CN118240649A - 一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法以及系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法以及系统，包括以下步骤，缓冲液冲洗过滤筛的过程中，对过滤筛上的滤筛孔或筛网孔进行正向冲洗过滤或反向冲洗疏堵；过滤筛的滤筛孔和筛网孔均在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间循环切换；本发明中的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法和系统设计巧妙，通过连续流动的细胞悬液与连续流动的冲洗液在过滤腔中进行交互，同时缓冲液连续冲洗过滤筛的过程中，过滤筛的滤筛孔和筛网孔均在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间循环切换，实现细胞的无堵塞过滤富集，解决了传统滤筛过滤的筛孔容易堵塞和间歇的过滤、冲洗和收集流程造成的细胞分离效率较低的缺点，提高了滤筛过滤高通量、分选温和的优点。
Description
技术领域
本发明涉及生物工程技术领域，更具体地说，涉及一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法以及系统。
背景技术
在细胞制备培养过程中，细胞富集和换液是比较重要的环节，对于细胞的生长、增殖和细胞收集至关重要。
通过细胞富集技术，可以从复杂的细胞群体中分离出目标细胞，去除不需要的非目标细胞类型，从而提高目标细胞的纯度便于后续的实验和细胞治疗等应用。同时，细胞在生长过程中会消耗培养基中的营养物质，并产生代谢产物。当营养物质不足或代谢产物积累过多时，会影响细胞的正常生长和增殖。定期更换培养基，可以为细胞提供充足的营养和适宜的生长环境。细胞换液还有助于去除细胞代谢产物和细胞碎片，保持培养环境的清洁和卫生。这对于防止细胞污染和维持细胞的健康状态非常重要。
细胞培养制备的最终细胞产品更需要细胞富集和换液技术进行纯化，才能用于后续的实验和治疗。
现今细胞培养和制备过程中，细胞富集和换液技术主要有以下几种：
1、离心分离换液
离心分离主要利用惯性离心力和物质的沉降系数或浮力密度的不同进行分离，因此细胞分离速度相对较快，能够在短时间内完成大量样本的处理。离心操作相对简单，但在离心过程中，由于离心力的作用，细胞有可能发生破碎，同时由于分离过程需要固定液量和高速旋转，因此这种细胞分离方法并不适合GMP级大规模细胞培养制备的生产需求。
2、细胞免疫分选和富集
流式细胞仪是基于荧光抗体技术，能够同时分析复杂的细胞样本，实现多通道的细胞分离和检测，提高分析效率。流式细胞术具有较高的准确性和灵敏度，能够精确地识别和分离目标细胞。但是流式细胞仪的价格较高，且需要定期维护和校准，成本很高。在流式细胞分离过程中，细胞可能会受到机械损伤或化学损伤，影响其后续的应用。因此这种分离方法往往不适合细胞药物和细胞治疗的细胞产品纯化和收集过程，也不适合大规模细胞培养制备的工业生产，其荧光物质和不适合细胞药物等细胞治疗应用。
细胞免疫磁分选是一种高效的细胞分离技术，它利用免疫磁珠与细胞表面抗原的特异性结合，在外加磁场的作用下实现细胞的分离。免疫磁珠上连接的特异性抗体可以与目标细胞表面的抗原结合，从而实现特异性的细胞分离。通过免疫磁分选，可以获得纯度较高的目标细胞。但是免疫磁珠和特异性抗体的制备成本较高，虽然免疫磁分选对细胞的损伤较小，但磁珠与细胞的结合可能会影响细胞的正常功能。这种免疫磁分选方式往往不适合细胞药物和细胞治疗的细胞产品纯化和收集过程。
3、过滤富集换液
细胞过滤分离是一种相对直观且易于操作的分离方法。它通常不涉及复杂的设备或技术，使得实验过程更为简便。与离心分离相比，滤筛分离对细胞的损伤较小，能够更好地保持细胞的完整性和活性；适用于大规模样本的处理，尤其适用于高通量实验和工业化生产。细胞滤筛可以根据细胞的大小、形状等特性进行定制，以实现对特定细胞的精确分离，但是与离心分离相比，滤筛分离的分离效率可能稍低，在滤筛分离过程中，如果细胞浓度过高或细胞大小与筛孔相近，可能会导致筛孔堵塞，影响分离效果。
综上所述，需要研发出一种高通量、分选温和且不易堵塞滤孔的细胞富集换液方法以及系统。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法以及系统。
一方面，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其中，所述方法包括如下步骤：
