CN117957250A - 一种靶向IL-1α的抗体或其抗原结合片段及其应用 - Google Patents

一种靶向IL-1α的抗体或其抗原结合片段及其应用 Download PDF

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CN117957250A CN202280059497.7A CN202280059497A CN117957250A CN 117957250 A CN117957250 A CN 117957250A CN 202280059497 A CN202280059497 A CN 202280059497A CN 117957250 A CN117957250 A CN 117957250A
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Abstract

一种分离的抗IL‑1α的抗体或其抗原结合片段、编码其的核酸、包含其的药物组合物、以及它们治疗IL‑1α相关的疾病的用途。

Description

一种靶向IL-1α的抗体或其抗原结合片段及其应用
技术领域
本申请涉及抗体药物开发领域，具体而言，涉及抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、编码其的核酸、包含其的药物组合物、以及它们治疗IL-1α相关的疾病的用途。
背景技术
白细胞介素-1(IL-1)是属于趋化因子家族的细胞因子，可由单核细胞、巨噬细胞等合成和分泌，包括IL-1α和IL-1β。其中，IL-1α由159个氨基酸组成，通过IL-1A基因编码，可以发挥免疫调节作用，例如使CD4+T细胞活化、促进抗体的形成、提高抗原提呈细胞(APC)的抗原提呈、增强NK细胞活性等。
已经报道了，IL-1α可以诱导与炎症和免疫应答相关的关键转录因子的激活，如核因子κB(NF-κB)、激活蛋白-1(AP-1)、c-Jun N-末端激酶(JNK)、p38和其他丝裂原相关蛋白激酶(MAPK)、胞外信号调节激酶(ERK)和干扰素调节基因，一旦被激活，这些信号级联会促使免疫应答的发展(CharlesA.Dinarello，Annual Review of Immunology，Immunologicaland Inflammatory Functions of the Interleukin-1 Family，Vol.27:519-550)。在细胞外空间中，释放的或膜结合的IL-1α与细胞表面上的IL-1R1结合，并触发促炎级联反应。IL-1α参与自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症。例如，IL-1α参与以组织或器官炎症(如心包炎、肌炎)、屏障上皮的破坏(如皮肤病、呼吸道疾病、结肠炎)以及内皮损伤或血栓栓塞激活(如贝赫切特综合征、血管炎)为主要特征的疾病(GiulioCavalli，Autoimmunity Reviews，Interleukin 1α:a comprehensive review on the role of IL-1αin the pathogenesisand treatment of autoimmune and inflammatory diseases，Vol.20(3):102763)；而且，已知IL-1α是肿瘤微环境中的一种高度促炎细胞因子，通常会增加肿瘤生长和侵袭性，并已被报道作为抗癌疗法的候选靶标(Peleg Rider等，Seminars in Immunology，Interleukin-1α，Vol.25(2013):430-438；Kim JunCheng等，CriticalReviews inOncology/Hematology，IL-1αand colorectal cancer pathogenesis:Enthrallingcandidate for anti-cancer therapy，Vol.163:103398)。
在本领域中，已经针对IL-1α开发了多种抗体，并且已经对抗IL-1α抗体进行了抗癌、炎症治疗等方面的效果的研究，例如参见如下中的记载：WO2012109373、WO2013043973、WO2020176738、WO2007135546、WO2009148575、CN102296050A、刘文励等(《上海免疫学杂志》，抗鼠IL-1α、IL-6单抗对狼疮倾向NZB/WF1小鼠的免疫调节研究，Vol.5:270-272)、Morten Svenson等(Cytokine，Effects of human anti-IL-1αautoantibodies onreceptor binding and biological activities of IL-1，Vol.4(2):125-133)。但是，迄今为止，还没有靶向人IL-1α的抗体药物上市。目前唯一进入临床研究阶段的IL-1α抗体药物Bermekimab在临床研究中用于治疗特应性皮炎、化脓性汗腺炎等炎症性疾病，或者用于治疗癌症(非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌等)。
因此，需要开发更多的靶向IL-1α的抗体，以便获得具有期望的临床收益的药物。
发明内容
本申请涉及一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)HCDR1(重链CDR1)、HCDR2(重链CDR2)和HCDR3(重链CDR3)，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(2)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(3)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者
(4)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
或者，本申请涉及一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(a)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1(轻链CDR1)、LCDR2(轻链CDR2)和LCDR3(轻链CDR3)，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列或与SEQID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：108、5和6所示的氨基酸序列或与SEQID NOs：108、5和6所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(b)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：14、15和16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：14、15和16所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(c)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：24、25和26所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：24、25和26所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者
(d)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：34、35和36所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：34、35和36所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些方面，本申请涉及一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区(VH)，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47、7、17、27、37或39所示的氨基酸序列或与SEQID NO：47、7、17、27、37或39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
或者，本申请涉及一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)重链可变区和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列或与SEQ IDNO：110所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(2)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(3)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(4)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(5)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(6)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(7)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(8)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(9)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者
(10)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些方面，本申请涉及一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：112所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：112所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(2)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(3)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：20所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：20所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(4)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(5)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：112所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：112所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(6)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(7)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(8)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者
(9)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些方面，本申请涉及一种多核苷酸，编码本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段。
在一些方面，本申请涉及一种重组载体，包含本文所述的多核苷酸。
在一些方面，本申请涉及一种宿主细胞，包含本文所述的载体或在其基因组整合有本文所述的多核苷酸。
在一些方面，本申请涉及一种药物组合物，包含本申请所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段。
在一些方面，本申请涉及本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗IL-1α相关的疾病的药物中的用途。或者，本申请涉及用于预防或治疗IL-1α相关的疾病的本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者本文所述的药物组合物。
在一些方面，本申请涉及一种预防或治疗IL-1α相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者给予本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者本文所述的药物组合物。
本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段能够特异性地结合IL-1α(亲和力常数可为1.149×10-10M以下)，从而阻断IL-1α与IL1R1和IL1RAP的结合。并且，本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段与IL-1β的交叉结合很弱，表明本申请所述的抗体或其抗原结合片段可具有良好的选择特异性。另外，本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段可有效阻断IL-1α诱导的IL-6、IL-8和CCL20的释放，因此，可表现出期望的体内药效。本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段还可表现出良好的稳定性、低的免疫原性，具有良好的成药性前景。
附图说明
图1示出了人IL-1α对报告基因细胞株的激活作用。
图2为示出了通过报告基因法对鼠源抗体和阳性对照MABP1的活性进行检测的结果的图表。
图3为示出了通过报告基因法对嵌合抗体和阳性对照MABP1的活性进行检测的结果的图表。
图4为人源化抗体和嵌合抗体的SDS-PAGE图谱。
图5为示出了通过报告基因法对人源化抗体和阳性对照MABP1的活性进行检测的结果的图表。
图6为示出了人源化抗体和阳性对照MABP1与人IL-1α(左上子图)、食蟹猴IL-1α(右上子图)、小鼠IL-1α(左下子图)、大鼠IL-1α(右下子图)的结合活性的ELISA检测结果的图表。
