CN118005551A - 一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，属于制药技术领域。本发明以烯基碘化合物为起始原料，通过Suzuki‑Miyaura偶联反应实现手性片段的对接，利用分子内Diels‑Alder反应构建反式萘环，最后通过aldol反应引入内酰胺侧链，共进行九步反应完成Talaroconvolutin A的全合成。该路线可实现克级别的天然产物制备，且制备方法操作简便，条件温和，合成的产物与天然产物的波谱数据一致、活性一致，为全面的结构‑生物活性研究打下基础，易于推广应用。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺。
背景技术
结直肠癌是仅次于乳腺癌和肺癌的第三大癌症，死亡率位居第二。结直肠癌的临床治疗以化学药物为主，但存在易耐药、毒副作用大等问题。因此，发现和开发新型抗结直肠癌药物已成为我国创新药物研究的重大需求。
Talaroconvolutin A(Talaroconvolutin A在抗癌药物或食品中的应用，授权专利号：ZL202010549488.9)具有显著的体外和体内抗结直肠癌活性，且通过诱导铁死亡发挥作用，是一种潜在的新型抗结直肠癌先导化合物，具有进一步开发的潜力。然而，talaroconvolutin A的深入研究面临以下问题：天然来源的talaroconvolutin A含量较低，难以保障活性研究的需求；抗结直肠癌的构效关系不明确，限制了对其活性和功能的深入研究。
Talaroconvolutin A属于聚酮类天然产物，结构式如下：
文献调研发现，2005年Neubert等人((a)Snider，B.B.；Neubert，B.J.A novelbiomi metic route to the 3-acyl-5-hydroxy-3-pyrrolin-2-one and 3-acyl-3,4-epoxy-5-hydroxypyrrolidin-2-one ring systems.J.Org.Chem.2004，69(25)，8952-8955.(b)Neubert，B.J.Total synt hesis of(±)-phloeodictine A1，a novelbiomimetic route to the 3-acyl-5-hydroxy-3-pyrrolin-2-one and 3-acyl-3,4-epoxy-5-hydroxypyrrolidin-2-one ring systems and syntheses of ficuseptin e，juliprosine，and juliprosopine.PhD，University of Brandeis，2005.)以酪氨酸为原料实现了Talaroconvolutin A的共轭骨架的构建，现有技术中还没有关于此天然产物的全合成报道。
因此，开发具有可产业化的化学合成路线，为进一步进行结构修饰，获得更高抗癌活性的新型化合物分子，完善这类活性天然产物构效关系的研究，具有极其重要的理论研究和实际意义。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvo lutin A的合成工艺，为进一步研究该类型化合物的构效关系打下基础。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，将式(4)所示的内酯类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机胺，进行亲核加成反应，得到式(5)所示的缩酮类中间体；反应式如下：
步骤(2)，将式(5)所示的缩酮类中间体溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行消除反应，得到式(6)所示的内酰胺类中间体；反应式如下：
步骤(3)，将式(6)所示的内酰胺类中间体溶解于有机溶剂中，加入酸酐、有机碱和催化剂，进行酰化反应，得到式(7)所示的内酰胺类化合物；反应式如下：
步骤(4)，将式(9)所示的烯基碘化合物溶于有机溶剂中，加入金属钯试剂、式(8)所示的烯基硼酸酯和无机碱，进行Suzuki-Miyaura偶联反应，得到式(10)所示的烯丙醇化合物；反应式如下：
步骤(5)，将式(10)所示的烯丙醇化合物溶解于有机溶剂中，加入活化剂、氧化剂和有机碱，进行氧化反应，得到式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物；反应式如下：
步骤(6)，将式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行Diels-Alder反应，得到式(12)所示的反式萘醛化合物；反应式如下：
步骤(7)，将步骤(3)所得的式(7)所示的内酰胺类化合物溶解于有机溶剂中，加入金属锂试剂和步骤(6)中所得的式(12)所示的反式萘醛化合物，进行aldol反应，得到式(13)所示的醇类化合物；反应式如下：
步骤(8)，将式(13)所示的醇类化合物溶解于有机溶剂中，加入氧化剂、水和有机碱，进行氧化反应，得到式(14)所示的吡咯烷酮类化合物；反应式如下：
步骤(9)，将式(14)所示的吡咯烷酮类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机酸，进行脱保护反应，得到所述的天然产物Talaroconvolutin A；反应式如下：
进一步，步骤(1)中，有机胺为氨水；式(4)所示的内酯类化合物和氨水的摩尔比为1:10～25；有机溶剂为四氢呋喃，式(4)所示的内酯类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：1～2mL；反应温度为25℃，反应时间为30～60min。
进一步，步骤(2)中，所述的催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐；
式(5)所示的缩酮类中间体和甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比为1:0.1～0.3；有机溶剂为乙腈，式(5)所示的缩酮类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：3～4mL；反应温度为25℃，反应时间为3～5h。
进一步，步骤(3)中，酸酐为二碳酸二叔丁酯，有机碱为三乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；
式(6)所示的内酰胺类中间体、有机碱、催化剂和酸酐的摩尔比为1:1.5～2:0.6～0.8:2；
式(6)所示的内酰胺类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：3～4mL；
反应温度为0～25℃，反应时间为6～8h。
进一步，步骤(4)中，反应需在氮气条件下，金属钯试剂为四三苯基膦钯，无机碱为氢氧化钾，有机溶剂为四氢呋喃；
式(9)所示的烯基碘化合物、式(8)所示的烯基硼酸酯、金属钯试剂和无机碱的摩尔比为1:1～2:0.05:3～3.2；式(9)所示的烯基碘化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：8～12mL；
反应温度为70～80℃，反应时间为2～3h。
进一步，步骤(5)中，反应需在氮气条件下，活化剂为三氧化硫吡啶，氧化剂为二甲基亚砜，有机碱为N,N-二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷；
式(10)所示的烯丙醇类化合物、氧化剂、活化剂和有机碱的摩尔比为1:10～15:2:3；式(10)所示的烯丙醇类化合物与有机溶剂的用量为1mmol：18～20mL；