向由密封壳体和过滤筛复合而成的过滤器中的过滤腔内注入细胞悬液样本，并通过密封壳体上的缓冲液进液通道向过滤筛外侧表面的滤筛孔或筛网孔连续通入缓冲液；其中，过滤腔由所述过滤筛围合而成或由至少两个所述过滤筛和壳体相对的两侧内表面相互围合而成；
缓冲液冲洗过滤筛的过程中，对过滤筛上的滤筛孔或筛网孔进行正向冲洗过滤或反向冲洗疏堵；过滤筛的滤筛孔和筛网孔均在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间循环切换；
连续流动的缓冲液与连续流动的细胞悬液样本混合后在过滤腔内进行细胞换液交互，废液携带非目标细胞经过所述过滤器一侧的筛网孔排入废液回收袋中；冲洗后的细胞样品收集液携带目标细胞富集到所述过滤器一端的细胞收集袋中；
可选择地，本发明所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其中，所述密封壳体内设有第一中空腔室；所述过滤筛为管状的筛网结构；所述过滤筛的内部形成第一过滤腔；所述密封壳体套设装配在所述过滤筛的外侧表面，且所述过滤筛可在所述密封壳体内轴向转动；
所述密封壳体的左右两侧分别设有第一细胞样本进液通道和第一目标细胞回收通道，上下两侧分别设有第一缓冲液进液通道和第一废液回收通道；所述第一细胞样本进液通道、所述第一目标细胞回收通道、所述第一缓冲液进液通道和所述第一废液回收通道均与所述第一中空腔室相连通；
所述过滤筛的一端穿过所述第一细胞样本进液通道并与其紧密配合连接，另一端穿过所述第一目标细胞回收通道并与其紧密配合连接；所述过滤筛的外侧表面与所述密封壳体内的前后两侧内壁相贴合；所述过滤筛将所述第一中空腔室分割成纵向分布并依次连通的第一疏堵腔、所述第一过滤腔和第一排液腔；所述第一疏堵腔与所述第一缓冲液进液通道直接连通，所述第一过滤腔的两端分别与所述第一细胞样本进液通道和所述第一目标细胞回收通道直接连通，所述第一排液腔与所述第一废液回收通道直接连通。
可选择地，本发明所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其中，所述过滤筛的滤筛孔和筛网孔在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间切换方法包括如下步骤：
驱动所述过滤筛沿其中轴线为圆心轴向旋转，同时所述缓冲液从同一方位对所述过滤筛连续冲洗；所述过滤筛的过滤孔和筛网孔依次循环交替经过疏堵腔内的缓冲液冲洗区。
可选择地，本发明所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其中，所述密封壳体内设有第二中空腔室；所述过滤筛为片状的筛网结构且设置有两个；两所述过滤筛分别固定安装于所述第二中空腔室内；两所述过滤筛与所述密封壳体的前后两侧内壁相互配合形成第二过滤腔；
所述密封壳体左侧的上下两边分别设有第二缓冲液进液通道和第二废液回收通道，右侧的上下两边分别设有第三缓冲液进液通道和第三废液回收通道；所述密封壳体的上下两端分别设有第二细胞样本进液通道和第二目标细胞回收通道；所述第二细胞样本进液通道与所述第二目标细胞回收通道分别与所述第二过滤腔的两端直接连通；
所述第二缓冲液进液通道与所述过滤筛之间设有第二疏堵腔；所述第二废液回收通道与所述过滤筛之间设有第二排液腔；所述第二疏堵腔与所述第二排液腔直接连通形成第一处理腔；所述第三缓冲液进液通道与所述过滤筛之间设有第三疏堵腔；所述第三废液回收通道与所述过滤筛之间设有第三排液腔；所述第三疏堵腔与所述第三排液腔直接连通形成第二处理腔；所述第一处理腔、第二过滤腔与所述第二处理腔横向排布并依次连通。
可选择地，本发明所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其中，所述过滤筛的滤筛孔和筛网孔在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间切换方法包括如下步骤：
所述缓冲液通过所述第二缓冲液进液通道和所述第三缓冲液进液通道交替对两所述过滤筛的过滤孔和筛网孔冲洗。
可选择地，本发明所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其中，单位时间内，通过控制L3和L4的比例规则调整细胞的富集浓度和换液量；其中，L3和L4比例规则如下：
当L3/L2>f0,且L4=L2，L1=L3时，细胞样本全换液；
当L3/L2=f1，且L4=L2，L1=L3时，细胞样本半换液；
当L2>>L4，且L1+L2=L4+L3时，细胞样本过滤富集；
其中，f0为滤筛全换液系数，f1为滤筛半换液系数，L1为细胞样本输入量，L2为缓冲液输入量，L3为细胞样品收集量；L4为废液排出量。