图7为示出了人源化抗体和阳性对照MABP1与人IL-1β的结合活性的ELISA检测结果的图表。
图8示出了人源化抗体与人IL-1α的亲和力检测结果。
图9示出了人源化抗体与食蟹猴IL-1α的亲和力检测结果。
图10为示出了通过细胞因子法对人源化抗体和阳性对照MABP1的活性进行检测的结果的图表。
图11为示出了通过报告基因法对CHO-K1细胞表达的人源化抗体突变体和阳性对照MABP1的活性进行检测的结果的图表。
图12示出了人源化抗体突变体对人IL-1α诱导小鼠IL-6释放的阻断效应。
图13示出了人源化抗体突变体对人IL-1α诱导小鼠IL-8释放的阻断效应。
图14示出了人源化抗体突变体对人IL-1α诱导小鼠CCL20释放的阻断效应。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的各技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。参见如Singleton等，Dictionary of Microbiologyand Molecular Biology 2nd ed.，J.Wiley&Sons(New York，NY 1994)；Sambrook等，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Cold Springs Harbor Press(Cold SpringsHarbor，NY 1989)；Davis等，Basic Methods in Molecular Biology，Elsevier SciencePublishing Inc.，NewYork,USA(2012)；Abbas等，Cellular and Molecular Immunology，Elsevier Science Health Science div(2009)；何维等，医学免疫学(第2版)，人民卫生出版社，2010年。
除非另有说明，本文使用的术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或其等同物(contain、contains、containing、include、includes、including)为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
除非另有说明，本文所使用的表示成分的量、测量值或反应条件的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当与百分比相连时，术语“约”可以表示例如±1％、优选±0.5％、更优选±0.1％。
除非上下文另有明确指示，本文中的单数术语涵盖复数的指示对象，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，本文中的词语“或”意在包括“和”。
除非另有说明，本文使用的术语“任选的”或“任选地”表示其所修饰的对象或事件存在或不存在、或者发生或不发生。
除非另有说明，本文使用的术语“治疗”意味着在给药后可以抑制、遏制、减轻、改善、减缓、缓解或消除疾病或其相关症状，可以迟滞、延缓、减慢、中止或终止疾病或其相关症状的进展，或者可以阻止、控制或减少疾病或其相关症状的复发。
除非另有说明，本文使用的术语“受试者”涵盖任何脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如人、非人灵长类动物、羊、犬、猫、马、牛、鸡、猪、鼠等。优选地，本申请中的受试者是人。本文使用的术语“受试者”可与术语“患者”互换使用。
除非另有说明，本文使用的符号“Xaa”或“X”代表未指明的氨基酸。
在本文中，序列之间的同一性百分比(同源性程度)可以通过例如使用万维网(例如www.ncbi.nlm.nih.gov)上通常用于此目的的免费可用的计算机程序(例如具有默认设置的BLASTp或BLASTn)对两个序列进行比较来确定。
在一些实施方式中，本申请提供了一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)HCDR1(重链CDR1)、HCDR2(重链CDR2)和HCDR3(重链CDR3)，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(2)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(3)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者
(4)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本申请提供的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段进一步包含：
(i)LCDR1(轻链CDR1)、LCDR2(轻链CDR2)和LCDR3(轻链CDR3)，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：108、5和6所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：108、5和6所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(ii)LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：14、15和16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：14、15和16所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(iii)LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：24、25和26所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：24、25和26所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者
(iv)LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：34、35和36所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：34、35和36所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在本文中，以SEQ ID NO：108示出的氨基酸序列QDIXSF涵盖了人源化抗体的轻链CDR1的序列以及将所述CDR1中的天冬酰胺残基(N)突变为其它氨基酸所得到的经突变的CDR1的序列。在本文中，所述X可选自I、N、F、V、S、R、A、T、E、G、H、K、L、P、W、Y、C、M、Q或D；在一些实施方式中，所述X可选自I、N、F、V、S、R、A、T、E、G、H、K、L、P、W或Y；优选地，所述X可为I、F、V、S、R、A或T。
在一些具体实施方式中，所述LCDR1可包含选自如下的氨基酸序列：
QDIISF(SEQ ID NO：50)，
QDINSF(SEQ ID NO：4)，
QDIFSF(SEQ ID NO：49)，
QDIVSF(SEQ ID NO：51)，
QDISSF(SEQ ID NO：52)，
QDIRSF(SEQ ID NO：53)，
QDIASF(SEQ ID NO：54)，
QDITSF(SEQ ID NO：55)，
QDIESF(SEQ ID NO：56)，
QDIGSF(SEQ ID NO：57)，
QDIHSF(SEQ ID NO：58)，
QDIKSF(SEQ ID NO：59)，
QDILSF(SEQ ID NO：60)，
QDIPSF(SEQ ID NO：61)，
QDIWSF(SEQ ID NO：62)，
QDIYSF(SEQ ID NO：63)，
QDICSF(SEQ ID NO：113)，
QDIMSF(SEQ ID NO：114)，
QDIQSF(SEQ ID NO：115)，或者
QDIDSF(SEQ ID NO：116)。
在一些实施方式中，本申请提供的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段包含：
(1)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：50、5和6所示的氨基酸序列；
(2)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：4、5和6所示的氨基酸序列；
(3)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：49、5和6所示的氨基酸序列；
(4)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：51、5和6所示的氨基酸序列；
(5)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：52、5和6所示的氨基酸序列；
(6)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：53、5和6所示的氨基酸序列；
(7)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：54、5和6所示的氨基酸序列；
(8)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：55、5和6所示的氨基酸序列；
(9)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：56、5和6所示的氨基酸序列；
(10)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：57、5和6所示的氨基酸序列；
(11)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：58、5和6所示的氨基酸序列；
(12)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：59、5和6所示的氨基酸序列；
(13)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：60、5和6所示的氨基酸序列；
(14)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：61、5和6所示的氨基酸序列；
(15)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：62、5和6所示的氨基酸序列；
(16)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：63、5和6所示的氨基酸序列；
(17)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：113、5和6所示的氨基酸序列；
(18)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：114、5和6所示的氨基酸序列；
(19)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：115、5和6所示的氨基酸序列；
(20)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：116、5和6所示的氨基酸序列；
(21)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：14、15和16所示的氨基酸序列；
(22)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：24、25和26所示的氨基酸序列；或者
(23)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：34、35和36所示的氨基酸序列。
上述CDR的范围已根据ImMunoGenTics(IMGT)编号规则进行了定义(参见Lefranc,M.P.,Unique database numbering system for immunogenetic analysis.,ImmunologyToday,18:509(1997)；Lefranc,M.P.,The IMGT unique numbering forImmunoglobulins,T cell receptors and Ig-like domains,The Immunologist,7:132-136(1999))，但是本领域技术人员可以理解的是，根据Kabat编号规则、Chothia编号规则、AbM编号规则和Contact编号规则(基于对可用复杂晶体结构的分析)等中的任一种或多种进行编号的CDR序列也落入了本申请的保护范围内。
在一些实施方式中，本申请提供了一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NOs：47、7、17、27、37或39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：47、7、17、27、37或39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本申请提供的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段进一步包含轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NOs：110、8、18、28、38、45或109所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：110、8、18、28、38、45或109所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本申请涉及一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)重链可变区和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列或与SEQ IDNO：110所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(2)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(3)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(4)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(5)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(6)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(7)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(8)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(9)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者
