CN118265698A - 用于制备吲哚-3-羧酸衍生物的方法 - Google Patents
用于制备吲哚-3-羧酸衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118265698A CN118265698A CN202280075279.2A CN202280075279A CN118265698A CN 118265698 A CN118265698 A CN 118265698A CN 202280075279 A CN202280075279 A CN 202280075279A CN 118265698 A CN118265698 A CN 118265698A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- indole
- formula
- ica
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 26
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 indole compound Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- 238000007872 degassing Methods 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005293 bicycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 16
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 abstract description 10
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract description 8
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- TWVUTEBEOYXQDC-UHFFFAOYSA-N 1-ethylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C2=C1 TWVUTEBEOYXQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- ORYSFKVWQQMDAX-UHFFFAOYSA-N 1-ethylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(=O)C(=O)C2=C1 ORYSFKVWQQMDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 4
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 4
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 3
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXRZKMZZXJDNPN-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)-2-oxoacetaldehyde Chemical group C1=CC=C2NC(C(=O)C=O)=CC2=C1 LXRZKMZZXJDNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124801 5-HT6 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 108010055325 EphB3 Receptor Proteins 0.000 description 2
- IBLZDDPFMAFWKP-UHFFFAOYSA-N Hydroxymethyl indol-3-yl ketone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CO)=CNC2=C1 IBLZDDPFMAFWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 2
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 102000047725 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108700006085 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N n-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1r)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCN(CC(F)(F)F)CC3)C=2C)=C1OC HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 2
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMBQRJXUPJXHI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-fluoroindole-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C2=C1 QKMBQRJXUPJXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHAHZVNUDXOIM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-methylindole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2N(CC)C(=O)C(=O)C2=C1 LDHAHZVNUDXOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYBVWFTGAZHGH-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-2,3-dione Chemical class C1=CC=C2N(C)C(=O)C(=O)C2=C1 VCYBVWFTGAZHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLRMJHBYLGPDA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylindole-3-carboxylic acid Chemical class C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 XQLRMJHBYLGPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPZYLFNHKDKQI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(1h-indol-2-yl)ethanone Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)C(F)(F)F)=CC2=C1 VSPZYLFNHKDKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006942 Corey-Chaykovsky ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical class CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001251094 Formica Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124828 glucokinase activator Drugs 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- KPDBTUMJILFRNQ-UHFFFAOYSA-N indole-3-glyoxal Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C=O)=CNC2=C1 KPDBTUMJILFRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010919 intramolecular α-arylation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- JNOIAVAGOKEKKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C=O)C1=CC=CC=C1Br JNOIAVAGOKEKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMVCFIFDMKEIRE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1Br AMVCFIFDMKEIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxalyl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClC(=O)C(Cl)=O BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M potassium;phenoxide Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=CC=C1 ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- PZSJYEAHAINDJI-UHFFFAOYSA-N rhodium(3+) Chemical compound [Rh+3] PZSJYEAHAINDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明提供了用于制备构建单元吲哚‑3‑羧酸(ICA)衍生物的新的合成方法，所述构建单元吲哚‑3‑羧酸衍生物用作用于产生数种人工药物的关键起始物质。以非常简单的方式引入了有效、安全、操作上简单、成本有效的用于制备数种ICA衍生物的方法。利用可容易获得的起始物质、试剂和溶剂已快速合成了数种ICA衍生物的关键起始物质，表明该新的方法是对官能团有宽容度的。所述制备方法以一锅法在经济上可行且操作上简单的条件下不涉及使用任何还原剂或过渡金属。ICA衍生物已由靛红衍生物一步式产生，并且从药物开发和物质合成的角度来看，这种方法是重要的，具有宽范围的应用。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备构建单元吲哚-3-羧酸(indole-3-carboxylic acid，ICA)衍生物的合成方法，所述构建单元吲哚-3-羧酸衍生物用作用于产生数种人工药物的关键起始物质。
背景技术
吲哚-3-羧酸(ICA)衍生物是构建单元基序，这是由于其广泛存在于许多天然产物中，已用于产生数种人工药物例如托烷司琼(Tropisetron)、多拉司琼(Dolasetron)等，或者其衍生物被广泛用作(a)抗癌剂(CPI-1205)、(b)血清素5-HT4和5-HT6拮抗剂、(c)EphB3受体酪氨酸激酶抑制剂以及(d)阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)的潜在治疗剂。在现有用于制备ICA衍生物的合成方法中存在数种问题，例如需要昂贵的过渡金属催化剂、设计的导向基团制备和多步骤操作。实际上，没有用于合成该关键中间体的直接途径，通过该途径其可在短时间内由可通过本发明解决的可容易获得的起始物质顺利地产生。
可参考期刊“Org.Lett.2018,20,4540–4544”，其中靛红、螺环氧羟吲哚或螺氮丙啶羟吲哚与硫叶立德的顺序科里-柴可夫斯基(Corey-Chaykovsky)反应导致发现了独特的反应模式，其允许简单且直接的一锅法(one-pot)获得一系列螺环丙基羟吲哚。
可参考期刊“Chem Heterocycl Compd 19,40-42(1983)”，其中提出了用于制备3-吲哚基乙二醛的简单方法、用于合成吲哚基乙二醛结构的两种新的方法。第一种方法由用二甲基亚砜-草酰氯复合物氧化3-羟基-乙酰基吲哚组成，但出于一些原因，其不适用于制备经取代的吲哚基乙二醛。在第二种情况下，使用三烷基锡氢化物以良好的产率将容易合成的3-吲哚基乙醛酰氯还原为相应的醛。
可参考期刊“Synthesis 2016；48(10):1421-1436”，其中二甲基亚砜在有机化学中通常被表征为溶剂和氧化剂，而不是表征为底物、构建单元或合成子。然而，最近已出现了大量的报道表明二甲基亚砜发挥这些作用。这篇综述文章提供了直至2015年底关于该主题的文献的综合概述。系统地概述了利用二甲基亚砜的‘C-S-C’、‘C’和‘C-S’片段作为构建单元的合成转化。基于DMSO的氧化、基于DMSO的甲硫基甲基化(-CH2SMe)、作为一碳合成子的DMSO、基于DMSO的甲基化(-Me)、基于DMSO的亚甲基化(-CH2-)、基于DMSO的增环反应/芳构化(＝CH-)、基于DMSO的甲酰化(-CHO)、基于DMSO的氰化(-CN)、作为针对‘S-C’官能团合成子的DMSO、基于DMSO的硫代甲基化(-SMe)、基于DMSO的甲基磺酰化(-SO2Me)。
可参考期刊“Adv.Synth.Catal.2020,362,65–86”，其中在过去的数十年中，二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)具有用作极性溶剂和活性药物成分的悠久历史。然而，在这十年中，DMSO已引起了关注。在过去的数十年中，二甲基亚砜(DMSO)具有用作极性溶剂和活性药物成分的悠久历史。然而，在这十年中，DMSO作为在宽范围的有机合成中的氧、碳或硫的来源已引起了科学家的关注。在该综述中，基于DMSO作为单合成子或双合成子的应用对该领域中的最新发现进行了分类和总结。
