CN118056827A - 育亨宾衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

育亨宾衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种育亨宾衍生物及其制备方法、药物组合物和用途，育亨宾衍生物结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的育亨宾衍生物，用作α2A‑AR拮抗剂，能够治疗糖尿病等疾病。

Description

育亨宾衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类α2A-AR拮抗剂，具体而言，涉及一类育亨宾衍生物，及其制备方法，以及包含所述化合物的药物组合物，在制备α2A-AR拮抗剂中的用途，以及在制备治疗糖尿病药物方面的用途。
背景技术
α2肾上腺素受体(alpha2-adrenergic receptor，α2-AR)属于G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor，GPCR)超家族成员，对于调节儿茶酚胺信号传导非常重要。在药理学上，a2-AR又分为三个亚型：α2A-AR、α2B-AR和α2C-AR。其中α2A-AR广泛分布于中枢神经系统(Central nervous system，CNS)和外周组织，且以前者为主，约占CNS中α2-AR的90％。α2A-AR可抑制神经元的兴奋及去甲肾上腺素和其他神经递质的释放，介导一系列重要的生理应答及药理学效应。α2A-AR的编码基因ADRA2A的多个多态性已被鉴定，它们可以不同的方式增加α2A-AR的表达、减少抗抑郁反应、并改变记忆和行为。
有研究表明，ADRA2A基因的一个遗传变异型与2型糖尿病(Type 2diabetes,T2D)关系密切：风险等位基因rs553668携带者的胰岛β细胞中产生的过量α2A-AR会抑制胰岛素颗粒与质膜对接，导致含胰岛素的囊泡在细胞膜上的排布减少，进而影响胰岛素的释放水平(Science,2010,327,217-220；N.Engl.J.Med.,2010,362,361-362)。后续研究证实，α2A-AR拮抗剂育亨宾可显著改善患者中与ADRA2A风险变量相关的胰岛素分泌缺陷(Sci.Transl.Med.,2014,6,257ra139)。鉴于胰岛β细胞分泌能力降低是T2D的主要特征之一，因此阻断α2A-AR信号传导可能是一种专门针对40％携带rs553668风险变异型的T2D患者胰岛β细胞缺陷的新型治疗手段。
育亨宾在临床上被用于男性勃起功能障碍的治疗，其药代动力学已得到很好的表征，常见的副作用包括头晕、焦虑、烦躁、失眠、高血压和心悸等，主要由CNS中突触前α2A-AR阻滞、交感神经激活引起(EFSA.J.,2013,11,3302)。尽管育亨宾在纠正胰岛素分泌缺陷方面效果明显，但常见的中枢副作用使其并不适合作为T2D治疗的候选药物，因此需对其进行结构改造优化。
目前，有关育亨宾的结构改造工作鲜有报道，主要集中于将16位酯基转化为酰胺，考察衍生物对α2-AR亚型的结合亲和力(J.Pharmacol.Exp.Ther.,2002,303,979-984；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,2758-2760；J.Pharmacol.Exp.Ther.,2006,319,739-748)，至今尚未见新型育亨宾衍生物对α2A-AR拮抗活性及组织分布等相关工作的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用作α2A肾上腺素受体(α2A-AR)拮抗剂的育亨宾衍生物。
本发明的第一方面，提供式(I)所示的化合物，其氘代化合物或其药学上可接受的盐，
式中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra选自：氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
R5和R6各自独立地为氢、取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、其中Rb选自：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRc；其中Rc选自：氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
L1为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C6亚烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra选自：氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
R7为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、3-7元杂环基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra为氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
L1、R7上间隔0～2个原子的取代基可环合为3～7元烷基环、4～7元杂烷基环、6元芳环、5～7元杂芳环；
