CN118251212A - 用于将核酸递送至淋巴管内皮细胞的脂质纳米颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明提供脂质纳米颗粒，其包含式(1)所示的离子性脂质、胆固醇、和PEG链的数均分子量为1,000～3,000的二肉豆蔻酰甘油PEG，该二肉豆蔻酰甘油PEG的量相对于式(1)所示的离子性脂质和胆固醇的总计为3mol％以上，以及用于将核酸递送至淋巴管内皮细胞的脂质纳米颗粒(式(1)中的符号的定义如说明书所记载)。
Description
技术领域
本发明涉及用于将核酸递送至淋巴管内皮细胞的脂质纳米颗粒和使用其将核酸递送至淋巴管内皮细胞的方法。
背景技术
为了将核酸治疗实用化，需要有效且安全的核酸递送载体。病毒载体虽然是表达效率良好的核酸递送载体，但从安全性的观点出发，在实用上存在问题。因此，能够更安全地使用的非病毒核酸递送载体的开发正在进行，其中作为使用了离子性脂质的载体的脂质纳米颗粒是现在最常使用的非病毒核酸递送载体。
离子性脂质大致由胺部位和脂质部位构成，在酸性条件下质子化的胺部位与作为聚阴离子的核酸发生静电相互作用，形成脂质纳米颗粒，从而促进向细胞的摄取，将核酸向细胞内递送。
作为通常广泛使用的公知的离子性脂质，可举出1,2-二油酰基-3-二甲基铵丙烷(DODAP)。已知的是，通过组合公知的离子性脂质与磷脂、胆固醇、PEG脂质，可以形成脂质纳米颗粒，将核酸递送至细胞内(非专利文献1)。
专利文献1中对离子性脂质进行了描述，该离子性脂质具有将由一个或两个胺部位和一个脂质部位构成的化合物彼此用显示生物降解性的二硫键连接而成的结构。该文献中示出了该离子性脂质可以改善血中稳定性、肿瘤靶向性等体内动态，还可以通过改变胺部位周边的结构将作为脂质膜结构体的pKa调整为有利于细胞内的内体脱出的值，进而还利用二硫键在细胞内被切断，从而具有使核酸从脂质膜结构体解离的效果。实际上，与公知的离子性脂质DODAP相比，由于显示出高的核酸递送效率，因此可知该离子性脂质可改善核酸向细胞质内的递送效率的提高等细胞内动态。
专利文献2中示出了通过使用除了叔胺部位、二硫键之外还在脂质部位附近导入了芳环的离子性脂质，从而提高了与内体膜的融合能力，进而还提高了核酸向细胞质中的导入效率的脂质膜结构体。
已经开发了通过如上所述提高内体脱出效率、膜融合能力而改善了细胞内动态的离子性脂质，但是为了使由离子性脂质组成的脂质纳米颗粒作为核酸递送载体在体内发挥更实用的效果，需要靶向作为靶的器官、细胞的指向性。
二肉豆蔻酰甘油PEG(DMG-PEG)是广泛用于脂质纳米颗粒的PEG脂质之一。将使用了其的脂质纳米颗粒给药于血中时，PEG脂质在血中缓缓地从脂质纳米颗粒解离，存在于血中的载脂蛋白E(ApoE)粘附至脂质纳米颗粒，由此在表达ApoE的受体的肝脏中的聚集性提高(非专利文献2)。
作为赋予靶向肝脏以外的器官的指向性的实例，存在不使使用具有来自肉豆蔻酸的疏水性基团的DMG-PEG而是使用具有来自硬脂酸的疏水性基团的二硬脂酰甘油PEG(DSG-PEG)作为PEG脂质来提高向肿瘤的聚集性的实例(非专利文献3)。DSG-PEG与DMG-PEG相比在血中不易从脂质纳米颗粒解离，因此避免ApoE在血中的粘附，已知在肝脏中的聚集，显示高的血中滞留性，结果在肿瘤中的聚集性提高。
如上所述，已知有多种改善了细胞内动态的脂质纳米颗粒、以及通过改变作为构成成分之一的PEG脂质而控制静脉注射时的器官聚集性的脂质纳米颗粒。但是，能够成为创新药物靶点的器官、细胞的种类繁多，需要开发具有靶向各种器官、细胞的指向性的脂质纳米颗粒。
已知构成淋巴管的淋巴管内皮细胞参与淋巴的输送、免疫应答，可期待作为新的药物研发靶标，但还没有关于淋巴内的脂质纳米颗粒的动态的见解、以及以淋巴管内皮细胞作为靶标的脂质纳米颗粒的开发例。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：US2014/0335157 A1
专利文献2：WO 2019/188867 A1
非专利文献
非专利文献1：Biomaterials,29(24-25):3477-3496(2008)
非专利文献2：J.Control.Release,235:236-244(2016)
非专利文献3：J.Control.Release,200:97-105(2015)
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供能够有效地将核酸递送至淋巴管内皮细胞的脂质纳米颗粒，以及提供使用该脂质纳米颗粒将核酸递送至淋巴管内皮细胞的方法。
用于解决课题的手段
本发明人等鉴于上述课题进行了深入研究，结果发现，使用具有适于内体脱出的pKa且在细胞内的还原性环境下特异性分解的离子性脂质、以及特定的比率的下式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG制造的脂质纳米颗粒可以将核酸有效地递送至淋巴管内皮细胞。基于该见解的本发明如下所述。
[1]脂质纳米颗粒，其含有：
式(1)所示的离子性脂质、
胆固醇、和
式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG；
[化1]
式(1)中，
R1a和R1b各自独立地表示碳原子数1～6的亚烷基，
Xa和Xb各自独立地为碳原子数为1～6且叔氨基的数目为1的非环状的烷基叔氨基、或碳原子数为2～5且叔氨基的数目为1～2的环状的亚烷基叔氨基，
R2a和R2b各自独立地表示碳原子数8以下的亚烷基或氧二亚烷基，Ya和Yb各自独立地表示酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、醚键或脲键，
Za和Zb各自独立地表示衍生自碳原子数为3～16、具有至少一个芳环、且任选具有杂原子的芳香族化合物的2价基团，以及
R3a和R3b各自独立地表示来自具有羟基的脂溶性维生素与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或来自具有羟基的甾醇衍生物与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或碳原子数12～22的脂肪族烃基；
CH2(OR6)-CH(OR7)-CH2(OR8)(2)
式(2)中，
R6、R7和R8的两个表示肉豆蔻酰基，剩余的一个表示经由数均分子量为1,000～3,000的聚乙二醇链连接的碳原子数1～6的烷基；
其中，式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG的量相对于式(1)所示的离子性脂质和胆固醇的总计为3mol％以上，以及
该脂质纳米颗粒用于将核酸递送至淋巴管内皮细胞。
[2]根据前述[1]所述的脂质纳米颗粒，其中，构成脂质纳米颗粒的脂质包含式(1)所示的离子性脂质、胆固醇、和式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG。
[3]根据前述[1]或[2]所述的脂质纳米颗粒，其中，式(1)所示的离子性脂质是下式所示的离子性脂质，
[化2]
[4]将核酸递送至淋巴管内皮细胞的方法，其包括向对象皮下给药内封有核酸的前述[1]～[3]中任一项所述的脂质纳米颗粒。