可参考期刊“Synthesis 1981；1981(3):165-185”，其中讨论了在有机合成中使用活化二甲基亚砜试剂的一些选定实例，其中重点放在低温研究上。乙酸酐、草酰氯、次氯酸叔丁酯、或卤素(以及其他)与二甲基亚砜在适当温度下反应产生中间体二甲基锍盐。这些盐在锍亚胺(sulfinimine)和亚磺酰亚胺的合成以及将结构上不同的醇选择性氧化为相应的羰基化合物中特别有用。
可参考专利申请“US 20110059953 A1，其中报道了使用N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺或吲哚衍生物1H-吲哚-3-甲酰胺来合成数种生物活性化合物，用于治疗患有其中p53携带Y220C突变的病变或肿瘤的对象。其发明涉及可与p53蛋白分子结合的化合物。
可参考期刊“Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2734-2737”，其中报道了新的肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂的新系列，特征是使用吲哚结构作为间苄基胺哌啶模板上的疏水取代基。该系列的最佳成员表现出良好的体外活性和针对其他丝氨酸蛋白酶的优异选择性。其已报道了一类新的小分子肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂的合成和SAR评价。该化合物是其类胰蛋白酶操作的扩展，并且是非常强效的经口生物可利用抑制剂。
可参考专利申请JP 2001261642 A，在其最近的报道中表明了使用数种吲哚-3-羧酸衍生物作为出于药物和农用化学品目的的原始物质。
可参考专利申请WO 2012/114252 A1，其中已报道了许多新的吲哚和吡咯并吡啶酰胺衍生物及其作为药物的用途。本发明还涉及的相关方面包括用于制备化合物的方法、包含一种或更多种化合物的药物组合物，以及尤其是其作为促食欲素受体拮抗剂的用途。该专利申请的化合物已被用于预防或治疗疾病，如睡眠障碍、压力相关综合征、成瘾、认知和精神以及神经障碍、进食或饮用障碍。
可参考专利申请WO 2014/172759 A1，其中使用经取代的吲哚-3-羧酸作为中间体从吲哚衍生物开始产生不同的重要酰胺衍生物的卓越工作。这些酰胺化合物可用于α7烟碱乙酰胆碱受体(alpha 7nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR)的正调节。该发明还涉及这些化合物在治疗或预防广泛的疾病(包括神经退行性神经精神疾病以及炎性疾病)中的用途，在所述疾病中al nAChR的正调节是有利的。
可参考期刊“J.Org.Chem.2018,83,5639-5649”，其中Okada等人已表明了在存在铑(III)催化剂和银盐氧化剂的情况下，N-苯基吲哚-3-羧酸在用烯烃例如丙烯酸酯、丙烯酰胺和丙烯腈处理时，通过区域选择性C-H键切割而在C-4位置处经受链烯基化。在该工作中获得的信息将有助于设计在重要的药物化学和材料化学的苯并稠和杂芳烃上的新的催化取代反应。
可参考期刊“Org.Lett.2016,18,5496-5499”，其中已公开了通过改变酮定向基团的性质在吲哚框架中实现C-2与C-4位置之间的位点选择性的新的模式。作为定向基团的甲基酮仅提供C-2烯基化产物，而三氟甲基酮改变了对C-4的选择性，表明定向基团的电子性质控制了5元和6元金属有机大环之间的不寻常选择。对其他羰基来源的定向基团进行筛选揭示了强和弱定向基团表现出相反的选择性。
关于吲哚-3-羧酸衍生物的合成，在学术文献中报道了数种其他方法。合成途径主要描述成四种不同的类别：a)C-H键活化策略，b)C-Br键活化策略，c)亲电取代策略，和d)电子催化的C-N键形成策略。
最近，C-H键活化策略是用于多种合成转化的重要工具，但其具有一些局限性，例如过渡金属的重要性，并且在大多数情况下，其不适用于大规模制备。
可参考期刊“J.Org.Chem.2008,73,2476-2479”，其中β-(2-碘苯胺基)酯衍生物可在存在催化量的Pd(PPh3)4和苯氧化钾的情况下通过分子内α-芳基化转化为吲哚-3-羧酸酯衍生物。从2-碘代苯胺衍生物和丙烯酸甲酯制备定向基团是另一个缺点，并且在工业规模上使用Pd也不经济。此外，在该分子内α-芳基化的β-(2-碘苯胺基)酯反应中产率差。
应用Ullmann反应，使用Cu催化剂通过C-X(X＝Br)键活化的C-N键形成方法是吲哚-3-羧酸制备的良好实现。使用铜催化剂采用2-(2-溴苯基)-2-甲酰基乙酸甲酯与不同的伯胺已合成了1H-吲哚-3-羧酸甲酯的多种N-烷基化和N-芳基化衍生物。[J.Org.Chem.2008,73,4275-4278]实际上，起始物质2-(2-溴苯基)乙酸甲酯的制备是多步骤过程并且其非常昂贵，这些是工业制备的主要问题。许多试剂和溶剂例如甲酸甲酯、伯胺、K3PO4、NaH、MeOH和DMF对于该反应是必需的。其没有探索简单的无N-H的吲哚-3-羧酸盐/酯。
出于大规模目的制备吲哚-3-羧酸衍生物的另一条有前景的途径是吲哚衍生物的Friedel-Craft反应。可参考期刊“J.Org.Chem.2016,81,4226-4234”，其中已报道了在100℃下使用三氟乙酸进行的吲哚衍生物的Friedel-Craft反应，特别是三氟乙酰化反应，来制备为吲哚-3-羧酸的前体的吲哚基三氟甲基酮衍生物。在这些酮衍生物水解之后(在存在NaOH的情况下在MeOH中回流)，其得到吲哚-3-羧酸衍生物。
可参考期刊“Tetrahedron 72,(2016),734-745”，其中报道了在3.0MPa CO2压力下在存在路易斯酸(Me2AlCl或EtAlCl2)的情况下进行Friedel-Craft反应的另一种方式。在无N-H吲哚的情况下，其获得了非常差的吲哚-3-羧酸产率。对于大规模工业制备而言，这些反应的主要缺点是需要多种吲哚衍生物、昂贵的路易斯酸和高压反应。
电子催化的C-N键形成方法是当今合成化学中的良好发展。最近，Karchava团队公开了基于电子催化的分子内C-N键形成反应的新的合成策略，用于在125℃下使用t-BuOK/DMF系统应用3-氨基-2-(2-溴苯基)丙烯酸酯合成N-官能化的吲哚-3-羧酸酯。[Org.Lett.2018,20,7358-7362]由于复杂性和起始物质的高成本以及高温反应的缺点，用于工业制备是非常困难的。
所有先前的文献报道表明，关键中间体吲哚-3-羧酸衍生物已在昂贵的多步骤过程中制备。因此，在现有技术中迫切需要用于合成吲哚-3-羧酸衍生物的简单而有效的方法。
发明目的
本发明的主要目的是提供利用较便宜的起始物质以高产率进行简单、成本有效的一锅法合成吲哚-3-羧酸(ICA)衍生物。
本发明的另一个目的是提供用于合成吲哚-3-羧酸(ICA)衍生物的方法，其中整个还原过程(ICA衍生物的形成)在温和条件下在不需要外部处理任何还原剂的情况下进行。
本发明的又一个目的是提供用于合成ICA衍生物的合成方法及其用于合成可商购药物托烷司琼的应用。
本发明的又一个目的是提供用于在温和的反应条件下和在非常短的反应时间(约2小时)内合成ICA衍生物的合成方法。