以上所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基(如三氟甲基)、炔基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基(如三氟甲氧基)、NRdRe、其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C6烷基。
在另一优选例中，R1为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、C1-C6烷基；
R2为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、C1-C4烷基、其中R为取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基，X为O、NRa；其中Ra为氢、C1-C4烷基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
R3为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、其中R为取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基，X为O，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
R4为氢、卤素、氰基、羟基。
在另一优选例中，R1为氢、氟。
在另一优选例中，R2为氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、乙炔基、甲基、甲氧基。
在另一优选例中，R3为氢、氟、羟基、乙炔基、甲基、甲氧基。
在另一优选例中，R4为氢。
在另一优选例中，R5为氢、C1-C4烷基、其中Rb为取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
R6为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、其中Rb为取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R5为氢、C1-C3烷基、乙酰基。
在另一优选例中，R6为氢、C1-C3烷基、乙酰基。
在另一优选例中，L1为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C4亚烷基、C3-C8环烷基、含1～3个杂原子的5-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基、 其中R为以下基团：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基。
在另一优选例中，L1为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基、含1～3个杂原子的5-7元杂环烷基；其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R7为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra为氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
R7上间隔0～2个原子的取代基可环合为3～7元烷基环、4～7元杂烷基环、6元芳环、5～7元杂芳环，
其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基(如三氟甲氧基)、NRdRe、其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R7为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基；
其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
R7上间隔0～2个原子的取代基可环合为6元芳环、5～7元杂芳环。
在另一优选例中，L1和R7构成以下式V：
其中r1选自1、2或3；r2选自0、1、2或3；
环B为苯基、5-6元杂环基、C3-C6环烷基、5-6元杂芳基；
各Rf独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、NRdRe、其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；或者
相邻的两个Rf与环B上相邻的C共同形成苯环、5～7元杂芳环。
在另一优选例中，环B为苯环，其上的取代基位于L1的对位。
在另一优选例中，式V化合物具有以下结构：
其中r1选自1、2或3；r2选自0、1、2或3；
Z1、Z2、Z3各自独立地选自O、S、N、CH；
各Rf独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、NRdRe、其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；或者
相邻的两个Rf与环上相邻的C共同形成苯环、5～7元杂芳环。在另一优选例中，r1选自1或2。
在另一优选例中，r2选自1或2。
在另一优选例中，Z1、Z2、Z3各自独立地选自O、N、CH。
在另一优选例中，各Rf独立地选自：氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、NRdRe、其中Rd和Re各自独立地为氢、甲基、乙基；或者
相邻的两个Rf与环上相邻的C共同形成苯环。
在另一优选例中，-L1-R7选自：
