CN118255721A - 一种酰基咪唑衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种酰基咪唑衍生物及其合成方法，包括步骤：将在促进剂、有机溶剂存在的条件下，将式I与式II所示化合物按预设比例进行多组分反应；待反应结束后，冷却至室温，反应液经干燥和减压浓缩后，再通过层析分离，得到产品酰基咪唑衍生物III。本发明所用原料常规且便宜易得，促进剂价廉且安全无毒，反应时间短，反应选择性好，副反应少，产品收率高；能有效解决酰基咪唑衍生物或其类似物现有合成方法存在的直接对咪唑环酰基化难度大或效率不高、原料合成困难或价格昂贵、催化剂毒性大、反应条件苛刻、选择性差、产品分离繁琐、收率低等问题。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种酰基咪唑衍生物及其合成方法。
背景技术
酰基咪唑或其类似骨架的含氮化合物，已经被证明具有广泛的生物活性，例如，抗菌活性、抗癌活性、镇痛活性、驱虫活性、酶抑制活性等，其在生物医药领域存在很大的潜力。此外，许多以酰基咪唑为骨架的含氮化合物在不对称合成中也有广泛的应用。
行业内对酰基咪唑衍生物或其类似物酰基咪唑含氮杂环骨架的合成也进行了深入的研究，但是直接对咪唑环实现酰基化比较困难或效率不高。目前发展出的合成方法主要包括贵重金属催化和有机催化的基于查尔酮的串联环加成反应。
尽管上述这些方法都能够合成出多样性的酰基咪唑衍生物，但仍存在一些缺点，例如：多涉及到特殊或复杂的原料，反应需预先合成反应中间体或前体，使用价格昂贵、结构复杂、有毒且不易获得的催化剂，反应条件苛刻、产物分离纯化繁琐等。
鉴于上述问题，本申请发明人所在研究组在此之前就一类咪唑衍生物的合成方法(申请号CN202210679449.X)申请了发明专利，现尝试采用脒对环外不饱和异噁唑酮的加成-环化反应来构建异噁唑酮螺咪唑，并利用异噁唑酮开环水解的反应性，通过间接的策略来实现直接对咪唑环酰基化比较困难的合成目标，最终研究出本发明的一种新的酰基咪唑合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种酰基咪唑衍生物及其合成方法，能有效解决现有该类衍生物合成方法存在原料合成困难或价格昂贵、催化剂昂贵或毒性大、反应条件苛刻、产品分离繁琐、收率低等问题。
为解决上述技术问题，本申请提供的技术方案是：
第一方面，本申请提供了一种酰基咪唑衍生物，该酰基咪唑衍生物为结构通式III所示化合物：
上述通式III中，R1为甲基、苯基中的任意一种；
R2为苯基、对溴苯基、对氯苯基、对甲苯基中的任意一种；
R3为苯基、对甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基中的任意一种；
R4为对甲苯基、对溴苯基、邻溴苯基中的任意一种。
第二方面，本申请提供了一种酰基咪唑衍生物的合成方法，用于上述酰基咪唑衍生物：
在促进剂、有机溶剂存在的条件下，将式I与式II所示化合物按预设比例进行多组分反应，纯化后，得到式III所示的酰基咪唑衍生物；
其中结构通式I所示化合物为：
结构通式I所示化合物为：
本发明的反应通式为：
上述通式I和式II中，R1为甲基、苯基中的任意一种；
R2为苯基、对溴苯基、对氯苯基、对甲苯基中的任意一种；
R3为苯基、对甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基中的任意一种；
R4为对甲苯基、对溴苯基、邻溴苯基中的任意一种。
在第二方面可实现的实施例中，促进剂为N-碘代琥珀酰亚胺。
在第二方面可实现的实施例中，溶剂为对二甲苯、甲苯中的任意一种。
在第二方面可实现的实施例中，式I所示化合物、式II所示化合物与促进剂的物质的量之比为1：(1.5～1.8)：(1～1.2)。
在第二方面可实现的实施例中，溶剂体积为原料总质量的10～15倍，其中溶剂体积以毫升计，原料总质量以克数计。
在第二方面可实现的实施例中，反应温度为70℃～100℃，反应时间为1h～3h。
在第二方面可实现的实施例中，纯化步骤包括减压浓缩和柱层析分离。
在第二方面可实现的实施例中，柱层析分离步骤的层析条件为：200～300目硅胶柱层析；
洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物；
和/或，乙酸乙酯和石油醚两者的体积比例为1：(2.5～10)
本发明的反应机理为：
当R1为甲基，R2为苯基，R3为苯基，R4为苯基时，首先，4-亚苄基-3-甲基异恶唑-5(4H)-酮I与1,2-二苯肼II发生Michael加成反应，形成加成物中间体A并烯醇化成B，然后烯醇中间体B与NIS反应得到碘代中间体C，中间体C再通过分子内亲核取代反应，失去碘负离子形成螺环中间体D，中间体D发生开环脱羧得到中间体E，最后中间体E发生水解得到最终产物III。反应机理示意如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明采用的原料都是常规且便宜易得的原料，适用于各种官能团取代的底物；所采用的促进剂NIS是价廉且安全无毒的试剂，无需使用价格昂贵、结构复杂、有毒且不易获得的催化剂，大大降低了合成成本。
(2)本发明中分离纯化操作简便，极大地提高了反应效率，同时降低了成本。
(3)本发明反应选择性好，副反应少，产品收率高，有效解决了反应条件苛刻、产物分离纯化繁琐等问题，大大提高了合成效率。
附图说明
图1为实施例1-4中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1-4中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-1的核磁共振碳谱；
图3为实施例5中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-2的核磁共振氢谱；
图4为实施例5中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-2的核磁共振碳谱；
图5为实施例6中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例6中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-3的核磁共振碳谱；
图7为实施例7中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-4的核磁共振氢谱；
图8为实施例7中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-4的核磁共振碳谱；
