CN118078832A - 一种联合抗菌药物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体公开了一种联合抗菌药物及其应用。本发明提供VB124和AZD3965及其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。本发明发现两种已知的化合物AZD3965和VB124具有一定的抑菌作用，且在合理配比后具有协同增效效果。此外本发明发现该联合抗菌药物安全性高，能大幅降低细胞内的细菌数量，有望应用于抑制细菌感染和细菌感染的治疗。本发明还提供一种包括AZD3965和AZD3965及其药学上可接受的盐的抗菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种联合抗菌药物及其应用。
背景技术
细菌性传染疾病严重威胁着世界各国公共卫生和经济的健康发展，由于抗生素的不合理使用，一些耐药细菌的出现更是成为治疗细菌性传染疾病的重大阻碍。根据发表于《柳叶刀》杂志的数据，2019年全世界就有约500万人的死亡与耐药细菌性传染疾病相关，而现有抗菌药物在缓解细菌耐药的问题上存在很大的局限性，因此需要不断研发新的抗菌药物，以对抗耐药性不断增强的病菌。但是，目前新的抗菌药物的研发速度远低于耐药菌的进化速度，并且新型抗生素和抗菌药物的研发周期长、投入大、难度高，因此，从新渠道发现新的抗菌药物迫在眉睫。其中，使用已有的非抗生素药物研究其抗菌性能是一个研究热点，可以基于其较明确的毒副作用和已知信息，减少新的抗菌药物研发的时间和成本投入。
AZD3965是一种高效的、选择性的、并且具有口服活性的单羧酸转运蛋白1(monocarboxylate transporter 1，MCT1)抑制剂，AZD3965的化学式为C21H24F3N5O5S，CAS登录号为1448671-31-5。相关技术中，AZD3965被用于在优先表达MCT1的淋巴瘤细胞系中抑制乳酸的转运以及细胞的生长，其能抑制细胞中MCT1的活性，并在缺氧条件下展现出更高的敏感性，在H526、HGC27和DMS114细胞中，AZD3965增加了细胞内的乳酸，并显著的减少了乳酸的摄入。
VB124是一种有效的选择性单羧酸转运蛋白4(monocarboxylate transporter 4，MCT4)抑制剂，VB124的化学式为C23H23ClN2O4，CAS登录号为2230186-18-0。VB124可以特异性抑制表达MCT4的MDA-MB-231细胞的乳酸流出/输入，可用于心肌肥厚、心力衰竭和代谢的研究，在以往的研究中，VB124具有抑制免疫活性小鼠模型中的肝癌肿瘤生长的作用。
目前，尚无AZD3965和VB124具有抗菌活性的报道，以及AZD3965和VB124作为主要有效成分的抗菌药物，本发明旨在验证二者的抗菌活性以及联合抗菌活性，从而提供一种新的抗菌药物。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供AZD3965和VB124在制备抗菌药物中的应用。本发明发现两种已知的化合物AZD3965和VB124均具有抑菌作用，并且在合理配比后使用时具有显著更强的抑菌作用，有望应用于抑制细菌和抗生素耐药性细菌感染的治疗。
本发明还提供一种抗菌药物。
本发明的第一方面，提供含有a)和b)的物质在制备抗菌药物中的应用，其中，
a)AZD3965和/或其药学上可接受的盐；
b)VB124和/或其药学上可接受的盐。
根据本发明的具体实施方式，本发明发现两种已知的化合物AZD3965和VB124均具有抑菌作用，并且在合理配比后使用时具有显著更强的抑菌作用，能够抑制细胞内的Salmonella Typhimurium(简称为S.Typhimurium)、Salmonella Typhi(简称为S.Typhi)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)，在合适的使用浓度下，相较于空白对照可以使细胞内的细菌数量下降60％以上，而不影响细胞的生长和形态，表明AZD3965和VB124的显著的联合抗菌作用和安全性，以及在制备抗菌药物中具有良好的应用前景。
根据本发明的一些实施方式，所述AZD3965的化学式为C21H24F3N5O5S。
根据本发明的一些实施方式，所述AZD3965的CAS登录号为1448671-31-5。
根据本发明的一些实施方式，所述AZD3965的结构式为：
根据本发明的一些实施方式，所述VB124的化学式为C23H23ClN2O4。
根据本发明的一些实施方式，所述VB124的CAS登录号为2230186-18-0。
根据本发明的一些实施方式，所述VB124的结构式为：
根据本发明的一些实施方式，所述a)和b)独立或混合存在。
根据本发明的一些实施方式，所述a)和b)的摩尔比为1:(3～40)。
根据本发明的一些优选的实施方式，所述a)和b)的摩尔比为1:(3～20)。
根据本发明的一些更优选的实施方式，所述a)和b)的摩尔比为1:(3～5)。