苯环或苯并杂芳环上取代基Rf的数量为0、1、2或3个，优选0、1或2个。
在另一优选例中，-L1-R7选自：-CH3、
在另一优选例中，所述化合物选自C1-C35。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的化合物的制备方法，以为原料，通过将16位羧基转化为恶二唑结构获得所述的化合物，式中，各取代基的定义如前所述。
在一优选实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐通过以下路线制备：
式H1化合物与式H2化合物在缩合剂条件下反应得式H3化合物；
式H3化合物在加热条件下进行分子内缩合环化为式H4化合物；
当L1为亚甲基，R7为碘取代的苯基时，式H4化合物在金属钯催化条件下经偶联反应得L1为亚甲基，R7为氰基取代的苯基化合物；
当L1为亚甲基，R7为氰基取代的苯基时，化合物在碱性条件下经由过氧化氢氧化得L1为亚甲基，R7为取代的苯基化合物；
当L1为亚甲基，R7为甲酯取代的苯基时，式H4化合物经水解反应得L1为亚甲基，R7为羧基取代的苯基化合物；
各取代基的定义如前所述。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：第一方面所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的通式(I)所示的化合物或第三方面所述的药物组合物用途，(ⅰ)用于制备α2A肾上腺素受体(α2A-AR)拮抗剂；或(ⅱ)用于制备治疗糖尿病的药物。
本发明的第五方面，提供一种治疗糖尿病的方法，包括向有需要的对象施用第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或第三方面所述的药物组合物。
本发明的新型恶二唑类育亨宾衍生物，可在微摩尔浓度下拮抗α2A肾上腺素受体，且具有胰腺靶向的特点及相对于育亨宾明显降低的脑组织分布特性。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
附图说明
图1示出小鼠灌胃10mg/kg不同化合物2h后组织浓度(ng/g或ng/mL)。
图2示出小鼠灌胃10mg/kg化合物C27在0.25、2和8h后组织浓度(ng/g或ng/mL)。
图3示出单次腹腔注射育亨宾衍生物(10mg/kg)二型糖尿病小鼠的基础血糖水平。
图4示出单次腹腔注射育亨宾衍生物(10mg/kg)二型糖尿病小鼠的葡萄糖耐受结果。
图5示出单次腹腔注射育亨宾衍生物(10mg/kg)二型糖尿病小鼠的胰岛素敏感性结果。
图6示出单次育亨宾衍生物灌胃给药(10mg/kg)二型糖尿病小鼠的葡萄糖耐受结果。
图7示出单次育亨宾衍生物灌胃给药(10mg/kg)二型糖尿病小鼠的胰岛素敏感性结果。
图8示出慢性注射育亨宾衍生物(10mg/kg，每天一次)二型糖尿病小鼠的基础血糖水平。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出了在保持良好α2A肾上腺素受体拮抗活性的同时兼具胰腺靶向性和低透脑性的一类化合物，具体地，为一类恶二唑类育亨宾衍生物，其主要特点是将育亨宾16位酯基转化为恶二唑基团，可保持良好的α2A肾上腺素受体拮抗活性，与育亨宾相比，该类衍生物具有胰腺靶向的特点及相对于育亨宾明显降低的脑组织分布特性，消除了育亨宾致焦虑和升高血压等中枢副作用，能够显著改善二型糖尿病动物模型血糖代谢，有望成为作用于α2A肾上腺素受体的治疗糖尿病的新型药物。在此基础上，完成了本发明。
术语
本文中，所述的烷基优选为脂肪族烷基，可以是直链烷基或支链烷基，非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；形如“C1-C6”的表述意在包括具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的相应基团，例如，“C1-C6烷基”指具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基。
“亚烷基”是指具有指定的碳原子数并连接至少两个其他基团的直链或支链饱和脂肪族基团，即二价烃基团。连接到亚烷基的两个基团可以连接到亚烷基上相同的或不同原子。例如，直链亚烷基可以是-(CH2)n-的二价基团，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。
本文中，所述的卤素优选是指氟、氯、溴或碘。
本文中，所述的烷氧基是指-O-(烷基)，其中烷基定义如上所述。“C1-C6烷氧基”指含1-6个碳的含氧烷基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
本文中，所述的环烷基可以为饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基包含3至10个碳原子。单环环烷基非限制实施例包含环丙基、环丁基、环戊烯基、环己基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
本文中，所述的芳基指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，且所述的基团具有共轭的π电子体系，例如苯基和萘基。所述芳基环可以与杂环基、杂芳基或环烷基环稠合，非限制性实施例含苯并咪唑、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并异噁唑、苯并吡唑、喹啉、苯并吲哚、苯并二氢呋喃。