可选择地，本发明所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其中，所述过滤腔中的细胞经过正向冲洗过滤和反向冲洗疏堵后在过滤腔中的路径由细胞样本流速的方向与缓冲液流速的方向共同决定的复合曲线；
另一方面，本发明公开一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统，采用如上述任一所述大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其中，包括：
复合型过滤模块，包括密闭壳体；所述密闭壳体内设置的进液腔、过滤腔和排液腔；所述进液腔与所述过滤腔之间和所述过滤腔与所述排液腔之间均设有滤筛；所述密封壳体上设有与所述过滤腔的进料端相连通的细胞样本进液通道、与所述过滤腔的出料端相连通的细胞输出通道、与所述进液腔连通的缓冲液进液通道，和与所述排液腔连通的废液输出通道；
细胞样品输入模块，用于向所述细胞样本进液通道内中输入细胞样本悬液；
缓冲液输入模块，用于向所述缓冲液进液通道内输入缓冲液；所述缓冲液对所述滤筛上的滤筛孔或筛网孔交替进行正向冲洗过滤或反向冲洗疏堵；
细胞富集回收模块，用于收集所述细胞输出通道中过滤换液后的目标细胞；
废液回收模块，用于收集所述废液输出通道中排出的非目标细胞和部分液体；
主控模块，用于控制细胞样品输入模块和所述缓冲液输入模块的进液速度，以及控制细胞富集回收模块和废液回收模块的回收速度。
可选择地，本发明所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统，其中，所述滤筛为管状结构并与密封壳体转动连接；所述大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统还包括驱动所述滤筛在所述壳体内转动的旋转驱动机构；所述旋转驱动机构与所述主控模块电连接并受其控制；所述滤筛的过滤孔和筛网孔依次循环交替经过缓冲液冲洗区。
可选择地，本发明所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统，其中，所述滤筛为两相对设置的网片结构；所述过滤腔由网片结构和密封壳体的两侧内壁相互围合而成；所述密封壳体位于所述过滤腔的相对两侧均设有所述缓冲液进液通道和废液输出通道；两所述缓冲液进液通道分别通过第一导管和第二导管与所述缓冲液输入模块连接；所述第一导管和所述第二导管分别通过两第一液体泵与所述缓冲液输入模块交替连通；两所述废液输出通道分别通过第三导管和第四导管与所述废液回收模块连接；所述第三导管和所述第四导管分别通过第二液体泵与所述废液回收模块交替连通。
本发明的有益效果在于：本发明中设计的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法和系统设计巧妙，通过连续流动的细胞悬液与连续流动的冲洗液在过滤腔中进行交互，同时缓冲液连续冲洗过滤筛的过程中，过滤筛的滤筛孔和筛网孔均在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间循环切换，实现细胞的无堵塞过滤富集，解决了传统滤筛过滤的筛孔容易堵塞和间歇的过滤、冲洗和收集流程造成的细胞分离效率较低的缺点，同时提高了滤筛过滤高通量、分选温和的优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，下面描述中的附图仅仅是本发明的部分实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图：
图1是本发明实施例一的一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法的流程图；
图2是本发明中实施例一中复合过滤器的剖面图一（动筛的复合滤筛方案）；
图3是本发明中实施例一中复合过滤器的剖面图二（动筛的复合滤筛方案）；
图4是本发明中大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法中过滤筛的正向过滤和反向疏堵原理；
图5是本发明中大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法中液量和流速控制的规则原理；
图6是本发明中大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法中细胞在过滤器内连续高通量滤筛过程路径图；
图7是本发明中实施例二中复合过滤器的剖面图一（多筛的复合滤筛方案）；
图8是本发明中实施例二中复合过滤器的剖面图二（多筛的复合滤筛方案）；
图9是本发明实施例三的大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统的结构示意图（动筛的复合滤筛方案）；