反应温度为0℃，反应时间为45～60min。
进一步，步骤(6)中，反应需在氮气条件下，催化剂为三氟化硼乙醚络合物，有机溶剂为二氯甲烷；
式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物和催化剂的摩尔比为1:1～1.1；式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：19～20mL；
反应温度为-78℃，反应时间为2～3h。
进一步，步骤(7)中，反应需在氮气条件下，金属锂试剂为双三甲基硅基胺基锂，有机溶剂为四氢呋喃；
式(12)所示的反式萘醛化合物、式(7)所示的内酰胺类化合物和金属锂试剂的摩尔比为1:1.5～2:1～1.1；式(12)所示的反式萘醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:7～10mL；
反应温度为-78℃，反应时间为1～5h。
进一步，步骤(8)中，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂，有机碱为吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；
式(13)所示的醇类化合物、氧化剂、水和有机碱的摩尔比为1:4～5:4.4～5.6:8～10；式(13)所示的醇类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:15～16mL；
反应温度为0～25℃，反应时间为3～5h。
进一步，步骤(9)中，有机酸为对甲苯磺酸一水合物；有机溶剂为甲醇；
式(14)所示的吡咯烷酮类化合物和有机酸的摩尔比为1:0.5～1；式(14)所示的吡咯烷酮类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:8～9mL；
反应温度为50℃，反应时间为6～8h。
本发明以易于获得的式(1)所示的不饱和醛类化合物、式(4)所示的内酯类化合物和式(8)所示的烯基硼酸酯为原料，经过Suzuki-Miyaura偶联反应、分子内Diels-Alder反应和aldol反应等关键步骤，最后经过官能团转化得到目标产物Talaroconvolutin A。
本发明中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙腈、甲苯、正己烷中的至少一种。
式(1)所示的不饱和醛类化合物根据文献Jessen,h.J.et al Aunified approachfor the stereoselective total synthesis of pyridone alkaloids and theirneuritogenic activity.Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，4222-4226.(doi.org/10.1002/anie.201007671)中记载的方法制备得到。
式(4)所示的内酯类化合物根据文献Arcadi，A.et al Palladium-catalyzedreaction of vinyl triflates and vinyl/arylhalides with 4-alkynoic acids:regio-and stereoselective synthesisof(E)-δ-vinyl/aryl-γ-methylene-γ-butyrolactones.J.Org.Chem.1992，57(3)，976-982.(doi.org/10.1021/jo00029a035)中记载的方法制备得到。
式(8)所示的烯基硼酸酯根据文献Shionozaki，N.et al Total synthesis ofdiaporthicha lasin by using the intramolecular Diels-Alder reaction of anα,β-unsaturatedγ-hydroxylactamin aqueous media.Chem.Asian J.2013，8，1243-1252.(doi.org/10.1002/asia.201201230)中记载的方法制备得到。
优选具体方法为：
将式(1)所示的不饱和醛类化合物溶解于有机溶剂中，加入卤代烷烃和有机磷，反应得到式(2)所示的二溴烯烃类化合物；优选，卤代烷烃为四溴甲烷，有机膦为三苯基膦，有机溶剂为二氯甲烷；优选，式(1)所示的不饱和醛类化合物、卤代烷烃和有机膦的摩尔比为1:2:4；式(1)所示的不饱和醛类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：2～3mL；反应条件为0～25℃，30～180min；
将式(2)所示的二溴烯烃类化合物溶解于有机溶剂中，加入金属锂试剂和卤代烷烃，反应得到式(3)所示的烯炔类化合物；优选，金属锂试剂为正丁基锂，卤代烷烃为碘甲烷，有机溶剂为四氢呋喃；式(2)所示的二溴烯烃类化合物、金属锂试剂和卤代烷烃的摩尔比为1:3:2；式(2)所示的二溴烯烃类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：3～5mL；反应条件为-78～25℃，25～30h。
将所得式(3)所示的烯炔类化合物与硼烷混合得到式(8)所示的烯基硼酸酯；优选，硼烷为儿茶酚硼烷；式(9)所示的烯基碘化合物、式(3)所示的烯炔类化合物、硼烷、金属钯试剂和无机碱的摩尔比为1:1.1～2:1.1～2:0.05:3。
本发明中，式(3)所示的烯炔类化合物为(S,E)-4,6-二甲基-4-烯-2-炔；
式(4)所示的内酯类化合物为(E)-5-(4-(甲氧基甲氧基)亚苄基)二氢呋喃-2(3H)-酮；
式(5)所示的缩酮类中间体为5-羟基-5-(4-(甲氧基甲氧基)苄基)吡咯烷-2-酮；
式(6)所示的内酰胺类中间体为(Z)-5-(4-(甲氧基甲氧基)苯亚甲基)吡咯烷-2-酮；
式(7)所示的内酰胺类化合物为叔丁基(Z)-2-(4-(甲氧基甲氧基)苯亚甲基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸酯；
式(10)所示的烯丙醇类化合物为(2E、6R、8E、10E、12E、14S)-6，8，10，12，14-五甲基十六碳-2，8，10，12-四烯-1-醇；
式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物为(2E、6R、8E、10E、12E、14S)-6，8，10，12，14-五甲基十六-2，8，10，12-四烯醛；
式(12)所示的反式萘醛化合物为(1S,2R,4aR,6R,8aS)-3，4a，6-三甲基-2-((S,E)-4-甲基己-2-烯-2-基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-甲醛；
式(14)所示的吡咯烷酮类化合物为5-(4-(甲氧基甲氧基)亚苄基)-2-氧代-3-((1S,2R,4aR,6R,8aS)-3,4a,6-三甲基-2-((S,E)-4-甲基己-2-烯-2-基)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-八氢萘-1-甲酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
(1)本发明首次实现天然产物Talaroconvolutin A的全合成。以易于获得的式(1)所示的不饱和醛类化合物、式(4)所示的内酯类化合物和式(8)所示的烯基硼酸酯为原料，经过Suzuki-Miyaura偶联反应、分子内Diels-Alder反应和aldol反应等关键步骤，最后经过官能团转化得到目标产物Talaroconvolutin A，为后续的结构-生物活性研究奠定物质基础；