本文中，所述的杂环基指包含1至3个杂原子，如3至7个环原子的脂杂环体系。杂环基的杂原子包括氧、硫和氮。杂环基优选为3元或6元，例如环氧乙烷基、吗啉基、哌嗪基等。
本文中，所述的杂芳基指包含1至4个杂原子，如5至14个环原子的杂芳族体系。杂芳基的杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为式5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述的杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
本发明中除非另外指出，表示连接位点。
本文中，所述的药学上可接受的盐没有特别的限制，优选包括：无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐；所述无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；所述有机盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；所述烷基磺酸盐包括甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；所述芳基磺酸盐包括苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
制备方法
本发明的恶二唑类育亨宾衍生物，能够采用以下路线进行制备。各取代基的定义同前所述。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
下列制备实施例中，NMR用Bruker AvanceⅢ400/500MHz NMR仪器测定，NMR定标：δH 7.26ppm(CDCl3),2.50ppm(DMSO-d6)；质谱用Agilent 1200Quadrupole LC/MS液质联用仪测定；试剂主要由上海化学试剂公司提供；TLC薄层层析硅胶板由山东烟台江友硅胶开发有限公司生产，型号HSGF 254；化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-II,200-300目。
本文缩写所对应的中文如下：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐；Pd(dba)2：双二亚苄基丙酮钯；dppf：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；
实施例1
(1)室温下，将苯乙腈(1.17g,10mmol)溶于乙醇(20mL)，依次加入水(8mL)、碳酸钠(848mg,8mmol)、盐酸羟胺(695mg,10mmol)，加毕于室温下搅拌24小时，减压浓缩除去大部分溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(80mL)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产物不经纯化直接用于缩合反应。
(2)冰浴下，将盐酸育亨宾M1(7.81g,20mmol)置于甲醇/四氢呋喃/水(90mL/60mL/30mL)中，加入一水合氢氧化锂(5.04g,120mmol)，于冰浴下搅拌半小时后移至室温，LC-MS监测至原料消失，减压浓缩除去大部分溶剂，残留物溶于水(150mL)，冰浴下用5％盐酸调节pH至体系有乳白色浑浊物出现，静置过夜，过滤，滤饼用水洗涤(100mL)，收集滤饼，干燥得白色粉末M2(5.9g,17.3mmol)，摩尔收率86％。
(3)室温下，将M2(340mg,1mmol)溶于DMF(5mL)，加入三乙胺(304mg,3mmol)，搅拌5分钟后缓慢加入COMU(428mg,1mmol)，加毕于室温下搅拌20分钟，再加入操作(1)中的粗产物(300mg,2mmol)，室温下搅拌24小时后将反应液减压浓缩除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷/甲醇(100mL/10mL)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得棕色泡沫状固体M3。
(4)将操作(3)中的缩合产物M3溶于1,4-二氧六环(5mL)，再加入甲苯(10mL)，于氮气保护氛围下加热至100℃，24小时后停止反应，减压浓缩除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷/甲醇(100mL/10mL)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得淡棕色泡沫状固体C1(46mg,0.1mmol)，操作(3)和(4)两步摩尔收率10％。
用实施例1中同样的方法、不同的氰基底物合成以下表中的其它化合物：
实施例2
(1)室温下，将4-碘苯乙腈(2.43g,10mmol)溶于乙醇(20mL)，依次加入水(8mL)、碳酸钠(848mg,8mmol)、盐酸羟胺(695mg,10mmol)，加毕于室温下搅拌24小时，减压浓缩除去大部分溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(80mL)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产物不经纯化直接用于缩合反应。
