CN118141927A - Rbbp6及其磷酸化位点用于乳腺癌耐药及预后预测的应用 - Google Patents
Rbbp6及其磷酸化位点用于乳腺癌耐药及预后预测的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及乳腺癌治疗和耐药检测技术领域，尤其是涉及RBBP6及其磷酸化位点用于乳腺癌耐药及预后预测的应用。本发明发现RBBP6或RBBP6S772P或第772位丝氨酸去磷酸化的RBBP6能够作为预测乳腺癌耐药性和/或乳腺癌患者预后生存期的标志物；进一步的，RBBP6和/或对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂能够用于制备治疗和/或缓解乳腺癌药物，尤其是降低乳腺癌细胞耐药性和/或抑制乳腺癌细胞生长和/或抑制乳腺癌细胞转移的药物；更一步的，RBBP6和/或对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂能够与多柔比星相配合，用于制备药物组合物。本发明开发了新的技术方案，能够减少乳腺癌在放射和化学治疗过程中发展出耐药性和复发的可能性，并降低乳腺癌细胞的存活率。
Description
技术领域
本发明涉及乳腺癌治疗和耐药检测技术领域，尤其是涉及RBBP6及其磷酸化位点用于乳腺癌耐药及预后预测的应用。
背景技术
近年来，乳腺癌的发病率逐年提高，是女性发病的第一大癌种。目前蒽环类药物(Doxorubicin)的治疗是乳腺癌治疗的主要手段之一。尽管放射治疗和化学药物治疗在最近几年里都有了很大的进展，但治疗过程中，常出现乳腺癌耐药甚至复发，已经成为不可忽略的问题。乳腺癌对治疗手段产生耐药性或复发与癌症相关成纤维细胞(CAFs)密切相关。CAFs，作为肿瘤微环境(TME)中最丰富的成分之一，组织并调控着肿瘤的转移、血管生成和治疗反应。尽管近期取得了进展，但旨在通过靶向CAFs来限制肿瘤的尝试，在小鼠模型和病人中取得了相互矛盾的结果。CAFs的异质性可能是治疗失败的原因，最近的研究通过单细胞RNA分析揭示了四种CAF亚型(S1、S2、S3、S4)的存在，每种亚型都具有不同的作用，并在不同的癌症亚型中有不同的分布。值得注意的是，这些已鉴定的CAF亚型仅代表了等待功能性特征描述的多种子集中的一部分。进一步的描述CAF的异质性以及它们受到肿瘤组织界面影响的功能谱系可能揭示出基于CAF的癌症治疗的脆弱靶点。积极深入研究乳腺癌的耐药性和复发机制，阐释其生物学原理，仍然是至关重要的。不仅可以帮助本领域的技术人员找到新的药物靶点，还能开发出更有效的预防和治疗乳腺癌的策略，从而显著提升人类的健康状况。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供RBBP6及其磷酸化位点用于乳腺癌耐药及预后预测的应用。
目前乳腺癌在用蒽环类药物治疗时，常出现耐药的现象。本发明发现E3连接酶RBBP6(Retinoblastoma Binding Protein 6,Gene ID:5930)是乳腺癌耐药的重要标志物。RBBP6是一种存在于人类中的蛋白质，由RBBP6基因编码。这个蛋白质在细胞中扮演多种角色，包括基因表达的调控、细胞周期进程的监视以及其他细胞功能；RBBP6能够与多种复合物和蛋白质相互作用，包括与名为retinoblastoma(RB)的肿瘤抑制蛋白的结合，这是它名称的来源。在疾病模型中，RBBP6的表达变化可能会影响肿瘤的生长和发展，这使得它可能成为癌症治疗的潜在目标。然而，对RBBP6的功能和机理的完整理解仍然是活跃的研究领域。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的第一个目的是提供RBBP6或RBBP6S772P或第772位丝氨酸去磷酸化的RBBP6作为用于筛选乳腺癌耐药性和/或乳腺癌患者预后生存期药物标志物中的应用。
本发明的第二个目的是提供RBBP6抑制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用。
在本发明的一个实施方式中，所述药物为降低乳腺癌细胞耐药性和/或抑制乳腺癌细胞生长和/或抑制乳腺癌细胞转移的药物。
在本发明的一个实施方式中，所述乳腺癌细胞为MDA-MB-231。
本发明的第三个目的是提供对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用。
在本发明的一个实施方式中，所述药物为降低乳腺癌细胞耐药性和/或抑制乳腺癌细胞生长和/或抑制乳腺癌细胞转移的药物。
在本发明的一个实施方式中，所述乳腺癌细胞为MDA-MB-231。