(10)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本申请提供了一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(2)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(3)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ IDNO：18所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(4)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(5)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(6)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(7)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(8)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(9)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(10)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(11)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(12)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：64所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：64所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(13)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：65所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：65所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(14)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：66所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：66所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(15)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：67所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：67所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(16)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：68所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：68所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(17)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：69所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：69所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(18)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：70所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：70所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(19)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：71所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：71所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(20)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：72所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：72所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(21)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ IDNO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：73所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：73所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(22)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(23)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：75所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：75所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(24)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：76所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：76所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(25)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：77所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：77所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(26)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：78所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：78所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(27)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：94所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：94所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(28)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(29)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：97所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：97所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(30)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：98所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：98所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(31)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：99所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：99所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(32)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：100所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：100所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(33)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：64所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：64所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(34)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：65所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：65所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(35)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：66所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：66所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(36)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：67所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：67所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(37)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：68所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：68所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(38)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：69所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：69所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者
(39)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：70所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：70所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本申请提供了一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列；
(2)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列；
(3)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列；
(4)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列；
(5)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列；
(6)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列；
(7)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列；
(8)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列；
(9)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列；
(10)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列；
(11)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列；
(12)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：64所示的氨基酸序列；
(13)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：65所示的氨基酸序列；
(14)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：66所示的氨基酸序列；