图10是本发明实施例四的大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统的结构示意图（多筛的复合滤筛方案）。
具体实施方式
本发明的说明书和权利要求书及所述附图中的术语“第一”、“第二”、“第三”和“第四”等是用于区别不同对象，而不是用于描述特定顺序。此外，术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
在本文中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本发明的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本文所描述的实施例可以与其它实施例相结合。
表示方位的术语“上、下、前、后、左、右、上端、下端、纵向”等均以本方案所述的装置或设备在正常使用时候的姿态位置为参考。
为了使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
GMP一般指药品生产质量管理规范。《药品生产质量管理规范》（GoodManufacturing Practice of Medical Products，GMP）是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。
本发明采用一次性的密封耗材和管路，符合GMP生产规范，本发明实现了GMP级的大规模细胞分离、细胞富集以及液体更换功能，其设计和操作遵循GMP规范，以确保细胞培养过程的清洁、安全、高效，并满足制药行业对于产品质量和稳定性的严格要求；能够无缝地集成和应用到细胞治疗工作流程中，覆盖从工艺开发到临床生产的全流程需求。本发明申请适合1mL–1000mL样本量的细胞富集换液，可实现高效的工艺开发同时可直接应用到工业生产中；且本发明也可适用于大样本量的封闭式的GMP级细胞治疗生产系统中，实现无菌的细胞富集换液。
1、实施例一：
本发明较佳实施例的一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，如图1所示，其中，该方法包括如下步骤：
向由密封壳体和过滤筛复合而成的过滤器中的过滤腔内注入细胞悬液样本，并通过密封壳体上的缓冲液进液通道向过滤筛外侧表面的滤筛孔或筛网孔连续通入缓冲液，其中，过滤腔由过滤筛围合而成或由至少两个过滤筛和壳体相对的两侧内表面相互围合而成；
缓冲液冲洗过滤筛的过程中，对过滤筛上的滤筛孔或筛网孔进行正向冲洗过滤或反向冲洗疏堵；过滤筛的滤筛孔和筛网孔均在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间循环切换；
连续流动的缓冲液与连续流动的细胞悬液样本混合后在过滤腔内进行细胞换液交互，废液携带非目标细胞经过过滤器一侧的筛网孔排入废液回收袋中；冲洗后的细胞样品收集液携带目标细胞富集到过滤器一端的细胞收集袋中。
大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法设计巧妙，通过连续流动的细胞悬液与连续流动的冲洗液在过滤腔中进行交互，同时缓冲液连续冲洗过滤筛的过程中，过滤筛的滤筛孔和筛网孔均在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间循环切换，实现细胞的无堵塞过滤富集，解决了传统滤筛过滤的筛孔容易堵塞和间歇的过滤、冲洗和收集流程造成的细胞分离效率较低的缺点，同时提高了滤筛过滤高通量、分选温和的优点。
本实施例设计一种动筛的复合滤筛方案，其复合过滤器的结构如图2和图3所示，密封壳体31内设有第一中空腔室；过滤筛32为管状的筛网结构；过滤筛32的内部形成第一过滤腔321；密封壳体31套设装配在过滤筛32的外侧表面，且过滤筛32可在密封壳体31内轴向转动；
密封壳体31的左右两侧分别设有第一细胞样本进液通道311和第一目标细胞回收通道312，上下两侧分别设有第一缓冲液进液通道313和第一废液回收通道314；第一细胞样本进液通道311、第一目标细胞回收通道312、第一缓冲液进液通道313和第一废液回收通道314均与第一中空腔室相连通；
过滤筛32的一端穿过第一细胞样本进液通道311并与其紧密配合连接，另一端穿过第一目标细胞回收通道312并与其紧密配合连接；密封壳体31的前后两侧内壁上沿过滤筛32的长度方向均设有与过滤筛32的外侧表面相贴合的凸条；过滤筛32的外侧表面与密封壳体31内的前后两侧内壁相贴合；过滤筛32与两凸条相互配合将第一中空腔室分割成纵向分布并依次连通的第一疏堵腔315、第一过滤腔321和第一排液腔316；第一疏堵腔315与第一缓冲液进液通道313直接连通，第一过滤腔321的两端分别与第一细胞样本进液通道311和第一目标细胞回收通道312直接连通，第一排液腔316与第一废液回收通道314直接连通。