本发明的又一个目的是提供用于合成ICA衍生物的商业上可行的方法。该反应在惰性条件下在大气压下顺利进行。对于这种单步骤转化不需要过渡金属催化剂。
本发明的另一个目的是提供操作上简单且有良好宽容度的多种官能团。因此，所述方法对于产生用于合成可商购药物的吲哚-3-羧酸衍生物的数种关键中间体是重要的。
附图说明
图1表示由靛红衍生物直接合成吲哚-3-羧酸衍生物，其中R1和R2独立选自氢、直链或支链(C1-C12)、全氟(C1-C12)烷基、(C3-C12)环烷基、(C6-C12)双环烷基、(C3-C14)三环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C3)烷氧基、全氟(C6-C10)芳基、全氟(C6-C10)芳基(C1-C3)烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂芳基(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C12)环烷氧基、(C6-C12)双环烷氧基、(C7-C14)三环烷氧基、(C6-C10)芳氧基(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C5-C10)杂芳氧基、(C1-C6)酰氧基、卤素、硝基和氨基；
R3选自氢、氘、和直链或支链(C1-C12)；
C是碳或13标记的碳。
发明内容
因此，本发明提供了用于合成式2吲哚-3-羧酸(ICA)化合物的方法
其中
R1和R2独立选自氢、直链或支链(C1-C12)、全氟(C1-C12)烷基、(C3-C12)环烷基、(C6-C12)双环烷基、(C3-C14)三环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C3)烷氧基、全氟(C6-C10)芳基、全氟(C6-C10)芳基(C1-C3)烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂芳基(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C12)环烷氧基、(C6-C12)双环烷氧基、(C7-C14)三环烷氧基、(C6-C10)芳氧基(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C5-C10)杂芳氧基、(C1-C6)酰氧基、卤素、硝基和氨基；
R3选自氢、氘、和直链或支链(C1-C12)；
C是碳或13标记的碳；
所述方法包括以下步骤：
通过冷冻-泵-解冻法将式1靛红衍生物和式3溶剂脱气到配备有电磁搅拌器的双颈圆底烧瓶中以获得经脱气的混合物；
其中R1、R2和R3与上文相同；
在25至35℃的室温下，将氢化钠[NaH]添加在如步骤(i)中所获得的经脱气混合物中持续5至10分钟的时间，随后将混合物在一个大气压下缓慢温热到70℃至100℃保持1至24小时的时间以获得溶液；
使步骤(ii)中获得的溶液在25℃至35℃的室温下冷却，随后用冷的1N HCl溶液猝灭；
将有机部分通过EtOAc与盐水进行提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶上纯化以获得式I化合物。
在本发明的一个实施方案中，式2化合物的产率为50％至83％。
在另一个实施方案中，本发明提供了式A化合物
其中
X＝H或环己基；
R1和R2独立选自氢、直链或支链(C1-C12)、全氟(C1-C12)烷基、(C3-C12)环烷基、(C6-C12)双环烷基、(C3-C14)三环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C3)烷氧基、全氟(C6-C10)芳基、全氟(C6-C10)芳基(C1-C3)烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂芳基(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C12)环烷氧基、(C6-C12)双环烷氧基、(C7-C14)三环烷氧基、(C6-C10)芳氧基(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C5-C10)杂芳氧基、(C1-C6)酰氧基、卤素、硝基和氨基；
R3选自氢、氘、和直链或支链(C1-C12)；
C是碳或13标记的碳。
在本发明的又一个实施方案中，式A化合物选自：
在本发明的又一个实施方案中，式2化合物已用于制备可商购药物托烷司琼(4)和如本文中所公开的式A潜在生物活性吲哚化合物。
在本发明的又一个实施方案中，所述方法用于制备式2aa的C13标记的ICA化合物。
在本发明的又一个实施方案中，所述方法用于制备式2ab至2af的氘化-ICA化合物。
在本发明的又一个实施方案中，在用于合成ICA衍生物的方法中，多种官能团有良好宽容度以在底物范围内进行探索，因此方法对于数种关键中间体吲哚-3-羧酸衍生物的产生是重要的。
在本发明的又一个实施方案中，NaH在温和反应条件下被用作试剂。
具体实施方式
为了方便起见，在进一步描述本公开内容之前，在此解释了本说明书中使用的某些术语以及实施例。这些定义应根据本公开内容的剩余部分和本领域技术人员的理解来阅读。本文中使用的术语具有本领域技术人员认识和已知的含义，然而，为了方便和完整起见，下面陈述了特定术语及其含义。现在将结合某些优选和任选的实施方案详细地描述本发明，使得可更充分地理解和了解本发明的多个方面。
没有数量词修饰的名词用于指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)语法对象。
术语“包含”和“包括”以包含性开放式含义使用，意指可包含另外的要素。其不旨在解释为“仅由......组成”。
术语“包含”和“包括”以包含性开放式含义使用，意指可包含另外的要素。其不旨在解释为“仅由......组成”。在整个本说明书中，除非上下文要求，否则词语“包含/包括”以及变体例如“包含”和“包括”将被理解为暗示包含所指出的要素或步骤或者要素或步骤的组，但不排除任何其他要素或步骤或者要素或步骤的组。。
比率、浓度、量和其他数值数据可在本文中以范围格式示出。应理解，使用这样的范围格式仅仅是为了方便和简洁，并且应被灵活地解释为不仅包括明确列举作为范围的限制的数值，而且还包括涵盖在该范围内的所有单独的数值或子范围，如同每个数值和子范围都被明确地列举一样。
本发明提供了用于制备关键起始物质吲哚-3-羧酸(ICA)衍生物的合成方法。吲哚-3-羧酸(ICA)衍生物由于广泛存在于许多天然产物中，是构建单元基序，已用于产生数种人工药物，例如托烷司琼、多拉司琼等，或者其衍生物被广泛用作(a)抗癌剂(CPI-1205)，(b)血清素5-HT4和5-HT6拮抗剂，(c)EphB3受体酪氨酸激酶抑制剂，(d)阿尔茨海默病的潜在治疗剂。
本发明提供了由靛红衍生物一锅法产生吲哚-3-羧酸衍生物，并且所述方法是简单的。氢化钠已在温和的条件下用于该转化，与其他还原剂相比，具有每千克更低的价格。此外，靛红是比报道文献中使用的吲哚/其他官能定向基团更便宜的起始物质。本发明公开了用于在不使用任何还原剂或过渡金属的情况下获得吲哚-3-羧酸衍生物的方法，并且因此是适合于工业生产的一锅法的经济上可行且操作上简单快速的方法。因此，本发明提供了用于制备吲哚-3-羧酸衍生物的新的方法。
