CN118059249A - 喹唑啉类化合物与三代egfr抑制剂在治疗非小细胞肺癌的联合用药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种喹唑啉类化合物与三代EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂在治疗非小细胞肺癌的联合用药物中的用途，所述喹唑啉类化合物包括式I所示的喹唑啉衍生物及其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物中的至少一种，本发明的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐和三代EGFR抑制剂的组合物具有预料之外的协同效应，比单一药物具有更好的疗效，例如由EGFR L858R或Del19突变所驱动的非小细胞肺癌、非小细胞肺癌脑转移和非小细胞肺癌脑膜转移等；且喹唑啉衍生物(I)及其药学盐和三代EGFR抑制剂的组合物可延长由EGFR L858R或Del19突变所驱动的非小细胞肺癌癌细胞产生耐药所需时间，延长疾病无进展生存期。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉类化合物与三代EGFR抑制剂在治疗非小细胞肺癌的联合用药物中的用途，属于生物医药技术领域。
背景技术
具有穿过血脑屏障的喹唑啉衍生物，分子式C23H21F3N4O2，化学名(R)-6-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(I)，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是具有高选择性的表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌脑转移，脑膜转移，头颈部鳞状细胞癌，鳞状细胞癌，脑干肿瘤，原发性脑癌，脑胶质瘤或其他癌症等。如本领域技术人员所知，具有计量依赖性药效的单一药物在高剂量可有利的抑制癌细胞的生长，但是可能会产生更大的毒副作用。因此，研发能产生协同效应的药物组合物，提高单一药物的疗效，使第二治疗剂或本发明所述的化合物(I)的毒副作用最小化，改善功效，改善给药或使用的方便性，和/或降低化合物制品或制剂的总体花费是非常有用的，具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种喹唑啉类化合物与三代EGFR抑制剂在治疗非小细胞肺癌的联合用药物中的用途。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了喹唑啉类化合物与三代EGFR抑制剂在治疗非小细胞肺癌的联合用药物中的用途。本发明喹唑啉化合物具有其独特的性质，如和EGFR的ATP非竞争性结合机制，潜在克服多种三代抑制剂的多种耐药机制，所以联合用药产生协同效应带来更好效果。同时要剂量在达到一定范围(对于人，剂量为80-240毫克/天)才能更好带来效果，过高毒副作用太强无法耐受，过低无法带来更好的效果。
作为本发明的一个实施方案，所述喹唑啉类化合物包括式I所示的喹唑啉衍生物及其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物中的至少一种，
作为本发明的一个实施方案，所述喹啉类化合物包括喹唑啉衍生物的盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐，马尿酸盐及草酸盐及溶剂合物、水合物、多晶型物。
作为本发明的一个实施方案，所述非小细胞肺癌包括非小细胞肺癌脑膜转移和非小细胞肺癌脑转移。
作为本发明的一个实施方案，所述三代EGFR抑制剂采用口服剂型。
作为本发明的一个实施方案，所述喹唑啉类化合物(I)采用口服剂型。
作为本发明的一个实施方案，所述喹唑啉类化合物(I)与三代EGFR抑制剂的使用剂量比为4：1～1：2。
作为本发明的一个实施方案，所述三代EGFR抑制剂包括与EGFR半胱氨酸797(C797)不可逆结合形成共价键的嘧啶类衍生物及其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物中的至少一种。
作为本发明的一个实施方案，所述三代EGFR抑制剂选自奥希替尼(AZD9291,Osimertinib,泰瑞沙,Tagrisso)、伏美替尼(Furmonertinib,艾弗沙)、阿美替尼(Almonertinib,阿美乐)、贝福替尼(Befotertinib,赛美纳)、奥瑞替尼(Oritinib,SH-1028)、瑞泽替尼(BPI-7711)、利美替尼(Limertinib,ASK120067)、拉泽替尼(Lazertinib,YH25448,LECLAZA)或TY-9591。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐和三代EGFR抑制剂的组合物具有预料之外的协同效应，比单一药物具有更好的疗效，例如由EGFR L858R或Del19突变所驱动的非小细胞肺癌、非小细胞肺癌脑转移和非小细胞肺癌脑膜转移等；
2、本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐和三代EGFR抑制剂的组合物可延长由EGFR L858R或EGFR Del19突变所驱动的非小细胞肺癌癌细胞产生耐药所需时间，延长疾病无进展生存期。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为在BaF3 EGFR Del19癌细胞小鼠皮下模型联合用药的药效实验；
图2为在BaF3 EGFR L858R癌细胞小鼠皮下模型联合用药的药效实验。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
奥希替尼(三代EGFR抑制剂)-本发明所述的喹唑啉衍生物(I)联合对非小细胞肺癌BaF3 EGFR Del19小鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用非小细胞肺癌BaF3 EGFR Del19细胞体外悬浮培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素/两性霉素B，37℃ 5％CO2孵箱培养。一周两次进行常规处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，将0.1mL0.5×106个细胞(加基质胶，体积比为1:1)BaF3EGFR Del19细胞皮下接种于每只NOD SCID小鼠(雌性，6-8周龄，体重18-22克)的右后背，肿瘤平均体积达到约100-150mm3时开始进行药效实验分组给药。使用测量瘤径的方法，动态观察被试药物的抗肿瘤效果。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％；其中溶剂为0.5％HPMCwith 0.1％tween-80in water。相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。肿瘤直径的测量次数为每周两次，每次测量同时还需称量鼠重。分组及给药方式如下：