(2)本发明的制备方法操作简便，条件温和，合成的产物与天然产物的波谱数据和活性一致，可以快速实现Talaroconvolutin A的大规模制备，克服现有真菌发酵生产中存在的供应不稳定及产量低的问题。
附图说明
图1为具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺的合成路线图；
图2为应用实例中合成的Talaroconvolutin A的氢谱(600MHz，CD3OD)；
图3为应用实例中合成的Talaroconvolutin A的碳谱(150MHz，CD3OD)；
图4为应用实例中合成的内酰胺类化合物7的氢谱(500MHz，CDCl3)；
图5为应用实例中合成的内酰胺类化合物7的碳谱谱(126MHz，CDCl3)；
图6为应用实例中合成的反式萘醛化合物12的氢谱(500MHz，CDCl3)；
图7为应用实例中合成的反式萘醛化合物12的碳谱(126MHz，CDCl3)；
图8为应用实例中合成的内酰胺类化合物3的氢谱(600MHz，CDCl3)；
图9为应用实例中合成的内酰胺类化合物3的碳谱(151MHz，CDCl3)；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料或设备未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
实施例1
一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，将式(4)所示的内酯类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机胺，进行亲核加成反应，得到式(5)所示的缩酮类中间体；反应式如下：
步骤(2)，将式(5)所示的缩酮类中间体溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行消除反应，得到式(6)所示的内酰胺类中间体；反应式如下：
步骤(3)，将式(6)所示的内酰胺类中间体溶解于有机溶剂中，加入酸酐、有机碱和催化剂，进行酰化反应，得到式(7)所示的内酰胺类化合物；反应式如下：
步骤(4)，将式(9)所示的烯基碘化合物溶于有机溶剂中，加入金属钯试剂、式(8)所示的烯基硼酸酯和无机碱，进行Suzuki-Miyaura偶联反应，得到式(10)所示的烯丙醇化合物；反应式如下：
步骤(5)，将式(10)所示的烯丙醇化合物溶解于有机溶剂中，加入活化剂、氧化剂和有机碱，进行氧化反应，得到式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物；反应式如下：
步骤(6)，将式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行Diels-Alder反应，得到式(12)所示的反式萘醛化合物；反应式如下：
步骤(7)，将步骤(3)所得的式(7)所示的内酰胺类化合物溶解于有机溶剂中，加入金属锂试剂和步骤(6)中所得的式(12)所示的反式萘醛化合物，进行aldol反应，得到式(13)所示的醇类化合物；反应式如下：
步骤(8)，将式(13)所示的醇类化合物溶解于有机溶剂中，加入氧化剂、水和有机碱，进行氧化反应，得到式(14)所示的吡咯烷酮类化合物；反应式如下：
步骤(9)，将式(14)所示的吡咯烷酮类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机酸，进行脱保护反应，得到所述的天然产物Talaroconvolutin A；反应式如下：
实施例2
一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，将式(4)所示的内酯类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机胺，进行亲核加成反应，得到式(5)所示的缩酮类中间体；反应式如下：
步骤(2)，将式(5)所示的缩酮类中间体溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行消除反应，得到式(6)所示的内酰胺类中间体；反应式如下：
步骤(3)，将式(6)所示的内酰胺类中间体溶解于有机溶剂中，加入酸酐、有机碱和催化剂，进行酰化反应，得到式(7)所示的内酰胺类化合物；反应式如下：
步骤(4)，将式(9)所示的烯基碘化合物溶于有机溶剂中，加入金属钯试剂、式(8)所示的烯基硼酸酯和无机碱，进行Suzuki-Miyaura偶联反应，得到式(10)所示的烯丙醇化合物；反应式如下：
步骤(5)，将式(10)所示的烯丙醇化合物溶解于有机溶剂中，加入活化剂、氧化剂和有机碱，进行氧化反应，得到式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物；反应式如下：
步骤(6)，将式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行Diels-Alder反应，得到式(12)所示的反式萘醛化合物；反应式如下：
步骤(7)，将步骤(3)所得的式(7)所示的内酰胺类化合物溶解于有机溶剂中，加入金属锂试剂和步骤(6)中所得的式(12)所示的反式萘醛化合物，进行aldol反应，得到式(13)所示的醇类化合物；反应式如下：
步骤(8)，将式(13)所示的醇类化合物溶解于有机溶剂中，加入氧化剂、水和有机碱，进行氧化反应，得到式(14)所示的吡咯烷酮类化合物；反应式如下：
步骤(9)，将式(14)所示的吡咯烷酮类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机酸，进行脱保护反应，得到所述的天然产物Talaroconvolutin A；反应式如下：
步骤(1)中，有机胺为氨水；式(4)所示的内酯类化合物和氨水的摩尔比为1:10；有机溶剂为四氢呋喃，式(4)所示的内酯类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：1mL；反应温度为25℃，反应时间为30min。
步骤(2)中，所述的催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐；式(5)所示的缩酮类中间体和甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比为1:0.1；有机溶剂为乙腈，式(5)所示的缩酮类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：3mL；反应温度为25℃，反应时间为3h。
步骤(3)中，酸酐为二碳酸二叔丁酯，有机碱为三乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；式(6)所示的内酰胺类中间体、有机碱、催化剂和酸酐的摩尔比为1:1.5:0.6:2；式(6)所示的内酰胺类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：3mL；反应温度为0℃，反应时间为6h。
步骤(4)中，反应需在氮气条件下，金属钯试剂为四三苯基膦钯，无机碱为氢氧化钾，有机溶剂为四氢呋喃；式(9)所示的烯基碘化合物、式(8)所示的烯基硼酸酯、金属钯试剂和无机碱的摩尔比为1:1:0.05:3；式(9)所示的烯基碘化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：8mL；反应温度为70℃，反应时间为2h。
步骤(5)中，反应需在氮气条件下，活化剂为三氧化硫吡啶，氧化剂为二甲基亚砜，有机碱为N,N-二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷；式(10)所示的烯丙醇类化合物、氧化剂、活化剂和有机碱的摩尔比为1:10:2:3；式(10)所示的烯丙醇类化合物与有机溶剂的用量为1mmol：18mL；反应温度为0℃，反应时间为45min。
