代表与聚合物骨架的附连点。示例性聚合物季铵阳离子包括但不限于聚季铵(如聚季铵-2、聚季铵-80、聚季铵-11、聚季铵-52、聚季铵-17等)。
在一些实施方式中，季铵阳离子和/或其盐选自但不限于苄基二甲基十二烷基氯化铵、双癸基二甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸钠(可乐脂C)、月桂酰基羟丙基癸基葡萄糖苷氯化物(SugaQuat L-1010)、小檗碱、小檗红碱、小檗根提取物、碘化异丙基苄基丁基降小檗碱(norberberine)、棕榈碱、药根碱、黄连碱、恩其明、表小檗碱、假小檗碱、千金藤宁碱(Stepharanine)、芥子碱以及其任意组合。
额外的防腐剂为本领域所众所周知的。防腐剂的非限制性实例包括但不限于氯丁醇、过硼酸钠和稳定氧氯络合物(SOC)或其任意组合。
在一些实施方式中，如本文公开的防腐剂是本发明的眼用组合物中唯一的防腐剂。在一些实施方式中，眼用组合物中的防腐剂是苯扎铵，包括其任何盐和任何衍生物。
在一些实施方式中，术语“衍生物”是指上述公开化合物的立体异构体(如对映异构体和/或非对映异构体)和/或结构异构体(如烷基化、胺化、羟基化、羧基化衍生物)、酯、互变异构体和/或任何原药或前体。在一些实施方式中，术语“衍生物”指具有类似(或增强)抗微生物活性的结构衍生物。
在一些实施方式中，本发明的眼用组合物包含低于0.02％、低于0.019％或低于0.018％w/w的BAK或BAK的任何衍生物。在一些实施方式中，本发明的眼用组合物包含0.001％w/w和0.018％w/w之间、0.001％w/w和0.015％w/w之间、0.001％w/w和0.01％w/w之间、0.001％w/w和0.02％w/w之间、0.001％w/w和0.018％w/w之间、0.001％w/w和0.015％w/w之间、0.002％w/w和0.018％w/w之间、0.002％w/w和0.015％w/w之间、0.003％w/w和0.018％w/w之间、0.003％w/w和0.015％w/w之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，眼用组合物包含1％w/w和10％w/w之间、1％w/w和3％w/w之间、3％w/w和5％w/w之间、5％w/w和7％w/w之间、4％w/w和6％w/w之间、7％w/w和10％w/w之间的张力调节剂，包括其间的任何范围或值。
张力调节剂的非限制性实例包括但不限于甘露糖醇、赤藓糖醇、肌醇、木糖醇、氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘油和丙二醇或其任意组合。
在一些实施方式中，眼用组合物包含约4％w/w的甘露糖醇。
在一些实施方式中，眼用组合物包含或主要由以下物质组成：水溶液(例如缓冲水溶液)，0.1至5w/w、0.1至2w/w、0.1至3w/w、0.1至1.5w/w的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物，0.5至1.5％w/w的粘膜粘附聚合物(例如海藻酸盐)，0.3至0.8％w/w的增粘剂(例如HPMC)，约4％w/w的张力调节剂(如甘露糖醇)，以及有效量的防腐剂(例如BAK)。示例性组合物如下文所述。在一些实施方式中，眼用组合物包含或主要由以下物质组成：水溶液(例如缓冲水溶液)、0.1％至1.5％w/w的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物、0.5％至1.5％w/w的粘膜粘附聚合物(例如海藻酸)、0.3％至0.8％w/w的增粘剂(例如HPMC)、约4％w/w的张力调节剂(例如甘露糖醇)以及0.001％至0.019％w/w的防腐剂(例如BAK)。下文描述了示例性组合物。
在本发明的另一方面，提供了眼用组合物，该组合物包含或主要由以下组成：水溶液(例如缓冲水溶液)、0.5％和1.5％w/w之间的粘附性聚合物(例如藻酸)、0.3％和0.8％w/w之间的增粘剂(如HPMC)，约4％w/w的张力调节剂(如甘露糖醇)，以及有效量的本发明的防腐剂(即季铵阳离子如BAK和磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物之间的组合)。在一些实施方式中，与不含PC的类似组合物中季铵阳离子的防腐有效浓度相比，防腐剂的有效量(本文也称为“防腐有效浓度”)降低，其中“降低”如上文所述。
在一些实施方式中，本发明的眼用组合物中防腐剂的有效量对应于季铵阳离子的浓度在0.01和0.19mg/ml之间、0.01和0.18mg/ml之间、0.01和0.15mg/ml之间、0.01和0.1mg/ml之间、0.02和0.18mg/ml之间、0.02和0.15mg/ml之间、0.015和0.18mg/ml之间、0.015和0.15mg/ml之间、0.03和0.18mg/ml之间、0.03和015mg/ml之间，包括之间的任何范围。在一些实施方式中，本发明的眼用组合物中防腐剂的有效量进一步包含PC，其中PC与季铵阳离子的w/w比如本文所述。在一些实施方式中，术语“对应于”，当与季铵盐的浓度相关时，是指PC的浓度可以变化，然而本发明的眼用组合物中PC与季铵阳离子的w/w比如上所述。
在一些实施方式中，本发明的眼用组合物中防腐剂的有效量进一步包括所述眼用组合物中PC与季铵阳离子的w/w比在约1000：1和1：1之间、约500：1和1：1之间、约700：1和1：1之间、约100：1和1：1之间、约50：1和1：1之间、约1000：1和10：1之间、约100：1和10：1之间、约500：1和10：1之间、约100：1和20：1之间、约50：1和10：1之间、约50：1和20：1之间、约10：1和5：1之间、约10：1和1：1之间，包括之间的任何范围。
在一些实施方式中，本发明的眼用组合物中防腐剂的有效量包括0.1和5w/w之间、0.1和2w/w之间、0.1和3w/w之间、0.1和1.5w/w之间的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物，包括之间的任意范围。
在一些实施方式中，眼用组合物主要由药用级成分组成。在一些实施方式中，眼用组合物的全部成分都是药用级化合物。在一些实施方式中，眼用组合物是无菌的。在一些实施方式中，本发明的眼用组合物中防腐剂的有效量足以使眼用组合物在其暴露于非无菌条件(例如，含有一种或一种以上微生物的环境气氛)下保持无菌，其中保持的时间段范围在1天和2个月之间、1天和1个月之间、1天和20天之间、1天和60天之间、1天和50天之间、10天和60天之间、1天和10天之间、10天和50天之间、10天和40天之间、10天和30天之间，包括之间的任何范围。如本文所用，术语“无菌”，尤其是指根据美国药典(US Pharmacopoeia)中或欧洲药典(European Pharmacopoeia)中分别记载的无菌要求，组合物(如本发明的眼用组合物)或物品的微生物负荷。
