CN117979954A - 促肾上腺皮质激素肽组合物及使用方法 - Google Patents

促肾上腺皮质激素肽组合物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了包含肽Met‑Glu‑His‑Phe‑Pro‑Gly‑Pro(SEQ ID NO:1)、或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的水性药物组合物，及使用它们的治疗方法。

Description

促肾上腺皮质激素肽组合物及使用方法
技术领域
本文描述了配制用于经鼻施用的包含肽Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ IDNO:1)的水性液体药物组合物及其治疗用途。
背景技术
Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)是促肾上腺皮质激素ACTH4-10(Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly；SEQ ID NO:2)的经修饰合成类似物，无激素活性。该经修饰合成类似物因其促智、神经保护和神经源性/神经修复特性而闻名，并已在俄罗斯被指示用于治疗脑血管畸形中的智力精神障碍、循环障碍性脑病、短暂性脑缺血发作(TIA)、神经症性障碍、青光眼、视神经障碍、儿童轻微脑功能失调(包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)和精神疲劳)，用于促进颅脑损伤后的恢复、促进麻醉后的恢复，以及用于神经外科手术后的中风管理或治疗。除了这些批准的适应症外，该肽还被提议用于治疗多发性硬化症、伴有失张力失调综合征的CNS围产期损伤以及儿童器质性精神障碍。
Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)的水性鼻用制剂已获批在俄罗斯使用，名为SEMAX，有两种规格：0.1％和1.0％。SEMAX由对羟基苯甲酸甲酯和净化水配制而成，以无色透明液体的形式提供在3ml滴管瓶(带有移液器的玻璃小瓶)中，通过滴鼻剂滴注施用，这种递送系统不方便，可能缺乏剂量一致性和均匀性。SEMAX经常引起鼻刺激，可能是由于制剂的低渗性质和对羟基苯甲酸甲酯的存在。SEMAX要求储存温度低于10℃。
因此，仍然需要配制用于经鼻施用的包含Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ IDNO:1)的水性药物组合物。
发明内容
本文提供了水性药物组合物，其包含：
(a)肽Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)、或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐；
(b)抗氧化剂；
(c)渗透压调节剂；
(d)任选地，抗微生物防腐剂；以及
(e)水，
其中该药物组合物具有约4.0至约7.0的pH，和约235mOsm/L至约380mOsm/L的渗透压。
在一些实施例中，该药物组合物进一步包含缓冲剂。该缓冲剂可以提供选自乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液和琥珀酸盐缓冲液中的一种或多种的缓冲液。在一些实施例中，该缓冲剂提供乙酸盐缓冲液。
在一些实施例中，该药物组合物具有约4.5至约5.0的pH。在一些实施例中，该药物组合物具有约4.0至约6.5的pH。在一些实施例中，该药物组合物具有约4.0至约5.5的pH。在一些实施例中，该药物组合物具有约4.5的pH。
在一些实施例中，基于游离肽，肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.1mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，基于游离肽，肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.5mg/ml至约50mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，基于游离肽，肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.8mg/ml至约12mg/ml的浓度存在。
在一些实施例中，抗氧化剂为选自氨基酸、维生素、维生素衍生物、无机盐和酚中的一种或多种。在一些实施例中，抗氧化剂包括选自甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸的氨基酸，任选地其中氨基酸是L-形式。在一些实施例中，抗氧化剂包括甲硫氨酸，任选地其中甲硫氨酸是L-形式。在一些实施例中，抗氧化剂包括抗坏血酸或其衍生物。在一些实施例中，抗氧化剂包括选自硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠和焦亚硫酸钾的无机盐。在一些实施例中，抗氧化剂包括选自麝香草酚和羟基茴香醚的酚。
在一些实施例中，基于存在的抗氧化剂的总量和游离肽的量，抗氧化剂以约0.1:1至约10:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。在一些实施例中，基于存在的抗氧化剂的总量和游离肽的量，抗氧化剂以约0.1:1至约5:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。在一些实施例中，基于存在的抗氧化剂的总量和游离肽的量，抗氧化剂以约1:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
在一些实施例中，抗微生物防腐剂存在且为选自季铵化合物、山梨酸、甘油、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、苯甲酸或其盐中的一种或多种。在一些实施例中，抗微生物防腐剂包括季铵化合物苯扎氯铵。在一些实施例中，抗微生物防腐剂以约0.01mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，抗微生物防腐剂以约0.02mg/ml至约1.2mg/ml的浓度存在。
在一些实施例中，渗透压调节剂是选自无机盐和多元醇中的一种或多种。在一些实施例中，渗透压调节剂包括选自山梨醇、甘油、甘露醇、麦芽糖醇、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种。在一些实施例中，渗透压调节剂包括选自氯化钠和硫酸钠的无机盐。在一些实施例中，渗透压调节剂包括氯化钠和山梨醇。在一些实施例中，渗透压调节剂包括甘油。在一些实施例中，渗透压调节剂以约0.01mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。
在一些实施例中，该药物组合物进一步包含螯合剂。在一些实施例中，螯合剂为选自四元羧酸、三元羧酸、二元羧酸、二元羟基羧酸及其药学上可接受的盐中的一种或多种。在一些实施例中，螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。在一些实施例中，螯合剂以约0.01mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，螯合剂以约0.3mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。