根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物包括抗革兰氏阴性菌药物或抗革兰氏阳性菌药物。
根据本发明的一些优选的实施方式，所述抗菌药物包括抗沙门氏菌属细菌药物或抗葡萄球菌属细菌药物。
根据本发明的一些更优选的实施方式，所述抗菌药物包括抗S.Typhimurium药物或抗S.Typhi药物或抗金黄色葡萄球菌药物。
根据本发明的一些更优选的实施方式，所述抗菌药物包括抗S.Typhimurium药物或抗S.Typhi药物或抗MRSA药物。
根据本发明的一些更优选的实施方式，所述抗菌药物为抗S.Typhimurium药物或抗S.Typhi药物或抗MRSA药物。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述抗菌药物为抗抗生素耐药性细菌药物。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述抗菌药物为抑制细胞内细菌的药物。
本发明的第二方面，提供一种抗菌药物，抗菌活性成分包括a)和b)，其中，
a)AZD3965和/或其药学上可接受的盐；
b)VB124和/或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一些实施方式，所述a)与所述b)的摩尔比为1:(3～40)。
根据本发明的一些优选的实施方式，所述a)与所述b)的摩尔比为1:(3～20)。
根据本发明的一些更优选发实施方式，所述a)与所述b)的摩尔比为1:(3～5)。
根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物还包括药学上可接受的辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料为药学领域常规的辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂、香味剂中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述赋形剂包括水。
根据本发明的一些实施方式，所述填充剂包括淀粉、蔗糖中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述黏合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述湿润剂包括甘油。
根据本发明的一些实施方式，所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述吸收促进剂包括季铵化合物。
根据本发明的一些实施方式，所述表面活性剂包括十六烷醇。
根据本发明的一些实施方式，所述吸附载体包括高岭土、皂黏土中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物的剂型为本领域常规的各种剂型。
根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物的给药方式可以为本领域常规的给药方式，包括但不限于注射给药或口服给药。
根据本发明的一些实施方式，所述注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
一般术语：
本发明中所述“药学上可接受的”是指在施用于动物或人类时不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物。
本发明中所述“药学上可接受的盐”包括碱加成盐和酸加成盐。
药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子来制备。适合的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员所熟知的并且包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子和季铵阳离子。碳酸盐或碳酸氢盐也是可能的。用作阳离子的金属的是钠、钾、镁、铵、钙或三价铁等。适合的胺的包括异丙胺、三甲胺、组氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐或有机酸盐。适合的酸盐包括盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、磷酸盐。