(15)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：67所示的氨基酸序列；
(16)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：68所示的氨基酸序列；
(17)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：69所示的氨基酸序列；
(18)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：70所示的氨基酸序列；
(19)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：71所示的氨基酸序列；
(20)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：72所示的氨基酸序列；
(21)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：73所示的氨基酸序列；
(22)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列；
(23)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：75所示的氨基酸序列；
(24)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：76所示的氨基酸序列；
(25)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：77所示的氨基酸序列；
(26)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：78所示的氨基酸序列；
(27)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：94所示的氨基酸序列；
(28)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列；
(29)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：97所示的氨基酸序列；
(30)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：98所示的氨基酸序列；
(31)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：99所示的氨基酸序列；
(32)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：100所示的氨基酸序列；
(33)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：64所示的氨基酸序列；
(34)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：65所示的氨基酸序列；
(35)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：66所示的氨基酸序列；
(36)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：67所示的氨基酸序列；
(37)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：68所示的氨基酸序列；
(38)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：69所示的氨基酸序列；或者
(39)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：70所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本申请提供的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段进一步包含重链恒定区和轻链恒定区，优选地，所述重链恒定区为人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的恒定区(优选人IgG1或IgG4的恒定区)，所述轻链恒定区为人抗体κ链或λ链的恒定区；更优选地，所述重链恒定区包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；并且所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：118所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：118所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本申请提供了一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(2)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(3)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：20所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：20所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(4)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(5)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：42所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：42所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(6)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(7)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(8)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：42所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：42所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(9)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(10)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(11)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：79所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：79所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(12)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：80所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：80所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(13)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(14)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(15)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(16)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：84所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：84所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(17)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：85所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：85所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(18)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(19)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(20)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(21)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：89所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：89所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(22)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：90所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：90所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(23)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：91所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：91所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(24)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：92所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：92所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(25)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：93所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：93所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(26)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：101所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：101所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(27)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：103所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：103所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(28)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：104所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：104所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(29)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：105所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：105所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(30)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：106所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：106所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(31)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：107所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：107所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(32)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：79所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：79所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(33)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：80所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：80所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(34)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(35)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(36)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
