CN118021834A - 一种含有吡咯并喹啉醌二钠盐的解酒护肝组合物及其在食品、药物制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种包含吡咯并喹啉醌二钠盐的解酒护肝组合物，组合物含有透明质酸钠和/或麦角硫因，组合物既能增强乙醇代谢又能降低乙醇胃肠吸收，从而能够显著增强免疫力、提高解酒护肝效果，本申请的组合物可广泛应用于食品、保健品、医药等领域。本申请的组合物成本低，制备工艺周期短，污染小，耗能低，易于实现产业化。本申请还公开了一种包含上述组合物的食品和药物制剂，以及所述组合物、食品和药物制剂在提高免疫力、解酒护肝中的应用。

Description

一种含有吡咯并喹啉醌二钠盐的解酒护肝组合物及其在食 品、药物制剂中的应用
技术领域
本申请涉及食品、药品技术领域，具体涉及一种含吡咯并喹啉醌二钠盐的解酒护肝的组合物及包含该组合物的食品或药物制剂及其在提高免疫力、解酒护肝中的应用。
背景技术
过度饮酒或长期饮酒对人体的危害极大。当人饮酒后，酒精会在体内进行经过一系列代谢反应，肝脏是人体酒精代谢的主要器官，因此过度饮酒会对肝细胞造成直接损害，甚至会出现酒精性肝硬化、肝纤维化、酒精性肝炎等症状。同时，大量饮酒可能会导致胃黏膜急性应激性损伤，从而诱发糜烂性胃炎和吐血等并发症。此外，酒精还会导致神经系统功能障碍，严重时甚至会危及生命。
人体酒精的吸收主要是从胃肠开始，大部分乙醇被胃肠吸收后进入血液，通过血液循环进入人体各器官内。有研究表明乙醇先从口腔开始经过食道后进入胃、十二指肠、胃空肠、回肠、大肠(大肠分为盲肠、阑尾、结肠和直肠)，其中胃吸收约占25％，肠吸收约占75％。经胃肠吸收消化后，约90％的乙醇在肝脏中被代谢，还有2％～10％可经肺肾排出以及沿呼吸道分泌物或经皮肤内的小汗腺排出。
人体酒精代谢途径主要有三种：第一种乙醇脱氢酶氧化系统，乙醇在肝脏内经乙醇脱氢酶(Alcohol Dehydrogenase，ADH)氧化为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶(AcetaldehydeDehydrogenase，ALDH)氧化为乙酸，乙酸再经乙酰辅酶A水解酶作用产生大量的中间产物乙酰辅酶A(Acetyl Coenzyme A，AcCoA)后进入三羧酸循环内再循环，经氧化反应生成水和二氧化碳排出体外；第二种微粒体氧化酶系统，当大量饮酒后，机体内ADH活性降低，血液中乙醇浓度升高，内质网中的细胞色素参与酒精代谢，微粒体乙醇氧化酶系统(MicrosomalEthanol-oxidizing System，MEOS)亢进，从而引起肝细胞内滑面内质网的增生，损伤肝细胞；第三种是过氧化氢酶系统，
过氧化氢酶利用过氧化氢将乙醇氧化代谢为乙醛和水，产生大量的自由基，损害肝细胞。简单归纳醉酒及其对人体损伤的机理包括人体内乙醇的吸收速度高于人体代谢乙醇的速度，使得肝脏无法快速代谢人体吸收的乙醇，未及时代谢的乙醇通过血液循环流入大脑引起中枢神经障碍，使人体失去思考能力；酒精在人体内经乙醇脱氢酶氧化代谢产生大量的乙醛，其作为一种肌肉毒素，逐渐在组织器官中积聚，会导致器官受到损伤；酒精分解代谢积聚大量高浓度的游离氧自由基，形成了复杂的氧自由基链式反应，刺激人体神经系统，导致运动中枢神经系统平衡失调进而引起心跳加速，在此过程，人体内血液水分循环速率与电解质代谢平衡发生显著变化从而导致运动中枢神经系统平衡失调，最终可能出现剧烈的头痛、晕眩、肠胃黏膜刺激与不适反应增加等常见酒后症状。
根据乙醇代谢特点，抑制乙醇在胃肠的吸收和加强肝脏对乙醇的代谢均可以降低酒精对人体的伤害。目前，市面上的解酒产品种类繁多，但其真正的解酒效果却不尽相同。专利CN103750320A公开了一种具有解酒、护肝功能的产品，组分为：灵芝、五味子、枳椇子、葛花、密蒙花以及大枣，该发明具有较好解酒、护肝功能。我司专利CN2020109157649授权了一种含有透明质酸的解酒护肝组合物，其包括姜黄素组合物、透明质酸、葛花、枳椇子、人参、黄芪和枸杞。药食同源类成分组合应用于解酒护肝，作用温和，但是成分复杂，机理较难阐明，应用于产品中难免出现功效成分复杂难标定的问题，解酒速度相对较慢。
专利CN114271490A公开了一种含SOD和麦角硫因的抗疲劳抗氧化和解酒功能的保健配方，通过两者协同清除氧自由基发挥功效。该专利着眼于清除氧自由基的角度达到解酒保健的作用，解酒速度也相对较慢。
