CN117982108B - 适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置 - Google Patents
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Abstract
适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置涉及光学检测技术领域，该装置包括：激光器、双色高反镜、第一反射镜、摇摆反射镜、物镜、窗口镜片、微纳颗粒层和光纤拉曼光谱仪；微纳颗粒层制作在窗口镜片与组织接触面上；激光器发出激光束，经过双色高反镜和第一反射镜后反射至摇摆反射镜调节激光束方向角，由物镜汇聚并且激光束的光轴过物镜的中心，在微纳颗粒层与生物组织的界面聚焦扫描，聚焦激光诱导的拉曼信号微纳颗粒层的作用下被增强，位于微纳颗粒层与生物组织界面产生的逆向的拉曼散射信号，逆激光入射方向在方向角的范围内由物镜收集，经过摇摆反射镜和第一反射镜以平行光束的形式透射过双色高反镜，耦合到光纤拉曼光谱仪中。
Description
技术领域
本发明涉及光学检测技术领域，更具体地，涉及适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置。
背景技术
相较于红外光谱技术，拉曼光谱适用于含水的生物组织检测，通过拉曼散射空间扫描和光谱解构，不仅能够了解生物结构特征信息，而且解析生物组织不同构成物质的空间结构高分辨图像。拉曼光谱在蛋白质二级结构的研究、DNA和致癌物分子间的作用、视紫红质在光循环中的结构变化、动脉硬化操作中的钙化沉积和红细胞膜等研究中的应用均有文献报道。对于拉曼光谱在生物活体和单细胞的应用技术开拓和基础研究，近几年备受国内外研究机构和学者的关注。但拉曼光谱技术在临床手术与医疗过程的在位检测方面，不论从检测应用的设计方案和检测技术方法，还是光谱扫描图像可靠性、安全性和稳定性方面，都存在着一些难于解决的问题。首先，为了获得准确且高强度信号（非增强情况下，拉曼信号强度比荧光信号低5个数量级），必须采用激光激发。激光作为高能量密度的光，在不适当的情况下，由于热效应或光化学反应，极易对生物组织产生损伤。其次，生物组织构成的复杂性带来了荧光等因素的干扰，例如某些蛋白分子可能在激光作用下发射荧光，这种荧光发射会干扰拉曼信号的检测。由于上述诱导光化学作用与荧光，以及热积累等这些现实问题，现在拉曼光谱技术在活体检测方面，大多处于离体检测分析阶段。
拉曼光谱检测技术在理论上是可以移植到临床过程中，辅助医师获得更直观的受创组织或病变组织的病理信息。由于常规的拉曼检测技术获得的拉曼信号极弱，在生物组织检测上，采用了增强技术，包括针尖共振增强，在生物组织表面喷金属颗粒增强受激拉曼技术。受激拉曼技术是基于不同波长的双光束激光激发生物组织，第二束激光的波长正好匹配第一束激光引起的拉曼散射波长，以此调制第二束激光的反射或透射散射光的光强，检测被增强的拉曼信号，此类检测技术涉及双光路控制而且两束激光共同作用在活体组织上也极易引起损伤。针尖增强技术要求针尖必须保持在被测物表面而且是光束焦点区内，在成像区针尖扫描获取拉曼信号成像，此技术非常适合于离体的被压平的检测对象，而活性组织表面基本是大幅度地不平整的，针尖增强技术无法在技术上适用。在活体表面喷金属颗粒增强是基于金属微纳米颗粒，如金、银等纳米或亚微米颗粒，会诱导局域表面等离子体效应而增强拉曼散射强度，理论上金属颗粒可以增强拉曼信号强度6到9个数量级。但针对实际活体检测，生物组织的表面结构是立体化的，这样激光束必须在组织表面聚焦，激光物镜头和拉曼信号采集头必须高精准地位置操控并随喷金属的表面三维微动来成像，在技术上有极难的机械与电控要求，而且活体在位的检测还存在空间限制，不能允许大空间尺寸的部件生物体内。
发明内容