用于确定微生物细胞存在水平的方法是本领域已知的。
在一些实施方式中，本文公开的眼用组合物的pH值介于6和8之间、介于6和6.5之间、介于6.5和7之间、介于7和7.5之间、介于7.5和8之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，眼用组合物的特征在于粘度在30和150cps之间、50和120cps之间、1和5cps之间、5和l0cps之间、10和15cps之间、15和20cps之间、20和30cps之间、30和40cps之间、40和50cps之间、50和60cps之间、60和70cps之间、70和80cps之间、80和90cps之间、90和100cps之间、100和110cps之间、110和120cps之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，眼用组合物的特征在于张力在200和600mOsmols/kg之间、200和500mOsmols/kg之间、200和300mOsmols/kg之间、300和350mOsmols/kg之间、350和400mOsmols/kg之间、400和450mOsmols/kg之间、450和500mOsmols/kg之间、500和550mOsmols/kg之间、550和600mOsmols/kg之间，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，眼用组合物的特征在于张力在250和450mOsmols/kg之间。
根据其他实施方式，眼用组合物是长效、控释、延长释放或缓释制剂(配置为延长PC的释放时间，或诱导PC以预定释放速率释放)。每种可能性都是本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，眼用组合物包含添加剂，其包括但不限于缓冲成分、pH调节剂和电解质，和或其任何混合物。
在一些实施方式中，眼用组合物为滴眼液制剂的形式。
在一些实施方式中，眼用组合物用于预防或治疗需要其的受试者中与眼部炎症相关的紊乱。在一些实施方式中，眼用组合物用于提高受试者体内磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的眼部生物利用度。
防腐剂
在另一个方面，提供了防腐剂，其包含如本文所述的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物(PC)，包括其任何盐；和如本文所述的季铵阳离子，包括其任何盐，其中防腐剂内PC和季铵阳离子的w/w比(本文也称为“协同有效比”)介于约1000：1和约1：1之间、介于约500：1和1：1之间、介于约700：1和1：1之间、介于约100：1和1：1之间、介于约50：1和1：1之间、介于约1000：1和10：1之间、介于约100：1和10：1之间、介于约500：1和10：1之间、约100：1和20：1之间、约50：1和10：1之间、约50：1和20：1之间、约10：1和5：1之间、约10：1和1：1之间，包括之间的任何范围。在一些实施方式中，防腐剂的特征在于在应用于药物或化妆品组合物时，对应于药物或化妆品组合物中的季铵阳离子的浓度低于其标签要求，具有协同抗微生物活性。在一些实施方式中，协同抗微生物活性是指在季铵阳离子的有效防腐剂或抗微生物剂浓度降低时的在水性组合物中的防腐或抗微生物活性，其中降低如本文所述。
在一些实施方式中，季铵阳离子是BAK。在一些实施方式中，协同抗微生物活性是指在水性组合物(例如药物或药妆组合物)中BAK的有效量低于0.2mg/ml、低于0.18mg/ml、低于0.15mg/ml、介于0.01和0.19mg/ml之间、介于0.01和0.18mg/ml之间、介于0.01和0.15mg/ml之间、介于0.01和0.1mg/ml之间、介于0.02和0.18mg/ml之间、介于0.02和0.15mg/ml之间、介于0.015和0.18mg/ml之间、介于0.015和0.15mg/ml之间、介于0.03和0.18mg/ml之间、介于0.03和0.15mg/ml之间(包括之间的任何范围)时的防腐或抗微生物活性。
在一些实施方式中，本发明的防腐剂组合物为试剂盒的形式。在一些实施方式中，试剂盒中各成分处于协同有效比，其中协同有效量如本文所述。在一些实施方式中，试剂盒包括一种或一种以上季铵阳离子和一种或一种以上PC，包括其任意盐，作为唯一的活性成分，其中至少一种或所有活性成分储存在单独的容器或包装中。
在一些实施方式中，试剂盒进一步包含如上文所公开的添加剂，其中本发明的试剂盒中的添加剂与活性成分之间的w/w比介于约0.1：1和1：1之间、约0.2：1和1：1之间、约0.2：1和0.5：1之间、约0.1：1和0.5：1之间，包括之间的任何范围，并且任选地，其中(iii)储存在单独的容器中。
在一些实施方式中，试剂盒是抗微生物、消毒、灭菌或防腐试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒包括一个或一个以上区室(例如，第一区室、第二区室和可选的第三区室)，其中每个隔室都包括一种或一种以上的如本文公开的试剂盒成分。在一些实施方式中，试剂盒进一步包括储存在单独区室中的载体(例如水性载体)。
在一些实施方式中，试剂盒包括用于混合第一区室、第二区室和可选的第三区室的说明，以获得按预定比例(例如协同有效量)包含试剂盒成分的组合物，如本文所公开的。
在一些实施方式中，试剂盒包括用于稀释试剂盒的成分的说明(例如用适当的载体，如水溶液)，稀释量足以获得包含活性成分的有效浓度的液体组合物。
在一些实施方式中，试剂盒包括用于将预定量的试剂盒施用或接触到预定量的液体组合物(例如药物组合物或药妆组合物)以获得液体组合物中有效量的防腐剂的说明，其中有效量如上文所述。在一些实施方式中，试剂盒包括用于将预定量的试剂盒施用或接触到预定量的液体组合物中以获得液体组合物中有效量的防腐剂的说明，该有效量对应于液体组合物中降低的季铵阳离子浓度，其中降低如本文所述。在一些实施方式中，季铵阳离子是BAK(可选地，其中PC是或包含式1的化合物，SEQ ID NO：2)，并且防腐剂的有效量对应于液体组合物内低于0.2mg/ml、低于0.18mg/ml、低于0.15mg/ml、高于0.01mg/ml(包括之间的任何范围)的BAK浓度。
在一些实施方式中，试剂盒包括用于将预定量的试剂盒施用或接触到预定量的液体组合物的说明，以获得液体组合物内的BAK浓度在0.01和0.19mg/ml之间、0.01和0.18mg/ml之间、0.01和0.15mg/ml之间、0.01和0.1mg/ml之间、0.02和0.18mg/ml之间、0.02和0.15mg/ml之间、0.015和0.18mg/ml之间、0.015和0.15mg/ml之间、0.03和0.18mg/ml之间、0.03和0.15mg/ml之间，包括之间的任何范围。