图9为实施例8中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-5的核磁共振氢谱；
图10为实施例8中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-5的核磁共振碳谱；
图11为实施例9中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-6的核磁共振氢谱；
图12为实施例9中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-6的核磁共振碳谱；
图13为实施例10中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-7的核磁共振氢谱；
图14为实施例10中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-7的核磁共振碳谱；
图15为实施例11中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-8的核磁共振氢谱；
图16为实施例11中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-8的核磁共振碳谱；
图17为实施例12中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-9的核磁共振氢谱；
图18为实施例12中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-9的核磁共振碳谱；
图19为实施例13中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-10的核磁共振氢谱；
图20为实施例13中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-10的核磁共振碳谱；
图21为实施例14中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-11的核磁共振氢谱；
图22为实施例14中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-11的核磁共振碳谱；
图23为实施例15中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-12的核磁共振氢谱；
图24为实施例15中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-12的核磁共振碳谱；
图25为实施例16中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-13的核磁共振氢谱；
图26为实施例16中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-13的核磁共振碳谱；
图27为实施例17中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-14的核磁共振氢谱；
图28为实施例17中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-14的核磁共振碳谱；
图29为实施例9中制备得到的产物酰基咪唑衍生物III-6的X-射线单晶衍射图。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体说明。应当理解，以下文字仅仅用以描述本发明的一种或几种具体的实施方式，并不对本发明具体请求的保护范围进行严格限定。
实施例1
本实施例中酰基咪唑衍生物III-1：1-(1,2,4-三苯基咪唑-5-基)乙-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(1,2,4-三苯基咪唑-5-基)乙-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入4-亚苄基-3-甲基异噁唑-5(4H)-酮I(187.0mg,1.0mmol)、N-苯基苯并咪唑(253.2mg,1.2mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-1，收率为75％。
参考附图1和附图2所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-1的波谱结构表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.0Hz,2H),7.49–7.38(m,8H),7.26(d,J＝7.8Hz,3H),7.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.0,150.1,148.9,137.9,134.8,130.4,129.8(2C),129.4,129.3(2C),129.3,129.2(2C),129.0,128.8,128.6(2C),128.2(2C),128.1(2C),30.4；HRMS(ESI-TOF)calcd for C23H19N2O[M+H]+339.1497,found339.1502。
其中酰基咪唑衍生物III-1的核磁共振氢谱见附图1，酰基咪唑衍生物III-1的核磁共振碳谱见附图2。
实施例2
本实施例中制备的酰基咪唑衍生物与实施例1保持一致，也为1-(1,2,4-三苯基咪唑-5-基)乙-1-酮。
本实施例中的制备方法与实施例1基本保持一致，其不同之处在于：溶剂用甲苯代替实施例1中的对二甲苯，得到产物酰基咪唑衍生物III-1，收率为70％。
实施例3
本实施例中制备的酰基咪唑衍生物与实施例1保持一致，也为1-(1,2,4-三苯基咪唑-5-基)乙-1-酮。
本实施例中的制备方法与实施例1基本保持一致，其不同之处在于：本实施例中反应温度为70℃，得到产物酰基咪唑衍生物III-1，收率为65％。
实施例4
本实施例中制备的酰基咪唑衍生物与实施例1保持一致，也为1-(1,2,4-三苯基咪唑-5-基)乙-1-酮。
本实施例中的制备方法与实施例1基本保持一致，其不同之处在于：本实施例中反应温度为100℃，得到产物酰基咪唑衍生物III-1，收率为60％。
实施例5
本实施例中酰基咪唑衍生物III-2：1-(1,2-二苯基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(1,2-二苯基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、N-苯基苯并咪唑(253.2mg,1.2mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-2，收率为73％。