过滤筛的滤筛孔和筛网孔在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间切换方法包括如下步骤：
驱动过滤筛沿其的中轴线为圆心轴向旋转，同时缓冲液从同一方位对过滤筛连续冲洗；过滤筛的过滤孔和筛网孔依次循环交替经过缓冲液冲洗区。
细胞悬液样本从管状结构的过滤筛的第一细胞样本进液通道311中流入第一过滤腔321，缓冲液由第一缓冲液进液通道313冲洗压入密封壳体内的第一疏堵腔315中然后通过过滤筛32上的滤筛孔进入第一过滤腔321对细胞样本进行冲洗，进而实现在第一过滤腔321内过滤换液，管形的过滤筛在整个过滤换液过程沿着其中轴线在密封壳体内旋转，使过滤筛的过滤孔和筛网孔依次循环交替经过第一疏堵腔315内的缓冲液冲洗区，过滤筛32循环处于反向冲洗疏堵和正向过滤换液交替的工作状态中，实现了动筛方案的复合滤筛切换正向过滤和反向疏堵状态，过滤筛的筛孔不容易堵塞；冲洗后的目标细胞液体再经由第一过滤腔321富集流入第一目标细胞回收通道312中，废液携带非目标细胞经过过滤器一侧的筛网孔排入第一废液回收通道314中，实现高通量连续细胞过滤换液。
本发明在前述复合滤筛结构的基础上通过控制冲洗液流速和流向，实现对样本细胞悬液的正向过滤和反向疏堵，从而达到提高细胞换液富集的目的。
如附图4所示，细胞在过滤过程随着液体的滤出会向滤孔聚集如附图4中的(a)，随着过滤进程，细胞会逐渐堵塞滤孔如附图4中的(b)，滤筛逐渐失去过滤功能。在细胞向滤孔聚集如附图4中的(a)或堵塞滤孔如附图4中的(b)状态下，对滤筛的滤出侧进行反向冲洗如附图4中的(c)能从本质上解决滤筛堵塞的问题；据此原理，本发明设计了正向过滤和反向疏堵功能。
因为液体弹性变形较小的原因，如附图5所示，本发明方案中，单位时间过滤腔中流入的总液量L1+L2和过滤腔中流出的总液量L3+L4是相等的；
进一步的，单位时间内，通过控制L3和L4的比例规则调整细胞的富集浓度和换液量；进而实现细胞样本全换液、半换液和过滤富集的操作，具体地，L3和L4比例规则如下：
当L3/L2>f0,且L4=L2，L1=L3时，实现细胞样本全换液；
当L3/L2=f1，且L4=L2，L1=L3时，实现细胞样本半换液；
当L2>>L4，且L1+L2=L4+L3时，实现细胞样本过滤富集；
其中，f0为滤筛全换液系数，f1为滤筛半换液系数，L1为细胞样本输入量，L2为缓冲液输入量，L3为细胞样品收集量；L4为废液排出量。
进一步的，单位时间内，液量和液泵液体流速正相关，液量与流速规则如下：
L1=v1×t1，
L2=v2×t2,
L3=v3×t3,
L4==v4×t4；
v1×t1+v2×t2=v3×t3+v4×t4；
单位时间内，v1+v2=v3+v4；
其中，v1为细胞样本输入速度、v2为缓冲液输入速度、v3为细胞收集速度、v4为废液排出速度。
进一步的，过滤筛中的细胞经过正向冲洗过滤和反向冲洗疏堵后在过滤筛中的路径由细胞样本流速的方向与缓冲液流速的方向共同决定的复合曲线；其复合曲线呈波浪状。
如附图6所示，本发明的过滤换液过程一种连续流动的细胞悬液与连续流动的冲洗液进行交互，通过流量流速控制实现连续换液。
当细胞以流速v流经过滤腔，会经受垂直于流速方向的vh流速的冲洗液流如附图6中的(a)，控制冲洗液流速vh的方向和大小如附图6中的(b)，可以调整细胞在过滤腔内的移动路线和幅度，从而在避免细胞与滤筛高强度接触，同时不影响细胞流速。
在滤筛长度L的范围内，控制细胞的流速v，通过调整冲洗液流的方向变化频次可以完成多次的正向过滤和反向疏堵过程。
本发明的整个过滤、冲洗收集过程是连续且温和的，完成了高通量的细胞富集换液。
2、实施例二：
本发明还设计一种多筛的复合滤筛方案，以下仅仅描述多筛方案的内容，与实施例一中相同之处不再赘述；不同之处如图7-8所示，多筛型复合过滤器的结构如下：密封壳体31内设有第二中空腔室；过滤筛32为片状的筛网结构且设置有两个；两过滤筛32分别固定安装于第二中空腔室内；两过滤筛32与密封壳体31的前后两侧内壁相互配合形成第二过滤腔33；
密封壳体31左侧的上下两边分别设有第二缓冲液进液通道3111和第二废液回收通道3112，右侧的上下两边分别设有第三缓冲液进液通道3113和第三废液回收通道3114；密封壳体31的上下两端分别设有第二细胞样本进液通道3115和第二目标细胞回收通道3116；第二细胞样本进液通道3115与第二目标细胞回收通道3116分别与第二过滤腔33的两端直接连通；