本发明的第四个目的是提供一种治疗和/或缓解乳腺癌药物，所述药物中含有RBBP6抑制剂或对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂。
本发明的第五个目的是提供一种治疗和/或缓解乳腺癌药物组合物，所述药物组合物包括RBBP6抑制剂和多柔比星。
本发明的第六个目的是提供一种治疗和/或缓解乳腺癌药物组合物，所述药物组合物包括对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂和多柔比星。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明发现RBBP6或RBBP6S772P或第772位丝氨酸去磷酸化的RBBP6能够作为预测乳腺癌耐药性和/或乳腺癌患者预后生存期的标志物；进一步的，RBBP6和/或对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂能够用于制备治疗和/或缓解乳腺癌药物，尤其是降低乳腺癌细胞耐药性和/或抑制乳腺癌细胞生长和/或抑制乳腺癌细胞转移的药物；更一步的，RBBP6和/或对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂能够与多柔比星相配合，用于制备药物组合物。本发明开发了新的技术方案，能够减少乳腺癌在放射和化学治疗过程中发展出耐药性和复发的可能性，并降低乳腺癌细胞的存活率。通过本发明的标志物，能够在化疗过程中，显著增敏乳腺癌蒽环类药物的治疗效果，在乳腺癌的治疗领域具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为乳腺癌组织中，RBBP6蛋白量与乳腺癌耐药情况显著正相关，与病人生存期负相关的证明结果示意图。其中，(A)典型免疫组化图片展示了αSMA、RBBP6和DNA染色(比例尺：50微米)；(B)CAF中RBBP6的表达与敏感(PR+CR)或耐药(PD+SD)病例之间的相关性，n＝26；(C)低比例RBBP6阳性CAFs的乳腺癌患者(RBBP6+CAFLow)和高比例RBBP6阳性CAFs的乳腺癌患者(RBBP6+CAFHigh)(n＝258)的Kaplan-Meier生存曲线，使用Log Rank检验来计算两组之间的差异。
图2为筛选RBBP6特异性位点、特异性抗体制备及其分析示意图。其中，(A)利用从未分选的CAF中纯化的RBBP6，通过LC-MS/MS分析鉴定RBBP6上的磷酸化位点(Ser)；(B)5种物种中RBBP6的序列比对(尤其是第772位氨基酸)；(C)RBBP6S772P的生产流程示意图；(D)抗磷酸化RBBP6-S772抗体(RBBP6S772P)的特性鉴定。
图3为RBBP6-S772去磷酸化突变体增敏乳腺癌蒽环类药物(Doxorubicin)治疗效果示意图。其中，(A)建立对照组稳转细胞株、RBBP6-Sh稳转细胞株、野生型RBBP6稳转细胞株、RBBP6-S772A稳转细胞株或RBBP6-S772D稳转细胞株，细胞裂解液用抗RBBP6、SIRT6和Actin的抗体进行免疫印迹分析。(B-E)将构建小鼠的异种移植瘤用多柔比星(5mg/kg)处理四周，然后收集并拍摄肿瘤照片；收集移植瘤并展示(B)，并确定肿瘤的体积(C)和肿瘤体积倍增时间(D)，来自n≥3次独立实验的均值±SD，*p<0.05,**p<0.01通过学生t检验；(E)收集异种移植瘤，并定量肿瘤重量，每组包括六个肿瘤；(F)停止施加多柔比星后，肺转移数目汇总表(n＝6)，*p<0.05,**p<0.01通过学生t检验。
具体实施方式
本发明提供RBBP6或RBBP6S772P或第772位丝氨酸去磷酸化的RBBP6作为用于筛选乳腺癌耐药性和/或乳腺癌患者预后生存期药物标志物中的应用。
本发明提供RBBP6抑制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用。
进一步的，所述药物为降低乳腺癌细胞耐药性和/或抑制乳腺癌细胞生长和/或抑制乳腺癌细胞转移的药物。
进一步的，所述乳腺癌细胞为MDA-MB-231。
本发明提供对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用。
进一步的，所述药物为降低乳腺癌细胞耐药性和/或抑制乳腺癌细胞生长和/或抑制乳腺癌细胞转移的药物。
进一步的，所述乳腺癌细胞为MDA-MB-231。
本发明提供一种治疗和/或缓解乳腺癌药物，所述药物中含有RBBP6抑制剂或对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂。