参考附图3和附图4所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-2的波谱结构表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.42(dd,J＝8.3,3.1Hz,4H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.29–7.20(m,6H),2.43(s,3H),2.11(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.1,150.0,149.2,138.3,137.9,134.7,130.3,130.3,129.6,129.4(3C),129.3,129.2(2C),128.9,128.4,128.2(2C),128.0(2C),127.0,30.4,21.5；HRMS(ESI-TOF)calcdfor C24H21N2O[M+H]+353.1654,found 353.1651。
其中酰基咪唑衍生物III-2的核磁共振氢谱见附图3，核磁共振碳谱见附图4。
实施例6
本实施例中酰基咪唑衍生物III-3：1-(4-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(4-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入4-(3，4-二甲基亚苄基)-3-甲基异噁唑-5(4H)-酮(215.3mg,1.0mmol)、N-苯基苯并咪唑(253.2mg,1.2mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-3，收率为74％。
参考附图5和附图6所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-3的波谱结构表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.43–7.40(m,3H),7.39–7.34(m,3H),7.28–7.24(m,3H),7.23–7.19(m,3H),2.33(d,J＝2.8Hz,6H),2.12(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.2,150.0,149.3,138.0,137.4,136.9,132.2,130.8,130.2,129.8,129.5,129.4(2C),29.2(3C),128.9,128.2(2C),128.1(2C),127.3,30.4,19.9,19.8；HRMS(ESI-TOF)calcdfor C25H23N2O[M+H]+367.1810,found 367.1810。
其中酰基咪唑衍生物III-3的核磁共振氢谱见附图5，核磁共振碳谱见附图6。
实施例7
本实施例中酰基咪唑衍生物III-4：1-(4-(2-氯苯基)-1，2-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(4-(2-氯苯基)-1，2-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入4-(2-氯亚苄基)-3-甲基异噁唑-5(4H)-酮(221.6mg,1.0mmol)、N-苯基苯并咪唑(253.2mg,1.2mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-4，收率为68％。
参考附图7和附图8所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-4的波谱结构表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝5.5,3.8Hz,1H),7.54–7.52(m,1H),7.45–7.39(m,7H),7.31–7.26(m,3H),7.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.01(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.6,150.5,146.4,138.0,134.6,134.3,131.9,130.8,130.40,129.92,129.4(3C),129.2,129.0,128.2(2C),128.1(2C),127.2,29.3；HRMS(ESI-TOF)calcd for C23H18ClN2O[M+H]+373.1108,found 373.1125。
其中酰基咪唑衍生物III-4的核磁共振氢谱见附图7，核磁共振碳谱见附图8。
实施例8
本实施例中酰基咪唑衍生物III-5：1-(4-(2-溴苯基)-1,2-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(4-(2-溴苯基)-1,2-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入4-(2-溴亚苄基)-3-甲基异噁唑-5(4H)-酮(266.1mg,1.0mmol)、N-苯基苯并咪唑(253.2mg,1.2mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-5，收率为66％。
参考附图9和附图10所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-5的波谱结构表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,4H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.34–7.26(m,4H),7.21(t,J＝7.4Hz,2H),1.99(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.4,150.4,148.2,138.0,136.7,133.1,131.8,130.5(2C),129.4(3C),129.2(2C),129.0(2C),128.2(2C),128.1(2C),127.7,124.5,29.5；HRMS(ESI-TOF)calcd for C23H18BrN2O[M+H]+417.0603,found 417.0614。
III-5的核磁共振氢谱见附图9，核磁共振碳谱见附图10。
实施例9