其他适合的药学上可接受的盐是本领域技术人员所熟知的并且包括例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸或扁桃酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；与有机羧酸、磺酸、磺酸基酸或磷酸基酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸(TFA)、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸或异烟酸的盐；以及与氨基酸，例如在自然界中参与蛋白质合成的20种α氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，以及与苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘2-磺酸、萘1,5-二磺酸、2-磷酸甘油酸或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(用于环己氨磺酸盐的形成)，或与其他酸性有机化合物，例如抗坏血酸的盐。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1联合抗菌实验感染22h后DMSO组细胞的显微镜拍照图；
图2为本发明实施例1联合抗菌实验感染22h后AZD3965组细胞的显微镜拍照图；
图3为本发明实施例1联合抗菌实验感染22h后VB124组细胞的显微镜拍照图；
图4为本发明实施例1联合抗菌实验感染22h后AZD3965+VB124组细胞的显微镜拍照图；
图5为本发明实施例1联合抗菌实验感染22h后S.Typhimurium菌计数结果；
图6为本发明实施例2联合抗菌实验感染22h后S.Typhi菌计数结果；
图7为本发明实施例3联合抗菌实验感染22h后S.Typhi菌计数结果；
图8为本发明实施例4联合抗菌实验感染7h后MRSA菌计数结果；
图9为本发明实施例4联合抗菌实验感染22h后MRSA菌计数结果。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
具体实施方式中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
具体实施方式中使用的VB124和AZD3965均购自Selleck，其中，VB124的CAS登录号为2230186-18-0，AZD3965的CAS登录号为1448671-31-5。
具体实施方式中使用的S.Typhimurium菌的菌株为Salmonella entericasubsp.enterica serovar Typhimurium str.SL1344；使用的S.Typhimurium菌的菌株为Salmonella enterica subsp.enterica serovar Typhi str.ty2；使用的MRSA菌的菌株为USA300。
实施例1
本实施例提供VB124和AZD3965在抗S.Typhimurium菌中的应用。
1、试剂准备：使用DMSO将VB124配制为50mM的储存液，将AZD3965配制为5mM的储存液；准备10％血清的无抗DMEM培养基用于细胞培养、LB固体培养基和LB液体培养基；
2、细胞准备：感染前一天，在24孔板内使用10％血清的无抗DMEM培养基铺Raw264.7细胞，铺板时控制细胞密度为5.5×10^5个/mL，于37℃细胞培养箱内培养过夜，使其贴壁；
3、细菌准备：将冻存的S.Typhimurium细菌划板接种于LB固体培养基中，37℃过夜培养，待第二天长出单菌落后于4℃保存，感染前一天，从中挑取4～5个单菌落接种于LB液体培养基中，与37℃摇床培养过夜；
4、感染实验：
1)感染时确保细胞状态良好，形态正常，细胞密度约为65～70％；
2)过夜培养的S.Typhimurium菌液的OD600值在1.4～1.6范围内时，取200μL菌液，加入到4mL含0.3M NaCl的LB培养基中继代培养3～4h，待菌液OD600值为0.9时用于细胞感染；
3)细菌感染：按照MOI＝10计算感染菌量，24孔板细胞的每孔约使用2μL菌液，同时配比500μL的Hank’s平衡盐溶液，使用Hank’s平衡盐溶液和菌液配制母液，每孔加入500μL母液，于37℃细胞培养箱中感染培养1h；
4)换液1：感染1h后，使用干净Hank’s平衡盐溶液洗涤轻柔洗涤3次，换液为含有高浓度庆大霉素(100μg/mL)的DMEM培养基，于37℃细胞培养箱中培养1h，通过此步骤杀死细胞外的细菌；
5)换液2：为防止高浓度庆大霉素进入细胞，经高浓度庆大霉素培养基处理1h后，换液为低浓度庆大霉素(10μg/mL)的DMEM培养基继续培养，以防止细菌爆发；加入不同孔中的低浓度庆大霉素培养基中分别含有：终浓度为5μM的AZD3965、终浓度为20μM的VB124、终浓度为5μM的AZD3965加终浓度为20μM的VB124、DMSO，DMSO作为对照组，其用量与AZD3965+VB124组的DMSO量相同，并调整单独AZD3965、VB124组的DMSO用量与AZD3965+VB124组的DMSO量相同，以上4组分别设置4个平行实验组；于37℃细胞培养箱过夜培养；
6)稀释、涂板：在细菌感染22h后，使用光学显微镜观察细胞并拍照，其中DMSO组的细胞状态如图1所示，AZD3965组的细胞状态如图2所示，VB124组的细胞状态如图3所示，AZD3965+VB124组的状态如图4所示；每孔使用500μL含0.1％ Sodium deoxycholate的细胞裂解液裂解细胞，梯度稀释裂解液，涂布到LB固体培养基平板上，37℃过夜培养，长出单菌落后计数，计算500μL细胞裂解液中S.Typhimurium菌的数量(CFUs)。