本发明提供一种治疗和/或缓解乳腺癌药物组合物，所述药物组合物包括RBBP6抑制剂和多柔比星。
本发明提供一种治疗和/或缓解乳腺癌药物组合物，所述药物组合物包括对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂和多柔比星。
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
本发明所述应用或方法中，是以RBBP6作为免疫原免疫动物制备抗体；和/或，以RBBP6为靶点制备免疫细胞、蛋白和/或小分子等。
本发明所述应用或方法中，测定RBBP6的样本是获自所述患者的乳腺癌组织、癌旁组织、正常组织或血液等。其包含任何储藏方式的样本。
本发明所述应用或方法中，所述RBBP6的水平是在蛋白质水平上确定的。
本发明所述应用或方法中，当所述RBBP6的水平在蛋白质水平上确定时，所述RBBP6的水平通过免疫组织化学确定。
本发明的方法特别适用于预测癌症患者的整体生存期、无进展生存和/或无病生存。
本发明中，“生存时间长”表示患者的存活时间将高于在一般乳腺癌患者中观察到的中位数/均值。当患者的生存时间很长时，意味着患者将有一个“良好的预后”。相反，“生存时间短”表示患者的生存时间将低于在一般乳腺癌患者中观察到的中位数/均值。当患者生存时间很短时，意味着将有一个“差的预后”。
本发明还提供了RBBP6特异性抗体，所述RBBP6特异性抗体为RBBP6的第772位磷酸化抗体，所述抗体不能识别第772位丝氨酸突变后的RBBP6。
本发明中，所述抗体包括RBBP6总蛋白的抗体、RBBP6特定位点的磷酸化抗体。
α-SMA(1:500,1A4,ThermoFisher)和RBBP6(1:100,A304-975A,ThermoFisher)和Actin(A5316；Sigma-Aldrich)，这些抗体为市场上能购买的现有抗体，根据相关编号可清楚查明其具体信息。这些抗体是本发明发现过程中使用的实验材料。
本发明还提供了RBBP6特异性抗体的制备方法，所述方法包括：针对RBBP6第772位丝氨酸的磷酸化位点设计特异的磷酸化抗原：SSRS(P)PQA，并用其制备特异的磷酸化抗体RBBP6S772P，验证该抗体的特异性，并进一步验证化疗药物处理下，细胞中p-RBBP6-S772磷酸化的变化。
下述实施例中，若无特殊说明，所用试剂均为市售试剂，所用检测手段及方法均为本领域常规检测手段及方法。
实施例1
本实施例提供乳腺癌组织中RBBP6蛋白量与乳腺癌耐药情况以及病人生存期之间的关系。
患者和组织样本：人体组织实验得到了上海市第一人民医院，上海交通大学医学院人类伦理委员会的授权(中国上海)。
本实施例使用了两组临床样本：
(一)包含n＝258例乳腺癌患者肿瘤样本的石蜡包埋组织芯片；
(二)来自n＝26例接受了表柔比星+环磷酰胺联合紫杉醇新辅助化疗的乳腺癌患者的临床样本，根据HER2(人类表皮生长因子受体2)表达情况决定是否加用赫赛汀；包含在这两组中的所有乳腺癌患者都处于早期阶段(I-III期)且无转移。
免疫组织化学染色：采用行业标准的组织固定与包埋技术对组织进行处理，并使用AKOYA Biosciences公司的Opal PolarisTM7色手动免疫组织化学试剂盒(产品编号NEL861001KT)进行多色免疫组织化学染色。将组织样本与α-SMA(稀释比例1：500，货号1A4，ThermoFisher)和RBBP6(1:100,A304-975A,ThermoFisher)特异性抗体孵育，进行免疫标记，结果如图1A所示；通过图1A可以发现，以α-SMA阳性标志CAFs，同时染色RBBP6，表明RBBP6的确在部分CAF细胞中存在高表达。
进一步分析了不同病人的肿瘤组织中CAF细胞RBBP6阳性(RBBP6+CAFs)比例，以下术语用于评估接受新辅助治疗的乳腺癌患者的反应：
完全缓解(CR)：肿瘤消失；病理学完全缓解(pCR)：新辅助治疗后手术移除的所有病理样本中未发现肿瘤细胞的患者比例；部分缓解(PR)：靶病变最长直径之和至少减少30％；疾病进展(PD)：靶病变最长直径之和至少增加20％；疾病稳定(SD)：既没有足够的缩小达到PR标准，也没有足够的增加达到PD标准；其中，PR和CR被归类为敏感，而PD和SD被归类为耐药；总响应率(ORR)：CR+PR。