发明内容
如上所述，为了解决现有技术中解酒速度较慢的技术问题，本申请提供一种包括吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠或/和麦角硫因的解酒护肝组合物，含有上述两种或三种成分的组合物，各组分协同复配能够达到显著增强免疫力、提高解酒护肝效果；同时，本申请还提供了一种包含上述组合物的食品和药物制剂，以及所述组合物、食品和药物制剂在提高免疫力、解酒护肝中的应用。
本申请具体技术方案如下：
1.一种含有吡咯并喹啉醌二钠盐的解酒护肝组合物，其中，所述组合物还包括透明质酸钠或/和麦角硫因。
2.根据项1所述的组合物，其中，
所述组合物包括透明质酸钠，所述吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠的质量比为1:(0.45～10)。
3.根据项1所述的组合物，其中，所述组合物包括麦角硫因，所述吡咯并喹啉醌二钠盐与麦角硫因的质量比为1：(0.05～20)。
4.根据项1所述的组合物，其中，所述组合物包括透明质酸钠和麦角硫因，所述吡咯并喹啉醌二钠盐、透明质酸钠、麦角硫因的质量比为1:(0.05～10):(0.1～1)，优选为1:(0.5～5):(0.1～1)。
5.根据项1、2或4所述的组合物，其中，所述透明质酸钠的分子量为80×104Da～200×104Da，优选为150×104Da～200×104Da。
6.一种食品，其中，所述食品包括项1～5中任一项所述的组合物和食品学上可接受的辅料。
7.根据项6所述的食品，其中，所述食品为保健食品；
8.根据项6或7所述的食品，其中，所述食品为粉剂、颗粒剂、片剂或溶液剂。
9.一种药物制剂，其中，所述药物制剂包括项1～5中任一项所述的组合物和药学上可接受的辅料。
10.根据项9所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为粉剂、颗粒剂、片剂或溶液剂。
11.项1～5中任一项所述的组合物、项6～8中任一项所述的食品或者项9或10所述的药物制剂在提高免疫力、解酒护肝中的应用。
发明的效果
(1)本申请吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠或/和麦角硫因，两者或三者协同复配，既能增强乙醇代谢又能降低乙醇胃肠吸收，从而达到显著增强免疫力、提高解酒护肝效果；
(2)本申请进一步选择80万以上大分子透明质酸钠，形成三维结构包裹保护吡咯并喹啉醌二钠盐及麦角硫因，同时作用于胃肠表面形成黏膜保护，进一步降低乙醇吸收；
(3)本申请所用原料均为天然发酵来源，安全性高；
(4)本申请成本低，工艺周期短，污染小，耗能低，易于实现产业化。
附图说明
图1为实验组11、实验组7、实验组8、实验组5、模型组、正常对照组的大鼠胃粘膜外观图。
图2为实验组11、实验组7、实验组8、实验组5、模型组、正常对照组的大鼠胃粘膜HE切片图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本申请做以详细说明，应当理解，可以以各种形式实现本申请而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本申请，并且能够将本申请的范围完整的传达给本领域的技术人员。需要说明的是，如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
一方面，本申请提供了一种解酒护肝组合物，其包括吡咯并喹啉醌二钠盐及透明质酸钠或/和麦角硫因。
本申请的吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠或/和麦角硫因，两者或三者协同复配，既能增强乙醇代谢又能降低乙醇胃肠吸收，从而达到显著增强免疫力、提高解酒护肝效果。
在一些实施方案中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐通过化学合成法获得；优选地，吡咯并喹啉醌二钠盐的纯度在98％以上。
