CN117903115A - 砜取代杂环结构的化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及砜取代杂环结构的化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗TYK2介导相关疾病方面的用途。

Description

砜取代杂环结构的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及小分子医药领域，具体地涉及砜取代杂环结构的化合物、其制备方法及其在医药上的应用，更具体地涉及用作TYK2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用。
背景技术
自身免疫疾病是一种人体自身免疫系统攻击正常细胞引起正常免疫能力下降、异常免疫能力突显，最终导致组织损伤或器官功能障碍的炎症性疾病。目前，已有80多种自身免疫性疾病被报道，影响大约5％-8％的世界人口。其中发病率较高的有银屑病(PSO)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、脊柱关节炎(SpA)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、特应性皮炎、斑秃、哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)。这些疾病的发病部位几乎涵盖了所有人体器官。它们可以是全身性的，比如可以影响皮肤、关节、肾脏和中枢神经系统的SLE；或者是器官特异性的，比如1型糖尿病(胰腺)、UC(结肠)[Cell 2020 181(1):63-80]。自身免疫疾病发病机制复杂，疾病致残率高，尚无根治方法，大多患者终身承受巨大痛苦。因此，自身免疫疾病被称作“不死的癌症”。
2000年以来，临床批准治疗自身免疫性疾病的小分子药物主要为Janus激酶(JAK)抑制剂。该家族包括JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK2。JAK家族成员通过磷酸化他们的受体来调节免疫调节细胞因子启动信号，进而导致信号转化器的招募、磷酸化和转录(STAT)蛋白的激活，从而影响STAT依赖性的转录和功能反应。这些细胞因子信号通路在自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制中发挥关键作用。迄今为止，已经获得临床批准使用的JAK抑制剂Tofacitinib、Baricitinib和Upadacitinib等均作用于JAK家族的激酶结构域(JH1结构域)，与体内ATP竞争结合发挥作用。上述JAK抑制剂由于激酶亚型选择性差，表现出一系列严重的临床副作用如贫血，感染，肌酸酐、肝脏转氨酶、肌酸磷酸激酶、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平增加，NK细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血小板计数减少等。因此，上述三个已上市药物都带有关于引发严重感染、恶性肿瘤和血栓风险的黑框警告，临床应用受到很大限制。
最新的研究表明同属JAK家族的TYK2是平衡自身免疫疾病药效与安全的最优靶点[J.Med.Chem.2019,62,20,8953–8972]。TYK2与JAK2联合，通过IL-12和IL-23(含有细胞因子的p40亚基)介导信号传递，诱导/稳定IL-17及其它促炎因子的表达；并与JAK1联合介导1型干扰素(IFN-α等)的信号传递。TYK2介导的上述细胞因子已被确认为自身免疫系统最重要的致炎因子[Nature Reviews Drug Discovery 2021，20,39–63]。对上述炎症细胞因子信号通路的阻断已在类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、炎症性肠炎和脊柱关节炎等动物模型上表现出优异的药效活性[J.Med.Chem.2019,62,20,8973–8995；Science Translational Medicine 2019，502(11),:eaaw1736；J Clin Invest.2020,130(4),1863–1878]。而针对上述炎症因子IL-12、IL-23、IL-17和IFN-α开发的单抗药物在多个自身免疫系统疾病临床治疗中表现出优异效果。
以上证据表明，TYK2作为介导IL-12、IL-23、IL-17和IFN-α炎症信号转导级联的关键激酶，是炎症和自身免疫疾病良好的成药靶点。显然，高亚型选择性(JAK1、JAK2、JAK3)TYK2抑制剂有可能避免已有JAK抑制严重的副作用。Bristol-Myers Squibb公司开发的高亚型选择性TYK2抑制剂BMS-986165(Deucravacitinib)，在两项中重度银屑病的III期临床研究中，显示出了优异的药效和安全性。同时，BMS-986165在银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等适应症领域处于临床II期评价阶段，表现出强大的自身免疫疾病治疗潜力。开发高激酶(亚型)选择性的TYK2抑制剂代表性专利有WO2014074660、WO2014074661、WO2019103952。
本发明提供一类激酶抑制活性更强(活性比BMS-986165高2至20倍)、高亚型选择性、同时代谢性质好、结构新颖的TYK2抑制剂。本发明公开的TYK2抑制剂可用于预防和/或治疗由TYK2介导相关疾病，尤其是IL-12、IL-23、IL-17和1型干扰素(IFN-α等)相关的自身免疫疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗由TYK2介导相关疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
其中，X选自下组：N、CH；
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R2选自下组：C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R3为-NR6R7；
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
或者，R3和R4与其各自连接的C关环形成选自下组的结构：取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元饱和杂环、取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元不饱和杂芳环；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R5为H；
R6、R7各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基。
在另一优选例中，X为N。
在另一优选例中，R1选自下组：-CH3、-CD3。
在另一优选例中，R2选自下组：-CH3、-CD3。
在另一优选例中，X为N；
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R2选自下组：C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R3为-NR6R7；
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R5为H；
R6、R7为H。
在另一优选例中，X为N；
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R2为氘代C1-C6烷基；
R3为-NR6R7；
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R5为H；
R6、R7为H。
在另一优选例中，X为N；
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R2选自下组：C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R3和R4与其各自连接的C关环形成选自下组的结构：取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元饱和杂环、取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元不饱和杂芳环；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R5为H。
在另一优选例中，X为N；
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R2为氘代C1-C6烷基；