第二缓冲液进液通道3111与过滤筛32之间设有第二疏堵腔34；第二废液回收通道3112与过滤筛32之间设有第二排液腔35；第二疏堵腔34与第二排液腔35直接连通形成第一处理腔；第三缓冲液进液通道3113与过滤筛32之间设有第三疏堵腔36；第三废液回收通道3114与过滤筛32之间设有第三排液腔37；第三疏堵腔36与第三排液腔37直接连通形成第二处理腔；
第一处理腔、第二过滤腔33与第二处理腔横向排布并依次连通。
其中，过滤筛的滤筛孔和筛网孔在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间切换方法包括如下步骤：
过滤器内的过滤腔由至少两个过滤筛和壳体相对的两侧内表面相互围合而成，过滤筛与壳体的内侧壁固定连接，过滤筛在整个过滤换液过程静止不动；缓冲液交替对过滤筛相对两侧的过滤孔和筛网孔冲洗；过滤筛在整个过滤换液过程由外部液路的通断控制选择性的控制冲洗液的流向，过滤筛的滤筛孔循环处于反向冲洗疏堵和正向过滤换液工作状态，从而实现了多筛方案的复合滤筛切换正向过滤和反向疏堵状态，来实现高通量连续细胞过滤换液系统。
细胞悬液样本从第二细胞样本进液通道3115流入第二过滤腔33，在第二过滤腔33内过滤换液，后由第二目标细胞回收通道3116进行收集目标细胞。缓冲液从左侧的第二缓冲液进液通道3111压入第二疏堵腔34时，通过第二疏堵腔34与第二过滤腔33之间的滤筛孔进入第二过滤腔33对细胞样本进行正向冲洗过滤，同时完成对过滤筛32上筛网孔的反向冲洗疏堵，冲洗后的液体再经由第三排液腔37和第二过滤腔33之间的滤筛孔流入第三排液腔37，反之，从缓冲液从右侧的第三缓冲液进液通道3113压入第三疏堵腔36时，经过相同的正向冲洗过滤和反向冲洗疏堵后，冲洗后的液体再经由第二排液腔35和第二过滤腔33之间的滤筛孔流入第二排液腔35中排出。两个过滤筛32在整个过滤换液过程由外部液路的通断控制选择性的控制冲洗液的流向，过滤筛32的滤筛孔循环处于反向冲洗疏堵和正向过滤换液工作状态。从而实现了多筛方案的复合滤筛切换正向过滤和反向疏堵状态，来实现高通量连续细胞过滤换液系统。
3、实施例三：
如图9所示，本发明还提供一种采用实施例一中大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法系统，包括：
复合型过滤模块100，包括密闭壳体；密闭壳体内设置的进液腔、过滤腔和排液腔；进液腔与过滤腔之间和过滤腔与排液腔之间均设有滤筛；密封壳体上设有与过滤腔的进料端相连通的细胞样本进液通道、与过滤腔的出料端相连通的细胞输出通道、与进液腔连通的缓冲液进液通道，和与排液腔连通的废液输出通道；
细胞样品输入模块101，用于向细胞样本进液通道内中输入细胞样本悬液；
缓冲液输入模块102，用于向缓冲液进液通道内输入缓冲液；缓冲液对滤筛上的滤筛孔或筛网孔交替进行正向冲洗过滤或反向冲洗疏堵；
细胞富集回收模块103，用于收集细胞输出通道中过滤换液后的目标细胞；
废液回收模块104，用于收集废液输出通道中排出的非目标细胞和部分液体；
主控模块200，用于控制细胞样品输入模块和缓冲液输入模块的进液速度，以及控制细胞富集回收模块和废液回收模块的回收速度。
其中，细胞样品输入模块101与复合型过滤模块100连接的软管上设有样本正压液泵11，用于配合复合型过滤模块100的液泵软管部分实现细胞样本的可控移液；
缓冲液输入模块102与复合型过滤模块100连接的软管上设有冲洗正压液泵12，用于配合复合型过滤模块100的液泵软管部分实现冲洗液的可控移液；
细胞富集回收模块103与复合型过滤模块100连接的软管上设有收集负压液泵13，用于配合复合型过滤模块100的液泵软管部分实现细胞样本的可控收集；
废液回收模块104与复合型过滤模块100连接的软管上设有废液负压液泵14，用于配合复合型过滤模块100的液泵软管部分实现废液的可控排出；
样本正压液泵11、冲洗正压液泵12、收集负压液泵13和废液负压液泵14均与主控模块200电连接；
可选择地，还包括与主控模块200电连接的触控显示屏201，用于细胞富集换液操作参数的设定和显示。在设计的程序控制下上述组件，按设定参数实现符合GMP规范的高通量自动化细胞换液和富集功能。
通过控制一次性密闭无菌管路系统中的细胞样本流速和冲洗液流速，经由一次性密闭无菌管路系统中的复合滤筛，实现高通量连续的自动化的细胞换液富集过程。
动筛的复合滤筛方案中，滤筛为管状结构并与密封壳体转动连接；大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统还包括驱动滤筛在壳体内转动的旋转驱动机构107；旋转驱动机构与主控模块电连接并受其控制；滤筛的过滤孔和筛网孔依次循环交替经过缓冲液冲洗区。本系统采用实施例一中大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，通过复合型过滤模块的一次性密闭无菌管路，适配了GMP级工业生产的细胞富集换液需求。