步骤(6)中，反应需在氮气条件下，催化剂为三氟化硼乙醚络合物，有机溶剂为二氯甲烷；式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物和催化剂的摩尔比为1:1；式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：19mL；反应温度为-78℃，反应时间为2h。
步骤(7)中，反应需在氮气条件下，金属锂试剂为双三甲基硅基胺基锂，有机溶剂为四氢呋喃；式(12)所示的反式萘醛化合物、式(7)所示的内酰胺类化合物和金属锂试剂的摩尔比为1:1.5:1；式(12)所示的反式萘醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:7mL；反应温度为-78℃，反应时间为1h。
步骤(8)中，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂，有机碱为吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；式(13)所示的醇类化合物、氧化剂、水和有机碱的摩尔比为1:4:4.4:8；式(13)所示的醇类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:15mL；反应温度为0℃，反应时间为3h。
步骤(9)中，有机酸为对甲苯磺酸一水合物；有机溶剂为甲醇；式(14)所示的吡咯烷酮类化合物和有机酸的摩尔比为1:0.5；式(14)所示的吡咯烷酮类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:8mL；反应温度为50℃，反应时间为6h。
实施例3
一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，将式(4)所示的内酯类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机胺，进行亲核加成反应，得到式(5)所示的缩酮类中间体；反应式如下：
步骤(2)，将式(5)所示的缩酮类中间体溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行消除反应，得到式(6)所示的内酰胺类中间体；反应式如下：
步骤(3)，将式(6)所示的内酰胺类中间体溶解于有机溶剂中，加入酸酐、有机碱和催化剂，进行酰化反应，得到式(7)所示的内酰胺类化合物；反应式如下：
步骤(4)，将式(9)所示的烯基碘化合物溶于有机溶剂中，加入金属钯试剂、式(8)所示的烯基硼酸酯和无机碱，进行Suzuki-Miyaura偶联反应，得到式(10)所示的烯丙醇化合物；反应式如下：
步骤(5)，将式(10)所示的烯丙醇化合物溶解于有机溶剂中，加入活化剂、氧化剂和有机碱，进行氧化反应，得到式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物；反应式如下：
步骤(6)，将式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行Diels-Alder反应，得到式(12)所示的反式萘醛化合物；反应式如下：
步骤(7)，将步骤(3)所得的式(7)所示的内酰胺类化合物溶解于有机溶剂中，加入金属锂试剂和步骤(6)中所得的式(12)所示的反式萘醛化合物，进行aldol反应，得到式(13)所示的醇类化合物；反应式如下：
步骤(8)，将式(13)所示的醇类化合物溶解于有机溶剂中，加入氧化剂、水和有机碱，进行氧化反应，得到式(14)所示的吡咯烷酮类化合物；反应式如下：
步骤(9)，将式(14)所示的吡咯烷酮类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机酸，进行脱保护反应，得到所述的天然产物Talaroconvolutin A；反应式如下：
步骤(1)中，有机胺为氨水；式(4)所示的内酯类化合物和氨水的摩尔比为1:25；有机溶剂为四氢呋喃，式(4)所示的内酯类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：2mL；反应温度为25℃，反应时间为60min。
步骤(2)中，所述的催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐；式(5)所示的缩酮类中间体和甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比为1:0.3；有机溶剂为乙腈，式(5)所示的缩酮类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：4mL；反应温度为25℃，反应时间为5h。
步骤(3)中，酸酐为二碳酸二叔丁酯，有机碱为三乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；式(6)所示的内酰胺类中间体、有机碱、催化剂和酸酐的摩尔比为1:2:0.8:2；式(6)所示的内酰胺类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：4mL；反应温度为25℃，反应时间为8h。
步骤(4)中，反应需在氮气条件下，金属钯试剂为四三苯基膦钯，无机碱为氢氧化钾，有机溶剂为四氢呋喃；式(9)所示的烯基碘化合物、式(8)所示的烯基硼酸酯、金属钯试剂和无机碱的摩尔比为1:2:0.05:3.2；式(9)所示的烯基碘化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：12mL；反应温度为80℃，反应时间为3h。
步骤(5)中，反应需在氮气条件下，活化剂为三氧化硫吡啶，氧化剂为二甲基亚砜，有机碱为N,N-二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷；式(10)所示的烯丙醇类化合物、氧化剂、活化剂和有机碱的摩尔比为1:15:2:3；式(10)所示的烯丙醇类化合物与有机溶剂的用量为1mmol：20mL；反应温度为0℃，反应时间为60min。
步骤(6)中，反应需在氮气条件下，催化剂为三氟化硼乙醚络合物，有机溶剂为二氯甲烷；式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物和催化剂的摩尔比为1:1.1；式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：20mL；反应温度为-78℃，反应时间为3h。
步骤(7)中，反应需在氮气条件下，金属锂试剂为双三甲基硅基胺基锂，有机溶剂为四氢呋喃；式(12)所示的反式萘醛化合物、式(7)所示的内酰胺类化合物和金属锂试剂的摩尔比为1:2:1.1；式(12)所示的反式萘醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:10mL；反应温度为-78℃，反应时间为5h。
步骤(8)中，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂，有机碱为吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；式(13)所示的醇类化合物、氧化剂、水和有机碱的摩尔比为1:5:5.6:10；式(13)所示的醇类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:16mL；反应温度为25℃，反应时间为5h。