已经以非常简单的方式介绍了有效、安全、操作上简单、成本有效的用于制备数种ICA衍生物的方法。利用可容易获得的起始物质、试剂和溶剂已快速合成了数种ICA衍生物的关键起始物质，表明所述新的方法有良好的官能团宽容度。这种简单方法的独特特征是在经济上可行且操作上简单的条件下以一锅法产生除了用任何还原剂或过渡金属处理之外的多种新的ICA衍生物(总还原产物)。并且这是首次报道ICA衍生物是否可由靛红衍生物以一步式(one step)产生。因此，从药物开发和物质合成的角度来看，研究这种方法在宽范围的应用中是重要的。
在现有用于制备ICA衍生物的现有合成方法中存在数种问题，例如需要昂贵的过渡金属催化剂、设计的定向基团制备和多步骤操作。实际上，没有用于合成这种关键中间体的直接途径，通过该途径其可在短时间内由可通过本发明解决的可容易获得的起始物质顺利地产生。在本发明中，由靛红衍生物制备产物仅涉及一个步骤。
本发明已扩展以使用吲哚-3-羧酸作为关键起始物质合成可商购药物托烷司琼。
使用N-保护的靛红或其衍生物进行反应以制备构建单元关键中间体吲哚-3-羧酸(ICA)衍生物。
在本发明中，可通过利用以下操作制备数种ICA衍生物，其中DMSO用作溶剂以及反应物，并且NaH用作碱。在添加NaH之前，通过冷冻-泵-解冻法对反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH通过另外的固体漏斗分批添加，并在室温(30℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(30℃)并用冷的1N HCl溶液猝灭。将有机部分用EtOAc与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸(2a)，产率为82％。为了避免柱纯化，通过将粗反应混合物溶解在热乙醇中进行重结晶方法，并且获得了相同的产率。
在本发明中，没有使用还原剂、路易斯酸或过渡金属催化剂，并且多种ICA衍生物可在较温和的条件(在80℃下在DMSO中的NaH)下形成。
反应是快速(约2小时)且简单的、对多种官能团有宽容度的，并且可在最佳大气条件下顺利进行。
这种一锅法操作上简单的方法是经济上可行的，因为其在瓶级DMSO(应不含溶解的氧)和大规模操作中表现良好。
尽管已经参考具体实施方案描述了主题，但是该描述并不意指以限制性的意义来解释。在参考对主题的描述之后，对于本领域技术人员而言，所公开实施方案的多个修改方案以及主题的替代实施方案将变得明显。因此，预期在不脱离如所限定的本发明主题的精神或范围的情况下，可进行这样的修改。
用于制备1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸(2a)的一般性操作
毫克级反应
在惰性气氛下，将N-乙基靛红(1当量，0.2mmol，35mg)和DMSO溶剂(2mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(氢化钠)(6当量，1.2mmol)通过另外的固体漏斗分批添加，并在室温(25℃至35℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水进行提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸(2a)，产率为82％(31mg)。为了避免柱纯化，通过将粗反应混合物溶解在热乙醇中进行重结晶技术，并且获得了相同的产率。
克级反应
在惰性气氛下，将N-乙基靛红(1当量，5.7mmol，1g)和DMSO溶剂(57mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的100mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，34.2mmol)通过另外的固体漏斗分批添加，并在室温(30℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温并用冷的1N HCl溶液(200mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×100mL)与盐水进行提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸(2a)，产率为75％(808mg)。为了避免柱纯化，通过将粗反应混合物溶解在热乙醇中进行重结晶方法，并且获得了相同的产率。
2b至2af的合成遵循以上所述操作。在1za、1zb和1zc的情况下，在反应期间发生脱保护并获得了吲哚-3-羧酸2z。
实施例
现在将用工作实施例来举例说明本公开内容，这些工作实施例旨在举例说明本公开内容的工作，并不旨在限制性地暗示对本公开内容的范围的任何限制。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文中所述的方法和材料类似或等同的方法和材料可用于所公开的方法和组合物的实践，但本文中描述了示例性方法、装置和材料。应理解，本公开内容不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这样的方法和条件可适用。
以下实施例通过举例说明的方式给出，并因此不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
数种N-取代的吲哚-3-羧酸(由式2b至e表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将经取代的二氢吲哚-2,3-二酮(1当量，0.2mmol)和DMSO溶剂(2mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量(pinch-wise)添加，并在室温(30℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(30℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的吲哚-3-羧酸衍生物(2b至e)，产率为55％至65％。
实施例2
1-乙基-吲哚-3-羧酸衍生物(由式2f至k表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将1-乙基二氢吲哚-2,3-二酮衍生物(1当量，0.2mmol)和DMSO溶剂(2mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量添加并在室温(26℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(26℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-乙基吲哚-3-羧酸衍生物(2k至f)，产率为53％至83％。
实施例3