在一些实施例中，该药物组合物进一步包含增稠剂。在一些实施例中，增稠剂为选自纤维素及纤维素衍生物(任选地羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和/或羧甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物和共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其任一种的盐中的一种或多种。在一些实施例中，增稠剂以约0.1mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，增稠剂以约0.5mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，组合物具有约5mPa.s或更小的粘度。
在一些实施例中，抗氧化剂包括L-甲硫氨酸；所述渗透压调节剂包括山梨醇和氯化钠中的一种或两种；所述抗微生物防腐剂存在并且包括苯扎氯铵；如果存在，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素中的一种或两种；如果存在，所述螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠；并且如果存在，所述缓冲剂包括乙酸盐缓冲液。在一些实施例中，该组合物包含：基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐。在包含甲硫氨酸作为抗氧化剂的一些实施例中，基于游离肽的量，甲硫氨酸的浓度与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1。
根据任何前述实施例，组合物可包含肽的乙酸盐。另外或替代性地，根据任何前述实施例，组合物可包含具有N-末端乙酰基部分、C-末端酰胺化物部分或C-末端金刚烷部分、或N-末端乙酰基部分和C-末端酰胺化物部分或C-末端金刚烷部分两者的肽的药学上可接受的衍生物。在一些实施例中，组合物包含选自以下的肽的药学上可接受的衍生物：
N-乙酰基-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro；
N-乙酰基-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-酰胺化物，以及
N-乙酰基-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-金刚烷-CONH2。
根据任何实施例，组合物可以不包含任何对羟基苯甲酸酯或其盐(例如，可能不含对羟基苯甲酸酯及其盐)。
根据任何实施例，组合物可以提供在鼻喷雾药物递送装置中或用该鼻喷雾药物递送装置包装。根据任何实施例，该鼻喷雾药物递送装置可以被配置为递送约100μL的目标剂量体积。
另一方面，本文提供了治疗方法，该治疗方法包括通过鼻内施用向有需要的受试者施用本文所述的任何药物组合物。在一些实施例中，药物组合物通过鼻喷雾药物递送装置施用。在一些实施例中，药物组合物以约100μL的目标剂量体积施用。在一些实施例中，方法用于治疗选自以下的一种或多种病症：脑血管畸形中的智力精神障碍、循环障碍性脑病、短暂性脑缺血发作(TIA)、神经症性障碍、青光眼、视神经障碍、儿童轻微脑功能失调、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神疲劳、多发性硬化症、伴有失张力失调综合征的CNS围产期损伤和儿童器质性精神障碍，或用于促进颅脑损伤后的恢复或促进麻醉后的恢复，或用于神经外科手术后的中风管理或治疗。
另一方面，本文提供了如本文所述的水性药物组合物，这些水性药物组合物如本文所述任选地提供在鼻喷雾递送装置中或用该鼻喷雾递送装置包装，这些水性药物组合物用于治疗选自以下的一种或多种病症：脑血管畸形中的智力精神障碍、循环障碍性脑病、短暂性脑缺血发作(TIA)、神经症性障碍、青光眼、视神经障碍、儿童轻微脑功能失调、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神疲劳、多发性硬化症、伴有失张力失调综合征的CNS围产期损伤和儿童器质性精神障碍，或用于促进颅脑损伤后的恢复或促进麻醉后的恢复，或用于神经外科手术后的中风管理或治疗。
另一方面，本文提供了肽Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗选自以下的一种或多种病症：脑血管畸形中的智力精神障碍、循环障碍性脑病、短暂性脑缺血发作(TIA)、神经症性障碍、青光眼、视神经障碍、儿童轻微脑功能失调、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神疲劳、多发性硬化症、伴有失张力失调综合征的CNS围产期损伤和儿童器质性精神障碍，或用于促进颅脑损伤后的恢复或促进麻醉后的恢复，或用于神经外科手术后的中风管理或治疗，其中该药物包含本文所述的水性药物组合物中的任一种，这些水性药物组合物如本文所述任选地提供在鼻喷雾递送装置中或用该鼻喷雾递送装置包装。
具体实施方式
本披露提供了配制用于经鼻施用的Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)(在本文中也称为“肽”)的水性药物组合物，该组合物是等渗的并且在不含对羟基苯甲酸酯的情况下配制。因此，所披露的组合物是无刺激性的，或至少比SEMAX刺激性小。另外，在一些实施例中，所披露的组合物表现出室温稳定性。另外，在一些实施例中，所披露的组合物提供在鼻药物递送装置中或用该鼻药物递送装置包装，该鼻药物递送装置提供一致且均匀的剂量递送。如下文更详细地描述的，组合物通常包含：(a)肽Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)、或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐；(b)抗氧化剂；(c)渗透压调节剂；(d)任选地，抗微生物防腐剂；以及(e)水。组合物具有约4.0至约7.0的pH，和约235mOsm/L至约380mOsm/L的渗透压。
定义
除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有本发明所属的领域中的普通技术人员通常所理解的含义。根据本文提供的指导，本领域普通技术人员已知的任何合适的材料和/或方法可用于实施本发明；然而，特定的材料和方法的描述用于说明目的。除非另有说明，否则在以下描述和实例中参考的材料、试剂等可从商业来源获得。
如本文所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“该/所述(the)”同时表示单数和复数，除非明确指出仅表示单数。
如本文所用，与数值使用时的“约”意指所述数值以及加上或减去该数值的10％。例如，“约10”应理解为“10”和“9-11”二者。
如本文所用，呈“A/B”形式或呈“A和/或B”形式的短语意指(A)、(B)、或(A和B)；呈“A、B和C中的至少之一”形式的短语意指(A)、(B)、(C)、(A和B)、(A和C)、(B和C)、或(A、B和C)。
如本文所用，术语“包含”、“包括”和“含有”被广泛使用以意指所描述的组合物、方法或试剂盒包括至少所述的要素，并且可以包括未指出的其他要素。短语“基本上由……组成”用于包括特别陈述的那些要素和并不实质上影响所要求保护的发明的基本的和新颖的特征的另外要素，例如，并不实质上削弱组合物中肽的稳定性或组合物用于经鼻施用的适合性的成分。
如本文所用，“受试者”表示任何哺乳动物，包括人。例如，受试者可能患有或有风险患上可以用肽治疗或预防的病症，或者可以出于其他目的施用该肽。