4、实施例四：
本实施例提供一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法系统，具体为多筛的复合滤筛方案，以下仅仅描述多筛方案的内容，与实施例三中相同之处不再赘述；与动筛的复合滤筛方案不同之处在于，如图10所示，复合型过滤模块100的相对两侧均设有缓冲液进液通道21和废液输出通道22；过滤筛固定设置于密封壳体内；两缓冲液进液通道21分别通过第一导管201和第二导管202与缓冲液输入模块102连接；第一导管201和第二导管202分别通过两第一液体泵203来与缓冲液输入模块102交替连通；两废液输出通道22分别通过第三导管204和第四导管205与废液回收模块104连接；第三导管204和第四导管205分别通过两第二液体泵206与废液回收模块104交替连通。
通过交替控制两个第一液体泵203的开关和两个第二液体泵206的开关，启停组合，可以实现冲洗液路的切换，从而实现滤筛的正向过滤和逆向疏堵。
在设计的程序控制下上述组件，按设定参数实现符合GMP规范的高通量自动化细胞换液和富集功能。
本系统采用实施例二中大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，通过复合型过滤模块的一次性密闭无菌管路，适配了GMP级工业生产的细胞富集换液需求。
本发明通过参数稳定一致的GMP级连续样本的换液富集方法和装置，解决了传统滤筛过滤的筛孔容易堵塞和间歇的过滤、冲洗和收集流程造成的细胞分离效率较低的缺点，同时提高了滤筛过滤高通量，细胞分选过程更温和。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
向由密封壳体和过滤筛复合而成的过滤器中的过滤腔内注入细胞悬液样本，并通过密封壳体上的缓冲液进液通道向过滤筛外侧表面的滤筛孔或筛网孔连续通入缓冲液；其中，过滤腔由所述过滤筛围合而成或由至少两个所述过滤筛和壳体相对的两侧内表面相互围合而成；
缓冲液冲洗过滤筛的过程中，对过滤筛上的滤筛孔或筛网孔进行正向冲洗过滤或反向冲洗疏堵；过滤筛的滤筛孔和筛网孔均在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间循环切换；
连续流动的缓冲液与连续流动的细胞悬液样本混合后在过滤腔内进行细胞换液交互，废液携带非目标细胞经过所述过滤器一侧的筛网孔排入废液回收袋中；冲洗后的细胞样品收集液携带目标细胞富集到所述过滤器一端的细胞收集袋中。
2.根据权利要求1所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其特征在于，所述密封壳体内设有第一中空腔室；所述过滤筛为管状的筛网结构；所述过滤筛的内部形成第一过滤腔；所述密封壳体套设装配在所述过滤筛的外侧表面，且所述过滤筛可在所述密封壳体内轴向转动；
所述密封壳体的左右两侧分别设有第一细胞样本进液通道和第一目标细胞回收通道，上下两侧分别设有第一缓冲液进液通道和第一废液回收通道；所述第一细胞样本进液通道、所述第一目标细胞回收通道、所述第一缓冲液进液通道和所述第一废液回收通道均与所述第一中空腔室相连通；
所述过滤筛的一端穿过所述第一细胞样本进液通道并与其紧密配合连接，另一端穿过所述第一目标细胞回收通道并与其紧密配合连接；所述过滤筛的外侧表面与所述密封壳体内的前后两侧内壁相贴合；所述过滤筛将所述第一中空腔室分割成纵向分布并依次连通的第一疏堵腔、所述第一过滤腔和第一排液腔；所述第一疏堵腔与所述第一缓冲液进液通道直接连通，所述第一过滤腔的两端分别与所述第一细胞样本进液通道和所述第一目标细胞回收通道直接连通，所述第一排液腔与所述第一废液回收通道直接连通。
3.根据权利要求2所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其特征在于，所述过滤筛的滤筛孔和筛网孔在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间切换方法包括如下步骤：
驱动所述过滤筛沿其中轴线为圆心轴向旋转，同时所述缓冲液从同一方位对所述过滤筛连续冲洗；所述过滤筛的过滤孔和筛网孔依次循环交替经过疏堵腔内的缓冲液冲洗区。
4.根据权利要求1所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其特征在于，所述密封壳体内设有第二中空腔室；所述过滤筛为片状的筛网结构且设置有两个；两所述过滤筛分别固定安装于所述第二中空腔室内；两所述过滤筛与所述密封壳体的前后两侧内壁相互配合形成第二过滤腔；
