CN117946093A - 可用作hpk1抑制剂的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类针对HPK1的抑制剂。本发明涉及所述化合物的结构和化学合成方法，及其用于制备HPK1小分子抑制剂以用于治疗突变所引起的多种疾病的用途。
Description
技术领域
本发明提供了一类针对HPK1的抑制剂。本发明涉及所述化合物的结构和化学合成方法，及其用于制备HPK1小分子抑制剂以用于治疗突变所引起的多种疾病的用途。
背景技术
T细胞和B细胞和树突状细胞(DCs)是人体免疫系统用于抵抗外来入侵者诸如病毒和细菌以及自身感染或异常细胞如癌细胞的强有力武器。近年来利用患者自身的免疫系统来克服肿瘤细胞所采用的免疫逃逸策略，并增强机体抗肿瘤免疫力是一种新型的癌症治疗策略，其中一种策略是通过抑制通常起维持外周耐受作用的免疫反应的负调控因子，使肿瘤抗原被识别为非自身抗原，从而克服肿瘤细胞免疫逃逸。
造血祖细胞激酶1(HPK1或又称MAP4K1)是一个树突状细胞(DCs)、T细胞和B细胞活化反应的负调控因子，抑制其活性可以增强机体抗肿瘤免疫力。此外，动物研究表明，HPK1的抑制和PD-1/PD-L1抗体药物具有明显的协同抗肿瘤效应。
因此，HPK1激酶在疾病治疗特别是癌症治疗中具有关键作用，需要开发一种强效的HPK1激酶抑制剂，以用于癌症等疾病的治疗。现有技术已知的HPK1激酶抑制剂包括HPK1-IN-7(选自ACS Med Chem Lett.2021；12(3):443-450.Published 2021Feb 19)等。
HPK1激酶有一些同族靶点酶，例如GLK激酶等。由于这些酶的蛋白结构相近，导致在抑制HPK1激酶的同时，也容易抑制GLK激酶等其它酶。然而，GLK激酶是免疫细胞活化的正调控因子，若被不当地抑制，反而会导致免疫细胞不能被活化等不理想后果。因此，在开发HPK1激酶抑制剂时，也期望得到一种对于HPK1激酶具有高选择性(例如相对于GLK而言)的抑制剂。此外，在开发HPK1激酶抑制剂时，也期望得到一种代谢稳定性良好和/或相对于现有技术得到改善的抑制剂。
发明内容
本发明的第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及立体异构体：
或其盐，其中：
X、Y为CRx或N；
Rx选自H或者卤素(例如-F、-Cl)、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基(例如-CF3和-CHF2)；优选地，Rx选自H、卤素(例如-F、-Cl)、C1-3烷基；更优选地，Rx为H；
R1选自卤素(例如-F、-Cl)、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基(例如-CF3和-CHF2)、C1-3卤烷氧基(例如-OCF3、-OCHF2和-OCH2CF3)、C3-6环烷基和-NRyRy的取代基取代的C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，或选自C6-14芳基(例如苯基)、含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5至14元杂芳基(例如噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、异噁唑基)、含有1-4个选自N、O、S的杂原子的3至14元杂环烷基(例如二氢噁唑基)，其各自被0至3个R1c取代；
优选地，R1选自-C(O)O(C1-3烷基)和同时含有N和O杂原子的5至6元杂芳基(例如噁二唑基、噁唑基、异噁唑基)，其各自被0至3个R1c取代。
更优选地，R1选自噁二唑基和异噁唑基，其各自被0至3个R1c取代。
每个Ry独立地为H或C1-3烷基(例如-CH3)；
R1a为H、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)或-(CH2)mRa；
Ra为C3-7环烷基、C5-8双环烷基、4至7元杂环基、5至8元双环含氮杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其各自被0至4个Rh取代；
每个Rh独立地选自卤素(例如F、Cl)、-CN、-OH、C1-3烷基、-CD3、-CF3、-CHF2、-OCH3、-OCF3、-CH2(吗啉基)、苯基和苄基；
m为0、1、2、3、4或5；
R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；
每个R1c独立地选自卤素(例如F)、C1-4烷基、C2-6羟基烷基、C1-4卤代烷基(例如C1-4氟烷基)、C2-4羟基-氟烷基、-(CH2)nRc、-(CH2)2-3N(CH3)2、＝O、-S(C1-2烷基)、3至14元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基、(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基)，含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5至14元杂芳基(例如吡啶基、哒嗪基)，或被0至2个独立选自卤素(例如F)、-CN、-CF3、-CH2OH和-OC(O)的取代基取代的C3-6环烷基、C6-14芳基(例如苯基)；当R1c为3至14元杂环烷基时，该3至14元杂环烷基任选被另一个3至14元杂环烷基取代；
优选地，R1c独立地选自C1-4烷基(例如甲基)、C1-4卤代烷基(例如三氟甲基)、C3-6环烷基(例如环丙基)。
Rc为4至7元杂环基(包括但并不限于例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基等)或5至8元双环含氮杂环基(包括但并不限于例如哌嗪基、吗啉基、二氮杂环己烷基等)，其各自被0至4个Rx取代；
n为0、1、2、3、4或5；
Linker为-O-、-NH-、-C(O)NRz-、-NRzC(O)-、-C(RL)2-、-N(RL)-或-C(RL)2N(Rz)-；
每一个Rz独立地为H、C1-4烷基、C1-4环烷基、单氟或多氟取代的C1-4烷基(例如-CF3和-CHF2)；
每一RL独立地为H、C1-4烷基或C1-4环烷基；
R2选自：-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(苯基)、-CHR2bCH2R2a或-CH2CH2C(O)R2a；选自环丙基、吲唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、氧杂环丁烷基、和四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基的环状基团，其各自被0至5个选自卤素(例如-F、-Cl)、-CN、-CH3、-SCH3、-OH、烷氧基、嘧啶基和苯基的取代基取代；C3-6环烷基或3至14元或含有1-4个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基，其任选取代有1-5个R2d，每个R2d独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-CH2NH2、卤素、或者C1-6烷基，其任选取代有1-3个独立地选自以下的基团：OH、卤素、C1-3烷氧基、和C3-7单环环烷基；
R2a为C3-6环烷基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基或噻唑基，其各自被0至5个R2c取代；
R2b为H、-OH、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、C1-3羟基烷基(例如-CH2OH)、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2NRyRy、-CH2S(C1-2烷基)或-CH2N3；
每个R2c独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基、-CH2O(C1-2烷基)、-NRyC(O)(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、苯基、甲基环氧乙烷基或嘧啶基；
每个Ry独立地为H或C1-3烷基(例如-CH3)。
优选地，R2选自：-CHR2aR2b、-CHR2bCH2R2a或哌啶基，其中R2a优选为苯基；吡啶基；嘧啶基；被0至5个选自卤素(例如-F、-Cl)、-CN、-CH3、-SCH3、-OH、烷氧基、嘧啶基和苯基的取代基取代的苯基；C3-6环烷基或4至8元1-4个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基，其任选取代有1-5个R2d。
更优选地，R2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基。
R5为H或卤素(例如-F和-Cl)。
在一种具体的实施方案中，本发明涉及根据式(I)提供的化合物或其盐，其中Linker为-N(RL)-，每一RL独立地为H、C1-4烷基或C1-4环烷基，X、Y、R1、R2和R5在第一方面中定义，该实施方案的化合物或其盐具有式(II)的结构：
更优选地，该实施方案的化合物或其盐具有式(II-1)所示的结构：
在一种具体的实施方案中，本发明涉及根据式(I)提供的化合物或其盐，其中Linker为-NH-，R2为-CHR2aCH2OH，X、Y、R1、R2a和R5在第一方面中定义，该实施方案的化合物或其盐具有式(III)所示的结构：
更优选地，该实施方案的化合物或其盐具有式(III-1)所示的结构：
在一种具体的实施方案中，本发明涉及根据式(III)提供的化合物或其盐，其中X和Y均为CH，R1、R2a和R5在第一方面中定义该实施方案的化合物或其盐具有式(IIIa)所示的结构：
更优选地，该实施方案的化合物或其盐具有式(IIIa-1)、式(IIIa-2)和式(IIIa-3)中任一项所示的结构：
在一种具体的实施方案中，本发明涉及根据式(III)提供的化合物或其盐，其中X为N，Y为CH，R1、R2a和R5在第一方面中定义该实施方案的化合物或其盐具有式(IIIb)所示的结构：
在一种具体的实施方案中，本发明涉及根据式(III)提供的化合物或其盐，其中X为CH，Y为N，R1、R2a和R5在第一方面中定义该实施方案的化合物或其盐具有式(IIIc)所示的结构：
在一种具体的实施方案中，本发明涉及根据式(I)提供的化合物或其盐，其中Linker为-C(O)NRz-，每一个Rz独立地为H、C1-4烷基、C1-4环烷基、单氟或多氟取代的C1-4烷基(例如-CF3和-CHF2)，X、Y、R1、R2和R5在第一方面中定义该实施方案的化合物或其盐具有式(IV)的结构：
在一种具体的实施方案中，本发明涉及根据式(I)提供的化合物或其盐，其中Linker为-CH2NR2Rz，每一个Rz独立地为H、C1-4烷基、C1-4环烷基、单氟或多氟取代的C1-4烷基(例如-CF3和-CHF2)，X、Y、R1、R2和R5在第一方面中定义该实施方案的化合物或其盐具有式(V)的结构：
在一种具体的实施方案中，根据式(I)提供的化合物或其盐，R1选自-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-CN、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、苯基、杂芳基、噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、二氢噁唑基等环状基团，优选为噁二唑基或异噁唑基，其各自被0至3个R1c取代。
每个Ry独立地为H或-CH3；
R1a为H、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)或-(CH2)mRa；
Ra为C3-7环烷基、C5-8双环烷基、4至7元杂环基、5至8元双环含氮杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其各自被0至4个Rh取代；
每个Rh独立地选自F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、-CD3、-CF3、-CHF2、-OCH3、-OCF3、-CH2(吗啉基)、苯基和苄基；
m为0、1、2、3、4或5；
R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；
每个R1c独立地为F、C1-4烷基、C2-6羟基烷基、C1-4氟烷基、C2-4羟基-氟烷基、-(CH2)nRc、＝O、-S(C1-2烷基)、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基、(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基、或被0至2个独立选自F、-CN、-CF3、-CH2OH和-OC(O)的取代基取代的C3-6环烷基；
Rc为4至7元杂环基或5至8元双环含氮杂环基，其各自被0至4个Rx取代；
n为0、1、2、3、4或5；在一个更具体的方案中，R1选自-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-CN、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、-C(O)NHC(CH3)4、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHNH2、
更优选地，R1选自
进一步优选地，R1选自
在本发明的一个优选的方案中，所述化合物为选自下表1中的化合物或其药学上可接受的盐：
表1：本发明的具体化合物
/>
本发明的前述各通式化合物及具体化合物具有优异的HPK1抑制活性，并且更优选地，针对HPK1(例如相对于GLK)具有优异的选择性，并且具有良好的代谢稳定性。
通用合成方法
本发明中的化合物，可通过商业购得的试剂以如下式中的合成方法和反应制备，或者以其他试剂及技术人员熟知的常规方法制备。
本发明化合物可以通过许多种方法制备，包括标准的化学方法。在下文列出了说明性的一般合成方法，可以通过有机合成领域中已知的方法制备((本发明的化合物。在参考下文所述的实施例的方法时，应当理解，可以对部分取代基进行本领域中熟知的基团替换，从而在不偏离本发明的主旨的情况下得到类似的衍生物。如果必要，按照一般原理或化学方法对敏感性或反应性基团使用保护基团。保护基团是按照有机合成的标准方法进行操作(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley,New York 1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员很清楚的方法除去。选择方法以及反应条件和其处理次序，应当与式(II)和式(III)化合物的制备相符。
本领域技术人员将能够识别在本发明的化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括可能的立体异构体，并且既包括外消旋化合物又包括单个对映异构体。当所需化合物是单个对映异构体时，其可以通过立体特异性合成或通过终产物或任何方便的中间体拆分获得。终产物、中间体或起始原料的拆分可以通过本领域已知的任何适合的方法实现。参见，例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley-interscience,1994)。