奥希替尼组采用灌胃，5mg/kg(5mg/kg是奥希替尼在人身上获批等效剂量80mg.再低效果不如5mg/kg.而过高剂量在人身上因毒副作用太强无法耐受)，每天给药1次。本发明所述的喹唑啉衍生物(I)组采用灌胃，给药剂量为10mg/kg，每天给药2次。奥希替尼-本发明所述的喹唑啉衍生物(I)联合给药组，奥希替尼采用灌胃，5mg/kg，每天给药1次，本发明所述的喹唑啉衍生物(I)采用灌胃，给药剂量为10mg/kg，每天给药2次。阴性对照组灌胃0.5％羟丙基甲基纤维素和0.1％吐温80(0.5％HPMC with 0.1％tween-80)水溶液，每天2次。
实施例2
BaF3 EGFR Del19肿瘤细胞小鼠皮下动物模型药效
如图1所示，在BaF3 EGFR Del19肿瘤细胞小鼠皮下动物模型药效实验中，在种植肿瘤细胞第八天开始给药，第二组奥希替尼(三代EGFR抑制剂)，单药，5毫克/公斤，口服，一日一次和第三组喹唑啉衍生物(I)单药，10毫克/公斤，口服，一日两次和对比第一组对照组(不含药物组)在给药后18天均显示肿瘤增长的良好抑制，对比空白组显示肿瘤增长的良好抑制，具有统计学意义的药效。
表1
本发明所述药物组合物第四组(喹唑啉衍生物(I)和奥希替尼联合用药组)在给药后第35天显示协同效应，对比第二组和第三组单药组提高了对单一药物的药效，并具有统计学意义的药效差异,且延长癌细胞产生耐药所需时间。
表2
实施例3
奥希替尼(三代EGFR抑制剂)-本发明所述的喹唑啉衍生物(I)联合对非小细胞肺癌BaF3 EGFR L858R小鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用
非小细胞肺癌BaF3 EGFR L858R细胞体外悬浮培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素/两性霉素B，37℃ 5％CO2孵箱培养。一周两次进行常规处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，将0.2mL 1×106个细胞(加基质胶，体积比为1:1)BaF3 EGFR L858R细胞皮下接种于每只NOD SCID小鼠(雌性，6-8周龄，体重18-22克)的右后背，肿瘤平均体积达到约100-150mm3时开始进行药效实验分组给药。使用测量瘤径的方法，动态观察被试药物的抗肿瘤效果。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。肿瘤直径的测量次数为每周两次，每次测量同时还需称量鼠重。分组及给药方式如下：
奥希替尼组采用灌胃，5mg/kg，每天给药1次。本发明所述的喹唑啉衍生物(I)组采用灌胃，给药剂量为10mg/kg，每天给药2次。奥希替尼-本发明所述的喹唑啉衍生物(I)联合给药组，奥希替尼采用灌胃，5mg/kg，每天给药1次，本发明所述的喹唑啉衍生物(I)采用灌胃，给药剂量为10mg/kg，每天给药2次。阴性对照组灌胃0.5％羟丙基甲基纤维素和0.1％吐温80(0.5％HPMC with 0.1％tween-80)水溶液，每天2次。
实施例4
BaF3 EGFR L858R肿瘤细胞小鼠皮下动物模型药效
如图2所示，在BaF3 EGFR L858R肿瘤细胞小鼠皮下动物模型药效实验中，在种植肿瘤细胞第八天开始给药，第二组喹唑啉衍生物(I)单药，10毫克/公斤，口服，一日两次和第三组奥希替尼(三代EGFR抑制剂)，单药，5毫克/公斤，口服，一日一次对比第一组对照组(不含药物组)均显示肿瘤增长的良好抑制，具有统计学意义的药效。
表3
本发明所述药物组合物第四组(喹唑啉衍生物(I)和奥希替尼联合用药组)在给药后第60天显示协同效应，对比第二组和第三组单药组提高了对单一药物的药效，并具有统计学意义的药效差异,且延长癌细胞产生耐药所需时间。
表4
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (9)
1.一种喹唑啉类化合物与三代EGFR抑制剂在治疗非小细胞肺癌的联合用药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述喹唑啉类化合物包括式I所示的喹唑啉衍生物及其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物中的至少一种，
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述喹唑啉类化合物包括喹唑啉衍生物的盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、马尿酸盐、草酸盐、溶剂合物、水合物、多晶型物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述三代EGFR抑制剂包括与EGFR半胱氨酸797不可逆结合形成共价键的嘧啶类衍生物及其盐、溶剂合物、水合物和多晶型物中的至少一种。
5.根据权利要求1或4所述的用途，其特征在于，所述三代EGFR抑制剂选自奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼、奥瑞替尼、瑞泽替尼、利美替尼、拉泽替尼或TY-9591。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述三代EGFR抑制剂采用口服剂型。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述喹唑啉类化合物采用口服剂型。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述喹唑啉类化合物与三代EGFR抑制剂的使用剂量比为4：1～1：2。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述非小细胞肺癌包括非小细胞肺癌脑膜转移和非小细胞肺癌脑转移。
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