5、计数结果与分析：
各组的计数结果如表1所示，绘制统计图如图5(图中的显著性标记***表示显著性水平0.0001<p<0.001)所示：
表1实施例1联合抗菌实验S.Typhimurium菌计数结果
由上述结果可知，与DMSO处理的对照组相比，经过5μM的AZD3965或20μM的VB124单独处理的抑菌效果较弱，其细胞中的S.Typhimurium菌下降幅度不大，而5μM的AZD3965和20μM的VB124共同处理后，细胞中的S.Typhimurium菌数量下降十分明显，下降幅度达到60％以上，显著性达到极显著的水平(p<0.001)，表明二者联合作用起到了十分显著的细胞抑菌功能；并且在该联合处理的浓度下，经过约20h处理的细胞仍状态良好，形态正常，表明VB124和AZD3965具有良好的抗菌效果的同时不会对细胞产生副作用。对比观察各组的细胞状态可知，DMSO对照组中细胞不饱满，细胞状态差，VB124组和AZD3965组的细胞状态良好，AZD3965+VB124组的细胞状态好，形态正常。
实施例2
本实施例提供VB124和AZD3965在抗S.Typhi菌中的应用。
1、试剂准备：准备DMSO，使用DMSO将VB124配制为50mM的储存液，将AZD3965配制为5mM的储存液；准备10％血清的无抗DMEM培养基用于细胞培养；LB固体培养基和LB液体培养基；
2、细胞准备：感染前一天，在24孔板内使用10％血清的无抗DMEM培养基铺Raw264.7细胞，铺板时控制细胞密度为5.5×10^5个/mL，于37℃细胞培养箱内培养过夜，使其贴壁；
3、细菌准备：将冻存的S.Typhi细菌划板接种于LB固体培养基中，37℃过夜培养，待第二天长出单菌落后于4℃保存，感染前一天，从中挑取4～5个单菌落接种于LB液体培养基中，与37℃摇床培养过夜；
4、感染实验：
1)感染时确保细胞状态良好，形态正常，细胞密度约为65～70％；
2)过夜培养的S.Typhi菌液的OD600值在1.4～1.6范围内时，取200μL菌液，加入到4mL含0.3M NaCl的LB培养基中继代培养3～4h，待菌液OD600值为0.9时用于细胞感染；
3)细菌感染：按照MOI＝10计算感染菌量，24孔板细胞的每孔约使用2μL菌液，同时配比500μL的Hank’s平衡盐溶液，使用Hank’s平衡盐溶液和菌液配制母液，每孔加入500μL母液，于37℃细胞培养箱中感染培养1h；
4)换液1：感染1h后，使用干净Hank’s平衡盐溶液洗涤轻柔洗涤3次，换液为含有高浓度庆大霉素(100μg/mL)的DMEM培养基，于37℃细胞培养箱中培养1h，通过此步骤杀死细胞外的细菌；
5)换液2：为防止高浓度庆大霉素进入细胞，经高浓度庆大霉素培养基处理1h后，换液为低浓度庆大霉素(10μg/mL)的DMEM培养基继续培养，以防止细菌爆发；加入不同孔中的低浓度庆大霉素培养基中分别含有：终浓度为5μM的AZD3965、终浓度为20μM的VB124、终浓度为5μM的AZD3965加终浓度为20μM的VB124、DMSO，DMSO作为对照组，其用量与AZD3965+VB124组的DMSO量相同，并调整单独AZD3965、VB124组的DMSO用量与AZD3965+VB124组的DMSO量相同，以上2组分别设置4个平行实验组；于37℃细胞培养箱过夜培养；
6)稀释、涂板：在细菌感染22h后，观察细胞，发现细胞状态良好，形态正常；每孔使用500μL含0.1％ Sodium deoxycholate的细胞裂解液裂解细胞，梯度稀释裂解液，涂布到LB固体培养基平板上，37℃过夜培养，长出单菌落后计数，计算500μL细胞裂解液中S.Typhi菌的数量(CFUs)。
5、计数结果与分析：
各组的计数结果如表2所示，绘制统计图如图6(图中的显著性标记ns表示显著性水平p>0.05，****表示p<0.0001)所示：
由上述结果可知，与DMSO处理的对照组相比，经过5μM的AZD3965和20μM的VB124共同处理后，细胞中的S.Typhi菌数量下降十分明显，下降幅度达到60％以上，显著性达到极显著的水平(p<0.0001)，表明二者联合作用起到了十分显著的细胞抑菌功能，对S.Typhi具有很强的抑制效果。
实施例3
本实施例提供VB124和AZD3965在抗S.Typhi菌中的应用。
1、试剂准备：准备DMSO，使用DMSO将VB124配制为50mM的储存液，将AZD3965配制为5mM的储存液；准备10％血清的无抗DMEM培养基用于细胞培养；LB固体培养基和LB液体培养基；
2、细胞准备：感染前一天，在24孔板内使用10％血清的无抗DMEM培养基铺Raw264.7细胞，铺板时控制细胞密度为5.5×10^5个/mL，于37℃细胞培养箱内培养过夜，使其贴壁；
3、细菌准备：将冻存的S.Typhi细菌划板接种于LB固体培养基中，37℃过夜培养，待第二天长出单菌落后于4℃保存，感染前一天，从中挑取4～5个单菌落接种于LB液体培养基中，与37℃摇床培养过夜；