发明效果
本发明的脂质纳米颗粒可以将核酸有效地递送至淋巴管内皮细胞。
附图说明
图1：是示出使用各种组成比的DMG-PEG2000(DMG)或DSG-PEG2000(DSG)制作的LNP在淋巴管内皮细胞(LEC)和血管内皮细胞(BEC)中的摄入效率的图。**和p＜0.01
图2：是示出皮下给药了使用组成比不同的DMG-PEG2000(DMG)制作的VEGFR3siRNA封入LNP的小鼠尾部的淋巴管内皮细胞中的VEGFR3基因表达的敲低效果的图。NT：非给药组、siCtrl：非特异性siRNA给药组。**：p＜0.01
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行说明，但本发明并不限定于此。
本发明涉及包含式(1)所示的离子性脂质(即，具有叔氨基、脂质部位、以及作为生物降解性基团的二硫键的离子性脂质)、胆固醇和式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG的脂质纳米颗粒、以及使用其将核酸递送至淋巴管内皮细胞的方法。
脂质纳米颗粒
本说明书中，“脂质纳米颗粒”(LipidNano Particle，本说明书中有时简称为“LNP”)意指具有两亲性脂质的亲水性基团朝向界面的水相侧排列的膜结构且粒径小于1μm的颗粒，“两亲性脂质”意指具有亲水性基团和疏水性基团两者的脂质。
本发明的脂质纳米颗粒的粒径优选为10nm～500nm，更优选为30nm～300nm。粒径的测定可以使用例如ZetasizerNano(Malvern公司)等粒度分布测定装置来进行。脂质纳米颗粒的粒径可以通过脂质纳米颗粒的制造方法适宜调整。本说明书中，“粒径”意指通过动态光散射法测定的平均粒径(个数平均)。
作为两亲性脂质，可举出例如，离子性脂质、磷脂、PEG脂质等。本说明书中，“PEG”意指聚乙二醇，“PEG脂质”意指用PEG修饰的脂质，“用X修饰的Y”(例如，X：PEG、Y：脂质)意指结合有X的Y。换而言之，“PEG脂质”意指结合有PEG的脂质。
本发明的脂质纳米颗粒可以包含式(1)所示的离子性脂质、胆固醇和式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG以外的脂质(以下有时记作“其它脂质”)。作为其它脂质，可举出例如，磷脂、胆固醇以外的甾醇、式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG以外的PEG脂质。
本发明的脂质纳米颗粒中的其它脂质的量相对于脂质纳米颗粒中的脂质的总量优选为0～50mol％、更优选为0～30mol％、进一步优选为0～10mol％。此处，“脂质纳米颗粒中的脂质的总量”例如在脂质纳米颗粒含有式(1)所示的离子性脂质、胆固醇和式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG和其它脂质作为构成成分时，意指“式(1)所示的离子性脂质、胆固醇和式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG和其它脂质的总量”。此外，本说明书中，“相对于A的B的量(mol％)”意指“100×B的量(mol)/A的量(mol)”。例如“相对于脂质的总量的其它脂质的量(mol％)”意指“100×其它脂质的量(mol)/脂质的总量(mol)”。
本发明中最优选不使用其它脂质，即，构成本发明的脂质纳米颗粒的脂质由式(1)所示的离子性脂质、胆固醇、和式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG组成。
离子性脂质
本发明中使用的离子性脂质是下式(1)所示的离子性脂质(本说明书中有时简称为“离子性脂质(1)”)。离子性脂质(1)可以仅使用1种，也可以并用2种以上。
[化3]
式(1)中，
R1a和R1b各自独立地表示碳原子数1～6的亚烷基，
Xa和Xb各自独立地为碳原子数为1～6且叔氨基的数目为1的非环状的烷基叔氨基、或碳原子数为2～5且叔氨基的数目为1～2的环状的亚烷基叔氨基，
R2a和R2b各自独立地表示碳原子数8以下的亚烷基或氧二亚烷基，
Ya和Yb各自独立地表示酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、醚键或脲键，
Za和Zb各自独立地表示衍生自碳原子数为3～16、具有至少一个芳环、且任选具有杂原子的芳香族化合物的2价基团，以及
R3a和R3b各自独立地表示来自具有羟基的脂溶性维生素与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或来自具有羟基的甾醇衍生物与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或碳原子数12～22的脂肪族烃基。
R1a和R1b各自独立地表示碳原子数1～6的亚烷基，可以为直链状，也可以具有支链，优选为直链状。该亚烷基的碳原子数优选为1～4，更优选为1～2。作为碳原子数1～6的亚烷基，具体可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚异丙基、四亚甲基、异亚丁基、五亚甲基、亚新戊基等。R1a和R1b优选各自独立地为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚异丙基或四亚甲基，最优选各自为亚乙基。
R1a可以与R1b相同或不同，优选R1a与R1b为相同的基团。
Xa和Xb各自独立地表示碳原子数为1～6且叔氨基的数目为1的非环状的烷基叔氨基、或碳原子数为2～5且叔氨基的数目为1～2的环状的亚烷基叔氨基，优选各自独立地表示碳原子数が2～5且叔氨基的数目为1～2的环状的亚烷基叔氨基。
碳原子数为1～6且叔氨基的数目为1的非环状的烷基叔氨基中的碳原子数1～6的烷基可以为直链状、支链状或环状。该烷基的碳原子数优选为1～3。作为碳原子数1～6的烷基，具体可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、环己基等，优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，最优选为甲基。
碳原子数为1～6且叔氨基的数目为1的非环状的烷基叔氨基的优选的具体结构由X1表示。
[化4]
X1的R5表示碳原子数1～6的烷基，可以为直链状、支链状或环状。该烷基的碳原子数优选为1～3。作为碳原子数1～6的烷基，具体可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、环己基等，优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，最优选为甲基。
碳原子数为2～5且叔氨基的数目为1～2的环状的亚烷基叔氨基中的碳原子数优选为4～5。作为碳原子数为2～5且叔氨基的数目为1～2的环状的亚烷基叔氨基，具体为亚氮杂环丙烷基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚咪唑基、亚哌嗪基，优选为亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基，最优选为亚哌啶基。