在一些实施方案中，所述透明质酸钠的分子量为80×104Da～200×104Da，例如可为80×104Da、85×104Da、90×104Da、95×104Da、100×104Da、105×104Da、110×104Da、115×104Da、120×104Da、125×104Da、130×104Da、135×104Da、140×104Da、145×104Da、150×104Da、155×104Da、160×104Da、165×104Da、170×104Da、175×104Da、180×104Da、185×104Da、190×104Da、195×104Da、200×104Da或其间任意范围。在一些优选实施方案中，所述透明质酸钠的分子量为150×104Da～200×104Da。
在一些实施方案中，所述麦角硫因纯度在99.0％以上。
在一些实施方案中，本申请的解酒护肝组合物包括透明质酸钠和吡咯并喹啉醌二钠盐，二者协同增效。吡咯并喹啉醌二钠盐独特的分子结构使其氧化还原电势极高，催化氧化还原反应，透明质酸钠能够形成三维结构包裹保护吡咯并喹啉醌二钠盐，同时作用于胃肠表面形成黏膜保护，进一步降低乙醇吸收。
在一些实施方案中，所述解酒护肝组合物由透明质酸钠和吡咯并喹啉醌二钠盐组成。在一些实施方案中，所述解酒护肝组合物还可以包含其他成分，但是只有透明质酸钠和吡咯并喹啉醌二钠盐二者具有解酒护肝功效，其他成分不具有该功效。
在一些实施方案中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠的质量比为1:(0.45～10)，例如可为1:0.45、1:0.48、1:0.49、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等。
在一些实施方案中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠的质量比为1:(0.45～10)，所述透明质酸钠的分子量为80×104Da～200×104Da。
在一些优选实施方案中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠的质量比为1:(0.45～10)，所述透明质酸钠的分子量为150×104Da～200×104Da。
在一些实施方案中，本申请的解酒护肝组合物包括麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐，二者协同增效。吡咯并喹啉醌二钠盐独特的分子结构使其氧化还原电势极高，催化氧化还原反应，麦角硫因则主要清除活性氧化物从而阻止氧化发生，二者协同增效。
在一些实施方案中，所述解酒护肝组合物由麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐组成。
在一些实施方案中，所述解酒护肝组合物还可以包含其他成分，但是只有麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐二者具有解酒护肝功效，其他成分不具有该功效。
在一些实施方案中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐与麦角硫因的质量比为1:(0.05～20)，例如可为1:0.05、1:0.08、1:0.1、1:0.18、1:0.2、0.21、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20等。
在一些实施方案中，所述组合物包括吡咯并喹啉醌二钠盐、透明质酸钠和麦角硫因。在一些实施方案中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐、透明质酸钠、麦角硫因的质量比为1:(0.05～10):(0.1～1)，例如可为1:0.095:0.19、1:0.09:0.19、1:0.05:0.15、1:0.09:0.19、1:0.1:0.2、1:0.5:0.5、1:0.5:1、1:1:0.2、1:1:0.19、1:1:1、1:1.5:1、1:2:1、1:3:1、1:4:1、1:5:1、1:6:1、1:7:1、1:8:1、1:9:1、1:10:1等。在一些优选实施方案中，吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠、麦角硫因的质量比为1:(1～5):(0.1～1)。
在一些实施方案中，所述解酒护肝组合物还可以包含其他成分，但是只有透明质酸钠、麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐三者具有解酒护肝功效，其他成分不具有该功效。