本发明的目的是提供适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置的新技术方案，解决了活性组织表面不平整造成的成像不稳定，定位控制难度高的技术问题。
本发明的技术方案：
适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，该装置包括：激光器、双色高反镜、第一反射镜、摇摆反射镜、物镜、窗口镜片、微纳颗粒层和光纤拉曼光谱仪；所述微纳颗粒层制作在所述窗口镜片与组织接触面上；所述激光器发出激光束，经过所述双色高反镜和第一反射镜后反射至所述摇摆反射镜，所述摇摆反射镜调节激光束方向角，由所述物镜汇聚并且所述激光束的光轴过所述物镜的中心，在所述微纳颗粒层与生物组织的界面聚焦扫描，所述聚焦激光诱导的拉曼信号所述微纳颗粒层的作用下被增强，位于所述微纳颗粒层与生物组织界面产生的逆向的拉曼散射信号，逆激光入射方向在所述方向角的范围内由所述物镜收集，经过所述摆反射镜和第一反射镜以平行光束的形式透射过所述双色高反镜，耦合到光纤拉曼光谱仪中。
优选的，所述双色高反镜的透射波长为635.5~780nm；反射波长为632.5nm。
优选的，所述微纳颗粒层的材料为金或银；颗粒尺寸在10~200nm，颗粒覆盖面占比低于20%，光的透射比不低于50%。
优选的，所述窗口镜片材料为双面高抛光的透明无荧光融石英，光透射比高于93%。
优选的，所述微纳颗粒层利用光刻工艺和热处理技术制备在所述窗口镜片上。
优选的，还包括正交双轴摇摆反射镜台，所述双轴中第一转轴平行与所述摇摆反射镜的镜面并过镜面中心，第二转轴垂直于所述第一转轴，所述第二转轴轴心偏离所述摇摆反射镜的镜面中心。
优选的，所述正交双轴摇摆反射镜台包括：L型固定台、弹簧、转动架、楔形平动块和电控杆；所述弹簧的一端固定在所述L型固定台的一边，另一端安装在所述转动架上；所述转动架的一端与所述L型固定台的另一边轴接，另一端上安装摇摆反射镜；所述电控杆推动所述楔形平动块沿所述L型固定台的一边平移，使所述转动架带动所述摆扫反射镜以轴为中心转动。
优选的，所述摇摆反射镜转角范围在-5~5o，焦面的扫描面积大于2mm2*2mm2范围。
优选的，还包括：透镜组；所述逆向的拉曼散射信号，逆激光入射方向经过所述物镜，以近平行光束的形式透过所述双色高反镜，由所述透镜组收集耦合到光纤拉曼光谱仪中。
优选的，所述物镜和透镜组在620~780nm光谱范围做增透膜处理。
有益效果：本发明采用背照式的设计与金属微纳颗粒增强拉曼模式提高了扫描成像的面分辨率；适用在位的活体组织，检测病变或坏死的组织；利用采集窗口镜面接触生物组织表面形成平整面，提高了生物组织表面的平整度；窗口可定期更换；将均匀分布的金属颗粒固定在探测窗口面上，在不损伤生物组织的前提下，获得高信噪比的拉曼信号，即在生物组织表面实现拉曼信号增强模式，同时避免了毒性的污染；扫描成像时，激光束轴与摇摆反射镜转轴在镜面上不相交，补偿由摇摆反射镜转动引起的光束偏离物镜面中心的漂移，减少像差的影响；摇摆反射镜转角范围在-5~5o，焦面的扫描面积大于2mm2*2mm2范围，满足生物组织结构尺寸要求。前置部件包括接触窗口、物镜等均固定不动，有摇摆反射镜来实现激光在焦平面上的扫描，大幅度减少了直线移动部件，整个系统几乎在固定基台不动的情况下，实现扫描成像，提高了信号的稳定性。
附图说明
被结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了本发明的实施例，并且连同其说明一起用于解释本发明的原理。
图1为本发明适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置的结构示意图。
图2为本发明适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置中正交摇摆反射镜台的偏心转轴的结构示意图。
图3 为本发明适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置中正交摇摆反射镜台的中心转轴的结构示意图