碳原子数为2～5且叔氨基的数目为1的环状的亚烷基叔氨基的优选的具体结构由X2表示。
[化5]
X2的p为1或2。p为1时，X2为亚吡咯烷基，p为2时，X2为亚哌啶基。优选p为2。
碳原子数为2～5且叔氨基的数目为2的环状的亚烷基叔氨基的优选的具体结构由X3表示。
[化6]
X3的w为1或2。w为1时X3为亚咪唑基，w为2时X3为亚哌嗪基。
Xa可以与Xb相同或不同，优选Xa与Xb为相同的基团。
R2a和R2b各自独立地表示碳原子数8以下的亚烷基或氧二亚烷基，优选各自独立地为碳原子数8以下的亚烷基。
碳原子数8以下的亚烷基可以为直链状，也可以具有支链，优选为直链状。该亚烷基所含的碳原子数优选为6以下，最优选为4以下。作为碳原子数8以下的亚烷基，具体可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚异丙基、四亚甲基、亚异丁基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基等，优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基，最优选为亚乙基。
本说明书中，“碳原子数8以下的氧二亚烷基”意指隔着醚键的亚烷基(亚烷基-O-亚烷基，换言之为“亚烷基氧基亚烷基”)且两个存在的亚烷基的碳原子数的总计为8以下的基团。此处，两个存在的亚烷基可以相同或不同，优选相同。作为碳原子数8以下的氧二亚烷基，具体可举出氧二亚甲基、氧二亚乙基、氧二(三亚甲基)基团(即，三亚甲基氧基三亚甲基)、氧二(四亚甲基)基团(即，四亚甲基氧基四亚甲基)等。优选为氧二亚甲基、氧二亚乙基、氧二(三亚甲基)基团，最优选为氧二亚乙基。
R2a与R2b可以相同或不同，优选R2a与R2b为相同的基团。
Ya和Yb各自独立地为酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、醚键或脲键，优选各自独立地为酯键、酰胺键或氨基甲酸酯键，更优选各自独立地为酯键或酰胺键，最优选各自为酯键。Ya和Yb的键的方向没有限制，Ya和Yb为酯键时，优选呈-Za-CO-O-R2a-和-Zb-CO-O-R2b-的结构。
Ya与Yb可以相同或不同，优选Ya与Yb为相同的基团。
Za和Zb各自独立地表示衍生自碳原子数为3～16、具有至少一个芳环、且任选具有杂原子的芳香族化合物的2价基团。该芳香族化合物所含的碳原子数优选为6～12，最优选为6～7。此外，该芳香族化合物所含的芳环优选为1个。
作为碳原子数3～16的芳香族化合物所含的芳环的种类，对于芳香族烃环可举出苯环、萘环、蒽环；对于芳香族杂环可举出咪唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、三嗪环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吡啶环、嘌呤环、蝶啶环、苯并咪唑环、吲哚环、苯并呋喃环、喹唑啉环、酞嗪环、喹啉环、异喹啉环、香豆素环、色酮环、苯并二氮杂环、吩噁嗪环、吩噻嗪环、吖啶环等，优选为苯环、萘环、蒽环，最优选为苯环。
芳环可以具有取代基，作为该取代基，可举出碳原子数2～4的酰基、碳原子数2～4的烷氧基羰基、碳原子数2～4的烷基氨基甲酰基、碳原子数2～4的酰氧基、碳原子数2～4的酰基氨基、碳原子数2～4的烷氧基羰基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、碳原子数1～4的烷基硫烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基、碳原子数6～10的芳基磺酰基、硝基、三氟甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、脲基、碳原子数2～4的烷基脲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数6～10的芳基、碳原子数6～10的芳基氧基等，作为优选的实例，可举出乙酰基、甲氧基羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氧基、乙酰胺基、甲氧基羰基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基硫烷基、苯基磺酰基、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、脲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苯基和苯氧基等。
作为Za和Zb的优选的具体结构，可举出Z1。
[化7]
式中，s表示0～3的整数，t表示0～3的整数，u表示0～4的整数，u个R4各自独立地表示取代基。
Z1的s优选为0～1的整数，更优选为0。
Z1的t优选为0～2的整数，更优选为1。
Z1的u优选为0～2的整数，更优选为0～1的整数。
Z1的R4是不阻碍该离子性脂质的合成过程中的反应的、碳原子数3～16的芳香族化合物所含的芳环(苯环)的取代基。作为该取代基，可举出碳原子数2～4的酰基、碳原子数2～4的烷氧基羰基、碳原子数2～4的烷基氨基甲酰基、碳原子数2～4的酰氧基、碳原子数2～4的酰基氨基、碳原子数2～4的烷氧基羰基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、碳原子数1～4的烷基硫烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基、碳原子数6～10的芳基磺酰基、硝基、三氟甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、脲基、碳原子数2～4的烷基脲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数6～10的芳基、碳原子数6～10的芳基氧基等，作为优选例，可举出乙酰基、甲氧基羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氧基、乙酰胺基、甲氧基羰基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基硫烷基、苯基磺酰基、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、脲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苯基和苯氧基等。R4存在多个时，各R4可以相同或不同。
Za与Zb可以相同或不同，优选Za与Zb为相同的基团。
R3a和R3b各自独立地表示来自具有羟基的脂溶性维生素与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或来自具有羟基的甾醇衍生物与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或碳原子数12～22的脂肪族烃基，优选各自独立地为来自具有羟基的脂溶性维生素与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或碳原子数12～22的脂肪族烃基，最优选各自独立地为碳原子数12～22的脂肪族烃基。