在一些实施方案中，所述透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐的质量比为1:(0.05～10):(0.1～1)，所述透明质酸钠的分子量为80×104Da～200×104Da。
在一些实施方案中，所述解酒护肝组合物由透明质酸钠、麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐组成，所述透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐的质量比为1:(0.05～10):(0.1～1)，所述透明质酸钠的分子量为80×104Da～200×104Da。
在一些实施方案中，所述透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐的质量比为1:(0.05～10):(0.1～1)，所述透明质酸钠的分子量为150×104Da～200×104Da。
在一些实施方案中，所述解酒护肝组合物由透明质酸钠、麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐组成，所述透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐的质量比为1:(0.05～10):(0.1～1)，所述透明质酸钠的分子量为150×104Da～200×104Da。
在一些实施方案中，所述透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐的质量比为1:(0.5～5):(0.1～1)，所述透明质酸钠的分子量为80×104Da～200×104Da。
在一些实施方案中，所述解酒护肝组合物由透明质酸钠、麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐组成，所述透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐的质量比为1:(0.5～5):(0.1～1)，所述透明质酸钠的分子量为80×104Da～200×104Da。
在一些实施方案中，所述透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐的质量比为1:(0.5～5):(0.1～1)，所述透明质酸钠的分子量为150×104Da～200×104Da。
在一些实施方案中，所述解酒护肝组合物由透明质酸钠、麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐组成，所述透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐的质量比为1:(0.5～5):(0.1～1)，所述透明质酸钠的分子量为150×104Da～200×104Da。
另一方面，本申请还提供了一种食品，其包括上述任一种组合物和食品学上可接受的辅料。
本申请对食品的剂型不做限定，例如可为粉剂、颗粒剂、片剂或溶液剂。
在一些实施方案中，食品学上可接受的辅料可包括酸味剂、甜味剂、漂白剂、食品色素、硬化剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、增稠剂、乳化剂、润滑剂、填充剂、粘合剂、强化剂、泡腾剂、崩解剂、食用加工助剂、香精和香料中的一种或两种以上。在一些实施方案中，食品学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或两种以上。
所述填充剂是指用来填充片剂的重量或体积的物质，从而便于压片。例如，所述填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇和微晶纤维素中的一种或两种以上。
所述粘合剂是指某些药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入淀粉浆等黏性物质，使其粘合。例如，所述粘合剂选自纯水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上。