在一些实施方式中，防腐剂是组合物(即防腐剂组合物)，其中PC和季铵阳离子是组合物中唯一的防腐剂成分。在一些实施方式中，防腐剂组合物基本不含额外的防腐剂，该额外防腐剂不是PC和季铵阳离子的组合。
在一些实施方式中，本发明提供了毒性降低的防腐剂组合物，这是由于季铵阳离子(例如BAK)的量降低，其中降低是相对于季铵阳离子的标签要求而言。
在一些实施方式中，防腐剂组合物是粉末状组合物。在一些实施方式中，防腐剂组合物是固体组合物。在一些实施方式中，防腐剂组合物为干燥状态。在一些实施方式中，防腐剂组合物是固体抗微生物组合物。在一些实施方式中，防腐剂组合物在-50℃和低于任何成分的分解点(例如低于50或60℃)之间的温度下为固体。
贯穿本文，“组合物”或“防腐剂组合物”在本文中可互换使用，其进一步指制剂。如本文所用，术语“制剂”是指溶液、乳剂、洗液、膏霜、凝胶等形式的载体组合物，该组合物任选地进一步包含生理上可接受的载体和/或赋形剂，以及任选地包含其他化学成分，如化妆、药妆或药用活性剂(如药物)。制剂还可以任选地进一步包含载体，以及任选地包括额外的活性剂和/或添加剂。
在一些实施方式中，防腐剂组合物在5和95℃之间的温度下是半固体或凝胶。在一些实施方式中，防腐剂组合物是可流动的组合物。在一些实施方式中，防腐剂组合物是液体或可流动组合物。
在一些实施方式中，本发明的防腐剂组合物包含上文所述的活性(或抗微生物)成分，并进一步包含载体。在一些实施方式中，载体是药学上可接受的载体、化妆品上可接受的载体、食品级载体或它们的任意组合。在一些实施方式中，本发明的防腐剂组合物是水性组合物。在一些实施方式中，水性组合物为溶液、乳剂、悬浮液或分散液形式。
在一些实施方式中，防腐剂组合物中可接受载体的w/w浓度在50％和99％之间、60％和99％之间、70％和99％之间、80％和99％之间、90％和99％之间、50％和70％之间、70％和90％之间，包括其间的任何范围。
在一些实施方式中，本发明的防腐剂组合物是水溶液，其包含基本或完全溶解的活性(或抗微生物)成分。在一些实施方式中，本发明的组合物是即用型组合物，或者是以可稀释的浓缩物的形式。在一些实施方式中，制剂中的组分具有协同作用。
在一些实施方式中，术语协同作用或其任何语法衍生物被定义为两种或两种以上化合物的同时作用，其中组合物的总生物活性(例如防腐效果和/或抗微生物活性)大于单个组分的总和。
在一些实施方式中，本发明的防腐剂组合物的特征在于，当防腐有效量的防腐剂组合物与液体组合物或表面在适当条件下(例如温度在10至40℃之间，时间段在1分钟和14天之间，包括之间的任何范围)接触时，在液体组合物(例如上文公开的水性药物或化妆品组合物)内或表面上具有灭菌或防腐活性。在一些实施方式中，防腐活性指的是防腐效果，根据USP<5l>通过防腐剂效果测试(PET)确定。
在一些实施方实中，液体组合物和/或表面是指易受微生物侵染的液体组合物或表面(例如包括含水量为至少10％、至少50％、或10％和99％之间、20％和90％之间、20％和80％之间、30％和99％之间(包括之间的任何范围)的物品)。
在一些实施方式中，本发明的防腐剂组合物或试剂盒配被制用于易受微生物生长影响的液体组合物中或表面上，作为防腐剂。在一些实施方式中，液体组合物选自药妆物品、药用物品和/或食品级物品。
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含有效浓度的本发明的防腐剂，其中有效浓度如本文所述。在一些实施方式中，药物组合物是眼用组合物。在一些实施方式中，药物组合物易受微生物侵染。在一些实施方式中，药物组合物是液体、可流动组合物、半固体、半液体、泡沫或凝胶。术语“有效浓度”和“有效量”本文中可互换使用，并且指本发明的防腐剂的防腐或抗微生物有效浓度。
在一些实施方式中，有效浓度为防腐有效量。在一些实施方式中，防腐有效量对应于药物组合物中季铵阳离子的降低浓度，其中降低如上所述。在一些实施方式中，有效浓度对应于药物组合物中低于0.18mg/ml的季铵阳离子浓度。在一些实施方式中，有效浓度对应于季铵阳离子(如BAK)的浓度在0.01和0.19mg/ml之间、0.01和0.18mg/ml、0.01和0.15mg/ml、0.01和0.1mg/ml之间、0.02和0.18mg/ml之间、0.02和0.15mg/ml之间、0.015和0.18mg/ml之间、0.015和0.15mg/ml之间、0.03和0.18mg/ml之间、0.03和0.15mg/ml之间，包括之间的任何范围。
在一些实施方式中，有效浓度包括季铵阳离子(例如BAK)的浓度在0.01和0.19mg/ml之间、0.01和0.18mg/ml之间、0.01和0.15mg/ml之间、0.01和0.1mg/ml之间、0.02和0.18mg/ml之间、0.02和0.15mg/ml之间、0.015和0.18mg/ml之间、0.015和0.15mg/ml之间、0.03和0.18mg/ml之间、0.03和0.15mg/ml之间，包括之间的任何范围，并进一步包含PC，其中PC和季铵阳离子(例如BAK)之间的比值如上所述(即约1000：1和约1：1之间，包括之间的任何范围)。
在一些实施方式中，有效浓度包括如上文所述的季铵阳离子浓度和1和50mg/ml之间(包括之间的任何范围)的PC浓度。
术语“抗微生物剂”是指能够防止、抑制和/或控制微生物生长的组合物或化合物；抗微生物剂化合物包括杀菌剂、抑菌剂、杀真菌剂、抑真菌剂、灭藻剂和除藻剂。术语“抗微生物剂”包括防腐剂和杀菌剂。
在一些实施方式中，术语“抗微生物活性”是指在悬浮液或潮湿环境中抑制(防止)、减少或延缓细菌生长、真菌生长、生物膜形成或消灭活细菌细胞或其孢子或真菌细胞或病毒的能力。
本文中，抑制或减少或延缓微生物负荷的形成是指抑制、减少或延缓微生物的生长和/或消灭现有微生物种群的部分或全部。因此，本文所述的制剂既可用于减少物品上或物品中微生物的形成，以及杀死物品或活组织中或物品或活组织上的微生物。
例如，微生物可以是单细胞微生物(原核细胞、古细菌、细菌、真核细胞、原生生物、真菌、藻类、霉菌、酵母菌、裸藻、原生动物、腰鞭毛虫、顶腹门原虫、锥虫、变形虫等)，或者多细胞微生物。
在一些实施方式中，微生物包括细菌的细菌细胞，例如革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
在一些实施方式中，革兰氏阳性菌是金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和蜡样芽孢杆菌。
在一些实施方式中，革兰氏阴性菌是大肠杆菌、铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌。
在本发明的一些实施方式中，真菌是白色念珠菌。
在一些实施方式中，霉菌是巴西曲霉菌。
术语“生物膜”，如本文所用，是指活细胞的集合体，该活细胞作为菌落相互粘连和/或固定在表面上。这些细胞经常被嵌入细胞外高分子物质(EPS)的自分泌基质中，该基质也被称为“粘液(slime)”，其为核酸、蛋白质和多糖的高分子粘性混合物。