步骤(9)中，有机酸为对甲苯磺酸一水合物；有机溶剂为甲醇；式(14)所示的吡咯烷酮类化合物和有机酸的摩尔比为1:1；式(14)所示的吡咯烷酮类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:9mL；反应温度为50℃，反应时间为8h。
实施例4
一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，包括如下步骤：
步骤(1)，将式(4)所示的内酯类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机胺，进行亲核加成反应，得到式(5)所示的缩酮类中间体；反应式如下：
步骤(2)，将式(5)所示的缩酮类中间体溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行消除反应，得到式(6)所示的内酰胺类中间体；反应式如下：
步骤(3)，将式(6)所示的内酰胺类中间体溶解于有机溶剂中，加入酸酐、有机碱和催化剂，进行酰化反应，得到式(7)所示的内酰胺类化合物；反应式如下：
步骤(4)，将式(9)所示的烯基碘化合物溶于有机溶剂中，加入金属钯试剂、式(8)所示的烯基硼酸酯和无机碱，进行Suzuki-Miyaura偶联反应，得到式(10)所示的烯丙醇化合物；反应式如下：
步骤(5)，将式(10)所示的烯丙醇化合物溶解于有机溶剂中，加入活化剂、氧化剂和有机碱，进行氧化反应，得到式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物；反应式如下：
步骤(6)，将式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行Diels-Alder反应，得到式(12)所示的反式萘醛化合物；反应式如下：
步骤(7)，将步骤(3)所得的式(7)所示的内酰胺类化合物溶解于有机溶剂中，加入金属锂试剂和步骤(6)中所得的式(12)所示的反式萘醛化合物，进行aldol反应，得到式(13)所示的醇类化合物；反应式如下：
/>
步骤(8)，将式(13)所示的醇类化合物溶解于有机溶剂中，加入氧化剂、水和有机碱，进行氧化反应，得到式(14)所示的吡咯烷酮类化合物；反应式如下：
步骤(9)，将式(14)所示的吡咯烷酮类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机酸，进行脱保护反应，得到所述的天然产物Talaroconvolutin A；反应式如下：
步骤(1)中，有机胺为氨水；式(4)所示的内酯类化合物和氨水的摩尔比为1:18；有机溶剂为四氢呋喃，式(4)所示的内酯类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：1.5mL；反应温度为25℃，反应时间为40min。
步骤(2)中，所述的催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐；式(5)所示的缩酮类中间体和甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比为1:0.2；有机溶剂为乙腈，式(5)所示的缩酮类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：3.5mL；反应温度为25℃，反应时间为4h。
步骤(3)中，酸酐为二碳酸二叔丁酯，有机碱为三乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；式(6)所示的内酰胺类中间体、有机碱、催化剂和酸酐的摩尔比为1:1.8:0.7:2；式(6)所示的内酰胺类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：3.5mL；反应温度为10℃，反应时间为7h。
步骤(4)中，反应需在氮气条件下，金属钯试剂为四三苯基膦钯，无机碱为氢氧化钾，有机溶剂为四氢呋喃；式(9)所示的烯基碘化合物、式(8)所示的烯基硼酸酯、金属钯试剂和无机碱的摩尔比为1:1.5:0.05:3.1；式(9)所示的烯基碘化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：10mL；反应温度为72℃，反应时间为2.5h。
步骤(5)中，反应需在氮气条件下，活化剂为三氧化硫吡啶，氧化剂为二甲基亚砜，有机碱为N,N-二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷；式(10)所示的烯丙醇类化合物、氧化剂、活化剂和有机碱的摩尔比为1:12:2:3；式(10)所示的烯丙醇类化合物与有机溶剂的用量为1mmol：19mL；反应温度为0℃，反应时间为50min。
步骤(6)中，反应需在氮气条件下，催化剂为三氟化硼乙醚络合物，有机溶剂为二氯甲烷；式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物和催化剂的摩尔比为1:1.05；式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：19.5mL；反应温度为-78℃，反应时间为2.5h。
步骤(7)中，反应需在氮气条件下，金属锂试剂为双三甲基硅基胺基锂，有机溶剂为四氢呋喃；式(12)所示的反式萘醛化合物、式(7)所示的内酰胺类化合物和金属锂试剂的摩尔比为1:1.8:1.05；式(12)所示的反式萘醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:8mL；反应温度为-78℃，反应时间为3h。
步骤(8)中，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂，有机碱为吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；式(13)所示的醇类化合物、氧化剂、水和有机碱的摩尔比为1:4.5:5:9；式(13)所示的醇类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:15.5mL；反应温度为15℃，反应时间为4h。
步骤(9)中，有机酸为对甲苯磺酸一水合物；有机溶剂为甲醇；式(14)所示的吡咯烷酮类化合物和有机酸的摩尔比为1:0.8；式(14)所示的吡咯烷酮类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol:8.5mL；反应温度为50℃，反应时间为7h。
应用实例
氮气下，将四溴化碳(0.303mol，100.4g)溶于干燥的二氯甲烷(390mL)，冷却到0℃，加入三苯基膦(0.605mol，158.8g)并搅拌反应30分钟，再加入式(1)所示的不饱和醛类化合物(19.1g，0.151mol)的二氯甲烷(40mL)溶液，室温反应2小时，加入低沸点石油醚(800mL，30～60℃)，硅胶过滤，低沸点石油醚洗涤，滤液减压浓缩，得到式(2)所示的二溴烯烃类化合物
氮气下，将实施例1得到的式(2)所示的二溴烯烃类化合物溶于四氢呋喃(600mL)中，冷却到-78℃，滴加正丁基锂(2.4M inhexanes，189mL)，反应1小时再加入碘甲烷(18.8mL，0.303mol)，缓慢升到室温反应24小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚萃取水相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚︰乙醚＝30︰1)得到无色油状的式(3)所示的烯炔类化合物(15.1g，73％)。
式(3)所示的烯炔类化合物检测数据如下：
比旋光度：[α]D 20＝-23(c 0.5MeOH).