作为具有羟基的脂溶性维生素，可举出例如视黄醇、麦角甾醇、7-脱氢胆固醇、钙化甾醇、皮质钙化甾醇、二氢麦角钙化甾醇、二氢紫杉甾醇、生育酚、生育三烯酚等。具有羟基的脂溶性维生素优选为生育酚。
作为具有羟基的甾醇衍生物，可举出例如胆固醇、胆甾烷醇、豆甾醇、β-谷甾醇、羊毛甾醇和麦角甾醇等，优选为胆固醇或胆甾烷醇。
碳原子数12～22的脂肪族烃基可以为直链状，也可以具有支链。该脂肪族烃基可以为饱和或不饱和。不饱和脂肪族烃基的情形中，该脂肪族烃基所含的不饱和键的数目通常为1～6个、优选为1～3个、更优选为1～2个。不饱和键包含碳-碳双键和碳-碳三键，优选为碳-碳双键。该脂肪族烃基所含的碳原子数优选为13～19，最优选为13～17。脂肪族烃基包含烷基、烯基、炔基等，优选包含烷基或烯基。作为碳原子数12～22的脂肪族烃基，具体可举出十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、十二碳二烯基、十三碳二烯基、十四碳二烯基、十五碳二烯基、十六碳二烯基、十七碳二烯基、十八碳二烯基、十九碳二烯基、二十碳二烯基、二十一碳二烯基、二十二碳二烯基、十八碳三烯基、二十碳三烯基、二十碳四烯基、二十碳五烯基、二十二碳六烯基、异硬脂基、1-己基庚基、1-己基壬基、1-辛基壬基、1-辛基十一烷基、1-癸基十一烷基等。碳原子数12～22的脂肪族烃基优选为十三烷基、十五烷基、十七烷基、十九烷基、十七碳烯基、十七碳二烯基、1-己基壬基，特别优选为十三烷基、十七烷基、十七碳烯基、十七碳二烯基。
本发明的一个方式中，R3a和R3b所示的碳原子数12～22的脂肪族烃基来自脂肪酸。此时，来自脂肪酸的羰基碳包含于式(1)中的-CO-O-中。作为脂肪族烃基的具体例，在使用亚油酸作为脂肪酸时为十七碳二烯基，在使用油酸作为脂肪酸时为十七碳烯基。
R3a可以与R3b相同或不同，优选R3a与R3b为相同的基团。
本发明的一个方式中，R1a与R1b相同，Xa与Xb相同，R2a与R2b相同，Ya与Yb相同，Za与Zb相同，R3a与R3b相同。
作为离子性脂质(1)的优选例，可举出以下的离子性脂质。
[离子性脂质(1-1)]
离子性脂质(1)，其中，R1a和R1b各自独立地为碳原子数1～6的亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基)；
Xa和Xb各自独立地为碳原子数为1～6且叔氨基的数目为1的非环状的烷基叔氨基(例如，-N(CH3)-)、或碳原子数为2～5且叔氨基的数目为1～2的环状的亚烷基叔氨基(例如，亚哌啶基)；
R2a和R2b各自独立地为碳原子数8以下的亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基)；
Ya和Yb各自独立地为酯键或酰胺键；
Za和Zb各自独立地为衍生自碳原子数为3～16、具有至少一个芳环、且任选具有杂原子的芳香族化合物的2价基团(例如，-C6H4-CH2-、-CH2-C6H4-CH2-)；
R3a和R3b各自独立地为来自具有羟基的脂溶性维生素(例如，生育酚)与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或碳原子数12～22的脂肪族烃基(例如，十七碳烯基、十七碳二烯基、1-己基壬基)。
[离子性脂质(1-2)]
离子性脂质(1)，其中，R1a和R1b各自独立地为碳原子数1～4的亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基)；
Xa和Xb各自独立地为碳原子数为1～3且叔氨基的数目为1的非环状的烷基叔氨基(例如，-N(CH3)-)、或碳原子数为2～5且叔氨基的数目为1的环状的亚烷基叔氨基(例如，亚哌啶基)；
R2a和R2b各自独立地为碳原子数6以下的亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基)；
Ya和Yb各自独立地为酯键或酰胺键；
Za和Zb各自独立地为衍生自碳原子数为6～12、具有一个芳环、且任选具有杂原子的芳香族化合物的2价基团(例如，-C6H4-CH2-、-CH2-C6H4-CH2-)；
R3a和R3b各自独立地为来自具有羟基的脂溶性维生素(例如，生育酚)与琥珀酸酐的反应物的残基、或碳原子数13～19的脂肪族烃基(例如，十七碳烯基、十七碳二烯基、1-己基壬基)。
[离子性脂质(1-3)]
离子性脂质(1)，其中，R1a和R1b各自独立地为碳原子数1～2的亚烷基(即，亚甲基或亚乙基)；
Xa和Xb各自独立地为X1：
[化8]
(式中，R5为碳原子数1～3的烷基(例如，甲基)。)、或X2：
[化9]
(式中，p为1或2)；
R2a和R2b各自独立地为碳原子数4以下的亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基)；
Ya和Yb各自独立地为酯键或酰胺键；
Za和Zb各自独立地为Z1：
[化10]
(式中，s为0～1的整数，t为0～2的整数，u为0～2的整数(优选为0)，u个R4各自独立地表示取代基)；
R3a和R3b各自独立地为来自具有羟基的脂溶性维生素(例如，生育酚)与琥珀酸酐的反应物的残基、或碳原子数13～17的脂肪族烃基(例如，十七碳烯基、十七碳二烯基、1-己基壬基)。
作为离子性脂质(1)的具体例，可举出以下的O-Ph-P3C1、O-Ph-P4C1、O-Ph-P4C2、O-Bn-P4C2、E-Ph-P4C2、L-Ph-P4C2、HD-Ph-P4C2、O-Ph-酰胺-P4C2、O-Ph-C3M。
[表1-1]
[表1-2]
离子性脂质(1)的具体例之中，优选SS-OP。即，离子性脂质(1)优选为下式所示的离子性脂质。
[化11]
本发明的脂质纳米颗粒中的离子性脂质(1)的量，从核酸的内封效率、核酸在细胞内的释放效率和脂质纳米颗粒的稳定性的观点出发，相对于离子性脂质(1)和胆固醇的总计，优选为20～80mol％、更优选为30～70mol％、进一步优选为40～60mol％。
离子性脂质(1)可以通过公知的方法(例如，WO 2019/188867 A1中记载的方法)制造。
胆固醇
本发明的脂质纳米颗粒包含胆固醇。本发明的脂质纳米颗粒中的胆固醇的量，从核酸的内封效率、核酸在细胞内的释放效率和脂质纳米颗粒的稳定性的观点出发，相对于离子性脂质(1)和胆固醇的总计，优选为20～80mol％、更优选为30～70mol％、进一步优选为40～60mol％。
二肉豆蔻酰甘油PEG
本发明的脂质纳米颗粒包含式(2)：
CH2(OR6)-CH(OR7)-CH2(OR8)(2)
式(2)中，
R6、R7和R8的两个表示肉豆蔻酰基，剩余的一个表示经由数均分子量为1,000～3,000的聚乙二醇链连接的碳原子数1～6的烷基。)
所示的二肉豆蔻酰甘油PEG(本说明书中有时简称为“二肉豆蔻酰甘油PEG(2)”)。
式(2)中的PEG链的数均分子量为1,000～3,000，优选为1,500～2,500。用于形成该PEG链的PEG的数均分子量可以通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定。