1-甲基吲哚-3-羧酸(由式2l至p表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将1-甲基二氢吲哚-2,3-二酮衍生物(1当量，0.2mmol)和DMSO溶剂(2mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量添加并在室温(30℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(30℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-甲基吲哚-3-羧酸衍生物(2l至p)，产率为38％至64％。
实施例4
N-芳基吲哚-3-羧酸(由式2q至w表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将1-芳基二氢吲哚-2,3-二酮(1当量，0.2mmol)和DMSO溶剂(2mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量添加并在室温(28℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(28℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸(2q至w)，产率为37％至80％。
实施例5
1-芳基-1H-吲哚-3-羧酸衍生物(由式2x至y表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将1-芳基二氢吲哚-2,3-二酮衍生物(1当量，0.2mmol)和DMSO溶剂(2mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量添加并在室温(30℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(30℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-芳基-1H-吲哚-3-羧酸衍生物(2x至2y)，产率为66％至80％。
实施例6
1H-吲哚-3-羧酸(由式2z表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将相应的N-取代的二氢吲哚-2,3-二酮(1当量，0.2mmol)和DMSO溶剂(2mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量添加并在室温(28℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(28℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1H-吲哚-3-羧酸(2z)，产率为40％至47％。
实施例7
1-乙基(13C-C2)1H-吲哚-3-羧酸(由式2aa表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将1-乙基二氢吲哚-2,3-二酮(1当量，0.2mmol)和DMSO溶剂(1mL)以及13C DMSO溶剂(0.1mL)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量添加并在室温(27℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(27℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-乙基(13C-C2)1H-吲哚-3-羧酸(2aa)，产率为70％。
实施例8
数种N-取代的(C2-氘化)1H-吲哚-3-羧酸衍生物(由式2ab至ad表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将经取代的二氢吲哚-2,3-二酮(1当量，0.2mmol)和DMSO-d6溶剂(1mL，0.2M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量添加并在室温(30℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(30℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的N-取代的(C2-氘化)1H-吲哚-3-羧酸衍生物(2ab至ad)，产率为54％至80％。
实施例9
1-乙基(C2-氘化)-吲哚-3-羧酸衍生物(由式2ae表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将1-乙基5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(1当量，0.2mmol)和DMSO-d6溶剂(2mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量添加并在室温(30℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(30℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-乙基(C2-氘化)1H-吲哚-3-羧酸衍生物(2ae)，产率为65％。
实施例10
1-(4-(叔丁基)苯基)(C2-氘化)-吲哚-3-羧酸衍生物(由式2af表示的化合物)的制备
在惰性气氛下，将1-(4-(叔丁基)苯基)二氢吲哚-2,3-二酮(1当量，0.2mmol)和DMSO-d6溶剂(2mL，0.1M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。然后通过冷冻-泵-解冻法对整个反应混合物进行脱气。在脱气之后，将NaH(6当量，1.2mmol)通过另外的漏斗少量添加并在室温(30℃)下搅拌10分钟。之后，将反应混合物缓慢温热至80℃并保持2小时。在通过TLC监测到完全转化之后，使其冷却至室温(30℃)并用冷的1N HCl溶液(20mL)猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的1-(4-(叔丁基)苯基)(C2-氘化)1H-吲哚-3-羧酸衍生物(2af)，产率为57％。
实施例11
5-HT3受体拮抗剂托烷司琼(4)的制备
在N2气氛下，将500mg(3.1mmol，1当量)吲哚-3-羧酸(2z)装入含有磁力搅拌棒的经烘箱干燥的干净的25mL双颈圆底烧瓶中。在室温(33℃)下分别添加4mL DCM和0.2mL(0.4当量)三氟乙酸(trifluoroacetic acid，TFA)。在搅拌5分钟之后，在0℃下在反应混合物中逐滴添加1mL(CF3CO)2O(7.2mmol，2.3当量)。然后将其在室温下温热并搅拌2小时用于活化酸基团。之后，将其转移至-5℃，并且将4mL托品(tropine)溶液(3)(450mg，1当量)(先前在惰性条件下用4mL DCM制备)逐滴添加持续30分钟并保持4小时。在通过TLC检查完全转化之后，将整个反应混合物用100mL冰冷的1N NaOH溶液猝灭，随后用EtOAc与盐水处理。然后将有机层通过Na2SO4，保持一段时间，并在旋转蒸发器中浓缩。然后将其溶解在EtOAc中进行结晶，获得710mg(81％)期望的托烷司琼(4)。