高分辨质谱数据：HRMS calcd for C10H17 +[M+H+]137.1325found 130.1326.
核磁数据：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ5.52(d，J＝10.2hz，1H)，2.29(m，1H)，1.92(s，3H)，1.75(d，J＝1.2hz，3H)，1.33(m，1H)，1.24(m，1H)，0.92(d，J＝6.6hz，3H)，0.83(t，J＝7.2hz，3H)ppm.13C NMR(151MHz，CDCl3)δ143.0，116.9，83.0，81.8，34.7，30.2，20.4，17.7，12.0，4.2ppm.
将式(4)所示的内酯类化合物(10.7g，45.9mmol)溶于四氢呋喃(84mL)中，加入氨水(84mL，25％～28％的水溶液)，25℃搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂和水，得到式(5)所示的缩酮类中间体的粗产物。
将得到的式(5)所示的缩酮类中间体的粗产物溶于乙腈(150mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(9.24mmol，2.32g)，25℃搅拌反应3小时；用乙酸乙酯稀释反应液，所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到式(6)所示的内酰胺类中间体的粗产物。
将得到的式(6)所示的内酰胺类中间体的粗产物溶于二氯甲烷(150mL)中，冷却到0℃，依次加入二碳酸二叔丁酯(92.2mmol，21.2mL)，三乙胺(68.9mmol，9.5mL)和N,N-二甲氨基吡啶(32.1mmol，3.9g)，加完之后室温搅拌反应6小时。饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取水相三次，取有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝5︰1)得到棕色固体式(7)所示的内酰胺类化合物(13.0g，85％)。
式(7)所示的内酰胺类化合物检测数据如下：
高分辨质谱数据：HRMS calcd for C18H23NNaO5 +[M+Na+]356.1468found356.1469.
核磁数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.10(d，J＝8.5hz，2H)，6.95(d，J＝8.5hz，2H)，5.88(s，1H)，5.14(s，3H)，2.78(m，2H)，2.64(m，2H)，1.18(s，9H)ppm.13CNMR(126MHz，CDCl3)δ175.2，155.9，147.8，134.5，130.2，128.9，116.5，110.5，94.4，84.1，55.9，32.3，28.8，27.5ppm.
氮气下，式(3)所示的烯炔类化合物(15.0mmol，2.04g)和儿茶酚硼烷(15.0mmol，1.6mL)混合加热至70℃反应2小时得到式(8)所示的烯基硼酸酯。氮气下，将式(9)所示的烯基碘化合物(4.00g.13.6mmol)溶于四氢呋喃(110mL)中，依次加入四三苯基膦钯(0.680mmol，787mg)和式(8)所示的烯基硼酸酯(15.0mmol，3.83g)，加热至80℃，滴加1M氢氧化钾溶液(42mL)，反应2小时。将反应混合物冷却至室温，硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取三次，取有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝8︰1)得到淡黄色油状的式(10)所示的烯丙醇类化合物(3.24g，78％)。
式(10)所示的烯丙醇类化合物检测数据如下：
比旋光度：[α]D 20＝+35.6(c 0.5CHCl3).
高分辨质谱数据：HRMS calcd for C21H37O+[M+H+]305.2839found 305.2838.
核磁数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.66(m，1H)，5.08(d，J＝8.0hz，1H)，4.07(d，J＝5.5hz，2H)，2.33(m，1H)，2.11(m，1H)，2.03(m，2H)，1.87(s，3H)，1.81(m，1H)，1.75(s，3H)，1.74(d，J＝1.5hz，3H)，1.73(d，J＝1.5hz，3H)，1.64(m，1H)，1.38(m，2H)，1.26(m，1H)，1.17(m，1H)，0.96(d，J＝6.5hz，3H)，0.87(t，J＝7.5hz，3H)，0.83(d，J＝6.5hz，3H)ppm.13CNMR(126MHz，CDCl3)δ136.7，134.9，133.7，133.1，132.5，131.4，131.4，128.9，63.9，48.9，36.3，34.6，30.7，30.6，29.9，20.9，19.5，19.2，18.0，17.4，12.2.
氮气下，将烯丙醇类化合物10(7.24g，23.8mmol)溶于二氯甲烷(430mL)中，冷却到0℃，依次加入二甲基亚砜(238mmol，16.8mL)和N,N-二异丙基乙胺(71.4mmol，11.8mL)，反应15分钟，再加入三氧化硫吡啶(47.6mmol，7.60g)，反应30分钟，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取水相三次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝30︰1)得到淡黄色油状的式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物(6.84g，95％)。
式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物检测数据如下：
比旋光度：[α]D 20＝+53.6(c 0.5CHCl3).
高分辨质谱数据：HRMS calcd for C21H35O+[M+H+]303.2682found 303.2687.
核磁数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.66(m，1H)，5.08(d，J＝8.0hz，1H)，4.07(d，J＝5.5hz，2H)，2.33(m，1H)，2.11(m，1H)，2.03(m，2H)，1.87(s，3H)，1.81(m，1H)，1.75(s，3H)，1.74(d，J＝1.5hz，3H)，1.73(d，J＝1.5hz，3H)，1.64(m，1H)，1.38(m，2H)，1.26(m，1H)，1.17(m，1H)，0.96(d，J＝6.5hz，3H)，0.87(t，J＝7.5hz，3H)，0.83(d，J＝6.5hz，3H)ppm.13CNMR(126MHz，CDCl3)δ136.7，134.9，133.7，133.1，132.5，131.4，131.4，128.9，63.9，48.9，36.3，34.6，30.7，30.6，29.9，20.9，19.5，19.2，18.0，17.4，12.2.