本实施例中酰基咪唑衍生物III-6：1-(1-(3-溴苯基)-2,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(1-(3-溴苯基)-2,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、1-(3-溴苯基)-2-苯肼(328.9mg,1.25mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-6，收率为75％。
参考附图11和附图12所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-6的波谱结构表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.4Hz,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(dd,J＝17.7,10.2Hz,4H),7.39(d,J＝7.7Hz,2H),7.31–7.21(m,5H),2.11(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ189.6,150.1,149.3,139.1,134.6,132.1,131.1,130.2,130.1,129.7(2C),129.5,129.3(2C),128.9(2C),128.5(2C),128.3(2C),126.9,122.4,30.2；HRMS(ESI-TOF)calcdfor C23H18BrN2O[M+H]+417.0603,found 417.0597。
其中酰基咪唑衍生物III-6的核磁共振氢谱见附图11，核磁共振碳谱见附图12，X-射线单晶衍射图见附图29。
实施例10
本实施例中酰基咪唑衍生物III-7：1-(1-(4-氯苯基)-2,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(1-(4-氯苯基)-2,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、1-(4-氯苯基)-2-苯肼(272.9mg,1.25mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-7，收率为79％。
参考附图13和附图14所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-7的波谱结构表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.4Hz,2H),7.50–7.45(m,3H),7.40(dd,J＝12.4,8.0Hz,3H),7.36–7.29(m,3H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),2.11(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.7,150.2,149.4,139.0,134.7,134.6,130.1,130.1,129.8(2C),129.6,129.3(3C),129.0(2C),128.6(2C),128.4(3C),126.5,30.3；HRMS(ESI-TOF)calcd for C23H18ClN2O[M+H]+373.1108,found 1125。
其中酰基咪唑衍生物III-7的核磁共振氢谱见附图13，核磁共振碳谱见附图14。
实施例11
本实施例中酰基咪唑衍生物III-8：1-(1-(3,4-二氯苯基)-2,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(1-(3,4-二氯苯基)-2,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-苯肼(316.4mg,1.25mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-8，收率为72％。
参考附图15和附图16所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-8的波谱结构表征数据1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),7.50–7.46(m,4H),7.40(s,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,2H),7.35–7.33(m,1H),7.30–7.26(m,2H),7.14(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),2.12(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.6,150.4,149.7,137.3,134.5,133.4,133.1,130.8,130.1,129.8(3C),129.4(2C),129.1,128.8,128.7(3C),128.6(2C),127.7,30.3；HRMS(ESI-TOF)calcd for C23H17Cl2N2O[M+H]+407.0718,found 407.0734。
其中酰基咪唑衍生物III-8的核磁共振氢谱见附图15，核磁共振碳谱见附图16。
实施例12
本实施例中酰基咪唑衍生物III-9：1-(2,4-二苯基-1-(邻甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(2,4-二苯基-1-(邻甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、1-苯基-2-(邻甲苯基)肼(247.8mg,1.25mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-9，收率为66％。
参考附图17和附图18所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-9的波谱结构表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝6.8Hz,2H),7.50–7.45(m,3H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.30–7.26(m,4H),7.23–7.20(m,3H),2.09(s,3H),2.03(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.7,149.6,149.3,137.8,135.9,134.9,131.0,129.9(3C),129.5,129.4(2C),128.9,128.8(2C),128.6(2C),128.3(2C),128.2,126.9,30.1,17.7；HRMS(ESI-TOF)calcdfor C24H21N2O[M+H]+353.1654,found 353.1647。