图4 为本发明的摇摆镜光束角度与位置调整补偿关系
图5实测的脑组织拉曼光谱。
具体实施方式
现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。
以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。
在这里示出和讨论的所有例子中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它例子可以具有不同的值。
如图1所示，适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，该装置包括：激光器、双色高反镜、第一反射镜、摇摆反射镜、物镜、窗口镜片、微纳颗粒层和光纤拉曼光谱仪；所述微纳颗粒层制作在所述窗口镜片与组织接触面上；考虑到金属与生物组织的作用，减少由于偶然因素造成微纳颗粒脱落的可能，微纳颗粒的材质选择对生物体友好的材料，本实施例采用金或银的纳米尺度颗粒；颗粒尺寸在50~200nm，颗粒覆盖面占比低于20%，光的透射比不低于50%；利用光刻工艺和热处理技术制备在所述窗口镜片上。所述激光器发出激光束，本实施例中，激光束的波长采用632.5nm，该波长激光对大多的生物组织、细胞和分子不能产生荧光，能抑制拉曼散射光谱的背景，提高检测信号的信噪比。所述激光束经过第三反射镜和第二反射镜导入，由所述双色高反镜反射至与所述双色高反镜对偶的第一反射镜后进入摇摆反射镜；经摇摆反射镜调节激光束方向角后，照射到所述物镜的中心区域，由所述物镜汇聚，在所述微纳颗粒层与生物组织的界面聚焦扫描并激发，所述聚焦激光诱导的拉曼信号所述微纳颗粒层的作用下被增强，位于所述微纳颗粒层与生物组织界面产生的逆向的拉曼散射信号，逆激光入射方向在所述方向角的范围内由经过所述物镜收集，经过所述摇摆反射镜和第一反射镜以平行光束的形式透射过所述双色高反镜，由所述透镜组收集，经由光纤耦合头和光纤，入射到光纤拉曼光谱仪中。拉曼散射光采集方法为背散射模式，即散射光收集的方向是激光入射方向的逆向，由物镜逆向收集拉曼散射光。拉曼散射增强是通过预制在窗口镜面上的金或银纳米尺度颗粒在激光诱导局域表面等离子效应来实现。拉曼散射的增强幅度是与金或银纳米颗粒的线曲率半径和颗粒之间的间距相关联，一般曲率半径越小，诱导的增强效应越高，颗粒之间的间距越近，光诱导的金属颗粒之间等离子体耦合越强。但金属颗粒间距过窄会降低拉曼散射光的背向输出和入射激光在被测组织与金属颗粒界面的导出。所述双色高反镜的透射波长为635.5~780nm；反射波长为632.5nm。
针对活体生物组织的结构尺寸特征，特别是病变体的区域组织结构特征，通常病变部位的组织在几十微米到亚毫米尺度，因此窗口镜片的直径在5mm以内是可以满足检测区域要求的，其中所述窗口镜片材料为双面高抛光的透明无荧光融石英，光透射比高于93%。
物镜和透镜组在620~780nm光谱范围做增透膜处理，此范围对应拉曼光谱范围100~3000cm-1，同时也覆盖了激光波长。
拉曼光谱成像是通过正交双轴摇摆反射镜连续改变激光束方向角，实现激光束汇聚焦斑在焦平面上的扫描，确定拉曼散射光谱分布强度与焦斑位置关联关系来描摹还原生物组织拉曼光谱成像，可以用拉曼散射光谱中某一个峰的强度或组合峰强度随焦斑位置变化来绘制生物组织中不同构成物质的分布图像。
在窗口镜片和物镜位置固定条件下，窗口镜片前端面，也就是所述微纳颗粒层与生物组织界面与物镜中心之间垂直距离等于物镜焦距，选择物镜焦距的优化值在12~15mm，摇摆反射镜改变激光束方向角偏离正入射度数θ，且偏离角很小时，激光斑在焦平面即窗口镜片前端面扫描区域的线度可以符合如下关系：。摇摆反射镜在两个相互垂直转轴上改变激光束方向角的范围均为-5~5o，可以确定激光汇聚光斑在采集窗口镜片端面扫描的范围最大线度大于2mm。在此角度变动范围内，该光斑中心点距离物镜中的距离与物镜焦距的差为：
，