如本文所用，术语“施用(administer、administration和administering)”是指例如由健康专业人士或其授权的代理人或在其指导下提供、给予、给药和/或开处方，以及例如由健康专业人士或受试者投入、服用或消耗。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating和treatment)”包括缓解、减轻或缓和疾病或病症或其一种或多种症状，无论该疾病或病症是否被认为是“治愈的”或“痊愈的”，以及是否所有症状均已消退。
如本文所用，短语“治疗有效量”和“治疗有效剂量”是指在需要这种治疗的受试者中施用组合物时提供特定药理作用的量或剂量。要强调的是，即使本领域技术人员认为这种量或剂量是治疗有效量或剂量，治疗有效量也不总是有效地治疗目标病症。仅出于方便，以下参考成人受试者提供示例性剂量和治疗有效量。本领域技术人员可以根据治疗特定受试者和/或病症/疾病所需的标准实践来调节此类量。
肽活性成分
本文所述组合物的活性成分是肽Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)、或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐。(有时在本文中统称为“活性成分”)肽的分子式为C37H51N9O10S，肽的分子量为813.92(游离碱)。它以CAS登记号80714-61-0登记。肽的结构式如下所示：
对于使用肽的药学上可接受的盐的实施例，可以使用适合经鼻施用的任何药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括酸式盐如盐酸盐和碱式盐如碱金属盐、碱土金属盐和铵盐。更特别的实例包括酸加成盐，例如与氢卤酸如盐酸或无机酸如硫酸、磷酸和硝酸，以及脂族、脂环族、芳族或杂环磺酸或羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、帕莫酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸反应形成的盐。药学上可接受的盐可以是乙酸盐。
对于使用肽的药学上可接受的衍生物的实施例，可以使用适合经鼻施用的任何药学上可接受的衍生物。药学上可接受的衍生物包括用一个或多个部分修饰的分子的衍生物，以实现或改善所需的特性，例如增加的半衰期、增加的血脑屏障渗透性和增加的体内或储存期间降解抗性中的一种或多种。例如，药学上可接受的衍生物可以包含乙酰基部分、酰胺化物部分和金刚烷部分中的一种或多种。例如，药学上可接受的衍生物可以包含N-末端乙酰基部分。另外或替代性地，药学上可接受的衍生物可以包含C-末端酰胺化物部分或C-末端金刚烷部分。例如，药学上可接受的衍生物可以是N-乙酰基-[肽]、N-乙酰基-[肽]-酰胺化物或N-乙酰基-[肽]-金刚烷-CONH2。
据报道肽具有神经保护作用，并已被证明与基底前脑、海马和小脑的神经细胞核膜结合，并特异性结合基底神经节和大脑皮层的膜。还证明该肽可减少由过氧化氢短期孵育引起的氧化应激条件下受损细胞的数量、显著增加谷氨酸神经毒性期间小脑颗粒神经元的生存率、并增加Bcl-2(其在抑制细胞凋亡的生存信号通路中发挥重要作用)的水平。
另外，据报道，该肽具有神经营养作用且已被证明对神经营养因子的表达有影响(可能通过作用于mGlu受体)，从而快速诱导神经营养因子BDNF和NGF基因的转录，显著增加核蛋白PCNA(参与细胞分裂的准备)的表达，促进周围和中枢神经元的分化以及活力和功能的维持。
本文所述的组合物可以包含任何合适量的活性成分(肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐)。例如，如本文所述的组合物可包含以下浓度的活性成分：约0.1mg/ml至约100mg/ml，包括约0.1mg/ml、约1mg/ml、约10mg/ml、约100mg/ml，以及其间的任何值，均基于游离肽的量。如本文所述的组合物可包含约0.5mg/ml至约50mg/ml(包括约0.5mg/ml、约25mg/ml和约50mg/ml，以及其间的任何值)的活性成分，均基于游离肽的量。如本文所述的组合物可包含约0.8mg/ml至约12mg/ml(包括约0.8mg/ml、约10mg/ml和约12mg/ml，以及其间的任何值)的活性成分，均基于游离肽的量。基于游离肽的量，如本文所述的组合物可包含约10mg/ml的活性成分。本领域技术人员可以根据肽和肽衍生物或肽盐的相对分子量来确定肽衍生物或药学上可接受的盐的相应浓度。
本文所述的组合物可以配制为在适合经鼻施用的体积中提供治疗有效剂量的活性成分(肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐)。活性成分(等)的治疗有效剂量可随所治疗的病症和/或受试者而变化。活性成分的治疗有效剂量可以是约10μg/天至约25,000μg/天、约100μg/天至约20,000μg/天、约200μg/天至约20,000μg/天、约6,000μg/天至约12,000μg/天，包括约100μg/天、约200μg/天、约6,000μg/天、约12,000μg/天、约20,000μg/天及其间的任何值，均基于游离肽的量。本领域技术人员可以确定肽衍生物或药学上可接受的盐的相应剂量。例如，可以基于肽和肽盐的相对分子量来计算肽的药学上可接受的盐的相应剂量。肽衍生物的相应剂量可以基于肽和肽衍生物的相对分子量来计算，或者如果合适的话，如果肽衍生物具有比肽更高的生物利用度或更长的半衰期，则可以调整该相应剂量。
如上所述，本文所述的组合物通常包含：(a)肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐；(b)抗氧化剂；(c)渗透压调节剂；(d)任选地，抗微生物防腐剂；以及(e)水，具有约4.0至约7.0的pH和约235mOsm/L至约380mOsm/L的渗透压。肽(等)已在上文讨论，其他组分在下文中依次讨论。
在有利的实施例中，如本文所述的组合物不配制为含有且不包含任何对羟基苯甲酸酯或其盐，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯中的任意一种或多种，及其任一种的盐。因此，在一些实施例中，如本文所述的组合物不包含对羟基苯甲酸甲酯且不包含其任意盐(例如不包含对羟基苯甲酸甲酯钠)。在一些实施例中，如本文所述的组合物不包含对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯中的任一种，且不包含其任一种的任意盐。通过配制不含对羟基苯甲酸酯的组合物，该组合物的刺激性可能较小。
抗氧化剂
本文所述的组合物包含抗氧化剂。抗氧化剂减少或防止肽(或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐)的氧化。抗氧化剂可以是任何合适的(例如适合经鼻施用并与组合物的其他组分相容的)和有效的抗氧化剂，并且可以是选自氨基酸、维生素、维生素衍生物、无机盐和酚中的一种或多种。合适的氨基酸抗氧化剂的实例包括但不限于甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸。在一些实施例中，氨基酸是L-形式。合适的维生素或维生素衍生物抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸及其衍生物。合适的无机盐抗氧化剂的实例包括但不限于硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠和焦亚硫酸钾。合适的酚抗氧化剂的实例包括但不限于麝香草酚和羟基茴香醚。在一些实施例中，抗氧化剂包括甲硫氨酸，任选地其中甲硫氨酸是L-甲硫氨酸。