对CAF中RBBP6的表达与敏感(PR+CR)或耐药(PD+SD)病例之间的相关性进行了统计，结果如图1B所示，发现RBBP6阳性比例在不同的病例中悬殊比较大，且CAF中RBBP6阳性占比越高的乳腺癌组织中其耐药程度越高。进一步的，对低比例RBBP6阳性CAFs(RBBP6+CAFLow)的乳腺癌患者和高比例RBBP6阳性CAFs(RBBP6+CAFHigh)的乳腺癌患者进行了Kaplan-Meier生存曲线分析，结果如图1C所示，发现高比例RBBP6阳性CAFs(RBBP6+CAFHigh)的乳腺癌患者样本中，病人生存期显著降低；其中，以RBBP6+CAFs在总CAFs中的比例中线为准，高于该中线的称为高比例RBBP6阳性CAFs(RBBP6+CAFHigh)的乳腺癌患者，低于该中线的称为低比例RBBP6阳性CAFs(RBBP6+CAFLow)的乳腺癌患者。
通过本实施例可以发现，RBBP6表达量可以作为预测乳腺癌耐药和病人生存期的方法，并为临床用药提供指导，降低乳腺癌的耐药率。
实施例2
本实施例提供RBBP6特异性位点筛选以及RBBP6特异性抗体的制备。
本实施例在MDA-MB-231细胞中进行，首先利用质谱筛选MDA-MB-231细胞中RBBP6(Gene ID:5930)的特异性位点，结果如图2A所示，发现RBBP6的第772位氨基酸存在磷酸化修饰(b*756.3787)；
进一步的，分析了5中哺乳动物(分别为Homo sapiens、Mus musculus、Rattusnorvegicus、Bos taurus和Sus scrofa)RBBP6第772位氨基酸位点，结果如图2B所示，发现该位点在5种哺乳动物中都是非常保守的位点(图2B)；进一步的，制备了第772位点的特异性磷酸化抗体：首先合成了特异性该位点的磷酸化短肽(为SSRS(P)PQA，以SEQ ID NO.1：5’-SSRSPQA-3’为基础，将序列中第四位氨基酸进行磷酸化修饰得到)；以该短肽作为抗原合成RBBP6 S772磷酸化抗体RBBP6S772P(上海徽瓯生物科技有限公司)；
进一步的，将对照质粒(pLVX-IRES-ZsGreen1)与包装质粒psPAX2和pMD2.G共转染到293T细胞中，从而产生对照组慢病毒；然后再分别将过表达野生型RBBP6(Gene ID:5930，图中简称WT)质粒、过表达突变体RBBP6-S772A(图中简称S772A)、过表达突变体RBBP6-S772D(图中简称S772D)质粒分别与包装质粒psPAX2和pMD2.G共转染至293T细胞，24小时后，将细胞收集、裂解并用FLAG-M2 beads(sigma)进行免疫沉淀试验实验(immunoprecipitation)，再结合免疫印迹(Western blot)实验，检测该特异性抗体识别对照质粒、野生型RBBP6、突变体RBBP6-S772A、突变体RBBP6-S772D的能力，发现该特异性抗体RBBP6S772P只能识别RBBP6-WT，说明其有效性和特异性(图2D)。
其中，对照质粒、过表达野生型RBBP6、过表达突变体RBBP6-S772A质粒、过表达突变体RBBP6-S772D质粒、pLVX-IRES-潮霉素质粒均由生工生物工程(上海)股份有限公司公司合成；
对照质粒为pLVX-IRES-ZsGreen1质粒(其序列具体参见该网址：https://www.snapgene.com/plasmids/viral_expression_and_packaging_vectors/pLVX-IRES-ZsGreen1)；
pLVX-IRES-潮霉素质粒为以pLVX-IRES-ZsGreen1质粒为载体，将载体中ZsGreen1基因片段替换为潮霉素抗性基因(SEQ ID NO.2)得到的质粒。
过表达野生型RBBP6质粒为以pLVX-IRES-潮霉素质粒为载体，将野生型RBBP6基因插入EcoRI和XhoI之间得到的质粒；
过表达突变体RBBP6-S772A质粒为将过表达野生型RBBP6质粒中RBBP6的第772位丝氨酸突变为丙氨酸得到的质粒；
过表达突变体RBBP6-S772D质粒为将过表达野生型RBBP6质粒中RBBP6的第772位丝氨酸突变为天冬氨酸得到的质粒；
需要说明的是，免疫沉淀试验/免疫印迹和质谱等实验都为常规分子生物学、细胞生物学实验；相关化疗药物都购买于MedChemExpress(Monmouth Junction,NJ,USA)；使用的抗体包括RBBP6(1:100，A304-975A,ThermoFisher)和Actin(A5316；Sigma-Aldrich)，这些抗体为市场上能购买的现有抗体，根据相关编号可清楚查明其具体信息。
SEQ ID NO.2的序列具体如下：