(2)室温下，将M2(340mg,1mmol)溶于DMF(5mL)，加入三乙胺(304mg,3mmol)，搅拌5分钟后缓慢加入COMU(428mg,1mmol)，加毕于室温下搅拌20分钟，再加入操作(1)中的粗产物(552mg,2mmol)，室温下搅拌24小时后将反应液减压浓缩除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷/甲醇(100mL/10mL)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得棕色泡沫状固体M3。
(3)将操作(2)中的缩合产物M3溶于1,4-二氧六环(5mL)，再加入甲苯(10mL)，于氮气保护氛围下加热至100℃，24小时后停止反应，减压浓缩除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷/甲醇(100mL/10mL)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得淡棕色泡沫状固体M4(69mg,0.12mmol)，操作(2)和(3)两步摩尔收率12％。
(4)将M4(58mg,0.1mmol)溶于DMF(5mL)，再加入Pd(dba)2(5.7mg,0.01mmol)、dppf(5.5mg,0.01mmol)、Zn(CN)2(11.7mg,0.1mmol)，于氮气保护氛围下加热至80℃，6小时后停止反应，减压浓缩除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷/甲醇(100mL/10mL)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得淡棕色泡沫状固体C19(33mg,0.07mmol)，摩尔收率70％。
用实施例2中同样的方法、不同的氰基底物合成以下表中的其它化合物：
实施例3
将化合物C19(14mg,0.03mmol)溶于EtOH(0.15mL)，冰浴下加入DMSO(0.075mL)，再加入4M NaOH(0.0073mL)和30％H2O2(0.01mL)，冰浴下反应30分钟后移入室温，5小时后停止反应，冰浴下向反应体系中加入10％Na2S2O3(0.15mL)，再加入H2O(2mL)，有白色固体析出，减压抽滤，滤饼水洗，烘干，得白色固体C27(10mg,0.02mmol)，摩尔收率67％。
实施例4
冰浴下，将化合物C29(50mg,0.1mmol)置于甲醇/四氢呋喃/水(2.1mL/0.3mL/0.6mL)中，加入一水合氢氧化锂(42mg,1mmol)，于冰浴下搅拌半小时后移至室温，LC-MS监测至原料消失，减压浓缩除去大部分溶剂，残留物加水(5mL)，冰浴下用5％盐酸调节pH～6，静置，过滤，滤饼用水洗涤(2mL)，收集滤饼，干燥得黄色粉末C30(25mg,0.05mmol)，摩尔收率50％。
实施例5α2A-AR拮抗剂试验
1.实验目的
考察育亨宾衍生物对α2A-AR的拮抗活性。
2.实验原理
通过建立共转了目标受体和Ga16的细胞系，使受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG，IP3可与细胞内内质网和线粒体上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测目标受体活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种用来测量钙离子的钙荧光探针指示剂，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下AM基团解离，释放出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的荧光强度来反映Ga蛋白被激活的水平。如果筛选的化合物能够激动目标受体，则可以使钙流反应大大升高；反之，如果筛选的化合物能够拮抗目标受体，则可以使钙流反应大大降低。
3.实验样品
试验前将测试化合物溶于DMSO，配置母液，使用时用培养液稀释至所需浓度。
4.实验方法
将稳定表达α2A-AR/Ga16的细胞种于96孔板，培养过夜；吸去种有细胞的孔内培养液，加入新鲜配制的染料(40μL/孔)，37℃培养箱内恒温孵育40分钟；用钙缓冲液将待测的药物稀释并混匀；将染料吸尽弃去，用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后，换上50μL溶解有待测药物的钙缓冲液；用FlexStation II仪检测，第15秒开始由仪器自动加入25μL溶解有已知激动剂UK14304的钙缓冲液，最终读取525nm处荧光值。
5.实验结果(以表1中的35个化合物为例，但不局限于这些化合物)
表1化合物α2A-AR拮抗活性测试结果
注：IC50为样品药物对α2A-AR拮抗活性的评价。
*代表0.5μM≤IC50<2μM；**代表0.3μM≤IC50<0.5μM，
***代表0.1μM≤IC50<0.3μM；****代表IC50<0.1μM。
6.结果与讨论
这些化合物在表达α2A-AR的细胞中能够与α2A-AR激动剂UK14304进行竞争，并拮抗UK14304对α2A-AR的激动作用，IC50见表1。结果说明这些化合物是α2A-AR的拮抗剂。
实施例6育亨宾衍生物小鼠组织分布试验
1.实验目的
考察育亨宾衍生物在小鼠体内的组织分布情况。
2.实验设计
表2小鼠组织分布试验给药方案
注：给药化合物均为盐酸盐形式，以去离子水配置；试验动物均为ICR雄性
小鼠，期间禁食12h以上，自由饮水。
表3化合物C27小鼠组织分布试验方案
注：溶媒配比为5％DMSO+5％solutol+90％saline；试验动物均为ICR雄性
小鼠，期间禁食12h以上，自由饮水。