本文所述的组合物可以包含任何合适量的抗氧化剂，例如有效减少或防止肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐氧化的任何量。在一些实施例中，基于所存在的抗氧化剂的总量，抗氧化剂以抗氧化剂与活性成分(肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐)的以下浓度比存在：约0.1:1至约10:1，包括约0.1:1、约1:1、约5:1、约10:1及其间的任何值，均基于游离肽的量。在一些实施例中，基于所存在的抗氧化剂的总量和游离肽的量，抗氧化剂以抗氧化剂与活性成分约0.1:1至约5:1的浓度比存在。在一些实施例中，基于所存在的抗氧化剂的总量和游离肽的量，抗氧化剂以抗氧化剂与活性成分约1:1的浓度比存在。
如上所述，在一些实施例中，抗氧化剂是或包含甲硫氨酸(例如L-甲硫氨酸)。基于所存在的甲硫氨酸的总量，甲硫氨酸能以甲硫氨酸与活性成分的以下浓度比存在：约0.1:1至约10:1，包括约0.1:1、约1:1、约5:1、约10:1及其间的任何值，基于游离肽的量。在一些实施例中，基于所存在的甲硫氨酸的总量和游离肽的量，甲硫氨酸以甲硫氨酸与活性成分约0.1:1至约5:1的浓度比存在。在一些实施例中，基于存在的游离肽的量，甲硫氨酸以约1:1的甲硫氨酸与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
渗透压调节剂
本文所述的组合物包含渗透压调节剂。渗透压调节剂用于确保组合物的等渗性，从而降低鼻刺激的风险。渗透压调节剂可以是任何合适的(例如适合经鼻施用并与组合物的其他组分相容的)和有效的渗透压调节剂，并且可以是选自无机盐和多元醇中的一种或多种。合适的多元醇渗透压调节剂的实例包括但不限于山梨醇、甘油、甘露醇、麦芽糖醇、葡萄糖和蔗糖。(这些多元醇还可以稳定本文所述的组合物中的肽。)合适的无机盐渗透压调节剂的实例包括但不限于氯化钠和硫酸钠。在一些实施例中，渗透压调节剂是或包括氯化钠。在一些实施例中，渗透压调节剂是或包括山梨醇。在一些实施例中，渗透压调节剂是或包括氯化钠和山梨醇。在一些实施例中，渗透压调节剂是或包括甘油。
本文所述的组合物可以包含任何合适量的渗透压调节剂，例如有效维持等渗性的任何量，例如提供或维持目标渗透压。本文所述的组合物可以包含以下浓度的渗透压调节剂：约0.01mg/ml至约100mg/ml、或约0.01mg/ml至约10mg/ml，包括约0.1mg/ml、约10mg/ml、约100mg/ml及其间的任何值。在一些实施例中，渗透压调节剂以约0.01mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，渗透压调节剂以约0.01mg/ml至约10mg/ml的浓度存在。
如上所述，本文所述的组合物可以包含有效提供或维持目标渗透压(例如渗透压为约235mOsm/L至约380mOsm/L，包括约235mOsm/L、约239mOsm/L、约376mOsm/L、约380mOsm/L及其间的任何值)的量的渗透压调节剂。在一些实施例中，渗透压调节剂以有效提供或维持约235mOsm/L至约376mOsm/L的渗透压的浓度存在。
抗微生物防腐剂
本文所述的组合物任选地可以包含抗微生物防腐剂。抗微生物防腐剂可以是任何合适的药剂(例如适合经鼻施用并与组合物的其他组分相容)，可有效减少或防止组合物中的微生物污染。然而，如上所述，在有利的实施例中，抗微生物防腐剂不包含对羟基苯甲酸酯或其盐，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯及其任一种的盐。抗微生物防腐剂可以是选自季铵化合物、山梨酸、甘油、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、苯甲酸或其盐中的一种或多种。抗微生物防腐剂可包括季铵化合物。在一些实施例中，抗微生物防腐剂包括季铵化合物苯扎氯铵。不希望受理论的束缚，据信抗微生物防腐剂还可以减慢纤毛搏动频率，从而降低鼻粘膜清除速度并增加本文所述的组合物在鼻腔中的保留时间。
本文所述的组合物可以包含任何合适量的抗微生物防腐剂，例如有效减少或防止组合物中微生物污染的任何量。抗微生物防腐剂能以如下浓度存在：约0.01mg/ml至约2mg/ml，包括约0.01mg/ml、约0.02mg/ml、约0.05mg/ml、约0.2mg/ml、约1.2mg/ml、约2mg/ml及其间的任何值。在一些实施例中，抗微生物防腐剂以约0.02mg/ml至约1.2mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，抗微生物防腐剂以约0.02mg/ml至约0.2mg/ml的浓度存在。
在一些实施例中，抗微生物防腐剂是或包括苯扎氯铵。苯扎氯铵能以如下浓度存在：约0.01mg/ml至约2mg/ml，包括约0.01mg/ml、约0.02mg/ml、约0.05mg/ml、约0.2mg/ml、约1.2mg/ml、约2mg/ml及其间的任何值。在一些实施例中，苯扎氯铵以约0.02mg/ml至约1.2mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，苯扎氯铵以约0.02mg/ml至约0.2mg/ml的浓度存在。
缓冲剂
本文所述的组合物任选地可以包含缓冲剂。缓冲剂可以将组合物的pH稳定在目标pH，例如肽稳定的pH，以及另外或替代性地，组合物作为整体稳定的pH。如上所述，本文所述的组合物具有4.0至约7.0的pH，包括约4.5至约5.0、约4.0至约6.5和约4.0至约5.5的pH。因此，缓冲剂可以是有效维持这样的pH(包括约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0及其间任何值的pH)的任何合适的缓冲剂(例如适合经鼻施用并与组合物的其他组分相容)。在一些实施例中，缓冲剂提供具有约4.5的pH的组合物。
缓冲剂可以是盐、酸、碱或其他化合物，它们配制于组合物中时提供乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液或琥珀酸盐缓冲液。在一些实施例中，缓冲剂提供乙酸盐缓冲液，例如乙酸和乙酸钠中的一种或多种。在一些实施例中，缓冲剂提供柠檬酸盐缓冲液，例如柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或多种。在一些实施例中，缓冲剂提供磷酸盐缓冲液，例如磷酸氢二钠和磷酸二氢钾中的一种或多种。在一些实施例中，缓冲剂提供磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液，例如柠檬酸和磷酸氢二钠。在一些实施例中，缓冲剂提供琥珀酸盐缓冲液，例如琥珀酸和氢氧化钠。本领域技术人员将理解，缓冲剂能以水合物形式使用，例如柠檬酸一水合物、柠檬酸三钠二水合物、磷酸氢二钠12-水合物、乙酸钠三水合物等。
当本文所述的组合物不包含缓冲剂时，该组合物仍可具有4.0至约7.0、包括约4.5至约5.0的pH。在一些实施例中，不包含缓冲剂的组合物具有约4.5或约5.0的pH。
螯合剂
本文所述的组合物任选地可以包含螯合剂。螯合剂可以通过减少或防止金属诱导的肽或其他组分的氧化来稳定制剂。螯合剂可以是任何合适的(例如适合经鼻施用并与组合物的其他组分相容)螯合剂。螯合剂可以是选自四元羧酸、三元羧酸、二元羧酸、二元羟基羧酸及其任一种的药学上可接受的盐中的一种或多种。在一些实施例中，螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。