其中酰基咪唑衍生物III-9的核磁共振氢谱见附图17，核磁共振碳谱见附图18。
实施例13
本实施例中酰基咪唑衍生物III-10：1-(2,4-二苯基-1-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(2,4-二苯基-1-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、1-苯基-2-(间甲苯基)肼(247.8mg,1.25mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-10，收率为70％。
参考附图19和附图20所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-10的波谱结构表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.49–7.43(m,3H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(dd,J＝15.2,7.3Hz,2H),7.27–7.19(m,4H),7.08(s,2H),2.36(s,3H),2.09(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ190.1,149.9,148.7,139.3,137.7,134.8,130.4,129.8,129.7(2C),129.5,129.3(2C),129.2,128.9,128.8,128.5(2C),128.5,128.2(2C),125.1,30.5,21.4；HRMS(ESI-TOF)calcd for C24H21N2O[M+H]+353.1654,found 353.1659。
其中酰基咪唑衍生物III-10的核磁共振氢谱见附图19，核磁共振碳谱见附图20。
实施例14
本实施例中酰基咪唑衍生物III-11：1-(2,4-二苯基-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(2,4-二苯基-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、1-苯基-2-(对甲苯)肼(247.8mg,1.25mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-11，收率为75％。
参考附图21和附图22所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-11的波谱结构表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.47(dd,J＝13.8,6.5Hz,3H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(dd,J＝13.2,6.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.2,150.0,148.8,139.0,135.2,134.8,130.5,129.9(2C),129.8(2C),129.6,129.4(2C),129.2,128.8,128.6(2C),128.2(2C),127.7(2C),30.5,21.4；HRMS(ESI-TOF)calcd for C24H21N2O[M+H]+353.1654,found353.1646。
其中酰基咪唑衍生物III-11的核磁共振氢谱见附图21，核磁共振碳谱见附图22。
实施例15
本实施例中酰基咪唑衍生物III-12：1-(1,4-二苯基-2-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(1,4-二苯基-2-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、1-苯基-2-(间甲苯基)肼(247.8mg,1.25mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-12，收率为68％。
参考附图23和附图24所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-12的波谱结构表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.1Hz,2H),7.50–7.42(m,6H),7.37(s,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,2H),7.10–7.03(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),2.24(s,3H),2.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.9,150.2,148.9,138.1,137.9,134.8,130.3(2C),130.1,129.8(2C),129.2(3C),128.9,128.8,128.6(2C),128.1(2C),128.0,126.2,30.4,21.4；HRMS(ESI-TOF)calcd for C24H21N2O[M+H]+353.1654,found 353.1663。
其中酰基咪唑衍生物III-12的核磁共振氢谱见附图23，核磁共振碳谱见附图24。
实施例16
本实施例中酰基咪唑衍生物III-13：1-(2-(4-氯苯基)-1,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(2-(4-氯苯基)-1,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、1-(4-氯苯基)-2-苯肼(273.7mg,1.25mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-13，收率为78％。