实施例
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。本发明的化合物(特别是式(II)和式(III)及其子通式化合物)包括但不限于实施例1～34所述的化合物，其化学名称和表征数据如下，且其结构分别对应于前述表1中所示的化合物1～34。
实施例1：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)胺基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物1)
LCMS:m/z 444.3[M+H]+。
实施例2：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物2)
LCMS:m/z 458.2[M+H]+。
实施例3：(S)-6-((5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物3)
LCMS:m/z 484.1[M+H]+。
实施例4：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)胺基)-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物4)
LCMS:m/z 456.2[M+H]+。
实施例5：(S)-5-氟-6-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物5)
LCMS:m/z 475.1[M+H]+。
实施例6：(S)-3-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-6,7-二氢-1,7-萘啶基-8(5H)-酮(化合物6)
LCMS:m/z 459.2[M+H]+。
实施例7：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢-2,7-萘啶基-1(2H)-酮(化合物7)
LCMS:m/z 459.2[M+H]+。
实施例8：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物8)
LCMS:m/z 459.2[M+H]+。
实施例9：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物9)
LCMS:m/z 459.2[M+H]+。
实施例10：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物10)
LCMS:m/z 459.2[M+H]+。
实施例11：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(嘧啶-5-基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物11)
LCMS:m/z 460.1[M+H]+。
实施例12：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(嘧啶-4-基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物12)
LCMS:m/z 460.1[M+H]+。
实施例13：(S)-6-((4-((1-环丙基-2-羟基乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物13)
LCMS:m/z 422.2[M+H]+。
实施例14：(S)-6-((4-((1-环丙基-3-羟基-2-丙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物14)
LCMS:m/z 436.2[M+H]+。
实施例15：(S)-6-((4-((1-环丁基-2-羟基乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物15)
LCMS:m/z 436.2[M+H]+。
实施例16：(S)-6-((4-((1-环丁基-3-羟基-2-丙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物16)
LCMS:m/z 449.1[M+H]+。
实施例17：(R)-N-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)胺基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶基-4-甲酰胺(化合物17)
LCMS:m/z 463.2[M+H]+。
实施例18：(R)-N-环丙基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)胺基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶基-4-甲酰胺(化合物18)
LCMS:m/z 489.1[M+H]+。
实施例19：(R)-6-((4-((甲基(哌啶-3-基)胺基)甲基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物19)
LCMS:m/z 449.1[M+H]+。
实施例20：(R)-6-((4-((环丙基(哌啶-3-基)胺基)甲基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物20)
LCMS:m/z 475.3[M+H]+。
实施例21：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物21)
LCMS:m/z 458.1[M+H]+。
实施例22：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物22)
LCMS:m/z 514.1[M+H]+。
实施例23：(S)-6-((5-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物23)
LCMS:m/z 513.3[M+H]+。
实施例24：(S)-6-((5-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物24)
LCMS:m/z 496.9[M+H]+。
实施例25：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物25)
LCMS:m/z 525.3[M+H]+。
实施例26：(S)-6-((5-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物26)
LCMS:m/z 499.2[M+H]+。
实施例27：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(5-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物27)
LCMS:m/z 556.4[M+H]+。
实施例28：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物28)
LCMS:m/z 543.2[M+H]+。
实施例29：(S)-6-(4-(2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(5-(1-氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)酮(化合物29)
LCMS:m/z 555.1[M+H]+。
实施例30：6-(((4-(((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)氨基)-5-(5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(化合物30)
LCMS:m/z 513.2[M+H]+。
实施例31：6-(((4-(((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(化合物31)
LCMS:m/z 542.2[M+H]+。
实施例32：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-(5-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物32)
LCMS:m/z 557.3[M+H]+。
实施例33：(S)-6-(4-(2-羟基-1-(吡啶-2-乙基)氨基)-5-(5-(1-氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)酮(化合物33)
LCMS:m/z 556.1[M+H]+。
实施例34：(S)-6-(5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-4-(2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)酮(化合物34)
LCMS:m/z 527.2[M+H]+。
通用合成方法举例
将前述实施例1的化合物(化合物1)的具体合成步骤例示于下文。本申请的其它实施例化合物以及本申请通式范围内涵盖的化合物，均可以使用本领域已知的原料、试剂和方法，按照类似化合物1的合成策略进行制备。
实施例1：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)胺基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物1)
步骤一：1-酮-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-叔丁基氨基甲酸酯的合成
把6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(7.20g,31.85mmol)，氨基甲酸叔丁酯(5.60g,47.77mmol,)醋酸钯(715mg,3.18mmol)，45-双二苯基膦-99-二甲基氧杂氧杂蒽杂蒽(3.69g,6.37mmol)和碳酸铯(15.5g,47.7mmol)溶于二氧六环(70mL)后，氮气保护下在90℃反应12小时。LCMS监测反应结束。反应液用二氯甲烷西施后，经硅藻土过滤，将滤液浓缩。层析柱纯化后，继续用中性进行机分，拿到两批白色固体1-酮-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-叔丁基氨基甲酸酯，分别为(1.30g,产率15.5％,纯度99.8％)和(0.37g,产率4.21％yield,纯度95.1％)
LCMS:m/z 263.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.62(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.37-7.26(m,1H),2.82(t,J＝6.5Hz,2H),1.48(s,9H)ppm。
步骤二：6-氨基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
把1-酮-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-叔丁基氨基甲酸酯(1.30g,4.96mmol)溶于4MHCl/EtOAc(14mL)后，在20℃反应2小时。LCMS监测反应结束。将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯润洗，滤饼在油泵上旋干后，拿到白色固体6-氨基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.01g,盐酸盐)。
LCMS:m/z 163.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.74(br d,J＝8.3Hz,2H),7.01-6.71(m,2H),5.84-5.14(m,2H),3.40-3.23(m,2H),2.78-2.77(m,1H),2.84(br t,J＝6.4Hz,1H)ppm。
步骤三：(S)-2-氯-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
把2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯(34.0g,153.82mmol)，DIEA(39.7g,307mmol,53.58mL,)和溶于乙腈(340mL)，(S)-2-氨基-2-苯乙醇溶于乙腈(500mL)后在0℃滴加到反应瓶中，室温反应12小时，LCMS监测反应结束，反应液直接旋干，柱层析纯化得白色固体(S)-2-氯-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(40.0g，产率80.8％)。
LCMS:m/z 322.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.08(br d,J＝7.9Hz,1H),8.66(s,1H),7.41-7.20(m,5H),5.30-5.16(m,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(td,J＝5.1,15.3Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤四：4-(2-羟基-1--4-溴-3,5-二氟苯甲酸甲酯的合成
把(S)-2-氯-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.5g,1.55mmol)和6-氨基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮溶于DMF(5mL)中，加入醋酸(93.3mg,1.55mmol,88.8uL,)，50℃反应12小时。LCMS监测反应结束。反应液加入到碳酸氢钠水溶液中，过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取旋干，柱层析纯化得黄色固体4-(2-羟基-1--4-溴-3,5-二氟苯甲酸甲酯(0.70g，产率90.6％)。
LCMS:m/z 448.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.04(br s,1H),9.04(br d,J＝7.4Hz,1H),8.63(s,1H),7.75-7.63(m,2H),7.49(br s,2H),7.38-7.30(m,4H),7.23(br d,J＝6.6Hz,1H),5.26(br d,J＝7.1Hz,1H),4.31(d,J＝6.9Hz,2H),3.89-3.79(m,1H),3.76-3.70(m,1H),2.86-2.75(m,2H),1.33(s,3H)ppm。