4、感染实验：
1)感染时确保细胞状态良好，形态正常，细胞密度约为65～70％；
2)过夜培养的S.Typhi菌液的OD600值在1.4～1.6范围内时，取200μL菌液，加入到4mL含0.3M NaCl的LB培养基中继代培养3～4h，待菌液OD600值为0.9时用于细胞感染；
3)细菌感染：按照MOI＝10计算感染菌量，24孔板细胞的每孔约使用2μL菌液，同时配比500μL的Hank’s平衡盐溶液，使用Hank’s平衡盐溶液和菌液配制母液，每孔加入500μL母液，于37℃细胞培养箱中感染培养1h；
4)换液1：感染1h后，使用干净Hank’s平衡盐溶液洗涤轻柔洗涤3次，换液为含有高浓度庆大霉素(100μg/mL)的DMEM培养基，于37℃细胞培养箱中培养1h，通过此步骤杀死细胞外的细菌；
5)换液2：为防止高浓度庆大霉素进入细胞，经高浓度庆大霉素培养基处理1h后，换液为低浓度庆大霉素(10μg/mL)的DMEM培养基继续培养，以防止细菌爆发；加入不同孔中的低浓度庆大霉素培养基中分别含有：终浓度为1μM的AZD3965、终浓度为20μM的VB124、终浓度为1μM的AZD3965加终浓度为20μM的VB124、DMSO，DMSO作为对照组，其用量与AZD3965+VB124组的DMSO量相同，并调整单独AZD3965、VB124组的DMSO用量与AZD3965+VB124组的DMSO量相同，以上4组分别设置4个平行实验组；于37℃细胞培养箱过夜培养；
6)稀释、涂板：在细菌感染22h后，观察细胞，发现细胞状态良好，形态正常；每孔使用500μL含0.1％ Sodium deoxycholate的细胞裂解液裂解细胞，梯度稀释裂解液，涂布到LB固体培养基平板上，37℃过夜培养，长出单菌落后计数，计算500μL细胞裂解液中S.Typhi菌的数量(CFUs)。
5、计数结果与分析：
各组的计数结果如表3所示，绘制统计图如图7(图中的显著性标记ns表示显著性水平p>0.05，**表示0.001<p<0.01)所示：
表3实施例3联合抗菌实验S.Typhi菌计数结果
由上述结果可知，与DMSO处理的对照组相比，经过1μM的AZD3965或20μM的VB124单独处理的抑菌效果较弱，其细胞中的S.Typhi菌下降幅度不大，甚至有所上升，而当经过1μM的AZD3965和20μM的VB124共同处理后，细胞中的S.Typhi菌数量下降明显，下降幅度达到50％以上，显著性达到显著的水平(p<0.01)，表明二者联合作用起到了显著的细胞抑菌功能，对S.Typhi具有很强的抑制效果。但是比起实施例2的抑菌幅度更小，表明高浓度组合抑菌效果更强；并且在该联合处理的浓度下，经过约20h处理的细胞仍状态良好，形态正常，表明VB124和AZD3965具有良好的抗菌效果的同时不会对细胞产生副作用。
实施例4
本实施例提供VB124和AZD3965在抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)中的应用。
1、试剂准备：准备DMSO，使用DMSO将VB124配制为50mM的储存液，将AZD3965配制为5mM的储存液；准备10％血清的无抗DMEM培养基用于细胞培养；TSA固体培养基和TSB液体培养基；
2、细胞准备：感染前一天，在24孔板内使用10％血清的无抗DMEM培养基铺Raw264.7细胞，铺板时控制细胞密度为5.5×10^5个/mL，于37℃细胞培养箱内培养过夜，使其贴壁；
3、细菌准备：将冻存的MRSA细菌划板接种于TSA固体培养基中，37℃过夜培养，待第二天长出单菌落后于4℃保存，感染前一天，从中挑取4～5个单菌落接种于TSB液体培养基中，与37℃摇床培养过夜；
4、感染实验：
1)感染时确保细胞状态良好，形态正常，细胞密度约为65～70％；
2)过夜培养的MRSA菌液的OD600值在1.4～1.6范围内时，取80μL菌液，加入到4mLTSA培养基中继代培养3～4h，待菌液OD600值为0.9时用于细胞感染；
3)细菌感染：按照MOI＝0.5计算感染菌量，24孔板细胞的每孔约使用0.3μL菌液，同时配比500μL的Hank’s平衡盐溶液，使用Hank’s平衡盐溶液和菌液配制母液，每孔加入500μL母液，于37℃细胞培养箱中感染培养1h；
4)换液1：感染1h后，换液为含有高浓度庆大霉素(100μg/mL)的DMEM培养基，于37℃细胞培养箱中培养1h，通过此步骤杀死细胞外的细菌；
5)换液2：为防止高浓度庆大霉素进入细胞，经高浓度庆大霉素培养基处理1h后，换液为低浓度庆大霉素(10μg/mL)的DMEM培养基继续培养，以防止细菌爆发；加入不同孔中的低浓度庆大霉素培养基中分别含有：终浓度为5μM的AZD3965、终浓度为20μM的VB124、终浓度为5μM的AZD3965加终浓度为20μM的VB124、DMSO，DMSO作为对照组，其用量与AZD3965+VB124组的DMSO量相同，并调整单独AZD3965、VB124组的DMSO用量与AZD3965+VB124组的DMSO量相同，以上4组分别设置4个平行实验组；于37℃细胞培养箱过夜培养；