R3和R4与其各自连接的C关环形成选自下组的结构：取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元饱和杂环、取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元不饱和杂芳环；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R5为H。
在另一优选例中，所述5-7元饱和杂环选自下组：和/或
所述5-7元不饱和杂芳环选自下组：
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：硫酸盐、盐酸盐。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的本发明第一方面所述化合物。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于选自下组的用途：
1)用于预防和/或治疗TYK2介导相关疾病；
2)用于预防和/或治疗炎症性疾病；
3)用于预防和/或治疗与选自下组的炎症因子相关的疾病：IL-12、IL-23、IL-17和IFN-α。
在另一优选例中，所述炎症性疾病是自身免疫疾病。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：银屑病(PSO)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、脊柱关节炎(SpA)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、特应性皮炎、斑秃、哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5如本发明第一方面所定义；
G为卤素。
在另一优选例中，G选自下组：F、Cl、Br、I，优选为Cl。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过结构优化获得了一种具有TYK2高抑制活性和高选择性、代谢性质和成药性优异的式(I)所示化合物及其制备方法和其在治疗和/或预防TYK2介导相关疾病方面的用途。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3-8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语“C3-C6环烷基”具有类似含义。
在本发明中，术语“杂环”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环基，包括(但并不限于)如下基团：
在本发明中，术语“杂芳环”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。所述杂芳环可以稠合于芳基、杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳环。杂芳环可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“氘代”是指被氘取代。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。
在本发明中，术语1-6个指1、2、3、4、5或6个。其他类似术语各自独立地具有类似含义。术语“多个”指2-6个，如2、3、4、5或6个。
应理解，当某一基团同时存在于化合物的多个不同位置时，其在各位置的定义是相互独立的，可以相同也可以不同。亦即，术语“选自下组：”与术语“各独立地选自下组：”具有相同含义。
化合物
本发明提供了一种化合物，所述化合物为式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
其中，各基团如上文定义。
在另一优选例中，所述化合物为式(I-a)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基，优选-CH3和-CD3；
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一优选例中，所述化合物为式(I-b)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基，优选-CH3和-CD3；
R3、R4各自独立地选自下组：H、-NR6R7、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R6、R7各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基。
在另一优选例中，所述化合物为式(I-c)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基，优选-CH3和-CD3；
R2选自下组：-CH3和-CD3；
Y选自下组：NR6、S和O；R6选自下组：H、C1-C6烷基；
Z1、Z2各自独立地选自下组：N、CR8；R8选自下组：H、-CN、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一优选例中，所述的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、X中任一个分别独立地为本发明所述具体化合物中所对应的基团。
本发明通式(I)表示化合物中可含有一个或多个手性中心，其存在对映异构体和非对映异构体。本发明的通式(I)表示化合物中也可含有烯烃、C＝N双键等许多几何异构体。除非另有指明，以上所述所有手性(对映异构体和非对映异构体)、消旋体、顺式几何异构体、反式几何异构体、顺式和反式几何异构体混合物都包括在本发明内。对于对映异构体，采用一般的手性拆分方法或不对称合成方法可以得到两个对映体。对于非对映异构体，可以通过分步重结晶或者色谱分离等方法分离。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
代表性地，所述化合物是如下制备的：
式I-1氨基化合物的氨基在强碱条件下取代式I-2的卤素基团G，得到式I-3，式I-3与环丙基酰胺钯催化偶联反应得到式(I)；其中，G为卤素；X、R1、R2、R3、R4、R5如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，提供了式(I)-d所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
式I-d-1的氨基在碱性条件下取代I-d-2的卤素基团G，得到式I-d-3；式I-d-3与环丙基酰胺进行钯催化偶联反应得到式I-d-4；式I-d-4的卤素基团G被氨基替换得到I-d-5；式I-d-5的氨基邻位使用合适的卤代试剂引入卤素G，得到式I-d-6；式I-d-6的卤素基团G被炔基基团替换，碱性条件下关环为式(I)-d；其中，G为卤素；R1、R2如本发明第一方面所述；R8选自下组：卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一优选例中，提供了式(I)-e所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
式I-e-1的卤素基团G与烯基硼酸试剂进行钯催化偶联反应，酸性条件处理后关环得到式I-e-2；式I-e-2使用合适的卤代试剂引入卤素G，得到式I-e-3；式I-e-3的卤素基团G与合适的R9取代的试剂进行钯催化偶联反应，得到式(I)-e；其中，G为卤素；R1、R2如本发明第一方面所述；R8、R9各自独立地选自下组：卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一优选例中，提供了式(I)-f所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1(Step 1)为式I-f-1的氨基在碱性条件下取代二氯哒嗪片段的氯原子得到式I-f-2；步骤2(Step 2)为式I-f-2与环丙基酰胺进行钯催化偶联反应得到式I-f-3；步骤3(Step3)为式I-f-3巯基基团经氧化得到式I-f-4；步骤4(Step4)为式I-f-4脱除保护基得到式(I)-f；步骤2、步骤3和步骤4可以根据实际情况更改次序；其中，R1、R2、R4如本发明第一方面所述；R10选自下组：
在另一优选例中，所述方法还包括如下步骤：
将所得产物进一步与第一物质反应，得到式(I)所示化合物；所述第一物质选自下组：HCl、H2SO4、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
为确保各个合成步骤顺利进行，本发明所属领域的技术人员可提前使用TBS、TMS、TBDPS、Bn、THP、Tf等常见保护基对参与反应的化合物中的羟基进行保护和脱保护操作，使用Boc、Cbz、Bn、Ts、THP等常见保护基对参与反应的化合物中的NH或NH2进行保护和脱保护操作。