3.样品采集及测定
(1)小鼠组织分布试验：各组动物在给药后2h经麻醉后处死，解剖采集脑、胰腺、心脏、肝脏和肾脏组织，以生理盐水清洗后-20℃冰箱中冷冻保存待测；同时采集0.3mL全血，至EDTA-K2抗凝试管中，11000rpm离心5min分离血浆，-20℃冰箱中冷冻保存待测。
另取3只动物采集空白血浆和组织。
测定原形药物在血浆和组织中的浓度。
(2)化合物C27小鼠组织分布试验：灌胃给药后在对应的时间点(0.25，2和8h)将小鼠经腹主动脉放血处死，立即解剖采集脑、心、肝、肺、胰腺、肾组织，收集部分血浆。冰水浴操作。
离心条件：11000rpm离心5min，分离血浆(200μL左右)。
组织和血浆收集完后-60℃以下保存。
4.实验结果与讨论
图1示出小鼠灌胃10mg/kg不同化合物2h后组织浓度(ng/g或ng/mL)。(以图1中四个化合物为例，但不局限于这些化合物)
图2示出小鼠灌胃10mg/kg化合物C27在0.25，2和8h后组织浓度(ng/g或ng/mL)。
以组织分布浓度与血药浓度相对比值计算，化合物C1、C6、C13、C19、C27均表现出较育亨宾降低的脑组织分布，其中化合物C19的脑组织分布较育亨宾降低约四十倍，并且化合物C19还具有良好的胰腺分布；化合物C27的血浆暴露量与育亨宾相当，但其脑组织分布较育亨宾降低约二百七十倍，并且具有与化合物C19相当的胰腺分布特性。
实施例7育亨宾衍生物对糖尿病小鼠降低血糖治疗效果的测试实验
1.实验目的
检验育亨宾衍生物C19能否起到改善二型糖尿病的血糖代谢作用
2.实验内容
本实验采用高糖高脂饮食诱导的二型糖尿病小鼠模型，主要进行以下方面的测试：
1)单次腹腔给药对糖尿病小鼠的基础血糖、葡萄糖耐受以及胰岛素敏感性的影响。
2)单次灌胃给药对糖尿病小鼠的葡萄糖耐受以及胰岛素敏感性的影响。
3)连续慢性腹腔给药对糖尿病小鼠基础血糖的影响。
3.实验方法
采用高糖高脂饲料连续喂养C57BL\6J小鼠3个月，待小鼠体重平均值稳定在50g以上，基础血糖值平均值稳定维持在12mmol/L以上后进行测试实验。
血糖水平主要通过采用血糖仪测定尾静脉血来进行。对于基础血糖影响的测试，在小鼠正常饮食下进行，先测定给药前基础血糖值，然后单次腹腔注射，或者单次灌胃育亨宾衍生物C19(10mg/kg小鼠体重)，依次测定给药15、30、60、90、120分钟后静脉血血糖水平。小鼠葡萄糖耐受的测试在小鼠经过16小时过夜进食后进行。单次腹腔注射或者单次灌胃育亨宾衍生物C19给药(10mg/kg小鼠体重)30分钟后，腹腔注射葡萄糖(1.5g/kg)，依次测定15、30、60、90、120分钟后静脉血血糖水平。小鼠胰岛素敏感性在小鼠经过6小时进食后进行。单次腹腔注射或者单次灌胃育亨宾衍生物C19给药(10mg/kg小鼠体重)30分钟后，腹腔注射胰岛素(1UI/kg)，依次测定15、30、60、90、120分钟后静脉血血糖水平。对于慢性给药对血糖水平的影响实验，以糖尿病小鼠每天腹腔注射育亨宾衍生物C19(10mg/kg)，连续12天，每天在药物注射前测定小鼠自由饮食下的基础血糖水平。对照组为生理盐水注射或者灌药。
4.实验结果
实验结果如图3-8所示。其中图3结果表明单次腹腔注射育亨宾衍生物(10mg/kg)显著降低二型糖尿病小鼠的基础血糖水平。图4结果表明单次腹腔注射育亨宾衍生物(10mg/kg)显著改善二型糖尿病小鼠的葡萄糖耐受。图5结果表明单次腹腔注射育亨宾衍生物(10mg/kg)显著改善二型糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。图6结果表明单次育亨宾衍生物灌胃给药(10mg/kg)显著改善二型糖尿病小鼠的葡萄糖耐受。图7结果表明单次育亨宾衍生物灌胃给药(10mg/kg)显著改善二型糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。图8结果表明慢性注射育亨宾衍生物(10mg/kg，每天一次)显著降低二型糖尿病小鼠的基础血糖水平。
5结果与讨论
本实验表明单次注射或者灌胃给药本发明的育亨宾衍生物C19能显著降低糖尿病小鼠的高血糖水平、并且能改善葡萄糖耐受，以及提高胰岛素敏感性。慢性给药能把糖尿病小鼠的基础血糖水平稳定维持在更接近正常水平状态。因此，本发明的育亨宾衍生物C19具有明显的改善糖尿病血糖代谢的效果。
通过对育亨宾进行结构改造得到了α2A肾上腺素受体拮抗活性提升，胰腺靶向性且脑组织分布降低的新型衍生物，较低的脑组织分布消除了育亨宾焦虑和升高血压等中枢副作用，本发明的化合物可以显著改善二型糖尿病动物模型血糖代谢，慢性给药能使糖尿病小鼠的基础血糖水平稳定维持在更接近正常水平状态，有望用于糖尿病的治疗。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物，其氘代化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra选自：氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
R5和R6各自独立地为氢、取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、其中Rb选自：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRc；其中Rc选自：氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