参考附图25和附图26所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-13的波谱结构表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.4Hz,2H),7.50–7.44(m,6H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(d,J＝6.3Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),2.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.0,149.0,148.9,137.7,135.6,134.6,130.55(3C),129.7(2C),129.4(2C),129.2,129.0,128.6(2C),128.5(2C),128.0(2C),127.9,30.4；HRMS(ESI-TOF)calcd forC23H18ClN2O[M+H]+373.1108,found 373.1125。
其中酰基咪唑衍生物III-13的核磁共振氢谱见附图25，核磁共振碳谱见附图26。
实施例17
本实施例中酰基咪唑衍生物III-14：1-(2-(4-溴苯基)-1,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮，其化学结构式如下所示，
本实施例中1-(2-(4-溴苯基)-1,4-二苯基-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法如下：
向25mL反应管中加入3-甲基-4-(3-甲基亚苄基)异恶唑-5(4H)-酮(201.2mg,1.0mmol)、1-(4-溴苯基)-2-苯肼(328.9mg,1.25mmol)、NIS(225.0mg,1.0mmol)、对二甲苯(8mL)，在80℃下搅拌3小时，反应结束之后，向有机层中加入一定量的硅胶，减压旋蒸浓缩为粉末状。然后用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1：4的洗脱剂进行柱层析纯化得到产物酰基咪唑衍生物III-14，收率为76％。
参考附图27和附图28所示，本实施例中酰基咪唑衍生物III-14的波谱结构表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.50–7.44(m,6H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(t,J＝6.0Hz,4H),2.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.0,137.7,134.6,131.5(2C),130.8(3C),130.6,129.7(2C),129.4(2C),129.2,129.0,128.6(3C),128.4,128.0(2C),124.0,30.44；HRMS(ESI-TOF)calcd for C23H18BrN2O[M+H]+417.0603,found417.0612。
其中酰基咪唑衍生物III-14的核磁共振氢谱见附图27，核磁共振碳谱见附图28。
上面结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在获知本发明中记载内容后，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对其作出若干同等变换和替代，这些同等变换和替代也应视为属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种酰基咪唑衍生物，其特征在于，所述酰基咪唑衍生物为结构通式III所示化合物：
上述通式III中，R1为甲基、苯基中的任意一种；
R2为苯基、对溴苯基、对氯苯基、对甲苯基中的任意一种；
R3为苯基、对甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基中的任意一种；
R4为对甲苯基、对溴苯基、邻溴苯基中的任意一种。
2.一种酰基咪唑衍生物的合成方法，用于制备如权利要求1所述的酰基咪唑衍生物，其特征在于，
在促进剂、有机溶剂存在的条件下，将式I与式II所示化合物按预设比例进行多组分反应，纯化后，得到式III所示的酰基咪唑衍生物；
其中结构通式I所示化合物为：
结构通式I所示化合物为：
上述通式I和式II中，R1为甲基、苯基中的任意一种；
R2为苯基、对溴苯基、对氯苯基、对甲苯基中的任意一种；
R3为苯基、对甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基中的任意一种；
R4为对甲苯基、对溴苯基、邻溴苯基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的酰基咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述促进剂为N-碘代琥珀酰亚胺。
4.根据权利要求3所述的酰基咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为对二甲苯、甲苯中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的酰基咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述式I所示化合物、式II所示化合物与促进剂的物质的量之比为1：(1.5～1.8)：(1～1.2)。
6.根据权利要求2所述的酰基咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂体积为原料总质量的10～15倍，其中溶剂体积以毫升计，原料总质量以克数计。
7.根据权利要求2所述的酰基咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为70℃～100℃，反应时间为1h～3h。
8.根据权利要求2-7任一项所述的酰基咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述纯化步骤包括减压浓缩和柱层析分离。
9.根据权利要求8所述的酰基咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述柱层析分离步骤的层析条件为：200～300目硅胶柱层析；
洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物；
和/或，乙酸乙酯和石油醚两者的体积比例为1：(2.5～10)。
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