本文所述的组合物可以包含任何合适量的螯合剂，例如有效减少或防止金属诱导的组合物中肽或其他组分的氧化的任何量。螯合剂能以如下浓度存在：约0.01mg/ml至约5mg/ml，包括约0.01mg/ml、约0.1mg/ml、约0.3mg/ml、约2mg/ml、约5mg/ml及其间的任何值。在一些实施例中，螯合剂以约0.1mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，螯合剂以约0.3mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，螯合剂以约0.5mg/ml的浓度存在。
在一些实施例中，螯合剂存在且是或包括EDTA。EDTA能以如下浓度存在：约0.01mg/ml至约5mg/ml，包括约0.01mg/ml、约0.1mg/ml、约0.3mg/ml、约2mg/ml、约5mg/ml及其间的任何值。在一些实施例中，EDTA以约0.1mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，EDTA以约0.3mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，EDTA以约0.5mg/ml的浓度存在。
增稠剂
本文所述的组合物任选地可以包含增稠剂。增稠剂可用于增加组合物的粘度，或者另外或替代性地，提供增加组合物在鼻腔中的保留时间的粘膜粘附特性。此外，当该组合物与鼻喷雾装置(如下文更详细地描述)一起使用时，增稠剂可以帮助产生更窄的喷雾模式以瞄准鼻腔的上部(包括嗅觉)区域，以进行鼻到脑的递送。增稠剂可以是任何合适的(例如适合经鼻施用并与组合物的其他组分相容)增稠剂。增稠剂可以是选自纤维素及纤维素衍生物(例如羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物和共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其任一种的药学上可接受的盐中的一种或多种。在一些实施例中，增稠剂是或包括羟乙基纤维素。在一些实施例中，增稠剂是或包括羟丙基甲基纤维素。
本文所述的组合物可包含任何合适量的增稠剂，例如有效实现目标粘度的任何量，或者另外或替代性地，有效实现目标粘膜粘附特性的任何量，或者另外或替代性地，有效实现目标鼻喷雾模式的任何量。增稠剂能以如下浓度存在：约0.1mg/ml至约100mg/ml，包括约0.1mg/ml、约0.5mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约100mg/ml及其间的任何值。在一些实施例中，增稠剂以约0.1mg/ml至约10mg/ml的浓度存在。在一些实施例中，增稠剂以约0.5mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。
本文所述的组合物可以包含一定量的增稠剂，该量提供或导致组合物具有如下粘度：约20mPa.s或更小，包括约20mPa.s、约15mPa.s、约10mPa.s、约5mPa.s、约1.5mPa.s或更小或其间的任何值的粘度。在一些实施例中，组合物(具有或不具有增稠剂)具有约5mPa.s或更小的粘度。在一些实施例中，组合物(具有或不具有增稠剂)具有约1.5mPa.s或更小的粘度。在一些实施例中，组合物(具有或不具有增稠剂)具有约0.5mPa.s至约5mPa.s的粘度。在一些实施例中，组合物(具有或不具有增稠剂)具有约1.5mPa.s的粘度。在一些实施例中，如本文所述未用增稠剂制备的组合物具有约1.00mPa.s至约1.25mPa.s的粘度。
示例性组合物
将以下披露为如本文所述的组合物的特别的说明性、非限制性实施例。
一方面提供了肽Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)、或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
基于游离肽的量任选地约1mg/ml或约10mg/ml的量的肽、或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐；
L-甲硫氨酸，作为抗氧化剂，其中基于游离肽的量，L-甲硫氨酸的浓度与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1；
山梨醇和氯化钠中的一种或两种，作为渗透压调节剂；
任选地，苯扎氯铵，作为抗微生物防腐剂；
任选地，羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素中的一种或两种，作为增稠剂；以及
任选地提供乙酸盐缓冲液的缓冲剂，
其中该组合物具有约4.0至约7.0的pH，和约235mOsm/L至约380mOsm/L的渗透压。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；以及
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；以及
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；以及
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度。
在特别的实施例中，水性药物组合物包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；以及
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度。
根据任何前述实施例，组合物可包含肽的乙酸盐。替代性地，组合物可以包含具有N-末端乙酰基部分的肽的药学上可接受的衍生物。替代性地，组合物可以包含具有C-末端酰胺化物部分或C-末端金刚烷部分的肽的药学上可接受的衍生物。替代性地，组合物可以包含具有N-末端乙酰基部分和C-末端酰胺化物部分或C-末端金刚烷部分的肽的药学上可接受的衍生物。根据任何前述实施例，组合物可包含选自以下的肽的药学上可接受的衍生物：
N-乙酰基-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro；
N-乙酰基-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-酰胺化物，以及
N-乙酰基-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-金刚烷-CONH2。
治疗方法/用途
本披露还提供了本文所述的组合物在治疗方法中的治疗用途，这些治疗方法包括通过鼻内施用向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的组合物。治疗用途可以是目前表明或建议用于该肽的任何用途，包括但不限于治疗以下中的一种或多种：脑血管畸形中的智力精神障碍、循环障碍性脑病、短暂性脑缺血发作(TIA)、神经症性障碍、青光眼、视神经障碍、儿童轻微脑功能失调(包括注意力缺陷多动障碍(ADHD))、以及精神疲劳、多发性硬化症、伴有失张力失调综合征的CNS围产期损伤和儿童器质性精神障碍，或用于促进颅脑损伤后的恢复或促进麻醉后的恢复，或用于神经外科手术后的中风管理或治疗。
在一些实施例中，如本文所述的组合物用鼻喷雾药物递送装置包装或提供于该鼻喷雾药物递送装置中并通过该鼻喷雾药物递送装置施用。适合施用如本文所述的组合物的鼻喷雾药物递送装置没有特别限制，并且包括本领域已知的和可商购的鼻喷雾药物递送装置。合适的鼻喷雾药物递送装置的实例包括但不限于使用可从Aptar Pharma公司获得的CPS技术平台和可从Nemera公司获得的SP270+或SP370+装置的那些装置。使用鼻喷雾药物递送装置可以促进肽通过嗅觉区域从鼻到脑的递送。此外，使用鼻喷雾药物递送装置减少部分施用剂量滴出鼻腔的可能性，这是SEMAX产品存在的一个问题，可能导致递送的剂量少于全剂量。