ATGAAAAAGCCTGAACTCACCGCGACGTCTGTCGAGAAGTTTCTGATCGAAAAGTTCGACAGCGTCTCCGACCTGATGCAGCTCTCGGAGGGCGAAGAATCTCGTGCTTTCAGCTTCGATGTAGGAGGGCGTGGATATGTCCTGCGGGTAAATAGCTGCGCCGATGGTTTCTACAAAGATCGTTATGTTTATCGGCACTTTGCATCGGCCGCGCTCCCGATTCCGGAAGTGCTTGACATTGGGGAATTCAGCGAGAGCCTGACCTATTGCATCTCCCGCCGTGCACAGGGTGTCACGTTGCAAGACCTGCCTGAAACCGAACTGCCCGCTGTTCTGCAGCCGGTCGCGGAGGCCATGGATGCGATCGCTGCGGCCGATCTTAGCCAGACGAGCGGGTTCGGCCCATTCGGACCGCAAGGAATCGGTCAATACACTACATGGCGTGATTTCATATGCGCGATTGCTGATCCCCATGTGTATCACTGGCAAACTGTGATGGACGACACCGTCAGTGCGTCCGTCGCGCAGGCTCTCGATGAGCTGATGCTTTGGGCCGAGGACTGCCCCGAAGTCCGGCACCTCGTGCACGCGGATTTCGGCTCCAACAATGTCCTGACGGACAATGGCCGCATAACAGCGGTCATTGACTGGAGCGAGGCGATGTTCGGGGATTCCCAATACGAGGTCGCCAACATCTTCTTCTGGAGGCCGTGGTTGGCTTGTATGGAGCAGCAGACGCGCTACTTCGAGCGGAGGCATCCGGAGCTTGCAGGATCGCCGCGGCTCCGGGCGTATATGCTCCGCATTGGTCTTGACCAACTCTATCAGAGCTTGGTTGACGGCAATTTCGATGATGCAGCTTGGGCGCAGGGTCGATGCGACGCAATCGTCCGATCCGGAGCCGGGACTGTCGGGCGTACACAAATCGCCCGCAGAAGCGCGGCCGTCTGGACCGATGGCTGTGTAGAAGTACTCGCCGATAGTGGAAACCGACGCCCCAGCACTCGTCCGAGGGCAAAGGAATAA
实施例3
本实施例提供RBBP6第772位氨基酸位点去磷酸化突变体增敏乳腺癌蒽环类药物治疗。
稳定细胞株的构建：
(1)首先分别构建对照组质粒、RBBP6-Sh质粒、过表达野生型RBBP6质粒、过表达RBBP6-S772A质粒、过表达RBBP6-S772D质粒、pLVX-IRES-潮霉素质粒(均由生工生物工程(上海)股份有限公司公司合成)；
其中，对照组质粒为以pLKO.1质粒为载体，将序列A(SEQ ID NO.3：5’-CCGGGAGGAAGAGAAGAATTTCAAACTCGAGTTTGAAATTCTTCTCTTCCTC TTTTTG-3’)插入AgeI和EcoRI之间得到的质粒；
RBBP6-Sh质粒为以pLKO.1质粒为载体，将序列B(SEQ ID NO.4：5’-GACAATTCGTCTGCTTCAATC-3’)插入AgeI和EcoRI之间得到的质粒；
pLVX-IRES-潮霉素质粒为以pLVX-IRES-ZsGreen1质粒为载体，将载体中ZsGreen1基因片段替换为潮霉素抗性基因得到的质粒。
过表达野生型RBBP6质粒为以pLVX-IRES-潮霉素质粒为载体，将野生型RBBP6基因插入EcoRI和XhoI之间得到的质粒；
过表达突变体RBBP6-S772A质粒为将过表达野生型RBBP6质粒中RBBP6的第772位丝氨酸突变为丙氨酸得到的质粒；
过表达突变体RBBP6-S772D质粒为将过表达野生型RBBP6质粒中RBBP6的第772位丝氨酸突变为天冬氨酸得到的质粒；
(2)分别将对照组质粒、RBBP6-Sh质粒、过表达野生型RBBP6质粒、过表达突变体RBBP6-S772A质粒、过表达突变体RBBP6-S772D质粒与包装质粒psPAX2和pMD2.G共转染到293T细胞中，从而产生相应的慢病毒(分别为对照组慢病毒、RBBP6-Sh慢病毒、野生型RBBP6慢病毒、RBBP6-S772A慢病毒粒、RBBP6-S772D慢病毒)；
分别用对照组慢病毒、RBBP6-Sh慢病毒感染CAFs，并以0.5mg/mL的浓度嘌呤霉素进行筛选，从而形成对照组稳转细胞株、RBBP6-Sh稳转细胞株；
然后分别用野生型RBBP6慢病毒、RBBP6-S772A慢病毒粒、RBBP6-S772D慢病毒进一步感染RBBP6-Sh稳转细胞株，并以1mg/mL的潮霉素浓度进行筛选，从而形成野生型RBBP6稳转细胞株、RBBP6-S772A稳转细胞株、RBBP6-S772D稳转细胞株(验证结果如图3A所示，发现所述稳转细胞株均成功构建)。