(37)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：84所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：84所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者
(38)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：85所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：85所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在本文中，对于重链/重链可变区或者轻链/轻链可变区来说，“与SEQ ID NO：…所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列”可意味着重链/重链可变区或者轻链/轻链可变区中除CDR以外的区域(例如骨架区或恒定区)中的氨基酸发生变化，并且与变化前的序列进行比对后，变化得到的序列具有至少80％的同一性。
在一些优选的实施方式中，本申请提供了一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列；
(2)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：10所示的氨基酸序列；
(3)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：20所示的氨基酸序列；
(4)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列；
(5)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：42所示的氨基酸序列；
(6)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列；
(7)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列；
(8)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：42所示的氨基酸序列；
(9)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列；
(10)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列；
(11)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：79所示的氨基酸序列；
(12)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：80所示的氨基酸序列；
(13)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列；
(14)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列；
(15)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列；
(16)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：84所示的氨基酸序列；
(17)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：85所示的氨基酸序列；
(18)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列；
(19)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列；
(20)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列；
(21)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：89所示的氨基酸序列；
(22)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：90所示的氨基酸序列；
(23)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：91所示的氨基酸序列；
(24)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：92所示的氨基酸序列；
(25)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：93所示的氨基酸序列；
(26)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：101所示的氨基酸序列；
(27)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：103所示的氨基酸序列；
(28)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：104所示的氨基酸序列；
(29)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：105所示的氨基酸序列；
(30)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：106所示的氨基酸序列；
(31)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：107所示的氨基酸序列；
(32)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：79所示的氨基酸序列；
(33)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：80所示的氨基酸序列；
(34)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列；
(35)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列；
(36)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列；
(37)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：84所示的氨基酸序列；或者
(38)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ ID NO：85所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本申请提供的抗IL-1α抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、或人源化抗体。
在本申请中，还可对抗IL-1α抗体或其抗原结合片段进行保守修饰。保守修饰是指不会明显影响或改变抗体结合特性的氨基酸修饰。例如，保守氨基酸取代可为采用同类(具有类似的化学性质或者功能)的另一种氨基酸进行取代。作为示例，可根据氨基酸的侧链性质将其分为：(1)非极性氨基酸：Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)；(2)不带电荷的极性氨基酸：Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)；(3)酸性氨基酸：Asp(D)、Glu(E)；(4)碱性氨基酸：Lys(K)、Arg(R)、His(H)。或者，可基于共同的侧链特性将氨基酸分为：(1)疏水氨基酸：Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性亲水氨基酸：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性氨基酸：Asp、Glu；(4)碱性氨基酸：His、Lys、Arg；(5)影响链取向的氨基酸：Gly、Pro；(6)芳香族氨基酸：Trp、Tyr、Phe。
本申请所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段及它们的变体均能够特异性地结合至IL-1α。
在一些实施方式中，本申请提供的抗体或其抗原结合片段选自单克隆抗体、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、dAb片段、分离的CDR区、scFv和纳米抗体。
作为非限制性示例，本申请所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段可展现出下述性质中的一种或多种的组合：
(1)以1.149E-10M或更小的KD值与人IL-1α结合；
(2)阻断IL-1α与IL1R1和IL1RAP的结合；
(3)阻断IL-1α诱导的IL-6、IL-8和CCL20的释放。
在一些实施方式中，本申请提供了一种药物组合物，包含本申请所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的辅料。除非另有说明，本文使用的术语“药学上可接受的辅料”表示对生物体无明显刺激作用、与活性成分生物兼容的且不会损害活性成分的活性和性质的本领域已知的任何辅料。
本申请的药物组合物可适合于胃肠道外、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内施用。例如，可通过注射或输注等方式给药，但不限于此。基于给药途径，可以将活性成分包被在不同的合适的材料中，以保护其不受刺激因子(例如酸、碱、金属离子)和可能使其失活的其他自然条件(例如高温、高湿)的影响。
本申请的药物组合物可以处于无菌水溶液或分散液的形式，还可将本申请所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段在微乳剂(也称为纳米乳液)或者脂质体中进行配制。
本申请所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段的合适剂量可由临床医师根据如下因素确定，例如受试者的年龄、体重、性别、一般状况、疾病严重程度。作为示例，本申请的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段剂量可以在约0.0001至3000mg/kg的剂量范围内进行给予，例如0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg、1200mg/kg、1500mg/kg、1800mg/kg、2000mg/kg。
本领域技术人员可以根据本领域的普通知识对给药方案进行调整以提供最佳的所需应答(例如，临床应答)。例如，可以施用单次大剂量、可以随时间推移施用多个分剂量、或者可以随治疗情况的危急程度成比例降低或提高单次的剂量。例如，当将抗体作为缓释剂给药时，能够以降低的频率给药。
在一些实施方式中，本申请提供了一种多核苷酸，编码本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述多核苷酸包括分别编码本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段的重链可变区或/和轻链可变区的多核苷酸。在另一些实施方式中，所述多核苷酸包括分别编码本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段的重链和轻链的多核苷酸。
在一些实施方式中，本申请提供了一种重组载体，包含所述的多核苷酸。在一些实施方式中，所述的载体为克隆载体；在另一些实施方式中，所述的载体为表达载体。所述表达载体可任选地为能够表达本文所述抗体或其抗原结合片段的任意表达载体。
在一些实施方式中，本申请提供了一种宿主细胞，包含所述载体或在其基因组整合有所述的多核苷酸。本文中的宿主细胞可为用于表达抗IL-1α抗体或其抗原结合片段的任何适当的宿主细胞。在一些实施方式中，宿主细胞为原核细胞。在另一些实施方式中，宿主细胞为真核细胞。在一些实施方式中，宿主细胞选自酵母细胞、哺乳动物细胞或适用于制备抗体或其抗原结合片段的其他细胞。哺乳动物细胞例如为中国仓鼠卵巢细胞(CHO)、人肾上皮细胞系293细胞或293T细胞。
在一些实施方式中，本申请涉及本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者本文所述的药物组合物在制备用于阻断炎症细胞因子释放的药物中的用途。或者，本申请涉及用于阻断炎症细胞因子释放的本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者本文所述的药物组合物。或者，本申请涉及一种阻断受试者体内的炎症细胞因子释放的方法，包括向有需要的受试者给予本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者本文所述的药物组合物。
在一些优选的实施方式中，所述炎症细胞因子为IL-6、IL-8和CCL20。
在一些实施方式中，本申请涉及本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗IL-1α相关的疾病的药物中的用途。或者，本申请涉及用于预防或治疗IL-1α相关的疾病的本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者本文所述的药物组合物。
在一些实施方式中，本申请涉及一种预防或治疗IL-1α相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者给予本文所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者本文所述的药物组合物。
在一些优选的实施方式中，所述IL-1α相关的疾病可选自特应性皮炎、化脓性汗腺 炎、坏疽性脓皮病、Sweet综合征、干燥综合征( syndrome)、系统性硬化症、进行性纤维化、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、囊性纤维化、支气管肺发育不良、心包炎、肌炎(myositis)、心肌炎(myocarditis)、心肌梗塞、缺血再灌注损伤、呼吸道疾病、结肠炎、贝赫切特综合征、Erdheim-Chester病、血管炎、IL-1Ra缺乏症(DIRA)、川崎病、动脉瘤、肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、肾癌、甲状腺癌、神经内分泌癌、腹膜假黏液瘤、Castleman病、直肠癌、胰腺癌和结直肠癌。