所述崩解剂是指除了缓(控)释片以及某些特殊作用的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。例如，所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种。
所述润滑剂是指助流剂、抗粘剂和润滑剂的总称。例如，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种以上。
在一些实施方案中，所述食品为保健食品。
本申请还提供了一种药物制剂，其包括上述任一种组合物和药学上可接受的辅料。
本申请对药物制剂的剂型不做限定，例如可为粉剂、颗粒剂、片剂或溶液剂。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或两种以上。
所述填充剂例如可选自淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇和微晶纤维素中的一种或两种以上。所述粘合剂例如可选自纯水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上。所述崩解剂例如可选自干淀粉和羧甲基淀粉钠中的一种或两种。所述润滑剂例如可选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种以上的混合。
本申请还提供了上述任一种组合物、食品或药物制剂在提高免疫力、解酒护肝中的应用。
本申请还提供了上述任一种组合物在制备提高免疫力、解酒护肝的药物中的应用。
本申请还提供了透明质酸用于促进麦角硫因和/或吡咯并喹啉醌二钠盐在提高免疫力或解酒护肝中的用途。透明质酸形成三维结构能够包裹保护吡咯并喹啉醌二钠盐、麦角硫因，同时透明质酸钠还能够作用于胃肠表面形成黏膜保护，降低乙醇吸收。
实施例
本申请所用的透明质酸钠为华熙生物科技股份有限公司自有产品，吡咯并喹啉醌二钠盐、麦角硫因均为市售产品。其他试剂若无特殊说明均为已知产品。
实施例1片剂的制备
(1)混合：将分子量为80×104Da的透明质酸钠、麦角硫因、吡咯并喹啉醌二钠盐与辅料混合均匀；其中，透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐三者的质量比为1:2:2，功效成分透明质酸钠、麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐总质量为42g，辅料由淀粉29g和羧甲基纤维素钠29g组成；
(2)湿法制粒：混合均匀后，采用喷雾方式加入10ml纯化水，进行湿法制粒；
(3)干燥：将湿法制粒后的物料放入烘箱中50℃恒温干燥4h，干燥后采用紫外线灭菌15min，得到整粒；
(4)压片：将干燥后的整粒进行压片，得到80片片剂，每片为1.0g。
实施例2颗粒剂的制备
(1)混合：将分子量为200×104Da透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐以质量比为1:0.1:0.1混合均匀；其中，功效成分透明质酸钠、麦角硫因和吡咯并喹啉醌二钠盐总质量为1kg；
(2)一步制粒：混合均匀后，加入FBM-3型沸腾制粒机(设备容量为3L)中，采用30wt％含乙醇的水溶液作为润湿剂，从沸腾制粒机的顶部喷入，沸腾制粒机的雾化压力为0.1MPa，进风温度60℃，处理84min后使用20目和60目的筛网进行筛选得到介于60目到80目之间的颗粒；
(3)灭菌：将步骤(2)得到的物料采用紫外线灭菌30min；
(4)包装：将灭菌后的物料进行包装，得到180袋颗粒剂，每袋装量5g。
实施例3粉剂的制备
制备10种不同粉剂，分别为实施例3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10，为后续功效试验所需样品。
(1)混合：分别采用分子质量为50×104Da、80×104Da、100×104Da、150×104Da、200×104Da透明质酸钠制备样品，将透明质酸钠与麦角硫因、吡咯并喹啉醌二钠盐混合，各组功效成分总质量均为100g，各组功效成分加入比例见表1；
(2)过筛：将混合均匀后的物料过60目泰勒标准筛获得均匀粉状的物料；
(3)灭菌：将步骤(2)的得到物料采用紫外线灭菌30min；
(4)包装：将灭菌后的物料进行包装，得到32袋粉剂，每袋装量2.5g。
实施例3-11、实施例3-13、实施例3-14