(3)将MDA-MB-231细胞与上述不同稳转细胞株(个数比1:3)混合后，分别注射入NOD/SCID小鼠(六周龄)的乳脂垫中；当肿瘤体积达到100mm3时(第2周)，通过腹腔注射每周给予多柔比星(5mg/kg)；并且每周使用卡尺测量肿瘤大小(采用盲法)。其中，按照上海市第一人民医院动物中心的高标准伦理和科学规定对动物进行处理；对于休眠型乳腺癌的复发，异种移植的肿瘤用高浓度的多柔比星(10mg/kg)治疗四周；并观察小鼠肿瘤(图3B)、肿瘤体积(图3C)、肿瘤体积倍增时间(图3D)、肿瘤重量(图3E)；随后两周停止施加多柔比星，观察小鼠肿瘤的肺转移数目(图3F)。
其中，图3中，RBBP6-rescue表示过表达外源RBBP6(野生型RBBP6、RBBP6-S772A、RBBP6-S772D)。
本实施例发现，相比于野生型RBBP6和突变体RBBP6-S772D，RBBP6-sh或突变体RBBP6-S772A的异种移植瘤，对多柔比星的敏感性增强(图3B)，肿瘤体积显著减少(图3C)，肿瘤倍增时间显著减少(图3D)，肿瘤的重量也显著减少(图3E)；更重要的是，当停止多柔比星治疗时，突变体RBBP6-S772A的异种移植瘤在乳腺癌肺转移速度也显著减慢(图3F)。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的解释，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.RBBP6或RBBP6S772P或第772位丝氨酸去磷酸化的RBBP6作为用于筛选乳腺癌耐药性和/或乳腺癌患者预后生存期药物中的应用。
2.RBBP6抑制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的RBBP6抑制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述药物为降低乳腺癌细胞耐药性和/或抑制乳腺癌细胞生长和/或抑制乳腺癌细胞转移的药物。
4.根据权利要求3所述的RBBP6抑制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述乳腺癌细胞为MDA-MB-231。
5.对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述药物为降低乳腺癌细胞耐药性和/或抑制乳腺癌细胞生长和/或抑制乳腺癌细胞转移的药物。
7.根据权利要求6所述的对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂在制备治疗和/或缓解乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述乳腺癌细胞为MDA-MB-231。
8.一种治疗和/或缓解乳腺癌药物，其特征在于，所述药物中含有RBBP6抑制剂或对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂。
9.一种治疗和/或缓解乳腺癌药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括RBBP6抑制剂和多柔比星。
10.一种治疗和/或缓解乳腺癌药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括对RBBP6第772位丝氨酸去磷酸化的制剂和多柔比星。
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| CN202410267210.0A CN118141927A (zh) | 2024-03-08 | 2024-03-08 | Rbbp6及其磷酸化位点用于乳腺癌耐药及预后预测的应用 |
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| CN202410267210.0A CN118141927A (zh) | 2024-03-08 | 2024-03-08 | Rbbp6及其磷酸化位点用于乳腺癌耐药及预后预测的应用 |
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| CN118141927A true CN118141927A (zh) | 2024-06-07 |
Family
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Family Applications (1)
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2024
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