其中各式所表示化合物中可含有一个或多个手性中心，其存在对映异构体和非对映异构体，也可含有烯烃、C＝N双键等许多几何异构体。除非另有指明，以上所述所有手性(对映异构体和非对映异构体)、消旋体、顺式几何异构体、反式几何异构体、顺式和反式几何异构体混合物都包括在本发明内。对于对映异构体，采用一般的手性拆分方法或不对称合成方法可以得到两个对映体。对于非对映异构体，可以通过分步重结晶或者色谱分离等方法分离。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的所述化合物。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗炎药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物Tyk2激酶抑制活性更强：活性比现有药物BMS-986165高2至20倍；
(2)所述化合物结构新颖、成药性优异：jak家族亚型选择性高、代谢性质好、无hERG抑制。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
在本发明中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪。LCMS的测定用Waters2695液相质谱联用仪(MS型号：Micromass ZQ)。
HPLC的测定用安捷伦1100高压液相色谱仪(ZORBAX SP-C18 250x4.6mm色谱柱，Eclipse Plus-C18 250x4.6mm色谱柱)。
本发明的已知的起始原料可以采用或者按照本领域已知的方法来合成，或可购买自AcrosOrganics,Aldrich Chemical Company，J&Chem，韶远化学科技，达瑞化学品，安耐吉化学等公司。
实施例中无特殊说明，均可在氩气氛或氮气氛下进行。
微波反应使用的是CEM Discover-SP 909155型微波反应器。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～35℃)。
实施例中薄层色谱法(TLC)使用的硅胶版采用的规格是0.2mm±0.03mm。纯化化合物使用的薄层层析分离纯化(prep-TLC)规格是0.4mm～0.5mm；柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；采用的全自动中压快速纯化仪(Combi Flash Rf+UV-VIS)，分离柱型号有：Silica Flash Column 4g、12g、25g。采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系；B:石油醚和乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可加入少量氨水或者醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例中纯化最终样品化合物采用的是高压制备液相色谱仪(生产商：岛津，型号：LC-20AP)，Ultimate XB-C18色谱柱(150x30mm，5μm)。流动相体系有：A：乙腈和水(含0.1％三氟乙酸)体系；B：乙腈和水(含0.1％乙酸)体系。
实施例1
4-((6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
步骤一：6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-氨(1b)的合成
6-氯-3-(甲硫基)吡啶-2-氨(1a)的合成参考J.Org.Chem.1983,48(20),3401–3408。
将6-氯-3-(甲硫基)吡啶-2-氨1a(5g,28.63mmol)加入DCM(130mL)中搅拌溶解，冰水浴降温至5～10℃，分批加入85％m-CPBA(14.53g，71.59mmol)，控制内温不超过30℃，室温环境搅拌1h。TLC监控(EA:PE＝1：3)反应完毕，滴入10％K2CO3溶液(20mL)淬灭反应，DCM萃取(100mL x 3)，饱和盐水洗涤(100mL x 1)，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到类白色固体5.6g，收率：94.9％。
MS(M+H)+:207
步骤二：6-氯-4-((6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1c)的合成
4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成参考US2019/152948。
将6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-氨1b(5.5g，26.70mmol)加入干燥的THF(150mL)中搅拌溶解，氮气保护下冰水浴降温至0～5℃，分批加入60％ NaH(3.2g，80.10mmol)。反应室温环境搅拌10min，然后再次置于冰水浴中，分批加入4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(7.25g，34.71mmol)。室温环境搅拌10min，然后置于60℃油浴中搅拌1h，TLC监控(DCM:MeOH＝20：1)反应完毕。反应降温至室温，依次缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)、水(40mL)，搅拌15min有大量固体析出。抽滤，滤饼依次水洗(5mL x 4)、EA洗(10mLx 3),加入EtOH(30mL x 2)旋蒸带水，得到白色固体4.6g，收率：45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.46(s,1H),8.79(s,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),3.37(s,3H).
MS(M+H)+:379
步骤三：6-氯-4-((6-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1d)的合成
将6-氯-4-((6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(6.3g，16.62mmol)加入1,4-dioxane(80mL)中，加入二苯甲酮亚胺(2.6g，14.25mmol)，Pd2(dba)3(1.5g，1.66mmol)，Xantphos(1.9g，3.32mmol)，Cs2CO3(11.6g，36.57mmol)，搅拌。氮气置换后，置于120℃油浴中，回流搅拌6h。TLC监控(DCM:MeOH＝30：1)反应完毕，降温至室温、抽滤，滤饼依用DCM:MeOH＝10：1漂洗(50mL x 3)。滤液依次饱和盐水洗(50mL x 1)，无水硫酸钠干燥、旋蒸浓缩，快速柱层析(DCM:MeOH＝30：1)，得到黄色固体3.5g，收率：58％。
MS(M+H)+:524
步骤四：6-(环丙基甲酰胺)-4-((6-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1e)的合成
将6-氯-4-((6-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1d)(3.5g，6.68mmol)，加入1,4-dioxane(15mL),环丙酰胺(1.7g，19.95mmol)，Pd2(dba)3(612mg，0.67mmol)，Xantphos(770mg，1.33mmol)，Cs2CO3(6.51g，19.95mmol)，搅拌，氮气置换。微波反应1.5h(120℃，120w)。TLC监控(DCM:MeOH＝20：1)反应完毕，加入DCM:MeOH＝10：1(50mL)搅拌稀释，铺硅藻土过滤，DCM:MeOH＝10：1漂洗滤饼(10mL x 3)。滤液浓缩得到粗品，直接进行下步反应。
MS(M+H)+:573
步骤五：4-((6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1)的合成
将上述6-(环丙基甲酰胺)-4-((6-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺1e粗品(6.68mmol)加入THF(20mL)搅拌溶解，加入6N HCl溶液(10mL)，室温搅拌30min，取样碱化后TLC监控(DCM：MeOH＝15：1)。反应完毕，过滤，滤饼用THF漂洗(5mL x 2)后加入30％K2CO3溶液(15mL)打浆1h，抽滤。滤饼再次清水漂洗(10mL x 3)，MeOH打浆(10mL)，抽滤，MeOH漂洗(1mL x 2),干燥得到黄色固体1.48g，两步收率：55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),11.35(s,1H),9.45(s,1H),9.09(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(s,2H),6.23(d,J＝8.8Hz,1H),3.14(s,3H),2.08(d,J＝15.2Hz,1H),0.86(s,4H).