(1)混合：将吡咯并喹啉醌二钠盐与麦角硫因混合，功效成分总质量为100g，功效成分加入比例见表1；
(2)过筛：将混合均匀后的物料过60目泰勒标准筛获得均匀粉状的物料；
(3)灭菌：将步骤(2)得到的物料采用紫外线灭菌30min；
(4)包装：将灭菌后的物料进行包装，得到32袋粉剂，每袋装量2.5g。
实施例3-12、实施例3-15、实施例3-16
(1)混合：采用分子质量为150×104Da的透明质酸钠(HA-Na)制备样品，将吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠混合，功效成分总质量为100g，功效成分加入比例见表1；
(2)过筛：将混合均匀后的物料过60目泰勒标准筛获得均匀粉状的物料；
(3)灭菌：将步骤(2)得到的物料采用紫外线灭菌30min；
(4)包装：将灭菌后的物料进行包装，得到32袋粉剂，每袋装量2.5g。
对比例1～3
对比粉剂1～3均为单一功效成分粉剂，分别装有吡咯并喹啉醌二钠盐粉末、分子质量为150×104Da的透明质酸钠(HA-Na)粉末和麦角硫因粉末，采用紫外线灭菌30min后，包装而得，每袋装量2.5g。
将各实施例和对比例的组分及其用量总结于下表1中：
表1实施例和对比例组分表(2.5g/份)
说明：“-”表示未添加相应的组分；“√”表示添加相应组分。
试验例
试验例1免疫力改善试验
脾脏是人体一个重要的免疫组成部分，它可以生成淋巴细胞以及免疫球蛋白，帮助人体抵御外来的病毒入侵，使人体获得基础的免疫力和抵抗力。本申请通过考察大鼠脾胃健康程度来反映免疫力改善情况。
一、实验方法
选取57只体重300～350g的SPF级雄性SD大鼠，试验前适应性饲养6天后分为19组，每组3只，分别为实验组1～16组以及对照组1～3组，进行灌胃造模。SD大鼠由济南朋悦实验动物繁育有限公司提供，动物生产许可证号：SCXK(鲁)2019-0003。合格证号：1107262011002366。
大鼠饲养于屏障环境，室温20-26℃，日温差≤4℃，换气次数≥15次/h，湿度40-70％，相通区域的最小静压差≥10Pa，昼夜明暗交替时间12h/12h；实验动物使用许可证号：SYXK(鲁)20180031。
各组大鼠每日均采用含0.1％碘乙酰胺和2％蔗糖水溶液灌胃，0.2mL/只。连续灌胃6天，再采用常规饲料喂养14天后，将所有大鼠放置于水温(20±1℃)的游泳池内，水深60cm，大鼠游泳至力竭(以沉入水下10s以上，失去平衡为判断标准)，每天2次，连续15天。
使用实施例3-1～3-16和对比例1～3的粉剂，每日喂食量均为10g，连续10天，其中，实验组1～16组分别饲喂实施例3-1～3-16的粉剂，对照组1～3组分别饲喂对比例1～3的粉剂。
二、评价指标
参照《中药治疗脾虚证的临床研究指标原则》评价大鼠的一般情况。每隔三天将大鼠分离至观察笼，观察大鼠一般状态进行评分，包括精神状态、活动状态、毛发状态、粪便情况，每个指标各占25％权重，评分标准如表2所示。
表2大鼠一般状态评分标准
分别对大鼠给药前以及喂食10天进行一般状态评分，所得10天数值差＝给药前评分-喂食10天评分，差值越大大鼠状态改善越显著，采用SPSS对各组10天数值差进行分析比较。
三、实验结果及分析
试验例1一般状态结果及分析
一般状态改善结果如下表3所示：
表3给药期间各组大鼠一般状态评分改善比较
从上表3可以看出，给药期间，实验组的数据显著优于对照组，实验组1～8的数据较优，实验组9～16的一般状态相比造模期间虽有所好转，但仍好睡不动、神倦无力、毛发散乱、粪便稀软。
采用SPSS软件对各组10天数值差进行多重分析。将实验组11～16组数据与对照组1～3组数据进行比较，具体比较如下：
(1)将实验组12、15、16分别与对照组1、对照组2进行比较，结果如表4所示，结果显示两两之间数值差异均具显著性；说明：吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠按一定比例复配后的效果优于单独使用吡咯并喹啉醌二钠盐或透明质酸钠。
表4
说明：“*”表示平均值差值的显著性水平＜0.05。
(2)将实验组11、13、14分别与对照组1、对照组3进行比较，结果如表5所示，发现仅对照组1与实验组14之间的数值差不具显著性，其它组两两之间数值差异均具显著性；说明：吡咯并喹啉醌二钠盐与麦角硫因按一定比例复配后的效果优于单独使用吡咯并喹啉醌二钠盐或麦角硫因。