6)稀释、涂板：在细菌感染7h、22h后，观察细胞，发现细胞状态良好，形态正常；每孔使用500μL含0.5％ Triton X-100的细胞裂解液裂解细胞，梯度稀释裂解液，涂布到TSA固体培养基平板上，37℃过夜培养，长出单菌落后计数，计算500μL细胞裂解液中MRSA菌的数量(CFUs)。
5、计数结果与分析：
感染7h各组的计数结果如表4所示，绘制统计图如图8(图中的显著性标记**表示显著性水平0.001<p<0.01，****表示p<0.0001)所示：
表4实施例4联合抗菌实验MRSA菌感染7h计数结果
感染22h各组的计数结果如表5所示，绘制统计图如图9(图中的显著性标记ns表示显著性水平p>0.05，****表示p<0.0001)所示：
表5实施例4联合抗菌实验MRSA菌感染22h计数结果
由上述结果可知，与DMSO处理的对照组相比，经过5μM的AZD3965或20μM的VB124单独处理的抑菌效果较弱，其细胞中的MRSA菌下降幅度不大，而当经过5μM的AZD3965和20μM的VB124共同处理后，细胞中的MRSA菌数量下降十分明显：感染7h即处理约5h时，细胞已出现抑制MRSA菌的现象，而感染22h即处理约20h时，细胞中的MRSA细菌数量下降幅度达到98％以上，显著性达到极显著的水平(p<0.0001)，表明二者联合作用起到了十分显著的细胞抑菌功能，对MRSA具有很强的抑制效果。在该联合处理的浓度下，经过约22h处理的细胞仍状态良好，形态正常，表明VB124和AZD3965具有良好的抗菌效果的同时不会对细胞产生副作用。
综上所述，本发明发现了化合物AZD3965和VB124均具有一定的抗菌作用，单独使用时抗菌能力较弱，但是经过两者的合理配比使用，可以实现在不影响细胞生长状态和细胞形态的前提下取得十分显著的抑菌作用，相较于空白对照可以使细胞内的细菌数量下降60％以上，特别是在MRSA菌的联合抗菌实验中，AZD3965和VB124联合处理约20h后，MRSA菌感染的细胞内的细菌数量降低了90％以上。因此，本发明提供的化合物AZD3965和VB124均具备应用于制备抗菌药物的应用前景，而将化合物AZD3965和VB124联合使用，可以用于制备高效抗菌药物，在一些耐药菌的抗菌中具备应用前景，并且，本发明提供的AZD3965和VB124联合抗菌具备广谱抗菌性能，对革兰氏阴性菌S.Typhimurium、S.Typhi菌和革兰氏阳性菌MRSA菌具备较好的抑制作用。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.含有a)和b)的物质在制备抗菌药物中的应用，其中，
a)AZD3965和/或其药学上可接受的盐；
b)VB124和/或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述AZD3965的结构式为：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述VB124的结构式为：
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述a)和b)独立或混合存在；
和/或，所述a)和b)的摩尔比为1:(3～40)。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物包括抗沙门氏菌属细菌药物或抗葡萄球菌属细菌药物。
6.一种抗菌药物，其特征在于，抗菌活性成分包括a)和b)，其中，
a)AZD3965和/或其药学上可接受的盐；
b)VB124和/或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的抗菌药物，其特征在于，所述a)与所述b)的摩尔比为1:(3～40)。
8.根据权利要求6所述的抗菌药物，其特征在于，所述抗菌药物还包括药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的抗菌药物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂和香味剂中的至少一种。
10.根据权利要求6所述的抗菌药物，其特征在于，所述抗菌药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
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Country Status (1)
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2024
- 2024-02-27 CN CN202410212155.5A patent/CN118078832A/zh active Pending
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| PB01 | Publication |