MS(M+H)+:409
实施例2
4-((6-氨基-5-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(2)的制备
将4-((6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1.36g，3.33mmol)加入DMF(20mL)搅拌溶解，加入NCS(667mg，5.00mmol)，置于60℃油浴中搅拌2.5h，TLC监控(DCM:MeOH＝15：1)。反应完毕，降温至室温，依次滴入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)、水(90mL)，DCM萃取(50mL x 4)，有机相依次水洗(100mL x 2)、饱和盐水洗(50mL x 1)、无水硫酸钠干燥后浓缩，快速柱纯化(DCM:MeOH＝20：1)，得到白色固体：760mg，收率：51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),11.38(s,1H),9.40(s,1H),9.12(s,1H),7.83(s,1H),7.03(s,2H),3.21(s,3H),2.15–2.07(m,1H),0.86(d,J＝6.0Hz,4H).
MS(M+H)+:443
实施例3
4-((6-氨基-5-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(3)的制备
4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺的合成参考WO2020/086616。
6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-氨与4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺为起始原料，按照实施例1和2的合成路线进行制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),11.39(s,1H),9.39(s,1H),9.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.05(s,2H),3.21(s,3H),2.83(d,J＝4.6Hz,3H),2.16–2.07(m,1H),0.87(d,J＝6.0Hz,4H).
MS(M+H)+:440
实施例4
4-((6-氨基-5-氟-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(4)的制备
将4-((6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1)(60mg,0.147mmol)溶于NMP(1mL)中，冰浴下缓慢加入Selector-F(60mg,0.154mmol)。冰浴条件下搅拌反应3小时，将反应液倒入水(60ml)中，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相清水洗涤(30mL)后无水硫酸钠干燥，真空浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到黄褐色固体固体：23mg，收率：37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),11.34(s,1H),9.17(s,1H),9.09(s,1H),7.66(d,J＝10.2Hz,1H),7.11(s,2H),3.18(s,3H),2.09(d,J＝5.4Hz,1H),0.85(d,J＝5.9Hz,4H).
MS(M+H)+:427
实施例5
4-((6-氨基-5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(5)的制备
将4-((6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1)(100mg,0.245mmol)溶于NMP(1mL)中，冰浴下缓慢加入NBS(44mg，0.245mmol)。冰浴下搅拌反应0.5小时，将反应液倒入饱和亚硫酸铵水溶液(1ml)中搅拌过滤，滤饼水洗(3mL)，真空干燥后得黄色固体固体：84mg，收率：70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),11.38(s,1H),9.44(s,1H),9.12(s,1H),7.94(s,1H),6.92(s,2H),3.21(s,3H),2.11(s,1H),0.86(d,J＝4.7Hz,4H).
MS(M+H)+:487
实施例6
4-((6-氨基-5-甲基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(6)的制备
将4-((6-氨基-5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(5)(100mg,0.206mmol)，四三苯基膦钯(47mg，0.0412mmol)，甲基环三硼氧烷(62mg 0.206mmol)，碳酸钾(114mg，0.824mmol)溶于dioxane(1mL)中，氮气吹扫后置于微波反应器中(120W，120℃)反应1小时。加入二氯甲烷:甲醇＝10:1(4ml)搅拌、过滤，滤液饱和食盐水洗涤(10mL)、有机相无水硫酸钠干燥，真空浓缩后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得黄色固体：34mg，收率：28％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),11.33(s,1H),9.45(s,1H),9.07(s,1H),7.61(s,1H),6.51(s,2H),3.12(s,3H),2.11(s,1H),2.05(s,3H),0.85(d,J＝5.8Hz,4H).
MS(M+H)+:423
实施例7
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(7)的制备
步骤一：4-((6-氨基-5-(2-乙基氧乙烯基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(7a)的合成
将4-((6-氨基-5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(5)(1.0g,2.06mmol)，2-(2-乙基氧乙烯基)-硼酸频那醇酯(612mg,3.09mmol),LiOH(260mg,6.18mmol),Pd(dppf)Cl2(151mg,0.21mmol)溶于DMF(20mL)中。N2保护下于80℃下搅拌1.5小时，反应液直接用于下一步。
MS m/z[M+H]+:479.
步骤二：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(7)的合成
将上一步4-((6-氨基-5-(2-乙基氧乙烯基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺反应液补加DMF(12mL)，并加入6N HCl(13mL),于70℃反应1小时。将反应液倒入冰水中，用饱和NaHCO3调节pH＝7～8，二氯甲烷(50mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮＝4:1)得灰白色固体：721mg，两步收率：81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),11.76(s,1H),11.36(s,1H),9.12(s,1H),9.04(s,1H),8.53(s,1H),7.53(s,1H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),3.23(s,3H),2.15-2.06(m,1H),0.89–0.77(m,4H).
MS(M+H)+:433.
实施例8
6-(环丙基甲酰胺)-N-甲基-4-((5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(8)的制备
4-((6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-甲基-哒嗪-3-甲酰胺(合成参见实施例3)为起始原料，按照实施例5和7的合成路线进行制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.77(s,1H),11.37(s,1H),9.16(d,J＝4.5Hz,1H),9.05(s,1H),8.53(s,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),6.66(d,J＝3.1Hz,1H),3.23(s,3H),2.85(d,J＝4.6Hz,3H),2.14–2.05(m,1H),0.88–0.77(m,4H).