碳原子数1～6的烷基可以为直链状、支链状或环状。该烷基的碳原子数优选为1～3。作为碳原子数1～6的烷基，具体可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、环己基等。优选为甲基。
本发明的脂质纳米颗粒中的二肉豆蔻酰甘油PEG(2)的量，从核酸的内封效率、核酸在细胞内的释放效率和脂质纳米颗粒的稳定性的观点出发，相对于离子性脂质(1)和胆固醇的总计，优选为3～15mol％、更优选为3～9mol％、进一步优选为3～6mol％。
磷脂
本发明的脂质纳米颗粒可以包含式(1)所示的离子性脂质、胆固醇、和式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG以外的脂质即磷脂。磷脂可以仅使用1种，也可以并用2种以上。
作为磷脂的实例，可举出1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PC)、1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PE)、1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(PS)、1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(PG)、1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(PA)、它们的溶血体等。
作为1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PC)的具体例，可举出：
1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DDPC)、
1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、
1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、
1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLoPC)、
1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)、
1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(MPPC)、
1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(MSPC)、
1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PMPC)、
1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PSPC)、
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、
1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(SOPC)。应予说明，本说明书中，有时按照其缩写记载磷脂。例如，有时将1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱记载为PC，有时将1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱记载为DDPC。
作为1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PE)的具体例，可举出：
1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DDPE)、
1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)、
1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、
1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLoPE)、
1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)、
1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(MPPE)、
1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(MSPE)、
1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PMPE)、
1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PSPE)、
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE)、1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(SOPE)。
作为1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(PS)的具体例，可举出：1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DDPS)、
1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DLPS)、
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DMPS)、
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DPPS)、
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DSPS)、
1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DOPS)、
1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DLoPS)、
1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DEPS)、
1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(MPPS)、
1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(MSPS)、
1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(PMPS)、
1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(PSPS)、