在本实施方式的上下文中，形成生物膜的活细胞可以是单细胞微生物(原核生物、古生物、细菌、真核生物、原生生物、真菌、藻类、裸藻、原生动物、腰鞭毛虫、顶腹门原虫、锥虫、变形虫等)的细胞，或者多细胞生物的细胞，在这种情况下，生物膜可被视为细胞群(如在单细胞生物的情况下)或组织的更低级形式。
在本实施方式的上下文中，细胞来源于微生物，并且生物膜是微生物如细菌和真菌的生物膜。在生物膜中生长的微生物细胞可以在生理上有别于同一生物体的“浮游形态”细胞，相比之下，其是可在液体介质中漂浮或游动的单细胞。生物膜可经历几个生命周期步骤，包括初始附着、不可逆附着、一个或一个以上成熟阶段和消散。
术语“抗生物膜”是指物质能够干扰细菌、真菌和/或其他细胞的生物膜的形成，和/或影响细菌、真菌和/或其他细胞的生物膜在基质表面上的堆积速度降低。
如本文所用，术语“防止”在抗微生物剂或防腐剂的上下文中表示微生物细胞的生长率基本无效，或与本发明的防腐剂或含有本发明防腐剂的物品不存在的可比情况下相比，减少至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％，包括其间的任何数值。每一种可能性都代表了本发明的一个单独的实施方式。可选地，防止是指在没有防腐剂存在的可比情况下(例如，水性组合物)，将微生物细胞的存在减少到至少15％、10％或5％。
如本文所用，术语“降低”在防腐活性或有效性的上下文中，表示与不含本发明防腐剂的类似物品相比，微生物(包括孢子、细胞或其生物膜)的生长率(和或以CFU或CFU/ml表示的微生物负荷)基本降低。在一些实施方式中，术语“基本降低”包括与不含本发明的防腐剂的类似组合物的CFU/ml含量(本文中也被称为初始微生物负载量)相比，减少至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍、至少10.000倍、至少100.000倍、至少1000.000倍、10和1000.000倍之间、100和1000.000倍之间、1000和10.000.000倍之间、1000和1000.000倍之间、10.000和1000.000倍之间的CFU/ml，包括之间的任何范围。在一些实施方式中，防腐剂基本可以防止微生物侵染物品。在一些实施方式中，包含本发明的防腐剂组合物的物品在其暴露于非无菌条件(例如含有一种或一种以上微生物的环境气氛)下1天和2个月之间、1天和1个月之间、1和20天之间、1和60天之间、1和50天之间、10和60天之间、1和10天之间、10和50天之间、10和40天之间、10和30天之间(包括之间的任何范围)的时间段内保持其无菌性。
方法
在另一方面，有一种用于治疗或预防有需要的受试者的眼部疾病或紊乱的方法，该方法包括向受试者的眼睛施用有效量的本发明的眼用组合物。在一些实施方式中，眼部疾病包括眼部炎症。是自身免疫性疾病。
在另一方面，提供了在患有眼部疾病或紊乱的受试者中提高磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物(PC)的眼部生物利用度的方法，包括向受试者的眼睛施用有效量的本发明的眼用组合物，从而提高所述PC在所述眼睛中的浓度。在一些实施方式中，眼用组合物的有效量是指PC的治疗有效量。治疗有效量(或日剂量)在下文中进一步描述。
在一些实施方式中，施用包括向受试者施用减少剂量的PC，其中减少如下文所述。在一些实施方式中，减少剂量的PC足以在受试者的眼睛中获得或诱导PC的治疗有效浓度。在一些实施方式中，PC的治疗有效浓度足以减少至少一种与眼部疾病或紊乱相关的症状。
在一些实施方式中，受试者患有炎症。在一些实施方式中，炎症是眼部炎症。在一些实施方式中，受试者患有选自干眼症、干性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和手术后炎症的疾病或紊乱。在一些实施方式中，眼部炎症是葡萄膜炎。
在一些实施方式中，方法用于治疗或预防与眼部炎症相关的疾病或紊乱。
如本文所用，术语“眼部炎症”是指眼睛的任何部位的任何炎症。在一些实施方式中，炎症是眼睛中层的炎症。在一些实施方式中，炎症是葡萄膜炎。在一些实施方式中，眼部炎症包括干眼症或干性黄斑变性。在一些实施方式中，眼部炎症与其他疾病相关。
可以导致眼部炎症的系统性疾病(和/或自身免疫性疾病)的非限制性实例是克罗恩病、贝切特病和幼年特发性关节炎。在一些实施方式中，眼部炎症与对药物或环境诱因的不良反应有关。此类药物的非限制性实例包括利福布汀、喹诺酮、疫苗和过敏原。在一些实施方式中，眼部炎症与手术后炎症有关。这类的非限制性实例包括白内障手术后、激光眼部手术后和角膜移植手术后。
如本文所用，术语“葡萄膜炎”是指葡萄膜的炎症，葡萄膜是位于视网膜、巩膜和角膜之间的色素内层。炎症可以发生在虹膜、睫状体、脉络膜或葡萄膜的任何部位。葡萄膜炎可以指前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和泛葡萄膜炎中的任何一种。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”眼部炎症包括减轻其至少一种症状、降低其严重程度或抑制其进展。治疗并不一定意味着疾病、紊乱或状况被完全治愈。成为有效的治疗方法，本文中的有效组合物只需降低疾病、紊乱或状况的严重程度，减轻相关症状的严重程度，或改善患者或受试者的生活质量。在一些实施方式中，治疗眼部炎症包括预防眼部炎症的发生、减弱眼部炎症的发展和抑制眼部炎症的发展中的至少一种。
在一些实施方式中，治疗包括减轻炎症。在一些实施方式中，治疗包括减轻异常炎症。在一些实施方式中，治疗包括减轻受试者的眼部中的炎症。
在一些实施方式中，治疗包括减少至少一种促炎细胞因子的分泌。在一些实施方式中，治疗包括刺激哺乳动物的免疫调节活性。本领域技术人员已知的各种模型可用于确定本发明的眼用组合物的治疗功效。可使用细胞培养物来测试磷酰胆碱促吞噬肽组合物对细胞增殖、细胞因子谱、耐受性树突状细胞的发育和T调节细胞的发育的影响。例如，可使用商业试剂盒，其用于促炎和抗炎细胞因子，包括但不限于IL-1、IL-2、IFNγ、IL-4、IL-10、IL-15、IL-17和TNFα。本领域技术人员已知的以及下文举例说明的动物模型可以用于测试本发明的眼用组合物在治疗、预防或减少自身免疫性疾病进展中的活性。
在一些实施方式中，该方法包括施用步骤之前的初步步骤；其中初步步骤包括确定适合通过PC和/或通过本发明的眼用组合物治疗的受试者。在一些实施方式中，确定包括确定患有炎症性疾病(如眼部炎症和/或本文公开的自身免疫性疾病，如葡萄膜炎)的受试者；(ii)选择患有炎症性疾病的受试者。在一些实施方式中，确定是通过分析源于受试者样品中的炎症生物标记物(例如促炎细胞因子，包括但不限于IL-1、IL-2、IFNγ、IL-4、IL-10、IL-15、IL-17和TNFα)的存在和/或浓度。在一些实施方式中，炎症生物标记物的浓度增加(比健康受试者的浓度高至少10％)表明受试者适合接受本发明的组合物的治疗。