步骤五：(S)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-
基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
把4-(2-羟基-1--4-溴-3,5-二氟苯甲酸甲酯(30.0g，112mmol)加到水合肼(10.550g,206.53mmol)后在80℃反应2小时。LCMS监测反应结束。反应液浓缩后用用甲基叔丁基醚打浆拿到白色固体(S)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(528mg，产率77.8％)。
LCMS:m/z 434.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.78-9.53(m,2H),8.49(s,1H),7.73-7.58(m,2H),7.54(s,2H),7.39-7.29(m,4H),7.25-7.18(m,1H),5.35-5.12(m,2H),3.80(br dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),3.69(dd,J＝5.6,10.8Hz,1H),3.34(dt,J＝2.6,6.3Hz,2H),2.82(q,J＝7.0Hz,2H)ppm。
步骤六：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-
基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
把(S)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.528g,1.22mmol)和原甲酸三甲酯(1.29g,12.18mmol,)溶于二氧六环(6mL),然后加入醋酸AcOH(73.1mg,1.22mmol)100℃反应5小时候。LCMS监测反应结束。旋干用乙酸乙酯萃取浓缩后，用中性进行机分，拿到白色固体(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，有两批，纯度不同，分别为(10.1mg，产率1.77％，纯度94.7％)和(40.0mg，产率7.21％，纯度97.4％)。
LCMS:m/z 444.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.97(br s,1H),9.34(s,1H),8.90(br d,J＝7.5Hz,1H),8.65(s,1H),7.79-7.66(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.35(br t,J＝7.4Hz,2H),7.25(br d,J＝7.3Hz,1H),5.44-5.34(m,1H),5.23(s,1H),3.89(br d,J＝4.5Hz,1H),3.78(td,J＝5.2,10.5Hz,1H),3.30(br s,2H),2.95-2.77(m,2H)ppm。
实施例8：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物8)
步骤一：(S)-N-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(吡啶-4-基)乙基)-2-甲基
丙烷-2-磺酰胺的合成
准备一个500mL的三口瓶，将四甲基乙二胺(5.44g,46.85mmol)溶于甲苯(150mL)后加入4-溴吡啶(8.14g,51.53mmol),将反应液降温至-70℃后在N2保护下缓慢滴加正丁基锂(2.5M,37.48mL)，然后继续在-70℃搅拌1小时后缓慢滴加入(S,E)-N-(2((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(13g,46.85mmol)，反应液持续在-70℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全。反应液在0℃用120mL的饱和氯化铵水溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸钠干燥过滤后减压浓缩得到的粗品柱层析后得到凝固的橘红色固体(S)-N-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(3.48g,产率：18.7％)。
LCMS:m/z 357.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.59(d,J＝6.0Hz,2H),7.30-7.27(m,2H),4.53(td,J＝3.6,7.4Hz,1H),4.29(d,J＝2.3Hz,1H),3.85(dd,J＝4.3,10.0Hz,1H),3.66(dd,J＝8.0,10.0Hz,1H),1.27(s,9H),0.90(s,9H),0.07(s,3H),0.04(s,3H)ppm。
步骤二：2-氨基-2-(吡啶-4-基)乙烷-1-醇的合成
将(S)-N-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(3.48g,9.76mmol)溶于盐酸二氧六环(4M,29.28mL)后在20℃搅拌2小时。LCMS监测反应结束，反应液减压浓缩后用甲醇(20mL)置换三次后用少量乙腈分散开后冷冻干燥得棕色固体2-氨基-2-(吡啶-4-基)乙烷-1-醇(2.31g,产率：94.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.04(br s,3H),8.92(br d,J＝6.3Hz,2H),8.03(brd,J＝6.1Hz,2H),4.62(br d,J＝3.6Hz,1H),3.90-3.75(m,2H)ppm。
步骤三：2-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
/>
将2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯(600mg,2.71mmol)和2-氨基-2-(吡啶-4-基)乙烷-1-醇(630.28mg,2.99mmol)溶于用硫酸钠干燥过的乙腈(6mL)后在0℃滴加干燥后的N,N-二异丙基乙胺(1.09g,8.41mmol)，反应缓慢升至25℃后搅拌2小时。LCMS监测反应结束。反应液过滤后的滤饼室温浓缩后得棕色固体2-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(650mg,产率66.7％)。
LCMS:m/z 323.1[M+H]+。
步骤四：4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹
啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
将2-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(650mg,2.01mmol)和6-氨基异喹啉酮(391.97mg,2.42mmol)溶于异丙醇(6mL)后加盐酸/二氧六环(4M,1.42g),反应升至100℃搅拌2小时。LCMS监测反应结束，反应液过滤后的滤饼浓缩后得到棕色固体4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(500mg,产率47.0％)。
LCMS:m/z 449.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.22-10.00(m,1H),9.22-9.11(m,1H),8.84(br d,J＝5.9Hz,2H),8.68(s,1H),8.04(br d,J＝5.6Hz,2H),7.76(br s,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(br d,J＝9.0Hz,1H),7.34(br s,1H),5.53-5.39(m,1H),4.38-4.27(m,2H),3.39-3.21(m,3H),2.92-2.70(m,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤五：乙基-4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢
异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼的合成
将4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(500mg,1.11mmol)溶于水合肼(5.98g,117.07mmol),反应液在100℃搅拌2小时。LCMS监测反应结束。反应液过滤后的滤饼浓缩后得到棕色固体乙基-4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(90mg,产率15.3％)。
LCMS:m/z 435.1[M+H]+。
步骤六：6-(4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)酮的合成
将乙基-4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(90mg,207.16μmol)和原乙酸三乙酯(336.06mg,2.07mmol)溶于二氧六环(1mL)后加入乙酸(24.88mg,414.32μmol)后的反应液在100℃搅拌2小时。LCMS监测反应结束。反应液机分后冻干得到白色固体6-(4-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)酮(45mg)。
LCMS:m/z 459.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.97(s,1H),8.92(br d,J＝7.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.51(d,J＝5.8Hz,2H),7.72(br s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.39(d,J＝5.8Hz,2H),5.39-5.28(m,2H),3.98-3.81(m,2H),2.89-2.73(m,2H),2.60(s,3H)ppm。
参考实施例8的合成策略，相应地可合成实施例9、10和11。
实施例9：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物9)
步骤一：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4–噁
二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(二氢)-酮的合成
将(S)-4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(386mg，888umol)溶于二氧六环(4mL)中，加入原乙酸三乙酯(1.44g，8.88mmol)和醋酸(107mg，1.78mmol)，在100℃下反应2个小时。LCMS监测反应结束。反应液过滤浓缩后机分并用甲基叔丁基醚打浆得黄色固体(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4–噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(二氢)-酮(59.3mg，产率14.2％)。
LCMS:m/z 459.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.98(s,1H),8.91(d,J＝7.4Hz,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.67-7.79(m,3H),7.53(br d,J＝8.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.35(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),5.36-5.43(m,1H),5.33(br s,1H),3.89-3.98(m,1H),3.79-3.87(m,1H),2.74-2.92(m,2H),2.59(s,3H),2.51-2.53ppm(m,2H)ppm。
实施例10：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物10)
步骤一：(S)-6-(4-(2-羟基-1-吡啶-2-乙基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-二噁唑-2-
氨基嘧啶-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将(S)-4-(2-羟基-1-吡啶-2-乙基)氨基)-2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-氨基)嘧啶-5-酰肼(380mg,874μmol),原乙酸三乙酯(1.42g,8.75mmol)，醋酸(105.05mg,1.75mmol)加入到二氧六环(5mL)中，升温到100℃反应2小时。LCMS监测反应结束。首先采用反相柱(column:Xtimate C18 150*40mm*10um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；B％:0％-36％,36min).之后用10mL纯水在室温下打浆40分钟，冻干后最后采用SFC分离(column:Daicel Chiralpak IBN 250mm*30mm*10um；mobile phase:[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％:50％-50％,min)得到产物白色固体：(S)-6-(4-(2-羟基-1-吡啶-2-乙基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-二噁唑-2-氨基嘧啶-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(55.0mg，产率13.5％)。
LCMS:m/z 459.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.99(s,1H),9.00(d,J＝7.5Hz,1H),8.59(s,2H),7.86-7.63(m,4H),7.46(br d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(dd,J＝5.2,6.9Hz,1H),5.46-5.38(m,1H),5.19(t,J＝4.9Hz,1H),3.99-3.87(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.59(s,3H)ppm。