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(POPS)、
1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(SOPS)。
作为1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(PG)的具体例，可举出：1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DDPG)、
1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DLPG)、
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DMPG)、
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)、
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DSPG)、
1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DOPG)、
1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DLoPG)、
1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DEPG)、
1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(MPPG)、
1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(MSPG)、
1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(PMPG)、
1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(PSPG)、
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(POPG)、
1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(SOPG)。
作为1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(PA)的具体例，可举出：
1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DDPA)、
1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DLPA)、
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DMPA)、
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DPPA)、
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DSPA)、
1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DOPA)、
1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DLoPA)、
1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DEPA)、
1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(MPPA)、
1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(MSPA)、
1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(PMPA)、
1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(PSPA)、
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(POPA)、
1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(SOPA)。
磷脂优选为PC和/或PE，更优选为选自DOPC、POPC、DOPE和POPE中的至少一者。
使用磷脂时，其在本发明的脂质纳米颗粒中的量，从核酸的内封效率、核酸在细胞内的释放效率和脂质纳米颗粒的稳定性的观点出发，相对于离子性脂质(1)和胆固醇的总计，优选为5～25mol％、更优选为5～20mol％、进一步优选为10～20mol％。
脂质纳米颗粒的制造方法
本发明的脂质纳米颗粒可以通过将包含离子性脂质(1)、胆固醇和二肉豆蔻酰甘油PEG(2)的脂质原料分散于适当的分散介质(例如水性分散介质、醇性分散介质)中，并根据需要进行诱导组织化的操作来制造。
作为用于制造本发明的脂质纳米颗粒的“诱导组织化的操作”，可举出例如，使用了微流路或涡旋的乙醇稀释法、单纯水合法、超声波处理、加热、涡旋、醚注入法、法压法、胆酸法、Ca2+融合法、冷冻-融解法、反相蒸发法等自身公知的方法，优选为使用了微流路或涡旋的乙醇稀释法，进一步优选为使用了微流路的乙醇稀释法。使用了微流路的乙醇稀释法中，例如可以通过使用NanoAssemblr(PrecisionNanoSystems公司)，将包含核酸的酸性缓冲液与脂质的乙醇溶液混合而制造包含脂质纳米颗粒的分散液。通过该方法制造的分散液包含脂质纳米颗粒和分散介质(酸性缓冲液和乙醇)，可以通过超滤、透析、稀释等操作进行分散介质(特别是乙醇)的除去、分散介质(特别是缓冲液)的交换等。
向淋巴管内皮细胞递送核酸的方法
本发明还提供将核酸递送至淋巴管内皮细胞的方法，其包括向对象给药内封有核酸的本发明的脂质纳米颗粒。优选向对象皮下给药前述脂质纳米颗粒。
作为核酸，可举出例如，DNA、RNA、RNA的嵌合核酸、DNA/RNA的杂合体等，但不限定于此。此外，核酸可以使用1～3条链的任一者，优选为1条链或2条链。核酸可以是例如具有嘌呤或嘧啶碱基的N-糖苷的核苷酸、具有非核苷酸骨架的寡聚物(例如，市售的肽核酸(PNA)等)、或具有特殊的键的寡聚物(其中，该寡聚物含有具有允许如在DNA、RNA中所发现的碱基的配对、碱基的附着的构型的核苷酸)等。
进一步，核酸可以是例如，添加有公知的修饰的核酸、该领域已知的标记核酸、封端核酸、甲基化核酸、将1个以上的天然核苷酸用类似物替换的核酸、核苷酸修饰的核酸、具有非荷电键(例如，甲基磺酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯等)的核酸、具有含电荷的键或含硫键(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的核酸、具有例如蛋白质(例如，核酸酶、核酸酶抑制剂、毒素、抗体、信号肽、聚-L-赖氨酸等)、糖(例如，单糖等)等侧链基团的核酸、含有嵌入剂化合物(例如，吖啶、补骨脂素等)的核酸、含有螯合化合物(例如，金属、具有放射活性的金属、硼、氧化性的金属等)的核酸、含有烷基化剂的核酸、具有经修饰的键的核酸(例如，α端基异构型的核酸等)等。