根据一些实施方式，本发明的方法包括以下的步骤：(i)确定或识别患有炎症性疾病的受试者；(ii)选择患有炎症性疾病的受试者；和(iii)用本发明的眼用组合物治疗患有炎症性疾病的受试者。
根据一些实施方式，本发明的方法包括以下的步骤：(i)识别有患自身免疫性疾病风险或患有自身免疫性疾病的受试者；和(iii)用本发明的眼用组合物治疗受试者。
在一些实施方式中，减少包括至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％的减少。每一种可能性都代表了本发明的独立实施方式。本领域技术人员将理解，每种细胞因子不必减少相同的量。一些细胞因子可以比其他细胞因子减少更多。
在本发明的另一方面，有一种用于提高受试者体内磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的眼部生物利用度的方法，包括向受试者的眼睛施用本发明的眼用组合物。
在一些实施方式中，与对照相比，提高眼部生物利用度至少10％。在一些实施方式中，提高至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％、至少100％、至少200％、至少500％、至少1000％、至少5000％、至少10.000％、至少100.000％，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，方法用于延长磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物在眼睛(例如角膜和/或房水)上或眼睛内的停留时间。在一些实施方式中，延长的时间为10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min、2h、3h、4h、5h，包括其间的任何值。
在一些实施方式中，对照或对照溶液是磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的水溶液，其具有与本发明的组合物大致相同的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的浓度。在一些实施方式中，对照溶液不含粘膜粘附聚合物和增粘剂。
在一些实施方式中，提高眼部生物利用度包括增加磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物在眼部房水中的浓度。在一些实施方式中，增加至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％、至少100％、至少200％、至少500％、至少1000％、至少5000％、至少10.000％、至少100.000％，包括其间的任何范围或值。如下文所示(实施例1)，在本发明组合物中施用的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物在房水中显示出增强的体内积聚。
在一些实施方式中，受试者选自人类受试者和动物受试者。
如本文所用，术语“施用(administering)”、“施用(administration)”和类似术语是指在合理的医疗实践中，以提供治疗效果的方式向受试者递送含有活性剂的组合物的任何方法。在一些实施方式中，施用是眼部或眼内施用。
施用步骤可以根据需要重复进行，以向此眼睛提供有效的润滑。本发明组合物的施用方式取决于组合物的形式。例如，如果组合物是溶液，可以将组合物滴施用到眼睛上，如用传统滴眼液滴管。一般来说，本发明的组合物可以与传统的眼用组合物基本相同的方式施用到眼睛表面。
本领域的技术人员将明白，滴眼液尤其不能完全到达炎症部位。因此，需要根据技术人员决定增加或减少剂量，以补偿施用方式。
当然，在一些实施方式中，组合物将施用的量(剂量)取决于被治疗的受试者、治疗的医疗状况、疾病的严重程度、施用方式、处方医生的判断等。
在一些实施方式中，每日剂量(即磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物每天的量)介于50和2000μg之间、200和2000μg之间、50和100μg之间、100和200μg之间、200和300μg之间、300和400μg之间、400和500μg之间、500和600μg之间、600和700μg之间、700和800μg之间、800和900μg之间、900和1000μg之间、1000和1100μg之间、1100和1300μg之间、1300和1500μg之间、1500和1800μg之间、1800和2000μg之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，组合物每天施用1、2、3、4、5、6、8、9、10次，包括其间的任何范围。
药物组合物可进一步包含额外的药物活性或非活性剂，例如但不限于抗菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、膨松剂、表面活性剂、抗炎剂、抗病毒剂、化疗剂和抗组胺剂。
根据本发明的实施方式，上述药物组合物包装在包装材料中，并在包装材料中或包装材料上以印刷品标识，用于治疗如本文所述的疾病或紊乱。
根据本发明的另一个实施方式，药物组合物包装在包装材料中，并在包装材料中或包装材料上用印刷品标识，用于监测疾病或紊乱，如本文所述。
如果需要，本发明的产品可以装在包装或分装装置中，例如美国食品药品管理局(FDA)批准的试剂盒，其中可以包含一种或一种以上含有公开的组合物的单位剂型。例如，包装可以包括金属箔或塑料箔，如泡罩包装。包装或分装装置可附有施用说明。包装或分装器还可以附有与容器相关的注意事项，其是由监管药品生产、使用或销售的政府机构规定的形式，该注意事项反映了该机构对组合物或人类或兽类使用的形式的批准。例如，这种注意事项可以是由FDA批准的处方药标签或批准的产品插页。
在一些实施方式中，试剂盒包含单一剂型，其中该剂型包含所公开组合物的日剂量。在一些实施方式中，试剂盒包含多种剂型。在一些实施方式中，试剂盒包含多种剂型，其中多种剂型相当于所公开的组合物的日剂量。
在一些实施方式中，药物组合物的特征是对粘膜组织(如角膜)具有粘附性。在一些实施方式中，药物组合物的特征是在眼睛上或眼睛内的停留时间增加。在一些实施方式中，药物组合物增加了磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物在眼睛内或眼睛顶部(如角膜上)的停留时间。在一些实施方式中，药物组合物增强了磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的角膜渗透。
在一些实施方式中，药物组合物增强了磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物在生理条件下(例如，与角膜和/或在房水中相互作用时)的化学稳定性。