实施例11：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(嘧啶-5-基)乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物11)
步骤一：(S)-6-((4-(2-羟基-1-嘧啶-5-基)氨基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-
氨基)嘧啶-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将(S)-4-((2-羟基-1-嘧啶-5-基)乙基氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-氨基嘧啶-5-碳酰肼(150mg,344μmol,1.00eq)和原乙酸三乙酯(558mg,3.44mmol,631μL,10.0eq),醋酸(1.37mg,688μmol,39.4μL,2.00eq)溶入到二氧六环(2mL)中，100℃反应2小时。LCMS监测反应结束。浓缩反相柱分离(column:Xtimate C18 150*40mm*10um；mobilephase:[water(NH4HCO3)-ACN]；gradient:0％-38％ B over 36min),得到产物白色固体(S)-6-((4-(2-羟基-1-嘧啶-5-基)氨基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-氨基)嘧啶-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(17.0mg，产率10.4％)。
LCMS:m/z 460.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.98(br s,1H),9.06(s,1H),8.92(br d,J＝7.0Hz,1H),8.83(s,2H),8.59(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(br d,J＝9.1Hz,1H),7.42(brs,1H),5.51-5.32(m,2H),4.06-3.82(m,2H),2.92-2.73(m,3H),2.59(s,3H)ppm。
实施例13：(S)-6-((4-((1-环丙基-2-羟基乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物13)
步骤一：乙基(S)-4-((2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-环丙基乙基)氨基)-2-氯
嘧啶-5-羧酸盐的合成
把(S)-2-氨基-2-环丙基乙烷-1-醇(934mg，6.79mmol)溶于乙腈(30mL)后，在0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(1.93g，14.9mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.02g，6.79mmol)，恢复到室温反应1小时。再次降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.05g，8.14mmol)和2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯(1.50g，6.79mmol),恢复到室温反应2小时。LCMS监测反应结束。反应液浓缩过柱得无色油状物乙基(S)-4-((2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-环丙基乙基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸盐(1.87g，产率64.7％)。
LCMS:m/z 400.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ＝8.69-8.81(m,1H),8.65(s,1H),4.30-4.41(m,2H),3.75-3.84(m,2H),3.65-3.74(m,1H),1.34-1.42(m,3H),1.09-1.21(m,1H),0.81-0.96(m,8H),0.44-0.58(m,3H),0.27-0.37(m,1H),0.01-0.12ppm(m,6H)ppm。
步骤二：乙基(S)-4-((1-环丙烷-2-羟乙基)氨基)-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异
喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸盐的合成
将乙基(S)-4-((2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-环丙基乙基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸盐(400mg，1.00mmol)和6-氨基-3，4-二氢异喹啉-1(二氢)-酮(195mg，1.20mmol)溶于异丙醇(4mL)中，滴加4M盐酸(364mg，10.0mmol),在100℃下反应两个小时。LCMS监测反应结束。反应液倒入水中，用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7～8，用乙酸乙酯萃取浓缩后得黄色固体乙基(S)-4-((1-环丙烷-2-羟乙基)氨基)-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸盐(440mg，产率92.0％)。
LCMS:m/z 411.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ＝8.67(s,1H),8.55(br d,J＝7.6Hz,1H),7.95-8.06(m,1H),7.76-7.91(m,1H),7.61(s,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.34(brs,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.90-3.99(m,1H),3.79-3.87(m,1H),3.69-3.79(m,1H),3.47-3.60(m,2H),2.97(br t,J＝6.5Hz,2H),1.35-1.42(m,3H),1.18-1.30(m,1H),1.08(ddt,J＝12.9,8.6,4.2Hz,1H),0.92(s,4H),0.52-0.70(m,2H),0.33-0.48(m,2H),0.10ppm(s,3H)ppm。
步骤三：(S)-4-((1-环丙烷-2-羟乙基)氨基)-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-
6-基)氨基)嘧啶-5-酰肼的合成
将乙基(S)-4-((1-环丙烷-2-羟乙基)氨基)-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸盐(400mg，972umol)加入水合肼(10.9g，213，mmol)中，在100℃下反应2个小时。LCMS监测反应结束。反应液浓缩后得黄色固体(S)-4-((1-环丙烷-2-羟乙基)氨基)-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-酰肼(350mg，产率88.8％)。
LCMS:m/z 397.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.68(s,1H),9.04(br d,J＝8.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.78(s,1H),7.69(br d,J＝6.5Hz,1H),7.58(br d,J＝8.5Hz,1H),3.95-4.55(m,3H),3.72(dt,J＝8.2,4.2Hz,1H),3.62(br s,2H),3.17(s,2H),2.84(br t,J＝6.1Hz,2H),0.33-0.53(m,3H),0.27ppm(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H)ppm。
步骤四：(S)-6-((4-((1-环丙基-2-羟乙基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4–噁二氮-2-
基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(二氢)-酮的合成
将(S)-4-((1-环丙烷-2-羟乙基)氨基)-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-酰肼(300mg，755umol)溶于二氧六环(3mL)中，加入原乙酸三乙酯(1.22g，7.55mmol)和醋酸(90.6mg，1.51mmol)，在100℃下反应2个小时。LCMS监测反应结束。反应液过滤后机分得黄色固体(S)-6-((4-((1-环丙基-2-羟乙基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4–噁二氮-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(二氢)-酮(75.0mg，产率23.5％)。
LCMS:m/z 422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.84-9.96(br s,1H),8.54(s,1H),8.31(br d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.86(m,3H),7.61(br d,J＝8.5Hz,1H),5.01(br t,J＝4.8Hz,1H),3.84(dq,J＝8.4,4.1Hz,1H),3.70(br d,J＝4.1Hz,2H),3.37(br d,J＝2.3Hz,2H),2.86(br s,2H),2.57(s,3H),1.14-1.28(m,1H),0.48-0.57(m,1H),0.38-0.48(m,2H),0.27-0.36ppm(m,1H)ppm。
参考实施例13的合成策略，相应地可合成实施例14、15和16。
实施例14：(S)-6-((4-((1-环丙基-3-羟基-2-丙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物14)
步骤一：(S)-6-((4-((1-环丙基-3-羟丙基-2-基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4–噁二
唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(二氢)-酮的合成
将(S)-4-((1-环丙基-3-羟丙基-2-基)氨基)-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-酰肼(130mg，316umol)溶于二氧六环(1.5mL)中，加入原乙酸三乙酯(512mg，3.16mmol)和醋酸(37.9mg，632umol)，在100℃下反应2个小时。LCMS监测反应结束。反应液过滤后机分得黄色固体(S)-6-((4-((1-环丙基-3-羟丙基-2-基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4–噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(二氢)-酮(35.7mg，产率26.5％)。
LCMS:m/z 436.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.99(s,1H),8.54(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.68-7.84(m,4H),4.96(t,J＝4.9Hz,1H),4.34-4.44(m,1H),3.68-3.78(m,1H),3.63(dt,J＝10.6,5.1Hz,1H),3.36-3.40(m,2H),2.87(br t,J＝6.5Hz,2H),2.56(s,3H),1.49-1.69(m,2H),0.68-0.82(m,1H),0.31-0.47(m,2H),0.02-0.16ppm(m,2H)ppm。
实施例15：(S)-6-((4-((1-环丁基-2-羟基乙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物15)
步骤一：(S)-6-((4-(1-环丁基2-羟乙基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)
嘧啶-2基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将(S)-4-((1-环丁基-2-羟乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(96.70mg,235.02μmol),原乙酸三乙脂(381.26mg,2.35mmol),醋酸(53.82uL,940.07μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下反应2小时。LCMS监测反应结束。在0℃下将反应液用碳酸氢钠溶液调至pH>8,用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗两次后干燥，浓缩。机分纯化(column:Xtimate C18 150*40mm*10um；mobile phase:[water(NH4HCO3)-ACN]；gradient:10％-50％ B over 30min)得到产物白色固体(S)-6-((4-(1-环丁基2-羟乙基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成(19.1mg,43.14μmol)。
LCMS:m/z 436.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ＝9.23-8.44(m,4H),7.79(br d,J＝8.3Hz,4H),6.81(br s,1H),4.33-4.21(m,2H),4.04-3.95(m,1H),3.63(s,1H),3.30(br t,J＝6.4Hz,2H),2.83-2.74(m,2H),2.73-2.61(m,2H),2.03-1.98(m,1H),1.80-1.62(m,5H)ppm。
实施例16：(S)-6-((4-((1-环丁基-3-羟基-2-丙基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物16)
步骤一：(S)-6-((4-(1-环丁基-3-羟基丙基-2-基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二