MS(M+H)+:430
实施例9
4-((3-氯-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(9)的制备
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺将(7)(100mg,0.23mmol)溶于DMF(2mL)中，室温搅拌下缓慢加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因(48mg,0.24mmol)。于室温下反应1小时，将反应液倒入水中(10mL)，并用饱和NaHCO3调节pH＝7～8，二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮＝6:1～4:1)，再用丙酮：甲醇＝10:1(10mL)重结晶后得到白色固体：18mg，收率：16％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.88(s,1H),11.39(s,1H),9.15(s,1H),9.10(s,1H),8.38(s,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),3.29(s,3H),2.08(d,J＝8.2Hz,1H),0.83(t,J＝6.8Hz,4H)
MS m/z[M+H]+:467.
实施例10
4-((3-氰基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(10)的制备
步骤一：4-((3-碘-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(10a)的合成
将6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺将(7)(300mg，0.69mmol)溶于DMF(6mL)中，冰浴搅拌下缓慢加入NIS(156mg，0.69mmol)。撤去冰浴，室温下反应1小时，将反应液倒入水中，过滤，滤饼用水洗两遍，真空干燥后得黄褐色固体：380mg，收率：98％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),11.86(s,1H),11.39(s,1H),9.15(s,1H),9.07(s,1H),8.15(s,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),3.28(s,3H),2.14–2.06(m,1H),0.88–0.80(m,4H).
MS m/z[M+H]+:559
步骤二：4-((3-氰基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(10)的合成
将4-((3-碘-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.18mmol)，Zn(CN)2(32mg,0.27mmol),Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol),Xantphos(21mg,0.036mmol)溶于DMF(2.5mL)中，于N2保护下于85℃下搅拌反应5小时，将反应液倒入水中，过滤，真空干燥后得一粗品，柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮＝6:1～4:1)得白色固体：15mg,收率：18％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),11.23(s,1H),9.05(s,1H),8.89(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),3.16(d,J＝2.0Hz,3H),2.07(s,1H),0.81–0.74(m,4H).
MS(M+H)+:458.
实施例11
4-((3-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(11)的制备
步骤一：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-碘-5-(甲基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(11a)的制备
将4-((3-氰基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(10a)(282mg,0.51mmol)溶于无水DMF(6mL)中，N2保护下置于冰浴，搅拌下缓慢加入NaH(60％)(40mg,1.01mmol)并于此温度下反应0.5小时。将SEMCl(126mg,0.76mmol)加入反应液中，缓慢升至室温反应16h,将反应液倒入饱和NH4Cl溶液中，二氯甲烷(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮＝20:1～10:1)得到淡黄色固体：174mg，收率：50％。
MS m/z[M+H]+:689.
步骤二：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(11b)的制备
将6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-碘-5-(甲基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(11a)(66mg,0.096mmol)，三甲基环三硼氧烷(42％W)(229mg,0.77mmol)，K2CO3(40mg,0.29mmol),Pd2(dba)3(9mg,0.0096mmol),Xantphos(11mg,0.019mmol)溶于1,4-dioxane:H2O＝10:1(5.0mL)中，并于N2保护下于95℃搅拌反应16小时，将反应液倒入饱和NH4Cl溶液中，二氯甲烷(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，浓缩反相柱层析纯化(2.5‰HCOOH/H2O～CH3CN)得到白色固体：13mg,，收率：23％。
MS m/z[M+H]+:577.
步骤三：4-((3-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(11)的合成
将6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(11b)(24mg,0.042mmol)溶于DCM(2.0mL)中，加入TFA(2.0mL)并于室温搅拌0.5h，将反应液旋干后加入CH3OH(2.0mL),乙二胺(0.4mL),并于室温搅拌3小时，加入H2O(5.0mL)，5％K2CO3(5.0mL),CH2Cl2(10mL)，并用CH2Cl2：MeOH＝10:1(30mL x 2)萃取，浓缩后反相层析柱纯化(2.5‰HCOOH/H2O～CH3CN)得到白色固体：5.6mg，收率：30％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),11.71(s,1H),11.34(s,1H),9.11(s,1H),9.01(s,1H),8.43(s,1H),7.29(s,1H),3.23(s,3H),2.28(d,J＝1.1Hz,3H),2.07(d,J＝5.6Hz,1H),0.87–0.74(m,4H).
MS m/z[M+H]+:447.
实施例12
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(12)的制备
步骤一：N-(6-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(5g,17mmol)，二苯亚胺(3.1g，17mmol)，Pd2(dba)3(0.75g 1.7mmol)，XantPhos(0.98g，3.4mmol)，碳酸铯(13g，34mmol)溶于dioxane(70mL)中，氮气保护，油浴100℃搅拌反应2小时。降温至室温过滤，滤液真空旋干后固体打浆(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)。滤饼二氯甲烷溶解后硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得黄色固体：5.7g，收率：76％。
MS(M+H)+:436
步骤二：N-(6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
室温将N-(6-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(5g,11.5mmol)溶于四氢呋喃：水＝3：1混合溶液(40mL)中，搅拌下缓慢加入浓盐酸(1.44g，13.8mmol)，搅拌反应0.5小时。冰浴下碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9，二氯甲烷萃取、有机相饱和食盐水洗涤、浓缩后柱层析纯化得黄色固体：2.6g，收率：78％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(s,2H),6.37(d,J＝8.7Hz,1H),3.08(s,3H),1.20(s,9H).