在有利的实施例中，鼻喷雾药物递送装置被配置为根据美国药典、欧洲药典、俄罗斯药典和/或EAEC药典的要求，提供每次喷雾中准确且组成精确量的制剂剂量，例如每次喷雾约100μL的目标体积。鼻喷雾药物递送装置可以被配置为提供不可吸入的液滴大小的组合物(例如大于10μm的液滴大小)。鼻喷雾药物递送装置可以被配置为提供集中递送到鼻腔的上部区域的变窄的喷雾角度和减小的喷雾模式区域。鼻喷雾药物递送装置可以被配置为提供将组合物均匀分布在鼻腔中的细小液滴，这可有助于更好地吸收。鼻喷雾药物递送装置可以被配置为允许快速启动。鼻喷雾药物递送装置可以被配置为无需重新启动。鼻喷雾药物递送装置可以被配置为减少或防止金属诱导的肽氧化，例如通过具有无金属流体路径。鼻喷雾药物递送装置可以被配置为具有降低的堵塞或结晶的发生率，例如通过具有增强的尖端密封机构。鼻喷雾药物递送装置可以被配置为以任何角度喷雾，这对于受试者不能保持直立位置的特定适应症(例如中风管理)可能很重要。鼻喷雾药物递送装置可以被配置为具有微生物完整性，例如通过具有高级过滤膜。
本文所述的肽组合物可以配制为以合适体积(例如约100μL)以一次或多次喷雾至一个或两个鼻孔中提供治疗有效剂量。因此，如本文所述的治疗用途可包括通过使用合适的鼻喷雾药物递送装置将一种或多种喷雾鼻内施用到一个或两个鼻孔中，向有需要的受试者施用如本文所述的组合物。
实例
包括以下的特别实例作为本文所述的组合物的说明性实例。这些实例绝不旨在限制本披露的范围。对于本披露所属领域的技术人员而言，本披露的其他方面将是显而易见的。
在下面的实例中，肽的乙酸盐用于制备表1和表2的测试制剂和示例性实施例。报告的肽量是指存在的游离肽(不含乙酸盐、无水)的量。
实例1
评价了甲硫氨酸对水性组合物中肽的稳定性的影响。在含或不含甲硫氨酸(1mg/ml)的情况下制备肽(1mg/ml)在pH 5.5的水性乙酸盐缓冲液中的测试制剂。60℃储存14天后，通过UPLC分析(柱：ACQUITYBEH C18 50x 2.1(1.7mcm)；梯度模式；流速：0.3ml/min；检测波长：210nm；柱温：40℃)评价制剂中各种杂质含量的变化。下面报告的结果表明，甲硫氨酸提高了稳定性并抑制了各种杂质的形成。
组合物 肽 肽+甲硫氨酸
杂质(通过保留时间(min.)鉴定) Δ* Δ*
1.293 1.19 1.13
4.923 5.58 5.49
5.821 0.1 0
6.267 0.27 0.25
7.268 0.31 0.11
10.47 0.84 0.82
合计 8.49 7.99
*第0天到第14天的杂质％(w/w)差异。
实例2
评价了pH对水性组合物中肽的稳定性的影响。使用乙酸盐缓冲液在pH 4.5、5.0或5.5下制备肽在水中的测试制剂(1mg/ml)。60℃储存14天后，通过如上所述的UPLC分析评价制剂中各种杂质含量的变化。下表中报告的结果表明，该肽在pH 4.5时最稳定，这反映在各种杂质的形成减少。
pH 4.5 5.0 5.5
杂质(通过保留时间(min.)鉴定) Δ* Δ* Δ*
1.293 0.3 0.55 1.19
4.923 1.43 2.58 5.58
5.821 0.28 0.12 0.1
6.267 0 0.11 0.27
7.268 0.28 0.28 0.31
10.47 0.1 0.24 0.84
合计 2.55 4.07 8.49
*第0天到第14天的杂质％(w/w)差异。
实例3
评价了渗透压调节剂如山梨醇对水性组合物中肽的稳定性的影响。在含或不含山梨醇(55mg/ml)的情况下制备肽(1mg/ml)在pH 5.5的水性乙酸盐缓冲液中的测试制剂。60℃储存14天后，通过如上所述的UPLC评价制剂中各种杂质含量的变化。下表报告的结果表明，山梨醇提高了稳定性并抑制了各种杂质的形成。
组合物 肽 肽+山梨醇
杂质(通过保留时间(min.)鉴定) Δ* Δ*
1.293 1.19 1.09
4.923 5.58 5.04
5.821 0.1 0
6.267 0.27 0.25
7.268 0.31 0.29
10.47 0.84 0.83
合计 8.49 7.7
*第0天到第14天的杂质％(w/w)差异。
实例4
评价了包含螯合剂如EDTA在内对如本文所述的肽组合物稳定性的影响。使用下表中列出的组分制备肽的未缓冲测试制剂。60℃储存7天后，评价制剂pH的变化。下表中报告的结果表明，包含EDTA提高了稳定性，如含EDTA组合物的更稳定的pH所反映的。
*BAC＝苯扎氯铵
实例5
制剂A1-A10和B1-B10是本文披露的组合物的特别实例。组合物具有5mPa.s或更小的粘度。
表1
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表2
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Claims (74)

1.一种水性药物组合物，其包含：
(a)肽Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)、或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐；
(b)抗氧化剂；
(c)渗透压调节剂；
(d)任选地，抗微生物防腐剂；以及
(e)水，
其中所述药物组合物具有约4.0至约7.0的pH，和约235mOsm/L至约380mOsm/L的渗透压。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含缓冲剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述缓冲剂提供选自乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液和琥珀酸盐缓冲液中的一种或多种的缓冲液。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述缓冲剂提供乙酸盐缓冲液。
5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.5至约5.0的pH。
6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.0至约6.5的pH。
7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.0至约5.5的pH。
8.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于游离肽，所述肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.1mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。
10.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于游离肽，所述肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.5mg/ml至约50mg/ml的浓度存在。
11.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于游离肽，所述肽、其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐以约0.8mg/ml至约12mg/ml的浓度存在。
12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂为选自氨基酸、维生素、维生素衍生物、无机盐和酚中的一种或多种。