术语“粘膜粘附(mucoadhesive)”或其任何语法衍生物，如本文所用，是指物质应用于粘膜上皮(如角膜)时粘附到粘液层的现象，通常会形成新的界面。
在一些实施方式中，方法用于延长磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物在眼睛上或眼睛内的释放期。在一些实施方式中，缓慢释放磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物。在一些实施方式中，磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物以受控方式释放。
在此上下文中，术语“受控方式”表示药物基本持续释放。在本文中，术语“持续”可以指约例如10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min、2h、3h、4h、5h的持续时间，包括其间任何值。
可以理解的是，本发明的组合物可与包括其他抗炎药物的其他药物联合施用。
一般描述
术语“环烷基”描述全碳单环或稠环(即共享相邻碳原子对的环)基团，其中一个或一个以上环不具有完全共轭π电子系统。如本文所示，环烷基可以是被取代或未被取代的。
术语“芳基”描述具有完全共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。如本文所示，芳基可以是被取代或未被取代的。
术语“烷氧基”描述O-烷基和-O-环烷基，如本文所定义。术语“芳氧基”指-O-芳基，如本文所定义的。
本文中通式中的每个烷基、环烷基和芳基基团可以被一个或一个以上取代基取代，其中每个取代基基团可以独立地为，例如，卤化物、烷基、烷氧基、环烷基、硝基、氨基、羟基、硫醇、硫代烷氧基、羧基、酰胺、芳基和芳氧基，取决于被取代基团及其在分子中的位置。还可考虑额外的取代基。
术语“卤化物”、“卤素”或“卤基”描述氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”描述如本文定义的烷基基团，其进一步被一种或一种以上卤化物取代。术语“卤代烷氧基”描述本文所定义的烷氧基基团，其进一步被一种或一种以上卤化物取代。术语“羟基”或“羟基的”描述-OH基团。术语“巯基”或“硫醇”描述-SH基团。术语“硫代烷氧基”描述本文所述的-S-烷基基团和-S-环烷基基团。术语“硫代芳氧基”描述了本文所定义的-S-芳基基团和-S-杂芳基基团。术语“氨基”描述了-NR’R”基团或其盐，其中R’和R”如本文所述。
术语“杂环基”描述环中含有一个或一个以上如氮、氧和硫的原子的单环或稠环基团。这些环也可以有一个或一个以上双键。不过，这些环不具有完全共轭π电子系统。代表性实例有哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉等。
术语“羧基”描述-C(O)OR’基团或其羧酸盐，其中R’是如本文定义的氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)或杂环基(通过环碳键合)。或者“羧酸盐”。
术语“羰基”描述-C(O)R’基团，其中R’如上文所定义。上述术语还包括其硫代衍生物(硫代羧基和硫代羰基)。
术语“硫代羰基”描述-C(S)R’基团，其中R’如上文所定义。“硫代羧基”基团描述-C(S)OR’基团，其中R’如本文所定义。“亚磺酰”基团描述-S(O)R’基团，其中R’如本文所定义。“磺酰基”或“磺酸盐”基团指-S(O)2R’基团，其中R’如本文所定义。
“氨基甲酰基”或“氨基甲酸酯”基团描述-OC(O)NR’R”基团，其中R’如本文所定义并且R”如R’所定义。“硝基”基团是指-NO2基团。本文所用术语“酰胺”包括C-酰胺和N-酰胺。术语“C-酰胺”描述-C(O)NR’R”末端基团或-C(O)NR’-连接基团，如上文对这些短语的定义，其中R’和R”如本文所定义。术语“N-酰胺”描述-NR”C(O)R’末端基团或-NR’C(O)-连接基团，如上文对这些短语的定义，其中R’和R”如本文所定义。
“氰基”或“腈基”基团是指-CN基团。术语“偶氮基”或“重氮基”指-N＝NR’末端基团或-N＝N-连接基团，如上文对这些短语的定义，R’如上文所定义。术语“胍”描述-R’NC(N)NR”R”’末端基团或-R’NC(N)NR”-连接基团，如上文对这些短语的定义，其中R’、R”和R”’如本文所定义。如本文所用，术语“叠氮”指-N3基团。术语“磺酰胺”指-S(O)2NR'R"基团，其中R’和R”如本文所定义。
术语“膦酰基”或“膦酸酯”描述-OP(O)-(OR’)2基团，其中R’如上文所定义。术语“膦基”指-PR’R”基团，其中R’和R”如上文所定义。
在一些实施方式中，取代基为卤素、羟基、氰基、O-Cl-6-烷基、Cl-6-烷基、羟基-Cl-6-烷基和氨基-C l-6-烷基。
如本文中所用，术语“卤基”和“卤化物”，在本文中可互换使用，指卤素的原子，即氟、氯、溴或碘，在此也称为氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。
本文所用术语“约”指±10％或±20％。进一步，本文所公开的全部数值均为近似值，也包括与所公开数值±10％或±20％的变化。应理解的是，本文中公开的所有数值均以术语“约”开头。
术语“包括(comprise)”、“包括(comprising)”、“包含(include)”、“包含(including)”、“具有”以及它们的同源词指“包括但不限于”。
术语“由......组成”指“包括并限于”。
术语“基本由......组成”是指组合物、方法或物品(例如本发明的纤维或由其加工的物品)可以包括额外的成分、步骤和/或部分，但只在额外的成分、步骤和/或部分不会实质性地改变所要求保护的组合物、方法或物品的基本和新颖特征时。此外，术语“基本由......组成”用于定义物品或组合物，其包括所陈述的要素，但排除可能对物品或组合物具有重要意义的其它要素。
本文中使用的词语“示例性”是指“作为实例、例子或说明”。描述为“示例性”的任何实施方式并不一定被解释为偏好或优于其它实施方式和/或排除包含其它实施方式的特征。
本文中使用的词语“任选地”是指“在一些实施方式中提供而不在其它实施方式中提供”。本发明的任何特定实施方式可以包括多个“任选的”特征，除非这些特征相冲突。
如本文中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。
在本申请中，本发明的各种实施方式可以以范围格式呈现。应当理解的是，以范围格式进行描述仅为方便和简洁，而不应被理解为对本发明的范围的僵化限制。因此，对范围的描述应被视为已具体公开了该范围内所有可能的子范围以及单个数值。例如，描述范围，如从1到6，应被视为具体公开了子范围，如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等，以及该范围内的单个数值，如1、2、3、4、5和6。无论范围广度如何，这都适用。