MS(M+H)+:272
步骤三：N-(6-氨基-5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
参照实施例5 4-((6-氨基-5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成进行溴代反应。
MS(M+H)+:350
步骤四：N-(6-氨基-5-(2-乙氧基乙烯基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(2.2g,6.3mmol)，2-(2-乙基氧乙烯基)-硼酸频那醇酯(1.6g,8.19mmol)，LiOH.H2O(794mg 18.9mmol)，Pa(dppf)Cl2(461mg 0.63mmol)溶于DMF(5mL)中。氮气保护，油浴60℃搅拌反应2小时。降温至室温，加入二氯甲烷(30ml)搅拌过滤，有机相饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空浓缩后直接用于下一步。
MS(M+H)+:342
步骤五：N-(5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)三甲基乙酰胺的合成
室温将上述N-(6-氨基-5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺浓缩液溶于6N HCl(19g,94.5mmol)中搅拌1小时。冰浴下碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9，乙酸乙酯萃取、有机相饱和食盐水洗涤、浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得黄色固体：1.1g，两步收率：48％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),9.65(s,1H),8.55(s,1H),7.67(s,1H),6.69(s,1H),3.19(s,3H),1.26(s,9H).
MS(M+H)+:296
步骤六：N-(1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)三甲基乙酰胺的合成
室温搅拌下将N-(5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)三甲基乙酰胺(600mg,2.0mmol)，碳酸铯(978mg，3.0mmol)，碘甲烷(568mg，4.0mmol)溶于DMF(3ml)中。搅拌1小时，加入水(6ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤、浓缩后柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝3:7)得棕色粘稠液体：360mg，收率：55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.56(s,1H),7.71(d,J＝3.4Hz,1H),6.71(d,J＝3.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.18(d,J＝10.4Hz,3H),1.27(s,9H).
MS(M+H)+:310
步骤七：1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺的合成
室温将N-(1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)三甲基乙酰胺(300mg,0.97mmol)溶于THF(2ml)和H2O(0.6ml)中，搅拌下缓慢加入12N HCl(236mg1.16mmol)。搅拌1小时后，冰浴下碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤、浓缩后柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝3:7)纯化得白色固体：130mg，收率：59％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.23(d,J＝3.4Hz,1H),6.41(d,J＝3.6Hz,1H),6.40(s,2H),3.67(s,3H),3.13(s,3H).
MS(M+H)+:226
步骤八：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺与4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺按照实施例1步骤二进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.38(s,1H),9.04(s,1H),8.56(s,1H),7.63(s,1H),6.69(s,1H),3.84(s,3H),3.29(s,3H).
MS(M+H)+:398
步骤九：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
6-氯-N-(甲基-d3)-4-((1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺与环丙基甲酰胺按照实施例1步骤四进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.45–11.43(m,1H),9.82(s,1H),9.16–9.14(m,1H),8.53(s,1H),7.55(s,1H),6.67–6.64(m,1H),3.85(s,3H),3.29(s,3H),2.16–2.11(m,1H),0.86(s,4H).
MS(M+H)+:447
实施例13
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(13)的制备
步骤一：N-(6-氨基-5-碘-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(1.0g,3.69mmol)溶于NMP(10mL)中，并于室温搅拌下加入NIS(913mg,4.06mmol)。于50℃下反应7小时，将反应液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用5％ LiCl洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得黄褐色固体：1.54g，收率：100％。
MS m/z[M+H]+:398.
步骤二：N-(6-氨基-3-(甲基磺酰基)-5-(丙炔基-1-基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氨基-5-碘-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(1.46g,3.69mmol)，Pd(PPh3)Cl2(259mg,0.37mmol),CuI(70mg,0.37mmol)溶解于DMF(15mL)中，N2置换3次后，冰浴下加入Et3N(5mL),1-(三甲基硅烷基)丙炔(455mg,4.06mmol)。并于0室温下搅拌反应16小时，将反应液倒入饱和NH4Cl中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用5％ LiCl洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝3:1)得土黄色固体：929mg，产率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.74(s,1H),7.61–6.66(m,2H),3.12(s,3H),2.06(s,3H),1.17(s,9H).
MS m/z[M+H]+:310.
步骤三：N-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氨基-3-(甲基磺酰基)-5-(丙炔基-1-基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(829mg,2.68mmol)溶于无水DMF(25mL)中，于室温搅拌下加入KOtBu(902mg,8.04mmol)。于100℃下搅拌反应2小时，将反应液冷却至室温后倒入水中，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮＝10:1)得类白色固体：721mg，产率77％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),9.57(s,1H),8.35(s,1H),6.53–6.26(m,1H),3.15(s,3H),2.41(d,J＝1.0Hz,3H),1.23(s,9H).
MS m/z[M+H]+:310.
步骤四：2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-氨基的合成
将N-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)三甲基乙酰胺(550mg,1.78mmol)溶于6N HCl(11mL)中，并于100℃下搅拌反应2小时，直接将6N HCl旋掉后得到粗品，将其用CH2Cl2：CH3OH＝10:1溶解后缓慢加入饱和NaHCO3中，控制pH＝7～8。用CH2Cl2：CH3OH＝10:1萃取，有机相用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥旋干后得褐色粉末：411mg，产率86％。
MS m/z[M+H]+:226.
步骤五：1-(4-甲氧苄基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-氨基的合成
将2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-氨基(303mg,1.78mmol)溶于无水DMF(15mL)中，搅拌下加入K2CO3(559mg,4.05mmol),PMBCl(231mg,1.48mmol)。于80℃下搅拌反应3小时，将反应液冷却至室温后倒入水中，用CH2Cl2：CH3OH＝10:1萃取，有机相用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮＝25:1)得白色固体：311mg，产率66％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.89–6.80(m,2H),6.31(s,2H),6.20(d,J＝1.3Hz,1H),5.26(s,2H),3.68(s,3H),3.13(s,3H),2.23(s,3H).
MS m/z[M+H]+:346.