此差值的最大值为46µm。而激光光束在聚焦点的焦深Zr，按前面的参数，Zr约为60µm，据此可以推定，在1倍焦深范围内，这样保证了激光方向角改变的范围内，汇聚激光在采集窗口镜片端面处是处于聚焦状态。扫描范围也保证覆盖了被测物的结构信息的完整体现。
摇摆反射镜采用一个正交双轴的摇摆反射镜台控制摇摆镜的转角。正交双轴摇摆反射镜台由两轴正交转动构成，第一转轴中心平行与摇摆反射镜的镜面并过镜面中心如图3，第二转轴垂直于第一转轴，第二转轴轴心偏离摇摆反射镜的镜面中心，如图2。所述正交双轴摇摆反射镜台包括：L型固定台、弹簧、转动架、楔形平动块和电控杆；所述弹簧的一端固定在所述L型固定台的一边，另一端安装在所述转动架上；所述转动架的一端与所述L型固定台的另一边轴接，另一端上安装摇摆反射镜；所述电控杆推动所述楔形平动块沿所述L型固定台的一边平移，使所述转动架带动所述摆扫反射镜以轴为中心转动。
楔形平动块控制摇摆反射镜倾斜角改变，如图2所示。以转动架与固定台面平行的位置为楔形平动块原点位置，楔形平动块平动d距离，可以产生转动架相对转轴转角j，转角满足，这里L是转轴与转动架楔形交接端的长度，d为楔形平动块离原点的距离。d是远小于L，而转角也是在0度附近做小范围调整，所以转角与楔形平动块平动位移之间的关系符合如下关系：/>。
楔形平动块的移动推动摇摆反射镜围绕转轴做偏心转动，转轴离物镜轴心水平距离为a，离物镜平面的高度为l，摇摆反射镜面与入射激光夹角为Ø，导入摇摆反射镜水平方向的激光，如图4所示。在Ø为45度时，摇摆反射镜反射的激光垂直正入射到物镜中心。在偏离45度时，激光束在摇摆反射镜上的位置在水平方向会改变。为保证摇摆反射镜反射的激光束在物镜的照射位置保持在中心区，以减少像差影响。a和l要满足一定的要求。
按镜面反射规律，假设物镜中心为原点（0,0），物镜光轴为Y轴，水平方向为X轴，摇摆反射镜反射光的光束轴满足：
。由斜率是2倍Ø角变化，可知摇摆反射镜角度改变产生了双倍的激光束角度变化，因此摇摆镜角度变化范围只要在-2.5~2.5o。
这里激光束在物镜面的光斑水平位移为，若Ø轻微偏离45度，Ø=45+β，β为小角度变量,这里β对应了摇摆反射镜角度的改变。即可得到：
由上式可以确认产生激光光束轴在物镜面交点与物镜中轴的偏离度的主要因素和影响程度，1)，摆镜转轴水平距离参量a造成的偏离，随摇摆镜转角偏离45度，单向变化，即不论转角变大还是变小，都往左侧移动，即远离转轴的方向，但移动量是小角度变量的平方，即极小量，按最大转角2.5度计算，移动量为0.0038a，即此量级在微米，可以忽略。2)，转轴的竖直距离参量l造成的偏离随着转角线性变化，此变化幅度必须抑制，以免引起激光束轴偏离物镜中心区。减少转轴的竖直距离至1mm以内，最好物镜与转轴在一个水平面。
从上述分析可以确定，偏轴的摇摆镜设计，在适当位置参数选择时，可以补偿由镜面转动引起光束在物镜上的移动，让激光束在转镜运动过程中始终保持通过物镜的中心，同时还改变了激光的方向角。
窗口镜片前端面的金或银的微纳颗粒可以通过光刻制备周期性的金属阵列锥体，也可以通过镀厚度在5~10nm的薄膜，在真空或气氛环境下适当热处理形成无规则但均匀的纳米颗粒分布，或利用光刻工艺和热处理技术结合制备了网格分布的金或银微纳颗粒。这些工艺得到的纳米颗粒尺度控制在50~200nm。而且要足够的透光间隙区，金属颗粒覆盖面占比低于20%，光的透射比不低于50%。
拉曼光谱仪的光谱响应范围为100~3000cm-1，光谱分辨率不低于3cm-1以适应生物组织，特别是脑组织特定构成物质的拉曼光谱主要分布在1000-2000cm-1范围内。拉曼光谱的成像是选定拉曼散射光谱中某一个散射峰或一组散射峰为成像目标参量，经过光谱预处理，依据是荧光与噪音和杂散信号与拉曼散射峰相比，这几类信号随波数是缓变包络，可以作为背底处理。处理流程包括，荧光背底与噪音和杂散信号做宽包络拟合，确定在拉曼峰位置出信号强度中背景值，扣除相应背景值后，得到该拉曼散射峰的强度，建立目标参量的强度数组，在激光束扫描被测物面过程中，构建该强度数值组在二维空间面的分布。我们选定的拉曼峰是与生物组织中特定物或结构对应，所以目标参量的强度分布图是与病理组织的照片分析具有同构的结构细节，如图5所示，它为现场的手术提供了直观地诊断依据。