在一些优选的实施方式中，所述受试者为哺乳动物，例如人。
实施例
下面将结合实施例对本申请的方案进行进一步的说明，但是本领域技术人员将能够理解的是，本申请的保护范围并不仅限于这些实施例。
除非另有特别说明，下述实施例中涉及的试剂、材料或仪器为可商购得到的。
实施例1：用于功能活性评价的报告基因细胞株构建
从UniProt数据库中获得人IL1R1和IL1RAP的编码区核酸序列信息，进行基因合成并分别亚克隆至慢病毒表达载体中。制备慢病毒(可参见例如Neha Tandon等，BioProtoc.2018Nov 5；8(21):e3073中的记载)，分别感染293细胞，使用2μg/mL puromycin抗生素筛选稳定过表达IL1R1、IL1RAP的重组细胞株，使所述细胞进一步感染Lenti-NF-κB-Luciferase-Hygro慢病毒，加入200μg/mLHygromycin B进行稳转细胞株的筛选，获得293F-IL1RI-IL1RAP-NFkB-Luc报告基因细胞株。按照如下步骤验证IL-1α对该报告基因细胞株的激活作用。
(1)将人IL-1α用HybGro无血清培养基调整至浓度0.2μg/mL，然后进行10倍梯度稀释，连续稀释9个梯度(2×10-1～2×10-9μg/mL)。
(2)吸取2×106个对数生长期的293F-IL1RI-IL1RAP-NFkB-Luc细胞到15mL离心管内，500g离心5min，去除上清，加入10mL PBS缓冲液(1×)重悬，500g离心5min，去除上清，使用10mL HybGro无血清培养基重悬细胞，充分混匀后，吸取100μL细胞混悬液，加入到96孔板中。
(3)将稀释好的IL-1α梯度浓度蛋白取100μL加入到上述96孔板中，每个浓度梯度两个复孔，37℃、5％CO2条件下培养18h。
(4)培养结束后取出96孔板，加入20μLBright-GloTM检测试剂(购自Promega)，室温避光放置5min，使用Tecan M1000型多功能酶标仪读取Luciferase荧光数值。数据如图1所示，提示该报告基因细胞株能够被人IL-1α剂量依赖性激活。
实施例2：杂交瘤筛选
取10只Balb/c和10只CD1小鼠，使用人和食蟹猴IL-1α各50μg与弗氏佐剂乳化后，皮下多点注射进行小鼠免疫，共计免疫3次，间隔时间14天。取免疫效价检测较好的小鼠冲击免疫，3天后对小鼠进行颈部脱臼处死，无菌条件下获得小鼠脾脏，制备B细胞单细胞悬液，并以1:1的比例与SP2/0骨髓瘤细胞混合，使用BTX细胞电融合仪进行细胞融合。电融合后，所有细胞立即悬浮在完全培养基(DMEM，含有20％FBS和HAT)中，接种至96孔板中。融合后约10天改为HT培养基培养两天后，取上清检测特异性抗体。
从96孔板的每个孔中取出100μL培养液上清，同时向每个孔内补充新鲜的HT培养基。将取出的培养液上清通过ELISA法检测与人IL-1α的结合(HRPAnti-Mouse IgG H&L购自博奥龙，TMB显色液购自湖州英创)，同时通过ELISA法复检与食蟹猴、小鼠IL-1α的交叉结合情况，优选能够与人、食蟹猴、小鼠IL-1α交叉结合的克隆，若候选克隆均不能与小鼠IL-1α结合，则优选能够与人、食蟹猴IL-1α交叉结合的克隆。通过两轮亚克隆获得可分泌与人、食蟹猴IL-1α具有特异性结合的抗体的单克隆。
实施例3：通过报告基因法对鼠源抗体的活性进行的检测
对上述两轮亚克隆筛选得到的单克隆14-D8-A6-D7、30-E12-E4-G9、17-B12-C9、48-G12-G2-G2的杂交瘤进行扩增培养，然后通过蛋白A柱亲和层析进行鼠源抗体的纯化，将纯化后的抗体按如下步骤进行报告基因法检测，计算IC50值，其中，以Xbiotech公司的IL-1α抗体Bermekimab(MABP1)作为阳性对照，MABP1的氨基酸序列来自专利CN200980125033，如下所示。
重链序列：QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTASGFTFSMFGVHWVRQAPGKGLEWVAAVSYDGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNILFLQMDSLRLEDTAVYYCARGRPKVVIPAPLAHWGQGTLVTFSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:119)
轻链序列：DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASNLETGVPSRFSGSGSGSDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTSSFLLSFGGGTKVEHKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:120)
(1)将人IL-1α蛋白用HybGro无血清培养基(购自Basalmedia)调整至浓度0.004μg/mL。
(2)将纯化后的鼠源抗体或阳性对照抗体MABP1从最高浓度400μg/mL开始进行10倍梯度稀释，连续稀释9个梯度(4×102～4×10-6μg/mL)。
(3)将稀释好的梯度浓度抗体取50μL加入到96孔板中，每个浓度梯度两个复孔。再向对应孔中每孔加入50μL 0.004μg/mL的人IL-1α(终浓度为0.001μg/mL)。同时选取2个空孔，每孔加入100μL HybGro无血清培养基，作为空白背景孔。将96孔板轻轻振荡混匀后，37℃孵育1h。
(4)孵育结束后，吸取2×106个对数生长期的293F-IL1RI-IL1RAP-NFkB-Luc细胞到15mL离心管内，500g离心5min，去除上清，加入10mL PBS重悬，500g离心5min，去除上清，使用10mLHybGro无血清培养基重悬细胞，充分混匀后，吸取100μL细胞混悬液，加入到96孔板中。空白背景孔加入200μL HybGro无血清培养基。37℃、5％CO2条件下培养18h。
(5)培养结束后取出96孔板，加入20μLBright-Glo检测试剂，室温避光放置5min，使用Tecan M1000型多功能酶标仪读取Luciferase荧光数值。
表1示出了报告基因法的活性检测结果，其中，候选鼠源抗体均可阻断IL-1α诱导的荧光信号。代表性结果如图2所示，可以看出，鼠源抗体30-E12-E4-G9活性明显优于阳性对照MABP1。
表1鼠源抗体报告基因法的活性检测结果
实施例4：嵌合抗体的构建与表达
对活性较高的鼠源抗体30-E12-E4-G9、17-B12-C9-D6、48-G12-G2-G2经杂交瘤测序获得轻链和重链可变区氨基酸序列。将重链可变区亚克隆至pcDNA3.4-hIgG1表达载体，轻链可变区亚克隆至pcDNA3.4-hIgKc表达载体，得到重链表达载体和轻链表达载体。
取2mL PBS缓冲液(1×)加入至6孔板中，然后分别加入40μg重链表达载体pcDNA3.4-hIgG1和80μg轻链表达载体pcDNA3.4-hIgKc，混匀后加入360μLLVTransm转染试剂(由iCarTab制备)并充分混匀，室温静置10分钟。
将上述得到的DNA/LVTransm复合物加入到100mL的293F细胞(细胞密度1×106/mL)中，轻轻晃动充分混匀。将细胞置于二氧化碳摇床中，在37℃、5％CO2、130rpm条件下连续培养7天，离心收集培养基上清，用0.45μm滤膜过滤后，使用蛋白A亲和层析纯化嵌合抗体。按照上文所述步骤对嵌合抗体进行报告基因法检测，表2示出了活性检测结果，可以看出，30-E12-E4-G9嵌合抗体和48-G12-G2-G2嵌合抗体的活性仍显著优于阳性对照MABP1，代表性结果在图3中示出。
表2嵌合抗体报告基因法的活性检测结果
实施例5：抗体人源化
对活性最高的嵌合抗体30-E12-E4-G9进行抗体人源化改造，基于其鼠源抗体重链和轻链的氨基酸序列进行人源化设计，保留原始抗体的CDR区序列不变，根据germlinealignment的结果以及抗体结构模拟的结果，重链和轻链分别选择不同的人源抗体模板，并在人源化之后对框架区进行回复突变，设计候选的人源化抗体序列。将设计的人源化抗体的重链和轻链分别进行基因合成，重链亚克隆至pcDNA3.4-hIgG1表达载体，轻链亚克隆至pcDNA3.4-hIgKc表达载体。构建的载体经测序验证无误后，用293细胞进行瞬转表达，用SDS-PAGE电泳验证表达情况，图4显示出人源化抗体30-E12-1、30-E12-2、30-E12-3、30-E12-4、30-E12-5、30-E12-6的纯度均大于90％。
实施例6：人源化抗体的报告基因法活性检测
按照上文所述，采用报告基因法对嵌合抗体和人源化抗体进行活性检测，显示出人源化抗体30-E12-1、30-E12-2、30-E12-4和30-E12-5仍保持了很高的活性，其IC50明显优于阳性对照MABP1，结果如表3和图5所示。
表3人源化抗体的报告基因法活性检测的结果
实施例7：人源化抗体的结合活性测定
选择活性较高的嵌合抗体以及人源化抗体30-E12-1、30-E12-2、30-E12-4和30-E12-5通过ELISA法检测与不同种属IL-1α以及同家族蛋白人IL-1β的结合活性，实验步骤如下：
1.抗原包被：将抗原用包被液(1×CBS)稀释至1μg/mL，100μL/孔加入酶标板，置于4℃过夜包被；
2.封闭：取出酶标板，弃去孔中溶液，加300μL的PBST缓冲液(1×)，浸泡5秒，洗板1次，洗板结束后在吸水纸上尽量拍干板上残留液滴。每孔加入200μl的封闭液(2％BSA/PBST)，盖好封板膜，37℃封闭2h；
3.抗IL-1α抗体梯度稀释：将抗IL-1α抗体从最高浓度10μg/mL进行3.5倍梯度稀释(取50μL供试品母液加入到125μL稀释液(0.5％BSA/PBST)中，依次进行梯度稀释)，连续稀释11个梯度(10000、2857.14、816.33、233.24、66.64、19.04、5.44、1.55、0.44、0.13、0.036、0ng/ml)；
4.洗板：取出酶标板，弃去孔中溶液，加300μL的PBST缓冲液(1×)，浸泡5秒，洗板3次，洗板结束后在吸水纸上尽量拍干板上残留液滴；
5.加样：将梯度稀释好的抗IL-1α抗体溶液转移至酶标板中，100μL/孔，盖好封板膜，37℃孵育反应1h；
6.二抗稀释：用稀释液将Anti-human IgG-HRP稀释50000倍；
7.加样：将稀释好的二抗溶液转移至酶标板中，100μL/孔，盖好封板膜，37℃孵育反应1h；
8.洗板：取出酶标板，弃去孔中溶液，加300μL的PBST缓冲液(1×)，浸泡5秒，洗板5次，洗板结束后在吸水纸上尽量拍干板上残留液滴；
10.显色：将TMB底物溶液以100μL/孔加到酶标板中，盖好封板膜，37℃避光静置显色10min；
11.终止：将终止液以100μL/孔加到酶标板中，终止反应；
12.读数：将酶标板置于酶标仪中，读取450nm及630nm波长的吸光度值，以样品浓度为横坐标，吸光度差值为纵坐标，用酶标仪自带分析软件进行拟合，选择四参数方程回归模型拟合药物剂量-效应曲线，并进行供试品相对结合活性计算(相对结合活性＝参考品EC50/供试品EC50×100％)。
检测结果如表4、图6和图7所示，人源化抗体与人、食蟹猴IL-1α有较强的交叉结合，与小鼠、大鼠IL-1α的交叉结合较弱。此外，人源化抗体与IL-1α的同家族蛋白IL-1β的交叉结合很弱，提示人源化抗体具有良好的选择特异性。
表4人源化抗体与人、食蟹猴IL-1α的结合活性
实施例8：人源化抗体的亲和力测定
用Fortebio仪器检测嵌合抗体和人源化抗体与人、食蟹猴IL-1α的亲和力。分别将人、食蟹猴IL-1α偶联到NTA传感器上，偶联时间60s，用PBST缓冲液(PBS+0.02％tween20)将待测抗体2倍梯度稀释至12.5、6.25、3.13、1.56、0.7813、0nM，然后让Fortebio仪器移动传感器在各浓度梯度的分析物孔中浸读，对待测抗体与IL-1α的结合和解离情况进行实时监测，平衡时间150s，结合时间180s，解离时间300s，检测温度25℃。利用仪器配套软件，采用Steady affinity模式进行实验数据的拟合。
检测结果表明，人源化抗体与人IL-1α具有很高的亲和力，KD最高达到pM数量级，与食蟹猴IL-1α同样具有很高的亲和力，结果如表5、图8和图9所示。
表5人源化抗体与人、食蟹猴IL-1α的亲和力
实施例9：人源化抗体的细胞因子法活性检测
通过检测MRC-5细胞释放细胞因子IL-8的方法评估人源化抗体的功能活性，实验步骤如下：
(1)取对数生长期的MRC-5细胞(购自中科院)加入到15mL离心管内，混匀，200g离心5min，离心结束后，用DMEM+10％FBS的培养基重悬细胞，充分混匀后，调整细胞悬液密度为1×105个/mL，吸取200μL细胞悬液，加入到96孔板中，每孔2×104个细胞，将96孔板转移至二氧化碳培养箱，37℃、5％CO2条件下继续培养18h；
(2)IL-1α蛋白准备：将人IL-1α(购自苏州近岸蛋白质科技股份有限公司)用DMEM基础培养基调整至0.02μg/mL；
(3)人源化抗体梯度稀释：将人源化抗体以及阳性对照MABP1从最高浓度20μg/mL进行3.5倍梯度稀释，连续稀释10个梯度(20、5.71、1.63、0.47、0.13、0.038、0.011、0.0031、0.00089、0.00025μg/mL)。
(4)取出培养过夜的MRC-5细胞，吸去培养基，用DMEM基础培养基清洗2次。每孔分别加入100μL稀释好的人源化抗体梯度稀释液和100μL的IL-1α溶液。将96孔板转移至二氧化碳培养箱，37℃、5％CO2条件下继续培养18h。培养结束后取出96孔板，800g室温离心5min。
(5)离心结束后每孔取出50μL上清，1:200稀释后，采用人IL-8ELISA检测试剂盒(购自联科生物)检测上清中细胞因子IL-8表达量。
检测数据显示，人源化抗体30-E12-1、30-E12-2、30-E12-4和30-E12-5均可阻断IL-1α诱导的MRC-5细胞释放IL-8，其活性与嵌合抗体30-E12-E4-G9相当，明显优于阳性对照MABP1，与报告基因法结果具有较高的一致性，结果如表6和图10所示。
表6人源化抗体的细胞因子法活性检测的结果
实施例10：人源化抗体的改造
针对3个功能活性较优的人源化抗体30-E12-2、30-E12-4、30-E12-5，将这些人源化抗体的轻链CDR1中的1个天冬酰胺残基(N)(在本文中，可将该位点称为脱酰胺位点)分别突变为其它氨基酸，以研究进一步提高抗体的活性或稳定性的可能性。按表7所示构建人源化抗体的各个突变体的表达载体，分别用293细胞或CHO-K1细胞瞬转表达，按上文所述的步骤用报告基因法检测突变体的功能活性，并且以阳性对照抗体MABP1作为对照，由于不同表达系统所表达的蛋白活性可能存在差异，因此针对293细胞表达的突变体，以293细胞表达的MABP1为对照；针对CHO-K1细胞表达的突变体，以CHO-K1细胞表达的MABP1为对照，结果显示出对天冬酰胺残基进行的点突变使经改造的人源化抗体保持了很高的活性，各抗体突变体活性均明显优于阳性对照MABP1，结果如表8和图11所示。