13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括选自甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸的氨基酸，任选地其中所述氨基酸是L-形式。
14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括甲硫氨酸，任选地其中所述甲硫氨酸是L-形式。
15.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括抗坏血酸或其衍生物。
16.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括选自硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠和焦亚硫酸钾的无机盐。
17.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂包括选自麝香草酚和羟基茴香醚的酚。
18.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于存在的抗氧化剂的总量和所述游离肽的量，所述抗氧化剂以约0.1:1至约10:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
19.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于所述存在的抗氧化剂的总量和所述游离肽的量，所述抗氧化剂以约0.1:1至约5:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
20.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于所述存在的抗氧化剂的总量和所述游离肽的量，所述抗氧化剂以约1:1的抗氧化剂与肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度比存在。
21.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂存在且为选自季铵化合物、山梨酸、甘油、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、和苯甲酸或其盐中的一种或多种。
22.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂包括季铵化合物苯扎氯铵。
23.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂以约0.01mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。
24.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗微生物防腐剂以约0.02mg/ml至约1.2mg/ml的浓度存在。
25.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂是选自无机盐和多元醇中的一种或多种。
26.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括选自山梨醇、甘油、甘露醇、麦芽糖醇、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种。
27.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括选自氯化钠和硫酸钠的无机盐。
28.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括氯化钠和山梨醇。
29.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂包括甘油。
30.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透压调节剂以约0.01mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。
31.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其进一步包含螯合剂。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述螯合剂为选自四元羧酸、三元羧酸、二元羧酸、二元羟基羧酸及其药学上可接受的盐中的一种或多种。
33.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。
34.如权利要求31-33中任一项所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约0.01mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。
35.如权利要求31-33中任一项所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约0.3mg/ml至约2mg/ml的浓度存在。
36.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其进一步包含增稠剂。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述增稠剂为选自纤维素及纤维素衍生物(任选地羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和/或羧甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物和共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其任一种的盐中的一种或多种。
38.如权利要求36-37中任一项所述的药物组合物，其中所述增稠剂以约0.1mg/ml至约100mg/ml的浓度存在。
39.如权利要求36-37中任一项所述的药物组合物，其中所述增稠剂以约0.5mg/ml至约5mg/ml的浓度存在。
40.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有约5mPa.s或更小的粘度。
41.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中
所述抗氧化剂包括L-甲硫氨酸；
所述渗透压调节剂包括山梨醇和氯化钠中的一种或两种；
所述抗微生物防腐剂存在并且包括苯扎氯铵；
如果存在，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素中的一种或两种；
如果存在，所述螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠；并且
如果存在，所述缓冲剂包括乙酸盐缓冲液。
42.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
43.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
44.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
45.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
46.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