唑-2-基)嘧啶-2基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将((S)-4-((1-环丁基-3-羟基丙-2-基)氨基)-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(180mg,423.05μmol)和原乙酸三乙酯(686.29mg,4.23mmol)溶于二氧六环(2mL)后加入醋酸(50.81mg,846.10μmol)，反应液在100℃搅拌2小时。LCMS监测反应结束。反应液机分后冻干得到白色固体(S)-6-((4-(1-环丁基-3-羟基丙基-2-基)氨基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)嘧啶-2基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(110mg,产率57.8％)。
LCMS:m/z 449.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.98(s,1H),8.54(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.85-7.59(m,4H),4.94(br s,1H),4.43-4.18(m,1H),3.55(br s,2H),3.40-3.36(m,2H),2.86(br t,J＝6.6Hz,2H),2.56(s,3H),2.42-2.34(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.87-1.57(m,6H)ppm。
实施例22：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物22)
步骤一：(S)-2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙基-1-醇的合成
将5-溴-2,4-二氯-嘧啶(5.00g,21.9mmol,2.81mL,1.00eq)，DIEA(5.67g,43.8mmol,7.64mL,2.00eq)在乙腈(50.0mL)中混合均匀后在零度加入(2S)-2-氨基-2-苯乙醇(3.01g,21.9mmol,1.00eq)，反应液升温到25度搅拌12个小时。TLC监测完毕后，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取后用饱和食盐水洗后有机相干燥，浓缩，经过柱层析纯化后得到白色固体(S)-2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙基-1-醇(6.20g,18.8mmol,收率85.9％)。
LCMS:m/z 329.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.29(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.21(m,5H),5.20(dt,J＝5.2,7.8Hz,1H),5.07(t,J＝5.6Hz,1H),3.92-3.66(m,2H)ppm。
步骤二：(S)-6-((5-溴-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢
异喹啉-1(2H)-酮的合成
将6-氨基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(394mg,2.43mmol,1.00eq)，6-氨基-1-异丙基-2H-吲唑-3-酮(800mg,2.43mmol,1.00eq)在DNF(5.00mL)中混合均匀后加入醋酸(1.46g,24.3mmol,1.39mL,10.0eq)后在100摄氏度下搅拌3个小时。LCMS监测完毕，反应液过滤,浓缩,经过柱层析纯化得到棕色固体(S)-6-((5-溴-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(260mg,260μmol)。
LCMS:m/z 454.0[M+H]+。
步骤三：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-吡
唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将(S)-6-((5-溴-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(500mg,1.10mmol,1.00eq)，(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)硼酸脂(585mg,2.20mmol,2.00eq)，碳酸钾(456mg,3.30mmol,3.00eq)在二氧六环(1.00mL)和水(0.10mL)中混合均匀后加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(160mg,220μmol,0.20eq)，在80摄氏度下搅拌4个小时。LCMS监测完毕，反应液过滤，减压浓缩并通过机分纯化后得到白色固体(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(19.3mg,36.4μmol)。
LCMS:m/z 514.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.36(s,1H),7.98(s,1H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.18(m,1H),6.42(d,J＝7.3Hz,1H),5.24(br d,J＝5.0Hz,1H),5.08(t,J＝5.4Hz,1H),4.75(s,1H),4.10(s,2H),3.84-3.62(m,2H),3.37-3.33(m,2H),2.80(q,J＝6.1Hz,2H),1.12(s,6H)ppm。
实施例23：(S)-6-((5-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物23)
步骤一：(S)-2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙基-1-醇的合成
将5-溴-2,4-二氯-嘧啶(5g,21.9mmol,2.81mL,1.00eq)，DIEA(5.67g,43.8mmol,7.64mL,2.00eq)在乙腈(50.0mL)中混合均匀后在零度加入(2S)-2-氨基-2-苯乙醇(3.01g,21.9mmol,1.00eq)，反应液升温到25度搅拌12个小时。TLC监测完毕后，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取后用饱和食盐水洗后有机相干燥，浓缩，经过柱层析纯化后得到白色固体(S)-2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙基-1-醇(6.20g,18.8mmol,收率85.9％)。
LCMS:m/z 329.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.29(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.21(m,5H),5.20(dt,J＝5.2,7.8Hz,1H),5.07(t,J＝5.6Hz,1H),3.92-3.66(m,2H)ppm。
步骤二：(S)-6-((5-溴-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢
异喹啉-1(2H)-酮的合成
将6-氨基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(394mg,2.43mmol,1.00eq)，6-氨基-1-异丙基-2H-吲唑-3-酮(800mg,2.43mmol,1.00eq)在DNF(5.00mL)中混合均匀后加入醋酸(1.46g,24.3mmol,1.39mL,10.0eq)后在100摄氏度下搅拌3个小时。LCMS监测完毕，反应液过滤,浓缩,经过柱层析纯化得到棕色固体(S)-6-((5-溴-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(260mg,260μmol)。
LCMS:m/z 454.0[M+H]+。
步骤三：(S)-6-((5-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟基-1-苯
乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
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将(S)-6-((5-溴-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(130mg,286μmol,1.00eq)，(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)硼酸脂(151mg,572μmol,2.00eq)，碳酸钾(118mg,858μmol,3.00eq)在二氧六环(1.00mL)和水(0.10mL)中混合均匀后加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2’-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(41.6mg,57.2μmol,0.20eq)，在80摄氏度下搅拌12个小时。LCMS监测完毕，反应液过滤，减压浓缩并通过机分纯化后得到白色固体(S)-6-((5-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(20.5mg,39.4μmol,收率13.79％)。
LCMS:m/z 513.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.34(s,1H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.72(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.17(m,1H),6.42(d,J＝7.4Hz,1H),5.29-5.19(m,1H),5.13-5.05(m,1H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.85-3.66(m,2H),3.30(br d,J＝1.9Hz,2H),2.80(br d,J＝6.4Hz,2H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.20(s,6H)ppm。
实施例24：(S)-6-((5-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物24)
步骤一：(S)-3-(4-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异
喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-6-((5-溴-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(120mg,264μmol,1.00eq)，3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯(184mg,528μmol,2.00eq)，碳酸钾(73.0mg,528μmol,2.00eq)在二氧六环(1.00mL)和水(0.10mL)中混合均匀后加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(38.4mg,52.8μmol,0.20eq)，升温到80度搅拌4个小时，LCMS监测完毕后，反应液过滤，浓缩，经过机分纯化得到白色固体(S)-3-(4-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(96mg,160μmol,收率60.9％)。
LCMS:m/z 597.4[M+H]+。
步骤二：(S)-6-((5-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟基-1-苯乙
基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将((S)-3-(4-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(90.0mg,150μmol,1.00eq)溶入乙酸乙酯(1mL)中后滴加盐酸/二氧六环((4.00M,1.00mL,26.5eq)在25度下搅拌6个小时，LCMS监测完毕后，反应液过滤，浓缩，经过机分纯化得到白色固体(S)-6-((5-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(17.1mg,33.1μmol,收率21.9％)。
LCMS:m/z 496.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.34(s,1H),8.26(br s,1H),8.21(s,1H),7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.58-7.47(m,2H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.17(m,1H),6.51(d,J＝7.4Hz,1H),5.43-5.34(m,1H),5.31-5.22(m,1H),4.25-4.15(m,2H),4.07(br d,J＝6.9Hz,2H),3.77-3.70(m,3H),3.34(br s,2H),2.79(q,J＝6.5Hz,2H)ppm。
实施例25：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物25)
步骤一：叔丁基(S)-4-(4-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-
四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐的合成
将(S)-6-((5-溴-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(200mg,440μmol,1.00eq)，1-(1-BOC-4-哌啶)吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯(332mg,880μmol,2.00eq)，碳酸钾(121mg,880μmol,2.00eq)在二氧六环(1.00mL)和水(0.10mL)中混合均匀后加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(64.1mg,88.0μmol,0.20eq)，升温到80度搅拌4个小时，LCMS监测完毕后，反应液过滤，浓缩，经过机分纯化得到白色固体叔丁基(S)-4-(4-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐(180mg,247μmol,收率56.2％)。