氮气下，将式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物(3.9g，13.2mmol)溶于二氯甲烷(260mL)中，冷却到-78℃，加入三氟化硼乙醚络合物(1.7mL，48％ BF3)，搅拌反应2小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取水相三次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚︰二氯甲烷＝5︰1)得到无色油状式(12)所示的反式萘醛化合物(2.1g，54％)。
式(12)所示的反式萘醛化合物检测数据如下：
比旋光度：[α]D 20＝-55(c 0.5，MeOH).
高分辨质谱数据：HRMS calcd for C21H35O+[M+H+]303.2682found 303.2681.
核磁数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.41(d，J＝6.0hz，1H)，5.35(s，1H)，5.06(d，J＝8.5hz.1H)，2.82(d，J＝7.5hz，1H)，2.43(m，1H)，2.26(m，1H)，1.86(td，J＝14.0，3.0hz，1H)，1.71(m，2H)，1.60(s，3H)，1.50(s，3H)，1.49(m，1H)，1.35(m，2H)，1.18(m，2H)，0.94(m，2H)，0.88(d，J＝6.5hz，3H)，0.86(d，J＝6.5hz，3H)，0.84(s，3H)，0.82(t，J＝7.0hz，3H)ppm.13C NMR(126MHz，CDCl3)δ207.0，137.9，136.3，131.0，130.2，51.7，50.7，48.4，39.1，35.8，35.2，34.5，30.4，27.4，24.8，22.9，21.4，20.6，20.5，17.2，12.3ppm.
氮气下，将得到的式(7)所示的内酰胺类化合物(2.20g，6.43mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却到-78℃，加入双三甲基硅基胺基锂(6.6mL，1.0M in THF)，反应45分钟，再加入式(12)所示的反式萘醛化合物(973mg，3.21mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，继续搅拌反应4小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝10︰1)得到淡黄色油状式(13)所示的醇类化合物(1.31g，64％)。
将式(13)所示的醇类化合物(1.83g，2.88mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中，冷却到0℃，依次加入吡啶(2.3mL，28.8mmol)，水(0.3mL，15.9mmol)和戴斯-马丁氧化剂(6.1g，14.4mmol)，25℃搅拌反应3小时。用混合溶液(饱和碳酸氢钠和10％硫代硫酸钠溶液，体积比为1︰1)淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝20︰1)得到黄色油状式(14)所示的吡咯烷酮类化合物(1.56g，86％)。
式(14)所示的吡咯烷酮类化合物检测数据如下：
高分辨质谱数据：HRMS calcd for C39H54NO6 +[M+H+]632.3946found 632.3949.
核磁数据：(E)-14:1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.90(s，1H)，7.28(d，J＝8.7hz，2H)，7.05(overlap，2H)，5.36(overlap，1H)，5.21(s，2H)，4.72(d，J＝12hz，1H)，3.96(dd，J＝12.4，7.6hz，1H)，3.49(s，3H)，3.18(d，J＝7.6hz，1H)，2.12(m，1H)，1.84(m，1H)，1.67(s，9H)，1.67(m，2H)，1.59(m，1H)，1.46(m，7H)，1.21(m，1H)，1.05(m，1H)，0.84(overlap，3H)，0.74(overlap，3H)，0.61(d，J＝7.1hz，3H)ppm.13CNMR(151MHz，CDCl3)δ196.2，164.6，158.3，149.7，142.3，136.5，136.4，132.5，132.0，131.6，131.5，130.0，128.4，127.0，116.7，94.32，84.8，56.3，50.44，49.77，48.68，40.19，35.92，35.28，34.15，30.42，27.58，27.56，24.46，22.96，22.33，20.86，20.72，14.28，12.17ppm
(Z)-14:1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.32(d，J＝8.8hz，2H)，7.04(d，J＝8.8hz，2H)，6.56(s，1H)，5.36(overlap，1H)，5.20(s，2H)，4.74(d，J＝10.4hz，1H)，3.92(dd，J＝12.4，7.8hz，1H)，3.46(s，3H)，3.24(d，J＝7.7hz，1H)，2.12(m，1H)，1.84(m，1H)，1.67(m，3H)，1.46(m，7H)，1.30(s，9H)，1.21(m，1H)，1.05(m，1H)，0.95(m，3H)，0.94(s，3H)，0.84(overlap，3H)，0.74(overlap，3H)，0.65(d，J＝6.6hz，3H)ppm.13C NMR(151MHz，CDCl3)δ195.7，166.8，158.3，148.0，147.8，136.5，136.4，134.1，133.1，131.9，131.5，130.4，128.7，125.4，116.5，94.20，84.7，56.2，50.34，49.73，48.72，40.19，35.95，35.26，34.08，30.46，28.29，27.68，24.56，22.97，22.30，20.93，20.73，20.64，14.28，12.13ppm.
将式(14)所示的吡咯烷酮类化合物(2.18g，3.46mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(1.73mmol，329mg)，加热至50℃反应6小时。减压浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝3︰1)得到黄色油状物Talaroconvolutin A(1.12g，67％)。
Talaroconvolutin A检测数据如下：
比旋光度：[α]D 20＝-121(c 0.45CHCl3).
高分辨质谱数据：HRMS calcd for C32H42NO3 +[M+H+]488.3159found 488.3160.