步骤六：6-氯-4-((1-(4-甲氧苄基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将1-(4-甲氧苄基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-氨基(310mg,0.90mmol)溶于无水THF(36mL)中，并于N2保护下冰浴冷却搅拌5分钟，加入60％NaH(108mg,2.70mmol)后搅拌10分钟，加入4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(374mg,1.80mmol)。室温搅拌30分钟，将反应液加热至60℃反应1小时。再次将反应冰浴冷却，补加NaH(108mg,2.70mmol),4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(374mg,1.80mmol)。将反应液冷却，将反应液倒入饱和NH4Cl中，并用CH2Cl2：CH3OH＝10:1萃取，有机相饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮＝20:1)得粉红色固体：254mg，产率50％。
MS m/z[M+H]+:518.
步骤七：6-(环丙基甲酰胺)-4-((1-(4-甲氧苄基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将6-氯-4-((1-(4-甲氧苄基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(176mg,0.34mmol)，环丙基甲酰胺(72mg,0.85mmol)，Pd2(dba)3(31mg,0.034mmol),Xantphos(39mg,0.068mmol),K2CO3(117mg,0.85mmol)悬浮于无水1,4-dioxane(5.0mL),并用N2吹扫鼓泡3分钟，120℃微波反应1h。将反应液倒入水中，并用CH2Cl2：CH3OH＝10:1萃取，浓缩后反相柱纯化(2.5‰HCOOH/H2O～CH3CN)得白色固体：76mg，产率39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),11.39(s,1H),9.86(s,1H),9.15(s,1H),8.42(s,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.45(s,1H),5.55(s,2H),3.65(s,3H),2.34(d,J＝1.1Hz,3H),2.07(s,1H),0.74(s,4H).
MS m/z[M+H]+:567.
步骤八：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将6-(环丙基甲酰胺)-4-((1-(4-甲氧苄基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(75mg，0.132mmol)溶于TFA(10mL)中，搅拌下加入PhOMe(3mL)，浓硫酸(98％，0.8mL)。油浴40度加热4小时，降至室温，将反应液滴加入冰水中(15mL)。K2CO3(5％aq，20mL)调pH值约10-11，DCM萃取(15mLx2)，合并有机相，干燥、过滤，浓缩柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮＝10:1)得橙色固体：40mg，收率：63.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),11.70(s,1H),11.36(s,1H),9.12(s,1H),8.92(s,1H),8.36(s,1H),6.35(s,1H),3.21(s,3H),2.39(s,3H),2.08(d,J＝8.8Hz,1H),0.86–0.78(m,4H).
MS m/z[M+H]+:447.
实施例14
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(14)的制备
步骤一：N-(6-氯-5-碘-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(11.6g，40mmol)溶于DMF(30mL)中，搅拌下加入NIS(13.5g，60mmol)。油浴80度加热搅拌3小时。降至室温，加入Na2SO3(约70mL)和水(100mL)，析出固体，搅拌1小时。抽滤，滤饼溶于DCM(150mL)，用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相，经干燥、过滤、浓缩，用PE(50mL)打浆，得浅黄色固体：14.1g，收率：84.9％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),8.54(s,1H),3.12(s,3H),1.35(s,9H).
MS(M+H)+:417
步骤二：N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-乙烯基吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氯-5-碘-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(13.6g，32.8mmol)，溶于THF(250mL)，搅拌下加入乙烯基三氟硼酸钾(4.61g，34.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.64mmol)和K2CO3(9.05g，65.6mmol)，氮气置换，油浴75度加热5小时。反应毕，降至室温，将反应液过滤，滤饼用DCM/EA＝1:1漂洗。滤液浓缩，柱层析纯化(EA/PE＝1:1)得灰白色固体：8g，收率77.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.35(s,1H),7.00(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),5.86(d,J＝17.6Hz,1H),5.58(d,J＝11.1Hz,1H),3.13(s,3H),1.36(s,9H).
MS(M+H)+:317
步骤三：N-(6-氯-5-甲酰基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-乙烯基吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(7.5g，23.7mmol)，溶于THF(150mL)和水(10mL)，搅拌下加入N-甲基吗啉氧化物(NMO，3.05g，26.1mmol)，锇酸钾(738mg，2.37mmol)搅拌5分钟。然后加入高碘酸钠(15.2g,71.2mmol)的水溶液(80mL)，室温搅拌3小时。反应毕，加入Na2SO3(约50mL)、水(500mL)，DCM萃取(300mL x3)，用饱和食盐水(300mL)洗涤。分出有机相，干燥、过滤、浓缩。得浅棕色固体：6.94g，收率91.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),10.20(s,1H),8.71(s,1H),3.16(s,3H),1.38(s,9H).
MS(M+H)+:319
步骤四：N-(5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氯-5-甲酰基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(1.09g，3.43mmol)，悬浮于DME(25mL)。室温搅拌下滴加一水合肼(98％，0.86g，17.1mmol)，室温搅拌半小时。反应毕，水(30mL)，DCM萃取(50mLx2)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤、干燥、过滤，浓缩。粗品用PE/EA＝1:2(10mL)打浆得灰白色固体：770mg，收率75.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.10(s,1H),9.91(s,1H),8.87(s,1H),8.35(s,1H),3.30(s,3H),1.28(s,9H).
MS(M+H)+:297
步骤五：5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-氨基的合成
将N-(5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)三甲基乙酰胺(1.09g，3.68mmol)置于烧瓶中，加入HCl/dioxane(4N，20mL)，HCl(12N，1mL)溶清。油浴85度加热7小时。反应毕，降至室温，旋蒸溶剂，加入水(15mL)、K2CO3(10％aq)调pH值约9-10，抽滤、清水漂洗。滤饼用乙醇旋带两次，得淡粉色固体：770mg，收率98.7％。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.38(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,2H),3.16(s,3H).