LCMS:m/z 625.4[M+H]+。
步骤二：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-
基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将(S)-4-(4-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐(180mg,288μmol,1.00eq)溶入乙酸乙酯(2mL)中后滴加盐酸/二氧六环HCl/EtOAc(4M,1.00mL,13.8eq)在25度下搅拌2个小时，LCMS监测完毕后，反应液过滤，浓缩，经过机分纯化得到白色固体(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(26.2mg,44.5μmol,收率15.4％)。
LCMS:m/z 525.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.35(s,1H),8.25(s,2H),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.63(br d,J＝8.4Hz,2H),7.56-7.47(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.24-7.17(m,1H),6.49(br d,J＝7.6Hz,1H),5.30-5.19(m,1H),4.46-4.37(m,1H),3.78(br s,2H),3.33(br d,J＝5.0Hz,2H),3.25(br d,J＝12.5Hz,2H),2.90-2.84(m,2H),2.83-2.76(m,2H),2.18-2.00(m,4H)ppm。
实施例26：(S)-6-((5-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物26)
步骤一：(S)-4-(((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-
6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼的合成
将(S)-4-(((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.20g,2.68mmol,1.00eq)加到水合肼(14.5g,283mmol,14.0mL,98％purity,106eq)中，80℃反应2小时。LCMS监测反应结束。浓缩，得到产品白色固体(S)-4-(((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(1.30g,粗品)。
LCMS:m/z 432.4[M+H]+。
步骤二：(S)-3-(2-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异
喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-4-(((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(600mg,1.38mmol,1.00eq)和Boc-氮杂环丁烷-3-羧酸(561mg,2.79mmol,2.01eq)溶于DMF(8mL),随后加入HATU(1.05g,2.77mmol,2.00eq)和DIEA(537mg,4.15mmol,723μL,3.00eq).25℃反应2小时。LCMS监测反应结束。浓缩，机分纯化(column:Welch Xtimate C18 40*200mm 7um；mobile phase:[water(HCl)-ACN]；gradient:2％-42％ B over20.5min)得到产物白色固体(S)-3-(2-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(530mg,产率62.0％)。
LCMS:m/z 617.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.59(br s,1H),10.50-10.42(m,1H),10.13(s,1H),9.94(br d,J＝6.0Hz,1H),8.66(s,1H),7.81(br s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,4H),7.28-7.21(m,1H),5.39-5.09(m,1H),4.12-3.83(m,8H),3.38-3.35(m,2H),2.88-2.81(m,2H),1.41-1.37(m,9H)ppm。
步骤三：(S)-3-(5-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异
喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-3-(2-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg,324μmol,1.00eq),对甲基苯磺酰氯(92.8mg,486μmol,1.50eq)，三乙胺(131mg,1.30mmol,180μL,4.00eq)以及4A分子筛(200mg)混合在二氧六环(2mL)中并用N2抽排三次，混合物升温至50℃反应4小时。LCMS监测反应完成后，将反应液用二氯甲烷/甲醇(5/1,5mL)，稀释，过滤滤液旋干后水洗。得黄色固体产物(S)-3-(5-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(160mg,205μmol,收率63.4％,)直接用于下一步。
LCMS:m/z 599.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.99(s,1H),8.87(br d,J＝7.2Hz,1H),8.63(s,1H),7.68(s,1H),7.54(br s,1H),7.42-7.30(m,6H),7.26-7.21(m,1H),5.43-5.34(m,1H),5.21(t,J＝5.2Hz,1H),4.38-4.27(m,2H),4.21-4.18(m,2H),3.94-3.85(m,2H),3.82-3.73(m,2H),2.89-2.75(m,3H),1.41(s,9H)ppm。
步骤四：(S)-6-((5-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-
1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将(S)-3-(2-(4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50.0mg,83.5μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(1mL)和甲醇(1mL)，再加入三氟乙酸(95.3mg,835.21μmol,62.1μL,10.0eq)，25℃反应12小时。LCMS检测反应结束。浓缩，机分纯化(column:Welch XtimateC18 40*200mm7um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:0％-32％ B over 25min).得到产物白色固体(S)-6-((5-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(6.00mg,产率14.2％)。
LCMS:m/z 499.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.86(br d,J＝7.2Hz,1H),8.66(s,1H),7.76-7.65(m,2H),7.61-7.52(m,2H),7.44-7.30(m,4H),7.24(s,1H),5.39(br d,J＝6.0Hz,1H),5.31-5.12(m,1H),4.37-4.24(m,1H),4.10(br d,J＝1.2Hz,4H),3.93-3.85(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.19-3.10(m,2H),2.88-2.78(m,2H)ppm。
实施例27：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(5-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物27)
步骤一：(S)-4-(((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-N'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-
2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼的合成
将(S)-4-(((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(600mg,1.38mmol,1.00eq)和4-甲基-1-哌嗪乙酸(438mg,2.77mmol,2.00eq)溶于DMF(5mL)，随后加入HATU(1.05g,2.77mmol,2.00eq)和DIEA(537mg,4.16mmol,724μL,3.00eq)，25℃反应2小时。LCMS监测反应结束。浓缩，机分纯化(column:WelchXtimate C18 40*200mm 7um；mobile phase:[water(HCl)-MeOH]；gradient:6％-46％Bover 20.5min)，得到产物白色固体.(S)-4-(((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-N'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(550mg,产率67.1％)。
LCMS:m/z 574.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.92(br s,1H),10.84-10.74(m,1H),10.63(br s,1H),10.06(br d,J＝6.0Hz,1H),8.77(s,1H),7.93-7.64(m,2H),7.57-7.10(m,8H),5.23(br s,1H),3.60(br s,5H),3.36(br s,8H),2.92-2.73(m,6H)ppm。
步骤二：(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(5-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲
基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将(S)-4-(((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-N'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(300mg,522μmol,1.00eq)加到二氧六环(5mL)中，随后加入对甲苯磺酰氯(150mg,786μmol,1.50eq)，三乙胺(159mg,1.57mmol,218μL,3.00eq)和4A分子筛(300mg)，在50℃反应4小时。LCMS监测反应结束，有43％的产物生成。过滤，滤液浓缩，加入2mL甲醇和20mL水，25℃搅拌0.5小时，过滤，滤饼收集浓缩。机分纯化(column:Welch Xtimate C18 40*200mm 7um；mobile phase:[water(NH4HCO3)-ACN]；gradient:2％-42％ B over 25min).得到产品白色固体(S)-6-((4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(5-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.8mg,产率16.8％)。
LCMS:m/z 556.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.00(s,1H),8.88(br d,J＝7.4Hz,1H),8.59(s,1H),7.78-7.63(m,2H),7.55(br d,J＝6.0Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.24(s,1H),5.48-5.32(m,1H),5.23(br s,1H),3.87(s,3H),3.78(br d,J＝5.2Hz,1H),3.34-3.32(m,2H),2.94-2.74(m,2H),2.55(br s,4H),2.33(br d,J＝1.2Hz,4H),2.15(s,3H)ppm。
实施例28：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物28)
步骤一：(S)-2-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合
成
将2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯(5.82g,26.3mmol,1.00eq),N,N-二异丙基乙胺(6.81g,52.6mmol,9.17mL,2.00eq)，在乙腈(50mL)中混合均匀后在0度下加入(S)-2-氨基-2-(吡啶-2-基)乙烷-1-醇(4.60g,26.3mmol,1.00eq,HCl)，25度下搅10个小时，LCMS监测完毕后，反应液过滤，浓缩，经过柱层析纯化后得到白色固体(S)-2-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(4.05g,12.5mmol,收率47.6％)。
LCMS:m/z 322.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.82-7.74(m,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝5.2,6.8Hz,1H),5.35-5.26(m,1H),5.21-4.93(m,1H),4.35(dq,J＝1.6,7.2Hz,2H),3.89-3.68(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤二：(S)-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢
异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
将(S)-2-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(4.00g,12.3mmol,1.00eq)，叔丁基(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸酯(3.25g,12.3mmol,1.00eq)，盐酸/二氧六环(4M,30.9mL,10.0eq)在异丙醇(40mL)中混合均匀，100度下搅2个小时，LCMS监测完毕后，反应液过滤，浓缩经过机分纯化后得到黄色固体(S)-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.95g,4.35mmol,收率35.0％)。
LCMS:m/z 449.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.55(br s,1H),9.35(br s,1H),8.84-8.66(m,2H),8.36-8.15(m,1H),7.97-7.67(m,4H),7.48-7.28(m,2H),5.49(br d,J＝4.4Hz,1H),5.33-5.20(m,1H),4.34(d,J＝7.2Hz,2H),4.02(br dd,J＝3.6,11.2Hz,2H),3.35(br t,J＝6.0Hz,2H),2.95-2.78(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤三：(S)-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢
异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼的合成
将(S)-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(400mg,891μmol,1.00eq),水合肼(4.21g,82.4mmol,4.08mL,98％purity,92.4eq)在甲醇(2mL)混合均匀后，氮气置换三次，在100度下搅拌2个小时。LCMS监测完毕，反应液浓缩后用水(20mL)打浆得到白色固体(S)-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(280mg,605μmol,收率67.8％,纯度93.9％)。
LCMS:m/z 435.2[M+H]+。
步骤四：叔丁基(S)-4-(2-(4-(2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-
1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
将4-Boc-1-哌嗪乙酸(157mg,644μmol,1.00eq)，N,N-二异丙基乙胺(249mg,1.93mmol,336μL,3.00eq)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(HATU)(294mg,773μmol,1.20eq)在DMF(3mL)中混合均匀后加入(S)-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(280mg,644μmol,1.00eq)在25度下搅拌2个小时。LCMS检测完毕，反应液过滤，浓缩经过机分纯化后得到白色固体叔丁基(S)-4-(2-(4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸酯(257mg,388μmol,收率60.3％)。
LCMS:m/z 661.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.17(br s,1H),9.82(s,1H),9.76-9.65(m,1H),9.57(br d,J＝7.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.79-7.61(m,4H),7.44(brd,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.18(m,2H),5.39-5.20(m,1H),5.06(br s,1H),3.94-3.76(m,2H),3.36(dt,J＝2.4,6.4Hz,8H),3.19-3.05(m,2H),2.88(br t,J＝6.4Hz,2H),2.52(br s,2H),1.41(s,9H)ppm。
步骤五：叔丁基(S)-4-((5-(4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧
代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸
酯的合成
将叔丁基(S)-4-(2-(4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸酯(230mg,348μmol,1.00eq)，三乙胺(105mg,1.04mmol,145μL,3.00eq)在二氧六环(2mL)中混合均匀后加入叔丁基二甲基氯硅烷(52.4mg,348μmol,42.8μL,1.00eq)在25度下搅拌1个小时。然后加入4A MS(200mg),对甲苯磺酰氯(66.3mg,348μmol,1.00eq)，反应液在50度搅拌3个小时。LCMS检测完毕，反应液过滤，浓缩经过机分纯化后得到白色固体叔丁基(S)-4-((5-(4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(120mg,186μmol,收率53.6％)。
LCMS:m/z 643.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.02(s,1H),9.02(br d,J＝7.2Hz,1H),8.61(s,2H),7.76-7.64(m,4H),7.47(br d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(dd,J＝5.2,7.2Hz,1H),5.42(br d,J＝6.4Hz,1H),5.17(t,J＝4.4Hz,1H),4.03-3.84(m,4H),3.40-3.36(m,5H),3.29(br s,5H),2.89(br t,J＝6.4Hz,2H),1.39(s,9H)ppm。
步骤六：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基甲
基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
将叔丁基(S)-4-((5-(4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(50.0mg,77.8μmol,1.00eq)，三氟乙酸(767mg,6.73mmol,500.μL,86.5eq)在二氯甲烷(0.5mL)中混合均匀后在25度下搅拌2个小时。LCMS检测完毕，反应液过滤，浓缩经过机分纯化后得到白色色固体叔丁基(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(26.2mg,47.3μmol,收率60.8％,纯度98.1％)。
LCMS:m/z 543.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.01(s,1H),9.02(d,J＝7.2Hz,1H),8.65-8.55(m,2H),8.26(br s,1H),7.80-7.64(m,4H),7.48(br d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(dd,J＝5.2,7.2Hz,1H),5.47-5.36(m,1H),4.00-3.88(m,4H),2.96-2.80(m,7H),2.59(br s,4H),2.53-2.51(m,2H)ppm。
实施例29：(S)-6-(4-(2-羟基-1-苯乙基)氨基)-5-(5-(1-氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)酮(化合物29)
化合物29的合成可以参考实施例26的合成策略。
LCMS:m/z 555.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.86(br d,J＝7.2Hz,1H),8.66(s,1H),7.76-7.65(m,2H),7.61-7.52(m,2H),7.44-7.30(m,4H),7.24(s,1H),5.39(br d,J＝6.0Hz,1H),5.31-5.12(m,1H),4.37-4.24(m,1H),4.10(br d,J＝1.2Hz,4H),3.93-3.85(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.19-3.10(m,2H),3.05-2.98(m,2H),2.88-2.78(m,2H),2.70-2.61(m,2H)ppm。
实施例30：6-(((4-(((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)氨基)-5-(5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(化合物30)
步骤一：6-(((4-(((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)氨基)-5-(5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的合成
将(S)-6-((5-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(80.0mg,160μmol,1.00eq)溶于甲醇(5mL)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg,481μmol,3.00eq),多聚甲醛(144mg,4.81mmol,30.0eq)和醋酸(9.64mg,160μmol,9.19μL,1.00eq)，50℃反应4小时。LCMS监测反应结束。过滤，滤液浓缩，刮板初步纯化，后机分纯化(column:Welch Xtimate C18 40*200mm 7um；mobile phase:[water(NH4HCO3)-ACN]；gradient:6％-46％ B over 25min).得到产物白色固体6-(((4-(((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)氨基)-5-(5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(4.20mg,产率4.97％)。
LCMS:m/z 513.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.92(br d,J＝7.6Hz,1H),8.64(s,1H),7.88-7.78(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.50-7.41(m,3H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(s,1H),5.54-5.41(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.95-3.88(m,1H),3.84-3.77(m,2H),3.72-3.67(m,1H),3.61(t,J＝7.2Hz,2H),3.53-3.47(m,1H),3.02-2.88(m,2H),2.44(s,3H)ppm。
实施例31：6-(((4-(((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(化合物31)
化合物31的合成可以参考实施例27和实施例28的合成策略。
步骤一：6-(((4-(((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的合成
将4-((5-(4-(((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)氨基)-2-((1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140mg,218.16μmol,1.00eq)溶于甲醇(1mL)，加入HCl/MeOH(2M,2.18mL,20.0eq)。25℃反应4小时。LCMS监测反应结束。浓缩(SFC分离前谱图：EB7095-863-P1D1)。先用SFC分离(column:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；mobile phase:[CO2-EtOH(0.1％ NH3H2O)]；B％:35％,isocratic elution mode)，再用正相分离(column:Welch Ultimate XB-CN250*50*10um；mobile phase:[Heptane-EtOH(0.1％ NH3H2O)]；gradient:30％-60％ Bover 15min)，最后反相分离(column:Welch Xtimate C18 40*200mm 7um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:0％-34％ B over 25min)，得到产物白色固体6-(((4-(((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.50mg,产率1.24％)。
LCMS:m/z 542.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.61(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),5.55-5.37(m,1H),4.06-4.02(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.53-3.47(m,2H),3.24-3.16(m,4H),2.98-2.91(m,2H),2.86(br d,J＝5.2Hz,4H)ppm。
实施例32：(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-(5-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物32)
化合物32的合成可以参考实施例28的合成策略。