核磁数据：1H-NMR(600MHz，CD3OD)δ7.73(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，6.47(1H，s)，5.38(1H，s)，4.72(1H，d，J＝9.5Hz)，3.95(1H，dd，J＝7.7，12.3Hz)，3.22(1H，d，J＝7.6Hz)，2.12(1H，m)，1.84(1H，t，J＝12.0Hz)，1.71(1H，m)，1.70(1H，m)，1.69(1H，m)，1.50(3H，s)，1.48(1H，m)，1.45(3H，s)，1.24(1H，m)，1.03(1H，m)，1.02(1H，m,h-27b)，0.95(3H，s)，0.94(1H，m)，0.93(1H，m)，0.86(3H，d，J＝6.1Hz)，0.76(3H，t，J＝7.2Hz)，0.69(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.13C NMR(150MHz，CD3OD)δ198.3，171.8，160.7，146.9，137.8，137.5，134.9，134.0，133.4，131.6，131.3，127.1，123.7，117.3，52.4，50.7，49.9，41.4，37.1，36.3，35.3，31.5，28.7，25.4，23.3，22.6，21.1，21.0，14.4，12.5ppm.
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)，将式(4)所示的内酯类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机胺，进行亲核加成反应，得到式(5)所示的缩酮类中间体；反应式如下：
步骤(2)，将式(5)所示的缩酮类中间体溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行消除反应，得到式(6)所示的内酰胺类中间体；反应式如下：
步骤(3)，将式(6)所示的内酰胺类中间体溶解于有机溶剂中，加入酸酐、有机碱和催化剂，进行酰化反应，得到式(7)所示的内酰胺类化合物；反应式如下：
步骤(4)，将式(9)所示的烯基碘化合物溶于有机溶剂中，加入金属钯试剂、式(8)所示的烯基硼酸酯和无机碱，进行Suzuki-Miyaura偶联反应，得到式(10)所示的烯丙醇化合物；反应式如下：
步骤(5)，将式(10)所示的烯丙醇化合物溶解于有机溶剂中，加入活化剂、氧化剂和有机碱，进行氧化反应，得到式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物；反应式如下：
步骤(6)，将式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，进行Diels-Alder反应，得到式(12)所示的反式萘醛化合物；反应式如下：
步骤(7)，将步骤(3)所得的式(7)所示的内酰胺类化合物溶解于有机溶剂中，加入金属锂试剂和步骤(6)中所得的式(12)所示的反式萘醛化合物，进行aldol反应，得到式(13)所示的醇类化合物；反应式如下：
步骤(8)，将式(13)所示的醇类化合物溶解于有机溶剂中，加入氧化剂、水和有机碱，进行氧化反应，得到式(14)所示的吡咯烷酮类化合物；反应式如下：
步骤(9)，将式(14)所示的吡咯烷酮类化合物溶解于有机溶剂中，加入有机酸，进行脱保护反应，得到所述的天然产物Talaroconvolutin A；反应式如下：
2.根据权利要求1所述的具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，有机胺为氨水；式(4)所示的内酯类化合物和氨水的摩尔比为1:10～25；有机溶剂为四氢呋喃，式(4)所示的内酯类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：1～2mL；反应温度为25℃，反应时间为30～60min。
3.根据权利要求1所述的具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述的催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐；
式(5)所示的缩酮类中间体和甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比为1:0.1～0.3；有机溶剂为乙腈，式(5)所示的缩酮类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：3～4mL；反应温度为25℃，反应时间为3～5h。
4.根据权利要求1所述的具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，酸酐为二碳酸二叔丁酯，有机碱为三乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；
式(6)所示的内酰胺类中间体、有机碱、催化剂和酸酐的摩尔比为1:1.5～2:0.6～0.8:2；
式(6)所示的内酰胺类中间体与有机溶剂的用量比为1mmol：3～4mL；
反应温度为0～25℃，反应时间为6～8h。
5.根据权利要求1所述的具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，步骤(4)中，反应需在氮气条件下，金属钯试剂为四三苯基膦钯，无机碱为氢氧化钾，有机溶剂为四氢呋喃；
式(9)所示的烯基碘化合物、式(8)所示的烯基硼酸酯、金属钯试剂和无机碱的摩尔比为1:1～2:0.05:3～3.2；式(9)所示的烯基碘化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：8～12mL；
反应温度为70～80℃，反应时间为2～3h。
6.根据权利要求1所述的具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，步骤(5)中，反应需在氮气条件下，活化剂为三氧化硫吡啶，氧化剂为二甲基亚砜，有机碱为N,N-二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷；
式(10)所示的烯丙醇类化合物、氧化剂、活化剂和有机碱的摩尔比为1:10～15:2:3；式(10)所示的烯丙醇类化合物与有机溶剂的用量为1mmol：18～20mL；
反应温度为0℃，反应时间为45～60min。
7.根据权利要求1所述的具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，步骤(6)中，反应需在氮气条件下，催化剂为三氟化硼乙醚络合物，有机溶剂为二氯甲烷；
式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物和催化剂的摩尔比为1:1～1.1；式(11)所示的α,β-不饱和醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：19～20mL；
反应温度为-78℃，反应时间为2～3h。
8.根据权利要求1所述的具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，步骤(7)中，反应需在氮气条件下，金属锂试剂为双三甲基硅基胺基锂，有机溶剂为四氢呋喃；
式(12)所示的反式萘醛化合物、式(7)所示的内酰胺类化合物和金属锂试剂的摩尔比为1:1.5～2:1～1.1；式(12)所示的反式萘醛化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：7～10mL
反应温度为-78℃，反应时间为1～5h。
9.根据权利要求1所述的具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，步骤(8)中，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂，有机碱为吡啶，有机溶剂为二氯甲烷；
式(13)所示的醇类化合物、氧化剂、水和有机碱的摩尔比为1:4～5:4.4～5.6:8～10；式(13)所示的醇类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：15～16mL；
反应温度为0～25℃，反应时间为3～5h。
10.根据权利要求1所述的具有抗癌活性天然产物Talaroconvolutin A的合成工艺，其特征在于，步骤(9)中，有机酸为对甲苯磺酸一水合物；有机溶剂为甲醇；
式(14)所示的吡咯烷酮类化合物和有机酸的摩尔比为1:0.5～1；式(14)所示的吡咯烷酮类化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：8～9mL；
反应温度为50℃，反应时间为6～8h。
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