凡在本文中标明的数字范围，均指包括标明范围内的任何引用数字(小数或整数)。本文中第一标明数和第二标明数“之间的范围/范围”和“范围从”第一标明数“到”第二标明数在本文中可互换使用，并且指包括第一和第二标明数及其间的所有小数和整数。
如本文中所用术语“方法”指用于完成给定任务的方式、手段、技术和过程，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业人员已知的或容易从已知的方式、手段、技术和过程发展而来的方式、手段、技术和过程。
可以理解的是，为了清楚起见而在分开实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为简短起见而在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开提供或以任何合适的子组合提供。与本发明有关的所有实施方式的组合都具体包含在本发明中，并在本文中公开，就如同每个和每种组合都单独和明确地公开。此外，本发明还具体包含了各种实施方式及其要素的所有子组合，并在本文中公开，就如同每个和每种这样的子组合都在本文中单独和明确地公开。
本发明的其他目的、优点和新颖特征对于本领域的普通技术人员而言在调查以下实施例后将变得显而易见，但这些实施例不旨在限制。此外，本发明的各种实施方式和方面的每一个，如上文所述和权利要求书部分所述的，可在以下实施例中找到实验支持。
本发明在如上文所述和在权利要求部分所述的各种实施方式和方面在以下实施例中找到实验支持。
实施例
材料
用于制造测试眼用溶液的材料如下：TRS(药物物质，研究级别)；二水合磷酸一氢钠(缓冲剂，USP/NF)；二水合磷酸二氢钠(缓冲剂，USP/NF)；苯扎氯铵(防腐剂，USP/NF)；海藻酸钠(粘膜粘附剂，Ph Eur)；羟丙基甲基纤维素(增粘剂，USP/NF)；氢氧化钠和/或盐酸(pH值调节剂，USP/NF)；注射用水(溶剂，USP/NF)；甘露糖醇(张力调节剂，USP)。
商业可获得的即用型制剂按原样使用。
药物物质[TRS]：是磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物的三氟乙酸[TFA]盐，由式1，SEQ IDNO：2表示(如本文中所示)。分子式：C43H68N13O13P，外观：黄色至橙色固体。溶解度：在水中>40mg/ml。
眼用组合物的包装：一次性介质瓶(PETG)，带HDPE螺旋盖。灌装后瓶盖用防伪标签密封。瓶子和瓶盖均经过辐射灭菌和非热原处理。储存条件：-20℃±5℃。最近开始进行[TRS]在-20℃±5℃下的长期稳定性研究和在+5℃±3℃下的加速稳定性研究，为期36个月。有效的-20℃±5℃下的稳定性数据证明，药物物质在此条件下可稳定存放6个月。
方法
在0％、0.1％、0.5％和1％w/v TRS眼用溶液的30μL局部滴眼液中递送0、30、150或300μg的目标剂量，将TRS制剂与30μL滴剂中的临床剂量强度相关联(从10滴中测得的平均滴剂量为30.6μL)。
在开发过程中，评估了三种先导制剂原型(见表1)。每种先导制剂都包括以下的一些或全部：防腐剂、渗透调节剂、增粘剂和赋形剂，以提高药物的生物利用度。每种制剂都在白化兔中使用单次眼部局部施用进行测试，以评估其刺激性(如果有)，并提供TRS的眼部生物利用度。
体内实验如下进行：
将9只雄性新西兰白兔按时间点随机分为三组，每组3只动物，时间点为：50μl滴剂施用后30分钟、60分钟和120分钟。
从在每个时间点每组的每只动物的双眼房水(AH)取样、称重、速冻并保存在-80°±l5℃。
样品制备：用含有内标物(普萘洛尔，l00nM)的冰冷乙腈/甲醇(50：50)溶液以1比5的比例(V/V)提取房水。离心(12000rpm，10’，4℃)后，将上清液转移到Matrix管中进行LC-MS/MS分析。
如下使用LC-MS(LC-MS/MS Acquity I-Class-Xevo TQS，Waters)对房水样品进行分析：
柱：Acquity BEH C18，50*2.1mm，1，7μm(40℃)。流动相：A：甲酸铵5mM，pH 3.75；B：CH3CN+甲酸铵5mM，pH 3.75，5％水溶液。注射量：0.2μL。流量：600μL/min。
梯度：
时间(min) B(％)
0，00 2％
0，20 2％
2，00 98％
2，50 98％
2，60 2％
4，00 2％
源温度：150℃。脱溶温度：600℃。锥形气体流量：50L/h。脱溶气体流量：1200L/h。质谱表征：
表1：在兔体内PK研究中使用的示例性制剂
示例性制剂3如下表征：
眼用溶液是水溶性合成分子[TRS]的无菌粘稠溶液。该制剂用磷酸钠盐缓冲，目标范围为生理pH值[6.5-7.5]附近，并用甘露糖醇使其等渗[250-400mOsm]。添加了苯扎氯铵作为防腐剂。添加海藻酸钠和羟丙基甲基纤维素(HPMC)以增加溶液的粘度并且延长眼部停留时间和增强TRS0l对眼睛的渗透性。溶剂为WFI。
实施例1
对制剂3进行了均一性测试，并发现是均一的。使用制剂3，在NZW兔和比格犬中进行了为期28天的GLP眼部耐受性研究；并发现在这两种动物模型中均安全且耐受性良好。
所有制剂在白化兔单次局部眼部施用后均耐受良好，并且在灌注后30分钟表现出TRS的Cmax。制剂2表现出最差的TRS眼部渗透性。具有最高TRS浓度的制剂1没有生物利用度的优势。与制剂1和制剂2相比，同时具有离子粘膜粘附聚合物(海藻酸钠)和增粘剂的制剂3显著提高了TRS在体内的生物利用度。
实施例2
本发明人评估了TRS(式1)和苯扎氯铵的组合的协同防腐活性。简而言之，制备了基于制剂3的成分和不同浓度苯扎氯铵的1.0％w/w的TRS制剂。随后，根据USP<51>对这些溶液进行防腐效果测试(PET)。
仅含有0.003％w/w苯扎氯铵(对应于标签要求的15％)的TRS制剂通过了PET测试。此外，含有0.001％(对应于标签要求的5％)的甚至更低浓度的苯扎氯铵的TRS制剂显示出稳固的协同抗微生物效果。不含苯扎氯铵的类似制剂没有显示出任何明显的抗微生物效果，表明了苯扎氯铵和TRS在本发明的防腐剂组合物中的协同作用。
尽管本发明已结合其具体实施方式进行描述，但对于本领域的技术人员来说，许多替代、修改和变型显然是显而易见的。因此，本发明旨在包含所有属于所附权利要求书的精神和广泛范围内的替代、修改和变型。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式整体并入本说明书中，其程度等同于每份单独的出版物、专利或专利申请均以引用的方式特别地和单独地并入本文中。此外，在本申请中任何参考文献的引用或指出不应被解释为承认该参考文献可作为本发明的现有技术。在使用章节标题的情况下，它们不应被理解为必然的限制。

Claims (33)

1.一种防腐剂，其包括式1(SEQ ID NO：2)的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物(PC)：