47.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
48.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
49.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
50.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟乙基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
51.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
52.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
53.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
54.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠；以及
乙酸盐缓冲液，其中所述药物组合物具有约4.5的pH。
55.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；以及
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠。
56.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠。
57.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠。
58.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度；以及
约0.5mg/ml的乙二胺四乙酸二钠。
59.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；以及
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度。
60.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；以及
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度。
61.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
基于游离肽的量，约1mg/ml或约10mg/ml的所述肽、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐；
约1mg/ml或约10mg/ml的L-甲硫氨酸，其中甲硫氨酸的浓度与所述肽或其药学上可接受的衍生物或其任一种的药学上可接受的盐的浓度的比率为约1:1，基于所述游离肽的量；
山梨醇和氯化钠，作为渗透压调节剂；
约0.2mg/ml的苯扎氯铵；以及
羟丙基甲基纤维素，作为增稠剂，任选地其量提供约5mPa.s或更小的粘度。
62.如权利要求1-61中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含所述肽的乙酸盐。
63.如权利要求1-61中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含具有N-末端乙酰基部分的肽的药学上可接受的衍生物。
64.如权利要求1-61或63中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含具有C-末端酰胺化物部分或C-末端金刚烷部分的肽的药学上可接受的衍生物。
65.如权利要求1-61中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含选自以下的肽的药学上可接受的衍生物：
N-乙酰基-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro；
N-乙酰基-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-酰胺化物，以及
N-乙酰基-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-金刚烷-CONH2。
66.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不包含任何对羟基苯甲酸酯或其盐。
67.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其提供在鼻喷雾药物递送装置中或用所述鼻喷雾药物递送装置包装。
68.如权利要求67所述的药物组合物，其中所述鼻喷雾药物递送装置被配置为递送约100μL的目标剂量体积。
69.一种治疗方法，所述治疗方法包括通过鼻内施用向有需要的受试者施用如权利要求1-68中任一项所述的药物组合物。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述药物组合物通过鼻喷雾药物递送装置施用。
71.如权利要求69-70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以约100μL的目标剂量体积施用。
72.如权利要求69-71中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗选自以下的一种或多种病症：脑血管畸形中的智力精神障碍、循环障碍性脑病、短暂性脑缺血发作(TIA)、神经症性障碍、青光眼、视神经障碍、儿童轻微脑功能失调、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神疲劳、多发性硬化症、伴有失张力失调综合征的CNS围产期损伤和儿童器质性精神障碍，或用于促进颅脑损伤后的恢复或促进麻醉后的恢复，或用于神经外科手术后的中风管理或治疗。
73.如权利要求1-68中任一项所述的水性药物组合物，其用于治疗选自以下的一种或多种病症：脑血管畸形中的智力精神障碍、循环障碍性脑病、短暂性脑缺血发作(TIA)、神经症性障碍、青光眼、视神经障碍、儿童轻微脑功能失调、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神疲劳、多发性硬化症、伴有失张力失调综合征的CNS围产期损伤和儿童器质性精神障碍，或用于促进颅脑损伤后的恢复或促进麻醉后的恢复，或用于神经外科手术后的中风管理或治疗。
74.肽Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:1)、或其药学上可接受的衍生物、或其任一种的药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自以下的一种或多种病症：脑血管畸形中的智力精神障碍、循环障碍性脑病、短暂性脑缺血发作(TIA)、神经症性障碍、青光眼、视神经障碍、儿童轻微脑功能失调、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神疲劳、多发性硬化症、伴有失张力失调综合征的CNS围产期损伤和儿童器质性精神障碍，或用于促进颅脑损伤后的恢复或促进麻醉后的恢复，或用于神经外科手术后的中风管理或治疗，其中所述药物包含如权利要求1-68中任一项所述的水性药物组合物。
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