实施例12
酰亚胺N-环己基-N-(环己基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(5)的制备
在惰性气氛下，将N-乙基吲哚-3-羧酸(2a)(1当量，0.3mmol，57mg)和DMF溶剂(4mL，0.075M)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。将整个反应混合物在0℃下使用碎冰进行冷却。之后，将DCC(3.0当量)、DMAP(0.1当量)和H2O(1.5当量)缓慢添加至反应混合物。然后将其在室温(33℃)下温热并搅拌36小时。在通过TLC监测到完全转化之后，用H2O将其猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的酰亚胺化合物5，产率为68％(81mg)。
实施例13
葡萄糖激酶活化剂酰胺1-乙基-N-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(7)的制备
在惰性气氛下，将N-乙基吲哚-3-羧酸(2a)(1当量，0.4mmol，76mg)和DCM溶剂(4mL，0.1M)随后是噻唑-2-胺(6)(1.1当量，44mg)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。将整个反应混合物在0℃下使用碎冰进行冷却。之后，将EDC.HCl(2.5当量)和DMAP(2当量)缓慢添加至反应混合物。然后将其在室温(33℃)下温热并搅拌12小时。在通过TLC监测到完全转化之后，用NaHCO3水溶液将其猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(2.3:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的酰胺化合物7，产率为77％(83mg)。
实施例14
定向基团酰胺1-乙基-N-(喹啉-8-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(9)的制备
在惰性气氛下，将N-乙基吲哚-3-羧酸(2a)(1当量，0.4mmol，76mg)和DCM溶剂(4mL，0.1M)随后是8-氨基喹啉(8)(1.1当量，64mg)转移到配备有电磁搅拌器的10mL双颈圆底烧瓶中。将整个反应混合物在0℃下使用碎冰进行冷却。之后，将EDC.HCl(2.5当量)和DMAP(2当量)缓慢添加至反应混合物。然后将其在室温(33℃)下温热并搅拌12小时。在通过TLC监测到完全转化之后，用NaHCO3水溶液将其猝灭。将有机部分用EtOAc(3×20mL)与盐水提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。最后，使用石油醚/乙酸乙酯(2.3:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶(230至400目)上纯化以获得期望的酰胺化合物9，产率为72％(91mg)。
本发明的优势
本发明的主要优势如下：
本发明提供了简单、可行、直接、经济上可行、操作上简单的一锅法方法。
所述合成方法具有相对简单的操作、温和的反应条件、高产率[高至83％]和具有中等至良好产率的简单方法。
与现有方法相比，所述方法耗时较少。
靛红已被用作比吲哚/其他经设计的起始物质更便宜的起始物质。
没有使用还原剂、没有使用过渡金属、路易斯酸或昂贵的试剂。
后续的产物分离过程是非常简单的，并且其可用于小规模实验室制备以及大规模工业生产。
所述方法的后续产物分离使用处理(用EtOAc和盐水)和结晶方法，避免了现有方法已在数个步骤中使用有害化学物质而产生中等至低产率的情况。因此，与现有方法相比，所述方法更安全且产率更高。
所述方法已用于以良好的产率制备可商购药物例如托烷司琼，并且可以以低成本、高产率制备数种其他药物例如多拉司琼等，并适合于工业生产。
所述方法可用于大规模合成目的，因为瓶级溶剂(DMSO)在不含溶解氧的情况下表现非常好。在较低的温度(60至70℃)下发生这种转化，产生期望的产物略低于最佳条件。
待由本发明解决的技术问题是克服用于制备关键起始物质的现有合成方法，其使用高温和大量溶剂、复杂的多步骤操作、化学品的高成本以及难以工业化等缺陷。因此，与现有方法相比，所述方法是成本有效的。
报道的专利化操作的产率没有明确提及。在本发明中，已以一步式产生了多种关键起始物质，这表明本发明的方法对于数种官能团是可行的。这种新的转化均不使用昂贵的试剂、反应物或溶剂。令人惊奇的是瓶级DMSO(应不含溶解氧)在这种转换中表现非常好。本转化在大气压下发生，并且其操作上简单、经济上可行以及对于工业制备是有效的。
迫切需要更好的环境友好且工业上可行的方法。本发明所建立的方法提供了用于使用NaH和DMSO或DMSO-d6复合物由可容易获得的起始物质靛红来合成数种ICA衍生物的简单的一步式策略，并且具有高产率、简单反应操作和温和的反应条件。其衍生物被广泛用作人工药物。为了提高该反应的效率和实用性，本发明提供了具有低成本、高产率以及适合于工业生产的简单且可行的新的方法。
该反应的独特特征是在没有使用任何还原剂或过渡金属的情况下利用溶剂(DMSO(二甲基亚砜)/DMSO-d6)作为反应物并以良好至优异的产率形成ICA衍生物。
Claims (7)
1.用于合成式2的吲哚-3-羧酸(ICA)化合物的方法
其中
R1和R2独立选自氢、直链或支链(C1-C12)、全氟(C1-C12)烷基、(C3-C12)环烷基、(C6-C12)双环烷基、(C3-C14)三环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C3)烷氧基、全氟(C6-C10)芳基、全氟(C6-C10)芳基(C1-C3)烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂芳基(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C12)环烷氧基、(C6-C12)双环烷氧基、(C7-C14)三环烷氧基、(C6-C10)芳氧基(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C5-C10)杂芳氧基、(C1-C6)酰氧基、卤素、硝基和氨基；
R3选自氢、氘、和直链或支链(C1-C12)；
C是碳或13标记的碳；
所述方法包括以下步骤：
i.通过冷冻-泵-解冻法将式1靛红衍生物和式3溶剂脱气到配备有电磁搅拌器的双颈圆底烧瓶中以获得经脱气的混合物；
其中R1、R2和R3与上文相同；
ii.在25℃至35℃的室温下，将氢化钠[NaH]添加在步骤(i)中获得的经脱气的混合物中持续5至10分钟的时间，随后将混合物在一个大气压下缓慢温热到70℃至100℃并保持1至24小时的时间以获得溶液；
iii.使步骤(ii)中获得的溶液在25℃至35℃的室温下冷却，随后用冷的1N HCl溶液猝灭；
iv.将有机部分通过EtOAc与盐水进行提取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，使用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂通过柱色谱在硅胶上纯化以获得式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式2化合物的产率为50％至83％。