表5
说明：“*”表示平均值差值的显著性水平＜0.05。
实验组11～16均为吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠或麦角硫因两两叠加的实验组，其中实验组15对大鼠一般状态改善效果为最显著。
(3)将实验组15与实验组1～8进行比较分析，结果如表6所示，发现吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠和麦角硫因三者协同的各实验组对大鼠状态的改善效果均显著优于实验组15。功效成分总量相同的情况下，三者加成效果更进一步优于三者中任意两者的加成效果，且数据具有显著性差异；说明透明质酸钠特殊的立体三维结构与吡咯并喹啉醌二钠盐和麦角硫因按特定比例复合起到了协同增效的效果。随着给药时间延长，实验组1～8的大鼠一般症状均有改善，实验组7的改善最为显著，毛发光泽，粪便基本正常、精神状态佳。大鼠一般状态的改变直接反映其自身免疫能力的强弱，实验组1～8一般状态改善显著，说明实验组1～8更有助于改善免疫力。
表6
说明：“*”表示平均值差值的显著性水平＜0.05。
此外，从实验组1、5、7、8、10的实验数据可知，当透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐三者加入比例相同时(均为1:0.2:1)，采用分子质量为150×104Da透明质酸钠对大鼠免疫功能改善效果最佳。
实验组由于进一步控制了透明质酸钠分子量，以及透明质酸钠、麦角硫因与吡咯并喹啉醌二钠盐三者的质量比，其相对于对照组1～3表现出更优效果。实验组11～12与实验组7相比，分别未使用吡咯并喹啉醌二钠盐、透明质酸钠以及麦角硫因，实验组7效果更优。
试验例2解酒试验
从济南朋悦实验动物繁育有限公司购入85只6～7周龄SPF级SD雄性大鼠，合格证号SCXK(鲁)20190003。
SPF级大鼠喂养温度维持在20～26℃，日温差≤4℃；湿度40～70％；昼夜明暗交替时间12h/12h；期间大鼠自由进食饮水。5天适应期结束后，根据体重随机分为17组，分别为实验组1～12、对照组1～3、模型组和正常对照组，每组5只，体重约190～225g，按体重随机分组，每组一笼共5只，分别在头、颈、背、尾、左前腿位置处标记动物编号和试验笼号。
参考《保健食品检验与评价技术规范》中“保健食品功能评价的基本要求”和《辅助保护胃粘膜检验方法》关于受试样品剂量和时间的要求。正常对照组大鼠不做处理；对于实验组1～12、对照组1～3和模型组的大鼠，连续30天每天灌胃1次，其中，实验组1～12、对照组1～3每天经口给予实施例3-1～3-12、对比例1～3的受试样品0.5ml/100g(受试品按照浓度5％溶解于纯水)，模型组同时给予等体积的纯水，定期称量体重。于末次给药后24h禁食不禁水。实验组1～12、对照组1～3和模型组的所有动物灌胃后给予无水乙醇1.0ml/只，1h后处死动物，暴露完整胃，结扎幽门，灌注适量10％甲醛溶液，固定20min，然后沿胃大弯剪开，洗净内容物，展开胃粘膜，用游标卡尺测量出血点或出血带的长度和宽度，作胃粘膜损伤评分。
胃粘膜损伤程度以损伤发生率(％)、损伤积分指数和损伤抑制率表示，评分标准见表7。
表7酒精性胃粘膜损伤肉眼观察评分标准
其中：
总积分＝出血点分值+长度分值+宽度分值×2；宽度所代表损伤的严重性远较长度大，故双倍积分。
损伤发生率(％)＝某组出现出血或溃疡的大鼠数量/该组大鼠数量×100％
损伤积分指数＝组损伤评分总和/组动物数量；
损伤抑制率(％)＝(A-B)/A×100％(A、B分别为模型组与试验组的损伤积分)。
结果分析
1.对酒精性胃粘膜损伤观察评分
根据表7的评分标准，对各实验组和对照组的酒精性胃粘膜损伤进行评分，结果如表8所示。
表8实施例和对比例粉剂对酒精性胃粘膜损伤大体观察结果
从表8可以看出，与正常对照组相比，实验组的大鼠胃粘膜损伤发生率为100％，均产生酒精性胃粘膜损伤，出血点及出血带明显，满足建模要求。受试物的口服干预，对胃粘膜酒精性损伤有不同的抑制效果，体现为损伤积分降低，出血点、出血带的不同程度减少；实验组1～12损伤抑制效果要优于对照组，实验组1～8显著优于模型组，实验组1～8损伤抑制率均不小于40％，其中实验组7、8效果最好。对照组1～3效果较差，损伤抑制率均低于5％。