表7人源化抗体的突变方案
表8人源化抗体突变体的报告基因法活性检测的结果
实施例11：人源化抗体突变体的小鼠体内药效试验
通过检测2个人源化抗体突变体30-E12-4-I和30-E12-2-V对人IL-1α诱导小鼠细胞因子IL-6、IL-8、CCL20释放的阻断效应，评价人源化抗体突变体的体内药效。使用8周龄Balb/c小鼠，体重18-22g，雌雄各半，按如下分组与给药，每组8只，雌雄各4只，单次给药。
(1)抗体1低剂量组：腹腔注射10μg/kg人IL-1α(购自苏州近岸蛋白质科技股份有限公司)，然后皮下注射1mg/kg人源化抗体突变体30-E12-4-I。
(2)抗体1高剂量组：腹腔注射10μg/kg人IL-1α，然后皮下注射3mg/kg人源化抗体突变体30-E12-4-I。
(3)抗体2低剂量组：腹腔注射10μg/kg人IL-1α，然后皮下注射1mg/kg人源化抗体突变体30-E12-2-V。
(4)抗体2高剂量组：腹腔注射10μg/kg人IL-1α，然后皮下注射3mg/kg人源化抗体突变体30-E12-2-V。
(5)阳性对照低剂量组：腹腔注射10μg/kg人IL-1α，然后皮下注射1mg/kg阳性对照MABP1。
(6)阳性对照高剂量组：腹腔注射10μg/kg人IL-1α，然后皮下注射3mg/kg阳性对照MABP1。
(7)阴性对照组：腹腔注射10μg/kg人IL-1α，然后皮下注射无菌PBS(购自北京中杉金桥生物技术有限公司，pH 7.3)。
(8)空白对照组：腹腔注射无菌PBS，然后皮下注射无菌PBS。
所有组的小鼠2h后全部处死并采血，血液样本于4℃下4000g转速离心10min，分离血清，-80℃保存。分别采用相应的商品化ELISA试剂盒(均购自杭州联科生物技术股份有限公司)，按照制造商提供的说明书检测各血清中的小鼠IL-6、IL-8和CCL20的含量。
检测结果如表9及图12-图14所示。该实验的结果显示出，人源化抗体突变体以及阳性对照MABP1均能够剂量依赖性地显著阻断人IL-1α诱导的小鼠细胞因子IL-6、IL-8和CCL20的释放，其中抗体突变体30-E12-4-I和30-E12-2-V的阻断效应高于阳性对照MABP1，特别是对于小鼠CCL20的释放。
表9人源化抗体突变体对人IL-1α诱导小鼠细胞因子释放的阻断效应的检测结果(单位：pg/ml)
将本申请的序列列于下表10中。
表10本申请的序列
注：X可为I、N、F、V、S、R、A、T、E、G、H、K、L、P、W、Y、C、M、Q或D。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本领域技术人员将认识到，本申请的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本申请的精神的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本申请的保护范围内。

Claims (15)

1.一种分离的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；(2)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(3)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；或者
(4)HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
2.如权利要求1所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，进一步包含：
(i)LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：108、5和6所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：108、5和6所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(ii)LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：14、15和16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：14、15和16所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(iii)LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：24、25和26所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：24、25和26所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；或者
(iv)LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NOs：34、35和36所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：34、35和36所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
3.如权利要求1或2所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：50、5和6所示的氨基酸序列；
(2)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：4、5和6所示的氨基酸序列；
(3)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：49、5和6所示的氨基酸序列；
(4)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：51、5和6所示的氨基酸序列；
(5)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：52、5和6所示的氨基酸序列；
(6)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：53、5和6所示的氨基酸序列；
(7)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：54、5和6所示的氨基酸序列；
(8)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：55、5和6所示的氨基酸序列；
(9)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：56、5和6所示的氨基酸序列；
(10)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：57、5和6所示的氨基酸序列；
(11)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：58、5和6所示的氨基酸序列；
(12)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：59、5和6所示的氨基酸序列；
(13)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：60、5和6所示的氨基酸序列；
(14)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：61、5和6所示的氨基酸序列；
(15)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：62、5和6所示的氨基酸序列；
(16)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：63、5和6所示的氨基酸序列；
(17)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：113、5和6所示的氨基酸序列；
(18)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：114、5和6所示的氨基酸序列；
(19)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：115、5和6所示的氨基酸序列；
(20)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：1、2和3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ ID NOs：116、5和6所示的氨基酸序列；
(21)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：11、12和13所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：14、15和16所示的氨基酸序列；
(22)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：21、22和23所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：24、25和26所示的氨基酸序列；或者
(23)HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有SEQ ID NOs：31、32和33所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有SEQ IDNOs：34、35和36所示的氨基酸序列。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NOs：47、7、17、27、37或39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NOs：47、7、17、27、37或39所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
5.如权利要求4所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，进一步包含轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NOs：110、8、18、28、38、45或109所示的氨基酸序列或与SEQ IDNOs：110、8、18、28、38、45或109所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(2)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(3)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(4)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(5)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(6)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(7)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(8)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(9)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；或者
(10)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
优选地，所述抗IL-1α抗体或其抗原结合片段包含：
(1)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列；
(2)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列；
(3)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列；
(4)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列；
(5)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列；
(6)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列；
(7)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列；
(8)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列；
(9)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列；
(10)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列；
(11)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列；
(12)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：64所示的氨基酸序列；
(13)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：65所示的氨基酸序列；
(14)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：66所示的氨基酸序列；
(15)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：67所示的氨基酸序列；
(16)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：68所示的氨基酸序列；
(17)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：69所示的氨基酸序列；
(18)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：70所示的氨基酸序列；
(19)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：71所示的氨基酸序列；