3.式A化合物
其中
X＝H或环己基；
Y＝
R1和R2独立选自氢、直链或支链(C1-C12)、全氟(C1-C12)烷基、(C3-C12)环烷基、(C6-C12)双环烷基、(C3-C14)三环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C3)烷氧基、全氟(C6-C10)芳基、全氟(C6-C10)芳基(C1-C3)烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂芳基(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C12)环烷氧基、(C6-C12)双环烷氧基、(C7-C14)三环烷氧基、(C6-C10)芳氧基(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C5-C10)杂芳氧基、(C1-C6)酰氧基、卤素、硝基和氨基；
R3选自氢、氘、和直链或支链(C1-C12)；
C是碳或13标记的碳。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中式A化合物选自：
i.
ii.
iii.
5.根据权利要求1所述的方法，其中式2化合物已用于制备可商购药物托烷司琼(4)和根据权利要求3和4所述的式A潜在生物活性吲哚化合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法用于制备式2aa的C13标记的ICA化合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法用于制备式2ab至2af的氘化-ICA化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN202111047806 | 2021-10-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118265698A true CN118265698A (zh) | 2024-06-28 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11873307B2 (en) | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 | |
| JPH07149723A (ja) | １−アミノエチルインドール誘導体 | |
| CN111171037B (zh) | 手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制备方法及用途、中间体及制备方法 | |
| Huang et al. | Visible-light-induced and copper-catalyzed oxidative cyclization of substituted o-aminophenylacetylene for the synthesis of quinoline and indole derivatives | |
| CN116987112A (zh) | 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法 | |
| Tu et al. | Photoredox-neutral alkene aminoarylation for the synthesis of 1, 4, 5, 6-tetrahydropyridazines | |
| Zeng et al. | Efficient Copper‐Catalyzed Synthesis of N‐Alkylanthranilic Acids via an ortho‐Substituent Effect of the Carboxyl Group of 2‐Halobenzoic Acids at Room Temperature | |
| WO1994022823A1 (en) | 4-arylisoindole analgesics | |
| CN105481867B (zh) | 三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚及其合成方法和应用 | |
| Sharma et al. | Unprecedented SnCl2· 2H2O-mediated intramolecular cyclization of nitroarenes via C–N bond formation: a new entry to the synthesis of cryptotackieine and related skeletons | |
| CN118265698A (zh) | 用于制备吲哚-3-羧酸衍生物的方法 | |
| AU2022370641A1 (en) | A method for the preparation of indole-3-carboxylic acid derivatives | |
| CN110526855B (zh) | 一种3-亚硝基取代的吲哚衍生物的制备方法 | |
| AU593130B2 (en) | Process | |
| KR20040079324A (ko) | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의신규한 제조 방법 | |
| CN111349039A (zh) | 一种吲哚-2-甲酸衍生物的制备方法 | |
| Rozhkov et al. | Transformations of 2-aryl-4, 6-dinitroindoles | |
| Chacun-Lefevre et al. | Intramolecular Heck coupling of alkenyl 3-iodoindole-2-carboxamide derivatives | |
| JP4011819B2 (ja) | インドール誘導体の製造法およびその中間体 | |
| KR102292794B1 (ko) | 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
| CN113636968B (zh) | 一种3-酰基吡咯类化合物的合成方法 | |
| US7199240B2 (en) | Reductive alkylation of saturated cyclic amines | |
| CN112358479B (zh) | 一种吡咯并[3,4-c]喹啉-1,3-二酮类化合物的合成方法 | |
| US7060830B2 (en) | Synthesized γ-carbolines | |
| KR20000016898A (ko) | 피롤리디닐하이드록삼산화합물의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication |