CN117946164A - 一种新型结构化合物st3gal4抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型结构化合物ST3GAL4抑制剂及其应用。本发明从新合成的多种化合物中，筛选到能有效抑制ST3GAL4蛋白的小分子化合物，经实验验证，其可显著抑制多种肿瘤(尤其是EGFR突变晚期非小细胞肺癌)中的ST3GAL4表达，是可用于临床的新型ST3GAL4抑制剂，对克服ST3GAL4高表达诱导的奥西替尼耐药具有重要的临床价值。
Description
技术领域
本发明涉及生医制药技术领域，具体涉及一种新型结构化合物ST3GAL4抑制剂及其应用。
背景技术
奥希替尼(Osimertinib，Osi)作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)被广泛用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一、二线治疗，疗效显著。然而，接受奥希替尼治疗的患者最终会产生耐药性，严重限制了其临床应用。
ST3GAL4(人β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶4)，已有研究发现唾液酸转移酶ST3GAL4介导奥希替尼(AZD-9291，Osimertinib)耐药的效应，并且在奥希替尼耐药患者血清标本中亦检测到ST3GAL4水平异常升高，且升高程度与奥希替尼耐药程度成正相关，ST3GAL4蛋白的激活介导了奥希替尼的耐药性。因此，克服ST3GAL4蛋白升高引起的奥希替尼获得性耐药，具有重要的临床意义。
根据已有研究，ST3GAL4蛋白是克服奥希替尼耐药的关键治疗靶点，通过抑制ST3GAL4蛋白的表达可有效逆转奥希替尼获得性耐药。但针对ST3GAL4蛋白靶点的抑制剂尚未有成熟化合物上市，即使已报道的化合物均疗效欠佳，仍未获批用于临床治疗。因此，迫切需要寻找新的策略克服ST3GAL4蛋白升高引起的奥希替尼获得性耐药。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种新型结构化合物ST3GAL4抑制剂及其应用。
本发明为了实现其目的，采用的技术方案是：
本发明的第一方面提供了一种化合物，其选自化合物BG-248、BG-267、BG-272、BG-296和BG-328中的一种，结构式如下：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括药学上可接受的载体和作为活性成分的权利要求所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或或其药学上可接受的盐。
本发明第三方面提供了上述的化合物或药物组合物在制备ST3GAL4抑制剂中的应用。
本发明第四方面提供了上述的化合物或药物组合物在制备治疗ST3GAL4高表达的肿瘤的药物中的应用。
优选地，所述ST3GAL4高表达的肿瘤包括肺癌、结直肠癌、肝癌。
优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌。
优选地，所述肺癌为EGFR突变晚期非小细胞肺癌。
优选地，所述肺癌为奥希替尼耐药非小细胞肺癌。
优选地，所述化合物为BG-267或者BG-272。
本发明的有益效果是：为了筛选抑制肿瘤细胞ST3GAL4蛋白靶点的抑制剂，发明人前期准备了多种肺癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤以及肠癌等细胞系模型，并构建了多种模拟过表达ST3GAL4的细胞模型。利用上述多种细胞模型，通过多轮筛选，我们从自己创新合成的多种化合物中，筛选到两种能有效抑制ST3GAL4蛋白的小分子化合物，BG-267和BG-272，经实验验证，其可显著抑制多种肿瘤(尤其是EGFR突变晚期非小细胞肺癌)中的ST3GAL4表达，是可用于临床的新型ST3GAL4抑制剂，对克服ST3GAL4高表达诱导的奥西替尼耐药具有重要的临床价值。
附图说明
图1是化合物BG-x对耐药细胞PC-9OR的活性评价结果。
图2是化合物BG-x对PC-9OR和H1975OR细胞中ST3GAL4蛋白的抑制实验结果。
图3是筛选ST3GAL4高表达的肿瘤模型实验结果。
图4是化合物BG-267、BG-272对结直肠癌和肝癌细胞的ST3GAL4的抑制实验结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但并不因此而限制本发明。
下述实施例中的实验方法，如无特别说明，均为常规方法；所用化学、生物试剂，如无特殊说明，均为本领域常规试剂。
实施例1化合物的合成
一、化合物BG-248的合成
(2-((5-氯-2-(4-(3-(3-氟哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲氧基)氨基)嘧啶-4基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(BG-248)的结构式如下：
合成路线：
将化合物5-氟-2-硝基苯甲醚(446mg，2.6mmol)溶于二甲基亚砜(8mL)中，依次加入氢氧化钠(1g，25mL)，水(8mL)，所得混合液在80℃下搅拌5h。体系呈黄色澄清溶液，向反应体系加水(50mL)稀释，水层用稀盐酸调至酸性，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得化合物A26的黄色固体(420mg，产率95％)。
向A26粗品(168mg,1mmol)的乙腈(8mL)溶液中，加入1,3-二溴丙烷(1mg,5mmol)和碳酸钾(276mg,2mmol)，将反应液加热到70℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩乙腈，真空加热蒸出体系中的1,3-二溴丙烷，向反应体系加水(30mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得粗品A27的黄色固体(290mg,产率100％)。
向25mL的三颈烧瓶中依次加入3-氟哌啶盐酸盐(140mg，1mmol),碳酸钾(691mg,5mmol)后，抽尽瓶中空气，换成氩气后加入四氢呋喃(3mL)，所得混合物在氩气氛围60℃下搅拌30分钟。将反应液自然冷却至室温，加入A27(347mg，1.2mmol)，所得混合物在氩气氛围60℃下搅拌过夜。将反应液自然冷却至室温，TLC检测反应完毕。减压浓缩四氢呋喃，用二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，无水硫酸钠干燥。合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/丙酮＝8:1)纯化，得到化合物A34(285mg，产率91％)的黄色油状液体。
将化合物A34(142mg，0.46mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，向该混合体系中加入钯碳(24mg,5％)，将圆底烧瓶中的空气抽净，使圆底烧瓶中形成负压，向圆底烧瓶中通入氢气，该混合体系在室温下反应16小时。TLC检测反应完毕，用硅藻土抽滤除去钯碳，减压浓缩混合溶剂得到化合物A35(130mg，产率100％)的黄色油状液体。
向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(1g，5.9mmol)的DMF溶液中，加入2,4,5-三氯嘧啶(1g,8.9mmol)和磷酸氢二钾(3g，18mmol)，将反应液加热到60℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩DMF，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得化合物A3的白色固体(1.3g，产率70％)。取化合物A35(130mg,0.45mmol)、A3(142mg，0.45mmol)、乙二醇单甲醚(2mL)加入到25mL三颈瓶中，氩气保护，换气三次，冰浴条件下滴加三氟乙酸(69μL,0.9mmol),加料完毕后，升温至60℃，反应10小时。冷却至室温，倒入冰水中，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，水层用饱和碳酸氢钠调PH＝10，再次用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤并减压旋干，得到粗品。粗产品用少量二氯甲烷溶解，加入正己烷，有固体析出，抽滤，减压蒸除溶剂，旋干后的滤液再用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到白色或类白色的产物BG-248(164mg,产率65％)。
二、BG-267化合物的合成
(2-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1基)苯基)氨基)嘧啶-4基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(BG-267)的结构式如下：
合成路线：
向N-甲基哌嗪(648μL,5.8mmol)的DMF溶液中，加入5-氟-2-硝基苯甲醚(1g,5.8mmol)和碳酸钾(1.2g,8.8mmol)，将反应液加热到80℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩DMF,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝97:3)，得化合物A1的黄色固体(973mg,产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.89-7.87(d,J＝6.8Hz,1H),6.61-6.58(m,1H),6.53-6.52(m,1H),3.90(s,3H),3.45-3.42(t,J＝5.2Hz,4H),2.44-2.41(t,J＝5.2Hz,4H),2.22(s,3H).
将化合物A1(500mg,2mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，向该混合体系中加入钯碳(43mg,20％)，将圆底烧瓶中的空气抽净，使圆底烧瓶中形成负压，向圆底烧瓶中通入氢气，该混合体系在室温下反应16小时。TLC检测反应完毕，用硅藻土抽滤除去钯碳，减压浓缩混合溶剂得到化合物A2(443mg，产率100％)的黄色固体。
向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(1g,5.9mmol)的DMF溶液中，加入2,4,5-三氯嘧啶(1g,8.9mmol)和磷酸氢二钾(3g,18mmol)，将反应液加热到60℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩DMF,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得化合物A3的白色固体(1.3g,产率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝11.53(s,1H),8.68-8.64(m,1H),8.21(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.19-7.15(m,1H),1.85(s,3H),1.82(s,3H)。
取化合物A2(250mg,0.8mmol)、A3(210mg，0.95mmol)、乙二醇单甲醚(2.5mL)加入到25mL三颈瓶中，氩气保护，换气三次，冰浴条件下滴加三氟乙酸(121μL,1.6mmol),加料完毕后，升温至60℃，反应10小时。冷却至室温，倒入冰水(0.8mmolA2，10mL)中,搅拌30分钟，用乙酸乙酯((10mL x3))萃取，水层用饱和碳酸氢钠调PH＝10,再次用乙酸乙酯((10mLx3))萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤并减压旋干，得到粗品。粗产品用少量二氯甲烷溶解，加入正己烷，有固体析出，抽滤，减压蒸除溶剂，旋干后的滤液再用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到白色或类白色的产物BG-267(308mg,产率78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝11.16(s,3H),8.47(s,1H),8.073-8.07(m,2H),7.56-7.50(m,1H),7.42-7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.64-6.63(m,1H),6.48-6.45(m,1H),3.76(s,3H),3.19-3.17(m,4H),2.60-2.56(m,4H),2.30(m,3H),1.78-1.75(dd,J＝13.2Hz,6H)。
三、BG-272化合物的合成
(2-((5-氯-2-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(BG-272)的结构式如下：
合成路线：
向N-异丙基哌嗪(836μL,5.8mmol)的DMF溶液中，加入5-氟-2-硝基苯甲醚(1g,5.8mmol)和碳酸钾(1.2g,8.8mmol)，将反应液加热到80℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩DMF，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝97:3)，得化合物A4的黄色固体(1.5g,产率91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.85-7.82(d,J＝9.2Hz,1H),6.55-6.52(m,1H),6.47-6.46(m,1H),3.86(s,3H),3.37-3.36(t,J＝5.0Hz,4H),2.68-2.61(m,1H),2.51-2.49(t,J＝5.2Hz,4H),0.96-0.95(d,J＝6.4Hz,6H)。
将化合物A4(1g，3.6mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，向该混合体系中加入钯碳(77mg,20％)，将圆底烧瓶中的空气抽净，使圆底烧瓶中形成负压，向圆底烧瓶中通入氢气，该混合体系在室温下反应16小时。TLC检测反应完毕，用硅藻土抽滤除去钯碳，减压浓缩混合溶剂得到化合物A5(891mg，产率99％)的黄色固体。
向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(1g,5.9mmol)的DMF溶液中，加入2,4,5-三氯嘧啶(1g,8.9mmol)和磷酸氢二钾(3g,18mmol)，将反应液加热到60℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩DMF,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得化合物A3的白色固体(1.3g,产率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝11.53(s,1H),8.68-8.64(m,1H),8.21(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.19-7.15(m,1H),1.85(s,3H),1.82(s,3H)。
取化合物A5(250mg,0.8mmol)、A3(210mg，0.95mmol)、乙二醇单甲醚(2.5mL)加入到25mL三颈瓶中，氩气保护，换气三次，冰浴条件下滴加三氟乙酸(121μL,1.6mmol),加料完毕后，升温至60℃，反应10小时。冷却至室温，倒入冰水(0.8mmolA5，10mL)中，搅拌30分钟，用乙酸乙酯((10mL x3))萃取，水层用饱和碳酸氢钠调PH＝10，再次用乙酸乙酯((10mLx3))萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤并减压旋干，得到粗品。粗产品用少量二氯甲烷溶解，加入正己烷，有固体析出，抽滤，减压蒸除溶剂，旋干后的滤液再用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到白色或类白色的产物BG-272(308mg,产率74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.70(s,1H),8.60-8.57(m,1H),8.10-8.06(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.13-7.09(m,1H),6.55-6.54(m,1H),6.50-6.46(m,1H),3.86(s,3H),3.23(s,3H),2.90-2.82(m,2H),1.84-1.81(d,J＝13.2Hz,6H),1.17-1.54(d,J＝6.4Hz,6H)。
四、化合物BG-296的合成
(2-(5-氯-2-(4-(4-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基)氨基嘧啶-4基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(BG-296)的结构式如下：
合成路线：
向25mL的单口瓶中依次加入1-Boc-4-哌啶酮(200mg,1mmol)，1-异丙基哌嗪(286μL，2mmol)和甲醇(5mL)，少量多次加入氰基硼氢化钠(99mg,1.5mmol)，加毕，加入乙酸(100μL)，所得混合物在60℃下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)猝灭反应，减压浓缩甲醇。向反应体系加水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到化合物A6的白色固体(174mg，产率56％)。
将化合物A6(174mg,0.56mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，加入三氟乙酸(0.2M)，室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得三氟乙酸盐形式的化合物A7粗品(182mg，产率100％，白色固体)。
向A7粗品(407mg,1.25mmol)的DMF溶液中，加入5-氟-2-硝基苯甲醚(214mg,1.25mmol)和碳酸钾(433mg,3mmol)，将反应液加热到80℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩DMF,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝97:3)，得化合物A8的黄色固体(128mg,产率30％)。
将化合物A8(128g，0.35mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，向该混合体系中加入钯碳(7.5mg,5％)，将圆底烧瓶中的空气抽净，使圆底烧瓶中形成负压，向圆底烧瓶中通入氢气，该混合体系在室温下反应16小时。TLC检测反应完毕，用硅藻土抽滤除去钯碳，减压浓缩混合溶剂得到化合物A9(116mg，产率100％)的黄色固体。
向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(1g,5.9mmol)的DMF溶液中，加入2,4,5-三氯嘧啶(1g,8.9mmol)和磷酸氢二钾(3g,18mmol)，将反应液加热到60℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩DMF，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得化合物A3的白色固体(1.3g,产率70％)。
取化合物A9(138mg,0.42mmol)、A3(111mg，0.35mmol)、乙二醇单甲醚(1mL)加入到25mL三颈瓶中，氩气保护，换气三次，冰浴条件下滴加三氟乙酸(54μL,0.7mmol),加料完毕后，升温至60℃，反应10小时。冷却至室温，倒入冰水(0.42mmolA9，10mL)中，搅拌30分钟，用乙酸乙酯((10mL x3))萃取，水层用饱和碳酸氢钠调PH＝10，再次用乙酸乙酯((10mL x3))萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤并减压旋干，得到粗品。粗产品用少量二氯甲烷溶解，加入正己烷，有固体析出，抽滤，减压蒸除溶剂，旋干后的滤液再用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到白色或类白色的产物BG-296(117mg,产率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝11.13(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.62-6.61(m,1H),6.47-6.45(m,1H),4.12-4.08(m,2H),3.75(s,3H),3.74-3.68(m,2H),3.17-3.16(m,7H),2.69-2.62(m,3H),1.87-1.83(m,2H),1.78-1.74(d,J＝13.2Hz,6H),1.57-1.47(m,2H),0.99-0.97(d,J＝6.4Hz,6H)。
五、化合物BG-328的合成
(2-((5-氯-2-((4-(4,4-二氟-[1,4'-双哌嗪]-1'-基)-2甲氧基)氨基)嘧啶-4基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(BG-328)的结构式如下：
合成路线：
向25mL的三颈烧瓶中依次加入1-Boc-4-哌啶酮(200mg,1mmol)，4,4-二氟哌啶(199mg，2mmol),N,N-二异丙基乙胺(348μL,2mmol)后，抽尽瓶中空气，换成氩气后和加入甲醇(5mL)，所得混合物在氩气氛围60℃下搅拌2小时。将反应液自然冷却至室温，加入乙酸(100μL)，所得混合物在氩气氛围60℃下搅拌过夜。将反应液自然冷却至室温，少量多次加入氰基硼氢化钠(99mg,1.5mmol)，所得混合物在60℃下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)猝灭反应，减压浓缩甲醇。向反应体系加水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到化合物A14的白色固体(189mg，产率62％)。
将化合物A14(189mg,0.62mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(0.2M)，室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得三氟乙酸盐形式的化合物A15粗品(197mg，产率100％，白色固体)。
向A15粗品(197mg,0.62mmol)的DMF溶液中，加入5-氟-2-硝基苯甲醚(106mg,0.62mmol)和碳酸钾(214mg,1.6mmol)，将反应液加热到80℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩DMF，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝97:3)，得化合物A16的黄色固体(75mg,产率34％)。
将化合物A16(75g，0.2mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，向该混合体系中加入钯碳(1.1mg,5％)，将圆底烧瓶中的空气抽净，使圆底烧瓶中形成负压，向圆底烧瓶中通入氢气，该混合体系在室温下反应16小时。TLC检测反应完毕，用硅藻土抽滤除去钯碳，减压浓缩混合溶剂得到化合物A17(75mg，产率92％)的黄色固体。
向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(1g,5.9mmol)的DMF溶液中，加入2,4,5-三氯嘧啶(1g,8.9mmol)和磷酸氢二钾(3g,18mmol)，将反应液加热到60℃反应12小时，TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温，减压浓缩DMF，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得化合物A3的白色固体(1.3g,产率70％)。
取化合物A17(75mg,0.23mmol)、A3(63mg，0.2mmol)、乙二醇单甲醚(1mL)加入到25mL三颈瓶中，氩气保护，换气三次，冰浴条件下滴加三氟乙酸(31μL,0.4mmol),加料完毕后，升温至60℃，反应10小时。冷却至室温，倒入冰水中,搅拌30分钟，用乙酸乙酯((10mLx3))萃取，水层用饱和碳酸氢钠调PH＝10，再次用乙酸乙酯((10mL x3))萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤并减压旋干，得到粗品。粗产品用少量二氯甲烷溶解，加入正己烷，有固体析出，抽滤，减压蒸除溶剂，旋干后的滤液再用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到白色或类白色的产物BG-328(71mg,产率58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.81(s,1H),8.64-8.61(m,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.55-6.54(m,1H),6.50-6.48(m,1H),3.87(s,3H),3.67-3.64(m,2H),2.72-2.66(m,6H),2.53-2.54(m,1H),2.02-2.03(m,4H),1.93-1.90(m,2H),1.85-1.81(d,J＝13.2Hz,6H),1.76-1.73(m,2H)。
实施例2BG-x化合物对肺癌细胞杀伤和抑制ST3GL4蛋白效果评价分析
一、BG-x化合物对肺癌耐药细胞的杀伤效果：
将肺癌耐药细胞(以EGFR突变的细胞为模型：奥希替尼耐药细胞PC-9OR以3×103个/孔的密度接种于96孔板中，培养12h。再加入不同浓度的BG-x化合物(浓度设置：100、20、4、0.8、0.16、0.032、0.006、0.001、0μM)37℃孵育48h。细胞样品用PBS清洗3次5min，每孔加CCK-8溶液100μl。继续孵育2小时，终止培养。选择450nm波长，在酶标仪上测定各孔光吸收值，记录结果，计算BG-x化合物的IC25和IC50(如表1和图1B所示)。分析BG-x化合物对奥希替尼耐药细胞的杀伤效果。
结果如图1所示，图1A显示：化合物BG-248、BG-267、BG-272、BG-296、BG-328对奥希替尼耐药细胞PC-9OR的半死抑制浓度(IC50)显示，化合物BG-267、BG-272、BG-296对耐药细胞的抑制作用较好。
表1
二、化合物对肺癌耐药细胞ST3GAL4蛋白的抑制效果
将肺癌耐药细胞(PC-9OR、H1975OR)以3×105个/孔的密度接种于6孔板中，培养12h。再加入BG-x化合物上述获得的IC25浓度37℃孵育48h。收集细胞、裂解蛋白，采用Western Blot检测BG-x化合物处理后的奥希替尼耐药细胞后ST3GAL4蛋白的变化情况。
结果如图2所示：化合物BG-248，BG-267，BG-272，BG-296和BG-328对PC-9OR1耐药细胞ST3GAL4蛋白抑制效果显著；但在H1975OR1细胞中，仅有BG-267和BG-272对ST3GAL4蛋白抑制效果显著。因此，优选BG-267和BG-272化合物作为ST3GAL4抑制剂。
ST3GAL4蛋白的氨基酸序列如下所示(SEQ ID NO.1)：
MVSKSRWKLLAMLALVLVVMVWYSISREDRYIELFYFPIPEKKEPCLQGEAESKASKLFGNYSRDQPIFLRLEDYFWVKTPSAYELPYGTKGSEDLLLRVLAITSSSIPKNIQSLRCRRCVVVGNGHRLRNSSLGDAINKYDVVIRLNNAPVAGYEGDVGSKTTMRLFYPESAHFDPKVENNPDTLLVLVAFKAMDFHWIETILSDKKRVRKGFWKQPPLIWDVNPKQIRILNPFFMEIAADKLLSLPMQQPRKIKQKPTTGLLAITLALHLCDLVHIAGFGYPDAYNKKQTIHYYEQITLKSMAGSGHNVSQEALAIKRMLEMGAIKNLTSF。
实施例3化合物BG-267、BG-272抑制其他肿瘤细胞ST3GAL4蛋白效果评价
一、Western Blot筛选ST3GAL4高表达的肿瘤类型：
分析的肿瘤类型有：肺癌(PC-9GR)、肝癌(HepG2细胞)、结直肠癌(HCT-8细胞)、乳腺癌(MCF-7细胞)、胃癌(N87细胞)和黑色素瘤(WM-115)。
采用Western Blot分析上述肿瘤模型细胞的ST3GAL4表达情况。结果如图3所示：ST3GAL4在结直肠癌、肝癌中表达较高，后续在结直肠癌和肝癌中分析BG-X化合物对ST3GAL4的抑制效果。
二、化合物对其他肿瘤细胞ST3GAL4蛋白的抑制效果
实验方法参照实施例2，BG-267、BG-272化合物浓度为实施例2获得的IC25浓度。采用Western Blot检测BG-267、BG-272化合物处理后的其他肿瘤细胞后ST3GAL4蛋白的变化情况。
结果如图4所示：化合物BG-267、BG-272对可显著抑制结直肠癌(HCT-8)和肝癌(HepG2)细胞的ST3GAL4的表达。
上述实验结果表明：化合物BG-267、BG-272可以抑制多种肿瘤细胞的ST3GAL4表达，具有良好的ST3GAL4抑制剂应用前景。
Claims (9)
1.一种化合物，其选自化合物BG-248、BG-267、BG-272、BG-296和BG-328中的一种，结构式如下：
2.一种药物组合物，包括药学上可接受的载体和作为活性成分的权利要求所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或或其药学上可接受的盐。
3.权利要求权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备ST3GAL4抑制剂中的应用。
4.权利要求权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗ST3GAL4高表达的肿瘤的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述ST3GAL4高表达的肿瘤包括肺癌、结直肠癌、肝癌。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述肺癌为非小细胞肺癌。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述肺癌为EGFR突变晚期非小细胞肺癌。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述肺癌为奥希替尼耐药非小细胞肺癌。
9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述化合物为BG-267或者BG-272。
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