L1为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C6亚烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基、 其中R为以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra选自：氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
R7为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、3-7元杂环基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra为氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
L1、R7上间隔0～2个原子的取代基可环合为3～7元烷基环、4～7元杂烷基环、6元芳环、5～7元杂芳环；
以上所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、炔基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、NRdRe、其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、C1-C6烷基；
R2为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、C1-C4烷基、其中R为取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基，X为O、NRa；其中Ra为氢、C1-C4烷基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
R3为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、其中R为取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基，X为O，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
R4为氢、卤素、氰基、羟基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为氢、C1-C4烷基、其中Rb为取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
R6为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、其中Rb为取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C4亚烷基、C3-C8环烷基、含1～3个杂原子的5-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra为氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
R7上间隔0～2个原子的取代基可环合为3～7元烷基环、4～7元杂烷基环、6元芳环、5～7元杂芳环，
其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、NRdRe、 其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
另一优选的，R7为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基；
其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NRdRe、 其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
R7上间隔0～2个原子的取代基可环合为6元芳环或5～7元杂芳环。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1和R7构成以下式V：
其中r1选自1、2或3；r2选自0、1、2或3；
环B为苯基、5-6元杂环基、C3-C6环烷基、5-6元杂芳基；
各Rf独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、NRdRe、其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；或者相邻的两个Rf与环B上相邻的C共同形成苯环、5～7元杂芳环。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
8.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法以为原料，通过将16位羧基转化为恶二唑结构获得所述的化合物，式中，各取代基的定义如权利要求1所述。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含：
如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
10.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或权利要求9所述的药物组合物用途，其特征在于，(ⅰ)用于制备α2A肾上腺素受体(α2A-AR)拮抗剂；或(ⅱ)用于制备治疗糖尿病的药物。
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