本发明中可使用的DNA的种类没有特别限制，可以根据使用目的适宜选择。作为DNA，可举出例如，质粒DNA、cDNA、反义DNA、染色体DNA、PAC、BAC、CpG寡核苷酸等，优选为质粒DNA、cDNA、反义DNA，更优选为质粒DNA。质粒DNA等环状DNA也可以适宜通过限制酶等消化而作为线性DNA使用。
本发明中可使用的RNA的种类没有特别限制，可以根据使用目的适宜选择。作为RNA，可举出例如，siRNA、miRNA、shRNA、反义RNA、信使RNA(mRNA)、单链RNA基因组、双链RNA基因组、RNA复制子、转运RNA、核糖体RNA等，优选为siRNA、miRNA、shRNA、mRNA、反义RNA、RNA复制子。
本发明中使用的核酸优选通过本领域技术人员常用的方法纯化。
本发明中使用的核酸优选为对某种特定疾病具有预防和/或治疗活性的核酸(预防·治疗用核酸)。作为这样的核酸，可举出例如，所谓的用于基因治疗的核酸等。
内封有核酸的脂质纳米颗粒的粒径没有特别限制，优选为10nm～500nm，更优选为30nm～300nm。粒径的测定可以使用例如Zetasizer Nano(Malvern公司)等粒度分布测定装置来进行。内封有核酸的脂质纳米颗粒的粒径可以根据其制造方法适宜调整。
内封有核酸的脂质纳米颗粒的表面电位(ζ电位)没有特别限制，优选为-15～+15mV、进一步优选为-10～+10mV。在以往的基因导入中，主要使用表面带正电的颗粒。这作为用于促进带负电的细胞表面与硫酸肝素的静电相互作用、促进细胞摄取的方法有用。但是，通过正的表面电位，有可能产生(a)基于细胞内与递送核酸的相互作用的核酸从载体的释放的抑制、(b)基于mRNA与递送核酸的相互作用的蛋白质合成的抑制。通过将表面电位(ζ电位)调整至上述范围内，可以解决该问题。表面电位(ζ电位)的测定例如可以使用ZetasizerNano等ζ电位测定装置来进行。脂质纳米颗粒的表面电位(ζ电位)可以通过脂质纳米颗粒的构成成分的组成来调整。
通过向对象给药内封有核酸的本发明的脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒到达并接触淋巴管内皮细胞，内封于该脂质纳米颗粒的核酸在生物体内被递送至淋巴管内皮细胞。作为能够给药该脂质纳米颗粒的对象，没有特别限定，可举出例如，哺乳类(例如，人、猴、小鼠、大鼠、仓鼠、牛等)、鸟类(例如，鸡、鸭等)、两栖类(例如，蛙等)、鱼类(例如，斑马鱼、青鳉等)等。该脂质纳米颗粒的给药对象优选为人或其它哺乳类。
作为内封有核酸的脂质纳米颗粒向对象的给药方法，只要该脂质纳米颗粒可以将核酸递送至淋巴管内皮细胞则没有特别限定，可以适宜选择自身公知的给药方法(例如，口服给药、非口服给药(例如，经鼻给药、静脉内给药、肌肉内给药、局部给药、经皮给药、皮下给药、腹腔内给药、喷雾等)等)。作为给药方法，优选皮下给药。该脂质纳米颗粒的给药量可以考虑给药对象的种类、给药方法等而适宜选择。
本发明的脂质纳米颗粒可以直接或者与药学上可接受的载体混合而制为口服剂(例如，片剂、胶囊剂等)或非口服剂(例如，经皮给药剂、注射剂等)，优选制为非口服剂(更优选为皮下给药剂)。
作为药学上可接受的载体，可以使用作为制剂原材料所惯用的那些，例如，在固体制剂中，可使用赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等，在液体制剂中，可使用溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、和无痛剂等。另外还可根据需要使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等制剂添加剂。
例如，皮下给药剂的情形可以以皮下注射剂或皮下输液剂的形式使用。
[实施例]
以下，使用实施例等更详细地说明本发明的内容，但本发明并不限于该实施例等。
以下实施例等中，将离子性脂质(1)用上表中记载的名称示出。此外，以下实施例等中使用的缩写的含义各自如下所述。
Chol：胆固醇
DiD：1,1’-双十八烷基-3,3,3’,3’-四甲基吲哚菁高氯酸盐
DMG-PEG2000：1,2-二肉豆蔻酰基-rac-甘油,甲氧基聚乙二醇(PEG的数均分子量(Mn)：2000)
DSG-PEG2000：1,2-二硬脂酰基-rac-甘油,甲氧基聚乙二醇(PEG的数均分子量(Mn)：2000)
PBS：磷酸缓冲生理盐水
[制造例1]siRNA封入LNP的制备
(1)脂质的乙醇溶液的制备
脂质的乙醇溶液如下制备：以1：1的比例混合10mM的SS-OP、10mM的Chol，使得总脂质量为1800nmol，进一步以达到目标比例的方式添加3mM DMG-PEG2000乙醇溶液或1mMDSG-PEG2000乙醇溶液，以总量达到500μL的方式加入乙醇。
(2)核酸的酸性缓冲溶液的制备
核酸的酸性缓冲溶液如下制备：以siRNA量为14.4μg的方式量取2μg/μL的针对血管内皮增殖因子受体3(VEGFR3)的siRNA溶液，以总量达到1200μL的方式加入包含30mMNaCl的20mM酸性苹果酸缓冲液(pH3.0)。
(3)基于乙醇稀释法的LNP制备
使用微流体装置Nanoassemblr(注册商标；Nepagene公司)，将核酸的酸性缓冲溶液1200μL和脂质的乙醇溶液500μL分别以12mL/min和4mL/min的流速进行混合，得到1mL的LNP溶液。将LNP溶液1mL转移至AmiconUltra4(Millipore公司)，加入PBS3.5mL。在25℃,1000g,5min的条件下离心后，充分进行颠倒混和，在相同条件下再次离心，超滤浓缩至约1.5mL。使用PBS定容至4.5mL，再次浓缩至约1.5mL。最后，使用PBS定容至脂质浓度为0.5mM。将超滤中使用的溶剂替代PBS而设为超纯水，由此得到粒径小的颗粒。
[试验例1]各种siRNA封入LNP的粒径、和表面电位的测定
对于制造例1中制备的PEG脂质的种类和组成比不同的6种siRNA封入LNP，通过动态光散射法(Zetasizer Nano；Malvern公司)测定粒径和表面电位。结果示于表2。
[表2]
(表中，mol％表示相对于SS-OP和Chol的总量的摩尔比)
[试验例2]体内的LNP摄入评价
(1)对小鼠尾部的给药和皮肤的回收
将制造例1中所得的6种siRNA封入LNP(实施例1和2、以及比较例1～4)用DiD荧光标记，对6周龄的雌性C57/BL6J小鼠进行20μL皮下给药(以脂质量计为10nmol给药)。在仰卧的状态下，在尾部的中间附近将针朝向尾巴的前端侧进行给药。给药18小时后，将小鼠安乐死，回收尾部。以给药部位为中心达到约1.5cm的方式切除尾部。使用剃刀和镊子将皮肤从骨上剥离。
(2)由小鼠皮下组织获得细胞悬浮液