将叔丁基(S)-6-(((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg,92.1μmol,1。00eq)，多聚甲醛(13.8mg,460μmol,12.6μL,5.00eq),三乙酰基氰基硼氢化钠(97.6mg,460μmol,5.00eq)在甲醇(1mL)中混合均匀后在50度下搅拌12个小时。LCMS检测完毕，反应液过滤，浓缩经过机分纯化后得到白色固体叔丁基(S)-6-((4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-(5-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(4.35mg,7.82μmol,收率8.48％)。
LCMS:m/z 557.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.02(s,1H),9.02(br d,J＝7.2Hz,1H),8.60(s,2H),7.82-7.63(m,4H),7.47(br d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),5.43(br d,J＝6.0Hz,1H),5.17(t,J＝4.8Hz,1H),4.00-3.85(m,4H),3.36(br s,4H),2.89(br t,J＝6.4Hz,2H),2.60-2.53(m,4H),2.39-2.34(m,2H),2.15(s,3H)ppm。
实施例33和实施例34的合成可以参考实施例29和实施例30的合成策略。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明：
测试例1：HPK1激酶抑制试验
待测化合物用DMSO溶解，配置成10mM母液。待测化合物使用DMSO从10μM起始，连续做三倍梯度稀释，共计11个浓度。依照Promega公司的HPK1Kinase Assay(Promega目录号#V4099)中所描述的方案，来进行检测化合物对HPK1激酶的抑制。HPK1激酶，待测化合物，ATP和底物(MBP蛋白)按照方案描述使用激酶缓冲液(40mM Tris，pH 7.5；20mM MgC12；0.1mg/mL BSA；50μM DTT)稀释。将稀释后的化合物(1μL)，HPK1激酶(2μL)和ATP/MBP混合物(2μL)加入检测反应孔中，室温孵育60分钟后，加入5μL ADP-GloTM试剂，室温反应40分钟后，加入10μL激酶检测试剂，室温反应30分钟，测定最终发光信号数值。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析，并计算IC50值。
测试例2：GLK激酶抑制试验
待测化合物用DMSO溶解，配置成10mM母液。待测化合物使用DMSO从100μM起始，连续做三倍梯度稀释，共计11个浓度。依照Promega公司的GLK Kinase Assay(Promega目录号#VA7179)中所描述的方案，来进行检测化合物对GLK激酶的抑制。GLK激酶，待测化合物，ATP和底物(PKA底物多肽)按照方案描述使用激酶缓冲液(40mM Tris，pH 7.5；20mM MgC12；0.1mg/mL BSA；50μM DTT)稀释。将稀释后的化合物(1μL)，GLK激酶(2μL)和ATP/MBP混合物(2μL)加入检测反应孔中，室温孵育60分钟后，加入5μL ADP-GloTM试剂，室温反应40分钟后，加入10μL激酶检测试剂，室温反应30分钟，测定最终发光信号数值。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析，并计算IC50值。
测试例3：SLP-76蛋白磷酸化试验
SLP-76是HPK1的下游靶点，HPK1被抑制，会影响下游SLP-76磷酸化。本测试例通过测定SLP-76蛋白磷酸化，来反映本发明化合物抑制HPK1激酶的水平。
将Jurkat E6-1克隆细胞(ATCC，TIB-152)培养在含有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中，置于5％ CO2的加湿培养箱中于37℃生长。化合物用DMSO溶解，配置10mM母液。待测化合物使用DMSO从10μM起始，连续做三倍梯度稀释，共计11个浓度。用不同浓度的测试化合物加入Jurkat细胞培养孔中孵育30分钟，加入50μL稀释后的人CD3/CD28T细胞激活剂(Stemcell，目录号#10971)，使激活剂的终浓度体积为总体系的1/40，37度孵育30分钟。反应结束后将细胞于4度，1200rpm离心，5分钟，弃除培养基，加入细胞裂解液。
依照Cell Signaling公司的Phospho-SLP-76(Ser376)Sandwich ELISA Kit(CST目录号#78222)中说描述的方案测试细胞SLP-76的磷酸化水平。将细胞裂解产物转移到涂覆有捕获抗体的预封闭的ELISA板上。在室温振荡孵育2小时。用洗涤缓冲液将ELISA板洗涤4次后，加入100μL检测抗体。在室温振荡孵育1小时，洗涤4次后，每孔加入100μL的HRP标记的二抗。在37℃下孵育30分钟，再次洗涤4次，每孔加入100μLTMB底物，在37℃下孵育15分钟，加入50μL终止液。在Envision微孔板检测仪上读取450nm处的吸光度。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析，并计算IC50值。
测试例1、测试例2和测试例3所获得的各化合物的活性数据，示于表1中。其中所用的对照样品HPK-IN-7购买自MedChemExpress，目录号为：HY-138742。
表1：测试例1、测试例2和测试例3所获得的各化合物的活性数据
测试例4：体外人体肝微粒体稳定性试验
准备8块96孔孵育板，分别命名为T0、T5、T15、T30、T45、T60、Blank60和NCF60。前6块孵育板对应的反应时间点分别为0、5、15、30、45和60分钟。Blank60板中不加入待测化合物或对照化合物并在孵育60分钟后取样。NCF60板中用磷酸钾盐缓冲液代替NADPH再生体系溶液(Sigma，N0505)进行孵育60分钟。
分别在T0、T5、T15、T30、T45、T60和NCF60板上添加2μL待测化合物或对照品工作液和100μL人体肝脏微粒体工作液(Corning，452117)，微粒体蛋白浓度为1mg/mL)。在Blank60板中只添加微粒体工作液，然后将除T0和NCF60外的孵育板Blank60、T5、T15、T30、T45和T60放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟。
T0板样品先加入600μL的终止液(含100ng/mL甲苯磺丁脲(Sigma，T0891)的乙腈：甲醇(95:5，v/v)溶液)后，再添加NADPH再生体系工作液。
在NCF60板上每孔添加98μL磷酸钾盐缓冲液，孵育60分钟。
孵育板Blank60、T5、T15、T30、T45和T60预孵育结束后，每个样品孔内添加98μLNADPH再生体系工作液以启动反应。
孵育适当时间(如5、15、30、45和60分钟)后，分别在Blank60、T5、T15、T30、T45、T60和NCF60板的每个样品孔和对照品样品孔中加入600μL的终止液以终止反应。
所有样品板摇匀并在3220×g离心20分钟，分别取200μL试验品上清液稀释到200μL含0.3％甲酸的水溶液中用于LC-MS/MS分析，取100μL对照品上清液稀释到300μL纯水中用于LC-MS/MS分析，并按照如下公式计算：
测试例4所获得的各化合物体外人肝微粒体稳定性实验数据，示于表2中。其中所用的对照样品HPK-IN-7购买自MedChemExpress，目录号为：HY-138742。
表2：体外微粒体稳定性实验数据
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Claims (9)
1.一种具有式(I)所示的结构的化合物或其盐以及立体异构体：
其中：
X、Y为CRx或N；
Rx选自H或者卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；
R1选自卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤烷氧基、C3-6环烷基和-NRyRy的取代基取代的C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，或选自C6-14芳基、含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5至14元杂芳基、含有1-4个选自N、O、S的杂原子的3至14元杂环烷基，其各自被0至3个R1c取代；
每个Ry独立地为H或C1-3烷基；
R1a为H、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)或-(CH2)mRa；
Ra为C3-7环烷基、C5-8双环烷基、4至7元杂环基、5至8元双环含氮杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其各自被0至4个Rh取代；
每个Rh独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-3烷基、-CD3、-CF3、-CHF2、-OCH3、-OCF3、-CH2(吗啉基)、苯基和苄基；
m为0、1、2、3、4或5；
R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；
每个R1c独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-6羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4羟基-氟烷基、-(CH2)nRc、-(CH2)2-3N(CH3)2、＝O、-S(C1-2烷基)、3至14元杂环烷基，含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5至14元杂芳基，或被0至2个独立选自卤素、-CN、-CF3、-CH2OH和-OC(O)的取代基取代的C3-6环烷基、C6-14芳基；当R1c为3至14元杂环烷基时，该3至14元杂环烷基任选被另一个3至14元杂环烷基取代；
Rc为4至7元杂环基或5至8元双环含氮杂环基，其各自被0至4个Rx取代；
n为0、1、2、3、4或5；
Linker为-O-、-NH-、-C(O)NRz-、-NRzC(O)-、-C(RL)2-、-N(RL)-或-C(RL)2N(Rz)-；
每一个Rz独立地为H、C1-4烷基、C1-4环烷基、单氟或多氟取代的C1-4烷基；
每一RL独立地为H、C1-4烷基或C1-4环烷基；
R2选自：-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(苯基)、-CHR2bCH2R2a或-CH2CH2C(O)R2a；选自环丙基、吲唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、氧杂环丁烷基、和四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基的环状基团，其各自被0至5个选自卤素、-CN、-CH3、-SCH3、-OH、烷氧基、嘧啶基和苯基的取代基取代；C3-6环烷基或3至14元或含有1-4个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基，其任选取代有1-5个R2d，每个R2d独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-CH2NH2、卤素、或者C1-6烷基，其任选取代有1-3个独立地选自以下的基团：OH、卤素、C1-3烷氧基、和C3-7单环环烷基；
R2a为C3-6环烷基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基或噻唑基，其各自被0至5个R2c取代；
R2b为H、-OH、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、C1-3羟基烷基、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2NRyRy、-CH2S(C1-2烷基)或-CH2N3；
每个R2c独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基、-CH2O(C1-2烷基)、-NRyC(O)(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、苯基、甲基环氧乙烷基或嘧啶基；
每个Ry独立地为H或C1-3烷基
R5为H或卤素(例如-F和-Cl)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，Rx选自H、卤素(、C1-3烷基，优选地，Rx为H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，R1选自-C(O)O(C1-3烷基)和同时含有N和O杂原子的5至6元杂芳基(，其各自被0至3个R1c取代；优选地，，R1c独立地选自C1-4烷基(例如甲基)、C1-4卤代烷基(例如三氟甲基)、C3-6环烷基(例如环丙基)。
4.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，R2选自：-CHR2aR2b、-CHR2bCH2R2a或哌啶基，其中R2a优选为苯基；吡啶基；嘧啶基；被0至5个选自卤素、-CN、-CH3、-SCH3、-OH、烷氧基、嘧啶基和苯基的取代基取代的苯基；C3-6环烷基或4至8元1-4个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基，其任选取代有1-5个R2d，更优选地，R2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基。
5.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，R1选自-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-CN、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、-C(O)NHC(CH3)4、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHNH2
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，所述化合物具有式(II)所示的结构：
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，所述化合物具有式(III)所示的结构：
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，所述化合物具有以下1-34中任一项所示的结构：
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物或其盐以及立体异构体在制备药物中的用途；优选地，所述药物是用于治疗突变引起的疾病的药物；优选地，所述药物是用于治疗癌症的药物；优选地，所述药物是用于抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的药物。
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