所述密封壳体左侧的上下两边分别设有第二缓冲液进液通道和第二废液回收通道，右侧的上下两边分别设有第三缓冲液进液通道和第三废液回收通道；所述密封壳体的上下两端分别设有第二细胞样本进液通道和第二目标细胞回收通道；所述第二细胞样本进液通道与所述第二目标细胞回收通道分别与所述第二过滤腔的两端直接连通；
所述第二缓冲液进液通道与所述过滤筛之间设有第二疏堵腔；所述第二废液回收通道与所述过滤筛之间设有第二排液腔；所述第二疏堵腔与所述第二排液腔直接连通形成第一处理腔；所述第三缓冲液进液通道与所述过滤筛之间设有第三疏堵腔；所述第三废液回收通道与所述过滤筛之间设有第三排液腔；所述第三疏堵腔与所述第三排液腔直接连通形成第二处理腔；
所述第一处理腔、第二过滤腔与所述第二处理腔横向排布并依次连通。
5.根据权利要求4所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其特征在于，所述过滤筛的滤筛孔和筛网孔在反向冲洗疏堵和正向过滤换液之间切换方法包括如下步骤：
所述缓冲液通过所述第二缓冲液进液通道和所述第三缓冲液进液通道交替对两所述过滤筛的过滤孔和筛网孔冲洗。
6.根据权利要求3或5所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其特征在于，单位时间内，通过控制L3和L4的比例规则调整细胞的富集浓度和换液量；其中，L3和L4比例规则如下：
当L3/L2>f0,且L4=L2，L1=L3时，细胞样本全换液；
当L3/L2=f1，且L4=L2，L1=L3时，细胞样本半换液；
当L2>>L4，且L1+L2=L4+L3时，细胞样本过滤富集；
其中，f0为滤筛全换液系数，f1为滤筛半换液系数，L1为细胞样本输入量，L2为缓冲液输入量，L3为细胞样品收集量；L4为废液排出量。
7.根据权利要求1-5任一所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法，其特征在于，所述过滤腔中的细胞经过正向冲洗过滤和反向冲洗疏堵后在过滤腔中的路径由细胞样本流速的方向与缓冲液流速的方向共同决定的复合曲线。
8.一种采用如权利要求1-7任一所述大规模连续性滤筛型细胞富集换液方法的大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统，其特征在于，包括：
复合型过滤模块，包括密闭壳体；所述密闭壳体内设置的进液腔、过滤腔和排液腔；所述进液腔与所述过滤腔之间和所述过滤腔与所述排液腔之间均设有滤筛；所述密封壳体上设有与所述过滤腔的进料端相连通的细胞样本进液通道、与所述过滤腔的出料端相连通的细胞输出通道、与所述进液腔连通的缓冲液进液通道，和与所述排液腔连通的废液输出通道；
细胞样品输入模块，用于向所述细胞样本进液通道内中输入细胞样本悬液；
缓冲液输入模块，用于向所述缓冲液进液通道内输入缓冲液；所述缓冲液对所述滤筛上的滤筛孔或筛网孔交替进行正向冲洗过滤或反向冲洗疏堵；
细胞富集回收模块，用于收集所述细胞输出通道中过滤换液后的目标细胞；
废液回收模块，用于收集所述废液输出通道中排出的非目标细胞和部分液体；
主控模块，用于控制细胞样品输入模块和所述缓冲液输入模块的进液速度，以及控制细胞富集回收模块和废液回收模块的回收速度。
9.根据权利要求8所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统，其特征在于，所述滤筛为管状结构并与密封壳体转动连接；所述大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统还包括驱动所述滤筛在所述壳体内转动的旋转驱动机构；所述旋转驱动机构与所述主控模块电连接并受其控制；所述滤筛的过滤孔和筛网孔依次循环交替经过缓冲液冲洗区。
10.根据权利要求8所述的大规模连续性滤筛型细胞富集换液系统，其特征在于，所述滤筛为两相对设置的网片结构；所述过滤腔由网片结构和密封壳体的两侧内壁相互围合而成；所述密封壳体位于所述过滤腔的相对两侧均设有所述缓冲液进液通道和废液输出通道；两所述缓冲液进液通道分别通过第一导管和第二导管与所述缓冲液输入模块连接；所述第一导管和所述第二导管分别通过两第一液体泵与所述缓冲液输入模块交替连通；两所述废液输出通道分别通过第三导管和第四导管与所述废液回收模块连接；所述第三导管和所述第四导管分别通过第二液体泵与所述废液回收模块交替连通。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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