小鼠皮肤组织的消化酶液是每1只量取胶原酶IV(Worthington公司)10mg、120mM的氯化钙溶液10μL、4mg/mL的DNAase(Worthington公司)10μL，以总量达到1mL的方式加入D-MEM(ナカライテスク公司)(pH7.4，包含2％FBS，10mM HEPES)。向12孔板中每1孔转移消化酶液1mL，以真皮侧向下将皮肤浸于其中。在37℃,500rpm,30min的条件下孵育。剥离表皮后，将金属网置于皮肤下，使用刮勺从真皮刮出细胞。加入包含0.5％v/w牛血清白蛋白、0.1％v/w叠氮化钠的经高压灭菌的PBS溶液(作为FACS缓冲液)1mL，通过70μm细胞过滤器(ハイテック公司)并将总量转移至5mL试管中。在4℃,500g,5min的条件下离心，弃去上清。用FACS缓冲液1mL将团粒混悬并通过尼龙筛(三商公司)，将总量转移至1.5mL试管中。在相同条件下离心，弃去上清。
(3)抗体染色
用50μL的FACS缓冲液将团粒混悬，加入抗小鼠CD16/32抗体(Biolegend公司)1μL，进行10min孵育。加入BrilliantViolet 605-抗小鼠CD45抗体(Biolegend公司)1μL，BrilliantViolet421-抗小鼠平足蛋白抗体(Biolegend公司)1.25μL，PE-抗小鼠CD31抗体(Biolegend公司)5μL，进行25min孵育。以总量达到500μL的方式加入FACS缓冲液，在其中加入7AAD(Biolegend公司)5μL，进行5min孵育。在4℃,500g,5min的条件下离心，弃去上清。用FACS缓冲液500μL将团粒混悬并通过尼龙筛，将总量转移至用于流式细胞仪解析的试管中。
(4)流式细胞仪解析
作为流式细胞仪使用Novocyte；AgilentTechnologies公司(原ACEA Bioscienses公司)。用7AAD对活细胞进行门控后，将CD45阴性且平足蛋白阳性且CD31阳性的细胞群作为淋巴管内皮细胞，将CD45阴性且平足蛋白阴性且CD31阳性的细胞群作为血管内皮细胞，进行解析直到淋巴管内皮细胞达到约1500个细胞。将各细胞群的DiD的荧光的几何平均作为摄入的指标。结果示于图1。应予说明，图1中的DMG或DSG分别表示使用DMG-PEG2000或DSG-PEG2000的结果。通过使用3％以上的DMG-PEG2000，增加了向淋巴管内皮细胞中的摄入量和选择性。
[试验例3]体内的基因敲低活性的评价
(1)对小鼠尾部的给药和皮肤组织的回收
将制造例1中制备的siRNA封入LNP(实施例2和比较例1)对6周龄的雌性C57/BL6J小鼠皮下给药20μL(以siRNA计给药0.1μg)。作为对照，将非特异性siRNA 0.1μg对小鼠皮下给药(siCtrl)。在仰卧的状态下，在尾部的中间附近将针朝向尾巴的前端侧进行给药。给药48小时后，将小鼠安乐死，回收尾部。以给药部位为中心达到约1.5cm的方式切除尾部。使用剃刀和镊子将皮肤从骨上剥离。
(2)由小鼠皮下组织获得细胞悬浮液
从小鼠皮下组织获得细胞悬浮液按照“试验例2”中记载的方法进行。
(3)抗体染色
用10μL的FACS缓冲液将团粒混悬，加入抗小鼠CD16/32抗体(Biolegend公司)1μL，进行10min孵育。加入BrilliantViolet 605-抗小鼠CD45抗体(Biolegend公司)1μL，BrilliantViolet421-抗小鼠平足蛋白抗体(Biolegend公司)1.25μL，PE-抗小鼠CD31抗体(Biolegend公司)5μL，APC-抗小鼠VEGFR3抗体(R&D公司)10μL，进行120min孵育。以总量达到500μL的方式加入FACS缓冲液，在其中加入7AAD(Biolegend公司)5μL，进行5min孵育。在4℃,500g,5min的条件下离心，弃去上清。用FACS缓冲液500μL将团粒混悬并通过尼龙筛，将总量转移至用于流式细胞仪解析的试管中。
(4)流式细胞仪解析
作为流式细胞仪使用Novocyte；AgilentTechnologies公司(原ACEA Bioscienses公司)。用7AAD对活细胞进行门控后，将CD45阴性且平足蛋白阳性且CD31阳性的细胞群作为淋巴管内皮细胞，将CD45阴性且平足蛋白阴性且CD31阳性的细胞群作为血管内皮细胞，进行解析直到淋巴管内皮细胞达到约1500个细胞。根据LNP非给药组(NT)的淋巴管内皮细胞级分中的APC的荧光强度的几何平均对各LNP的VEGFR3基因表达进行比较。结果示于图2。应予说明，图2中的NT、siCtrl或DMG分别表示非给药组的结果、非特异性siRNA给药组的结果、或使用DMG-PEG2000的结果。使用6mol％的DMG-PEG2000的LNP(实施例2)相对于使用1mol％的DMG-PEG2000的LNP(比较例1)显著抑制VEGFR3的表达。
产业实用性
本发明的LNP能够将封入颗粒内的核酸等药物选择性地递送至淋巴管组织，因此作为淋巴管组织的药物递送系统(DDS)有用。
本申请基于在日本提出申请的日本特愿2021-161239号，其内容全部包括在本申请说明书中。
Claims (4)
1.脂质纳米颗粒，其含有：
式(1)所示的离子性脂质、
胆固醇、和
式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG；
[化1]
式(1)中，
R1a和R1b各自独立地表示碳原子数1～6的亚烷基，
Xa和Xb各自独立地为碳原子数为1～6且叔氨基的数目为1的非环状的烷基叔氨基、或碳原子数为2～5且叔氨基的数目为1～2的环状的亚烷基叔氨基，
R2a和R2b各自独立地表示碳原子数8以下的亚烷基或氧二亚烷基，
Ya和Yb各自独立地表示酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、醚键或脲键，
Za和Zb各自独立地表示衍生自碳原子数为3～16、具有至少一个芳环、且任选具有杂原子的芳香族化合物的2价基团，以及
R3a和R3b各自独立地表示来自具有羟基的脂溶性维生素与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或来自具有羟基的甾醇衍生物与琥珀酸酐或戊二酸酐的反应物的残基、或碳原子数12～22的脂肪族烃基；
CH2(OR6)-CH(OR7)-CH2(OR8)(2)
式(2)中，
R6、R7和R8的两个表示肉豆蔻酰基，剩余的一个表示经由数均分子量为1,000～3,000的聚乙二醇链连接的碳原子数1～6的烷基；
其中，式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG的量相对于式(1)所示的离子性脂质和胆固醇的总计为3mol％以上，以及
该脂质纳米颗粒用于将核酸递送至淋巴管内皮细胞。
2.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，构成脂质纳米颗粒的脂质包含式(1)所示的离子性脂质、胆固醇和式(2)所示的二肉豆蔻酰甘油PEG。
3.根据权利要求1或2所述的脂质纳米颗粒，其中，式(1)所示的离子性脂质是下式所示的离子性脂质，
[化2]
4.将核酸递送至淋巴管内皮细胞的方法，其包括向对象皮下给药内封有核酸的权利要求1～3中任一项所述的脂质纳米颗粒。
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