(20)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：72所示的氨基酸序列；
(21)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：73所示的氨基酸序列；
(22)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列；
(23)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：75所示的氨基酸序列；
(24)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：76所示的氨基酸序列；
(25)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：77所示的氨基酸序列；
(26)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：78所示的氨基酸序列；
(27)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：94所示的氨基酸序列；
(28)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列；
(29)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：97所示的氨基酸序列；
(30)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：98所示的氨基酸序列；
(31)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：99所示的氨基酸序列；
(32)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：100所示的氨基酸序列；
(33)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：64所示的氨基酸序列；
(34)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：65所示的氨基酸序列；
(35)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：66所示的氨基酸序列；
(36)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：67所示的氨基酸序列；
(37)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：68所示的氨基酸序列；
(38)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：69所示的氨基酸序列；或者
(39)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO：70所示的氨基酸序列。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，进一步包含重链恒定区和轻链恒定区，所述重链恒定区为人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的恒定区，所述轻链恒定区为人抗体κ链或λ链的恒定区；优选地，所述重链恒定区包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；并且所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：118所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：118所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
8.如权利要求1-7中任一项所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，包含：
(1)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：112所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：112所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(2)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(3)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：20所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：20所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(4)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(5)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：112所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：112所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(6)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(7)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
(8)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；或者
(9)重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
优选地，所述抗IL-1α抗体或其抗原结合片段包含：
(1)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ IDNO：102所示的氨基酸序列；
(2)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ IDNO：10所示的氨基酸序列；
(3)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ IDNO：20所示的氨基酸序列；
(4)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ IDNO：30所示的氨基酸序列；
(5)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ IDNO：42所示的氨基酸序列；
(6)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ IDNO：44所示的氨基酸序列；
(7)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ IDNO：46所示的氨基酸序列；
(8)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ IDNO：42所示的氨基酸序列；
(9)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQ IDNO：44所示的氨基酸序列；
(10)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：46所示的氨基酸序列；
(11)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：79所示的氨基酸序列；
(12)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：80所示的氨基酸序列；
(13)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：81所示的氨基酸序列；
(14)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：82所示的氨基酸序列；
(15)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：83所示的氨基酸序列；
(16)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：84所示的氨基酸序列；
(17)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：85所示的氨基酸序列；
(18)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：86所示的氨基酸序列；
(19)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：87所示的氨基酸序列；
(20)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：88所示的氨基酸序列；
(21)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：89所示的氨基酸序列；
(22)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：90所示的氨基酸序列；
(23)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：91所示的氨基酸序列；
(24)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：92所示的氨基酸序列；
(25)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：93所示的氨基酸序列；
(26)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：101所示的氨基酸序列；
(27)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：103所示的氨基酸序列；
(28)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：104所示的氨基酸序列；
(29)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：105所示的氨基酸序列；
(30)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：106所示的氨基酸序列；
(31)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：107所示的氨基酸序列；
(32)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：79所示的氨基酸序列；
(33)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：80所示的氨基酸序列；
(34)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：81所示的氨基酸序列；
(35)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：82所示的氨基酸序列；
(36)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：83所示的氨基酸序列；
(37)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：84所示的氨基酸序列；或者
(38)重链和轻链，所述重链具有SEQ ID NO：48所示的氨基酸序列，所述轻链具有SEQID NO：85所示的氨基酸序列。
9.如权利要求1-8中任一项所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗IL-1α抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、或人源化抗体；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段选自单克隆抗体、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、dAb片段、分离的CDR区、scFv和纳米抗体。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-9中任一项所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段。
11.一种多核苷酸，编码权利要求1-9中任一项所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段。
12.一种重组载体，包含权利要求11所述的多核苷酸。
13.一种宿主细胞，包含权利要求12所述的载体或在其基因组整合有权利要求11所述的多核苷酸。
14.用于阻断炎症细胞因子释放的权利要求1-9中任一项所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者权利要求10所述的药物组合物；优选地，所述炎症细胞因子为IL-6、IL-8和CCL20。
15.用于预防或治疗IL-1α相关的疾病的权利要求1-9中任一项所述的抗IL-1α抗体或其抗原结合片段、或者权利要求10所述的药物组合物；优选地，所述IL-1α相关的疾病可选自特应性皮炎、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、Sweet综合征、干燥综合征、系统性硬化症、进行性纤维化、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、囊性纤维化、支气管肺发育不良、心包炎、肌炎、心肌炎、心肌梗塞、缺血再灌注损伤、呼吸道疾病、结肠炎、贝赫切特综合征、Erdheim-Chester病、血管炎、IL-1Ra缺乏症、川崎病、动脉瘤、肺癌、肾癌、甲状腺癌、神经内分泌癌、腹膜假黏液瘤、Castleman病、直肠癌、胰腺癌和结直肠癌。
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