包括其任何盐；和季铵阳离子，包括其任何盐，其中在所述防腐剂内的所述PC和所述季铵阳离子之间的w/w比在约1000：1和1：1之间，其中所述防腐剂的特征为在对应于所述季铵阳离子的浓度的有效浓度低于0.18mg/ml时在水性组合物中的协同抗微生物活性。
2.根据权利要求1所述的防腐剂，其中所述协同抗微生物活性是根据USP<51>通过防腐剂效果测试(PET)确定的防腐剂效果。
3.根据权利要求1或2所述的防腐剂，其中所述季铵阳离子是或包括苯扎铵(BAK)，包括其任何盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的防腐剂，其中所述季铵阳离子的浓度在0.01和0.18mg/ml之间。
5.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的防腐剂，其中所述有效量对应于所述药物组合物中所述季铵阳离子的浓度低于0.18mg/ml。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述有效量对应于所述药物组合物中所述季铵阳离子的浓度在0.01和0.18mg/ml之间。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述有效量进一步对应于所述药物组合物中所述PC的浓度在1和50mg/ml之间。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是眼用组合物。
9.一种眼用组合物，其包含水溶液，该水溶液包含(i)药学有效量的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物(PC)，(ii)0.1和5％重量/重量(w/w)之间的增粘剂，和(iii)0.1和5％w/w的粘膜粘附聚合物。
10.根据权利要求9所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物进一步包含季铵阳离子，其防腐有效浓度低于不含所述PC的类似组合物中所述季铵阳离子的防腐有效浓度。
11.根据权利要求10所述的眼用组合物，其中所述季铵阳离子是或包括苯扎铵(BAK)，包括其任何盐。
12.根据权利要求10或11所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物中所述季铵阳离子的所述防腐有效浓度在0.01和0.18mg/ml之间。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物中所述PC与所述季铵阳离子的w/w比在约1000：1与1：1之间。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的眼用组合物，其中所述粘膜粘附聚合物与所述增粘剂之间的w/w比在1：1与10：1之间。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的眼用组合物，其中所述药学有效量为0.01和10％w/w之间的所述磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的眼用组合物，其中所述磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物包括通过间隔物共价连接的至少一个磷酰胆碱部分或其衍生物和促吞噬肽或其衍生物。
17.根据权利要求16所述的眼用组合物，其中所述间隔物包括至少两个氨基酸。
18.根据权利要求16和17中任一项所述的眼用组合物，其中所述磷酰胆碱部分或其衍生物通过重氮基团与所述间隔物共价连接。
19.根据权利要求9至18中任一项所述的眼用组合物，其中所述磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物由式1(SEQ ID NO：2)表示：
20.根据权利要求9至19中任一项所述的眼用组合物，其中所述粘膜粘附聚合物包括离子粘膜粘附聚合物。
21.根据权利要求20所述的眼用组合物，其中所述离子粘膜粘附聚合物选自：海藻酸、壳聚糖、聚丙烯酸酯、透明质酸、羧甲基纤维素、果胶和明胶，包括其任何盐、任何共聚物或任何组合。
22.根据权利要求9至21中任一项所述的眼用组合物，其中所述增粘剂包括羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)和聚乙烯醇，包括其任何盐、任何共聚物或任何组合。
23.根据权利要求9至22中任一项所述的眼用组合物，其中所述水溶液包括药学上可接受的盐。
24.根据权利要求9至23中任一项所述的眼用组合物，其进一步包含至多5％w/w的张力调节剂。
25.根据权利要求9至24中任一项所述的眼用组合物，其是配制用于眼部施用的滴眼剂制剂的形式。
26.一种用于治疗或预防有需要的受试者的眼部疾病或紊乱的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用有效量的根据权利要求9至25中任一项所述的眼用组合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述眼部疾病或紊乱包括眼部炎症。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述眼部炎症是葡萄膜炎，或与干眼症、干性黄斑变性和手术后炎症中任一项相关的状况。
29.一种用于提高患有眼部疾病或紊乱的受试者的磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物(PC)的眼部生物利用度的方法，其包括向所述受试者的眼睛施用根据权利要求9至25中任一项所述的眼用组合物，从而提高所述眼睛中所述PC的浓度。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述提高眼部生物利用度与对照组相比至少提高10％。
31.根据权利要求29和30中任一项所述的方法，其中所述提高眼部生物利用度包括提高所述磷酰胆碱-促吞噬肽缀合物在所述眼睛的房水中的浓度。
32.根据权利要求26和31中任一项所述的方法，其中所述施用包括向所述受试者施用降低剂量的所述PC，从而在所述眼睛中获得治疗有效浓度的所述PC，其中所述治疗有效浓度足以减轻与所述眼部疾病或紊乱相关的至少一种症状；并且其中降低剂量包括与对照组相比降低至少10％的所述PC的量。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述方法包括在所述施用之前的初步步骤；其中所述初步步骤包括确定适合通过所述PC治疗的受试者；并且其中所述受试者选自人类受试者和动物受试者。
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