虽然已经通过例子对本发明的一些特定实施例进行了详细说明，但是本领域的技术人员应该理解，以上例子仅是为了进行说明，而不是为了限制本发明的范围。本领域的技术人员应该理解，可在不脱离本发明的范围和精神的情况下，对以上实施例进行修改。本发明的范围由所附权利要求来限定。
Claims (8)
1.适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，其特征在于，该装置包括：激光器、双色高反镜、第一反射镜、摇摆反射镜、物镜、窗口镜片、微纳颗粒层和光纤拉曼光谱仪；所述微纳颗粒层制作在所述窗口镜片与组织接触面上；所述激光器发出激光束，经过所述双色高反镜和第一反射镜后反射至所述摇摆反射镜，所述摇摆反射镜调节激光束方向角，由所述物镜汇聚并且所述激光束的光轴过所述物镜的中心，在所述微纳颗粒层与生物组织的界面聚焦扫描，所述聚焦激光诱导的拉曼信号所述微纳颗粒层的作用下被增强，位于所述微纳颗粒层与生物组织界面产生的逆向的拉曼散射信号，逆激光入射方向在所述方向角的范围内由所述物镜收集，经过所述摇摆反射镜和第一反射镜以平行光束的形式透射过所述双色高反镜，耦合到光纤拉曼光谱仪中；还包括正交双轴摇摆反射镜台，所述双轴中第一转轴平行与所述摇摆反射镜的镜面并过镜面中心，第二转轴垂直于所述第一转轴，所述第二转轴轴心偏离所述摇摆反射镜的镜面中心；所述正交双轴摇摆反射镜台包括：L型固定台、弹簧、转动架、楔形平动块和电控杆；所述弹簧的一端固定在所述L型固定台的一边，另一端安装在所述转动架上；所述转动架的一端与所述L型固定台的另一边轴接，另一端上安装摇摆反射镜；所述电控杆推动所述楔形平动块沿所述L型固定台的一边平移，使所述转动架带动所述摇摆反射镜以轴为中心转动。
2.根据权利要求1所述的适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，其特征在于，所述双色高反镜的透射波长为635.5~780nm；反射波长为632.5nm。
3.根据权利要求1所述的适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，其特征在于，所述微纳颗粒层的材料为金或银；颗粒尺寸在10~200nm，颗粒覆盖面占比低于20%，光的透射比不低于50%。
4.根据权利要求1所述的适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，其特征在于，所述窗口镜片材料为双面高抛光的透明无荧光融石英，光透射比高于93%。
5.根据权利要求1所述的适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，其特征在于，所述微纳颗粒层利用光刻工艺和热处理技术制备在所述窗口镜片上。
6.根据权利要求1所述的适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，其特征在于，所述摇摆反射镜转角范围在-5~5o，焦面的扫描面积大于2mm2*2mm2范围。
7.根据权利要求1所述的适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，其特征在于，还包括：透镜组；所述逆向的拉曼散射信号，逆激光入射方向经过所述物镜，以近平行光束的形式透过所述双色高反镜，由所述透镜组收集耦合到光纤拉曼光谱仪中。
8.根据权利要求7所述的适用于生物组织摆镜扫描式在位检测的拉曼探测头装置，其特征在于，所述物镜和透镜组在620~780nm光谱范围做增透膜处理。
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