可见，只添加单一成分的对照组1～3解酒改善效果不佳，其他各组对解酒都有一定效果，说明吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠或/和麦角硫因复配都具有解酒效果，但实验组1～8的解酒效果最优，从而说明这三种组分协同增效，改善解酒效果更好。
选择实验组11，以及损伤抑制率最强的三组实验组7、实验组8、实验组5，外加模型组和正常对照组，观察大鼠的病理状况。实验组11、实验组7、实验组8、实验组5、模型组、正常对照组的大鼠胃粘膜外观图分别如图1的A-F所示，实验组11、实验组7、实验组8、实验组5、模型组、正常对照组的大鼠胃粘膜HE切片图分别如图2的A-F所示。
如图1、2所示，健康大鼠的胃粘膜F组组织呈光滑细腻状，色泽正常，细胞排列明显有序，不存在出血现象；模型组E组出现充血、出血现象，细胞排列疏散，粘膜细胞肿胀；A-D经过口服干预后，组织形态整体色泽正常，出血现象减轻，其中实验组5、7、8的粘膜组织形态最优。
综合试验例1和2的结果可知，在本申请所述的组合物中，当吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠、麦角硫因与的质量比为1:(0.05～10):(0.1～1)，且当透明质酸钠的分子量在80×104Da～200×104Da范围时，具有更优地改善免疫力和解酒护肝的效果，尤其是吡咯并喹啉醌二钠盐、透明质酸钠、麦角硫因、三者质量比为1:(1～5):(0.1～1)，且采用分子质量为150×104Da～200×104Da透明质酸钠时对于免疫力和睡眠的改善效果均为更佳，三者以特定比例复配可协同增效，改善胃肠健康，提高免疫力，解酒护肝。
试验例3安全性试验
为观察组合物安全性，选择观察实验组7、实验组11、实验组12、模型组和正常对照组大鼠的体重变化，观察组合物对大鼠体重的影响，结果如表9所示。
表9 4周内受试物对大鼠体重的影响
在4周的实验周期内，各组大鼠之间体重稳定增长且无显著差异，外观体征和活动未见异常，不存在生病中毒死亡个例现象，说明口服本申请的组合物对大鼠安全。
以上所述，仅是本申请的较佳实施例而已，并非是对本申请作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本申请技术方案内容，依据本申请的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本申请技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种含有吡咯并喹啉醌二钠盐的解酒护肝组合物，其中，所述组合物还包括透明质酸钠或/和麦角硫因。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，
所述组合物包括透明质酸钠，所述吡咯并喹啉醌二钠盐与透明质酸钠的质量比为1:(0.45～10)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括麦角硫因，所述吡咯并喹啉醌二钠盐与麦角硫因的质量比为1:(0.05～20)。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括透明质酸钠和麦角硫因，所述吡咯并喹啉醌二钠盐、透明质酸钠、麦角硫因的质量比为1:(0.05～10):(0.1～1)。
5.根据权利要求1、2或4任一所述的组合物，其中，所述透明质酸钠的分子量为80×104Da～200×104Da，优选为150×104Da～200×104Da。
6.一种食品，其中，所述食品包括权利要求1～5中任一项所述的组合物和食品学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的食品，其中，所述食品为保健食品；
优选地，所述食品为粉剂、颗粒剂、片剂或溶液剂。
8.一种药物制剂，其中，所述药物制剂包括权利要求1～5中任一项所述的组合物和药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为粉剂、颗粒剂、片剂或溶液剂。
10.权利要求1～5中任一项所述的组合物、权利要求6或7所述的食品或者权利要求8或9所述的药物制剂在提高免疫力、解酒护肝中的应用。
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