MS(M+H)+:213
步骤六：1-(4-甲氧基苄基)-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-氨基的合成
将5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-氨基(612mg，2.89mmol)溶于DMF(10mL)中，搅拌下加入K2CO3(405mg，2.93mmol)。冰浴冷却下，滴加PMBCl(0.47mL，3.46mmol)，室温搅拌16小时。冰浴冷却下，加入冰水(30mL)，析出固体，抽滤，清水漂洗。滤饼溶于DCM(40mL)，用K2CO3(5％aq，20mL)洗涤，分出有机相，干燥，过滤，浓缩。粗品用DCM/PE(1/1.5,15mL)打浆，得浅咖色固体：640mg，收率：66.8％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.01(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(s,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.36(s,2H),3.68(s,3H),3.20(s,3H).
MS(M+H)+:333
步骤七：6-氯-4-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
1-(4-甲氧基苄基)-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-氨基与4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺参照实施例13步骤六进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),9.43(s,1H),9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.32(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(s,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),5.54(s,2H),3.68(s,3H),3.33(s,3H).
MS(M+H)+:505
步骤八：6-(环丙基甲酰胺)-4-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
6-氯-4-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺和环丙基甲酰胺按照实施例13步骤七的方法合成。
MS(M+H)+:554
步骤九：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将6-(环丙基甲酰胺)-4-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(70mg，0.126mmol)溶于TFA(3.5mL)中，油浴75度搅拌加热4小时。降至室温，DCM稀释，旋带两次，加入冰水(2mL)，K2CO3(5％aq，20mL)调pH值约10-11，DCM萃取(15mLx2)，合并有机相，干燥、过滤，浓缩。粗品使用Pre-HPLC纯化得浅咖色固体：17.06mg，收率：31.3％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),12.03(s,1H),11.46(s,1H),9.30(s,1H),9.19(s,1H),8.81(s,1H),8.27(s,1H),3.3(s,3H),2.12–2.07(m,1H),0.84(s,4H).
MS(M+H)+:434
实施例15
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(15)的制备
步骤一：4-((6-氨基-3-(甲基磺酰基)-5-(硼酸频那醇酯基-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
KOAc(182mg，1.85mmol)加入甲苯(10mL),回流分水，然后氮气保护下常压蒸去大部分甲苯，降温至室温。补加甲苯(9mL),加入4-((6-氨基-5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(5)(300mg，0.617mmol)，联硼酸频哪醇酯(235mg，0.926mmol)，Pd(dppf)Cl2(45mg，0.062mmol)，氮气置换，置于125℃油浴中回流搅拌1.5h。LC-MS监控反应完毕，降温至室温，加入DCM:MeOH＝10：1(50mL),铺硅藻土过滤，DCM:MeOH＝10：1漂洗(5mL x 3),滤液浓缩硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20：1)得到棕色粘稠状物粗品650mg，直接做下一步。
MS(M+H)+:535
步骤二：4-((6-氨基-5-羟基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
上述4-((6-氨基-3-(甲基磺酰基)-5-(硼酸频那醇酯基-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺粗品(650mg)加入THF(15mL)搅拌溶解，滴入30％双氧水(420mg，3.7mmol)室温搅拌30min。TLC监控(DCM:MeOH＝20：1),反应完毕后，冰水浴降温至0～5℃，滴入饱和亚硫酸钠溶液(5mL)，淀粉碘化钾试纸测试不变色，加入水(10mL),EA萃取(10mL x 3),饱和盐水洗涤(30mL x1)、无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱(DCM:MeOH＝20：1)纯化得到褐色固体：170mg，收率：56.6％(两步)。
MS(M+H)+:425
步骤三：4-((6-氨基-5-(2-氯乙氧基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
4-((6-氨基-5-羟基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.236mmol)加入乙腈(2mL)搅拌，加入K2CO3(65mg，0.471mmol)，NaI(4mg，0.0236mmol)，加入DMF(1mL),1-溴-2-氯乙烷(68mg，0.471mmol)，置于85℃油浴中搅拌2h。TLC监控(DCM:MeOH＝10：1)反应完毕。降温至室温，加入水(10mL)，DCM萃取(15mL*3)、水洗(15mL x 2)、饱和盐水洗涤(15mL x 1)、无水硫酸钠干燥，浓缩。Pre-TLC纯化(DCM:MeOH＝20：1)，得到淡黄色固体：54mg，收率：39.2％。
MS(M+H)+:487
步骤四：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
4-((6-氨基-5-(2-氯乙氧基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(40mg，0.08mmol)加入DMAC(4mL)搅拌溶解，加入NaI(30mg)，DIPEA(0.5mL)，置于130℃油浴中保温搅拌3～4h，TLC监控(DCM:MeOH＝20：1洗脱两次)，反应完毕。降温至室温，加入水(30mL),DCM萃取(30mL x 2),水洗(20mL x 2)、饱和盐水洗涤(20mL x 1)、无水硫酸钠干燥、浓缩，Pre-TLC纯化(DCM:MeOH＝20：1)，得到淡黄色固体：24mg，收率：64.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),11.31(s,1H),9.07(s,1H),8.94(s,1H),7.63(s,1H),7.24(s,1H),4.12(s,2H),3.46(s,2H),3.12(s,3H),2.09(s,1H),0.84(d,J＝5.3Hz,4H).
MS(M+H)+:451
实施例16
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((6-(甲基氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(16)的制备
步骤一：N2-(4-甲氧基苄基)-N2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2,6-二胺的合成
将6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺(820mg,4mmol)，1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基胺盐酸盐(2.25g,12mmol)溶于DMAc(5mL)，加入TEA(1.65mL)，DMAP(36mg，0.3mmol)，油浴100度反应8小时。反应毕，降至室温，加水(15mL)，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品柱层析纯化(EA/PE＝1:1)得乳白色固体：1.1g，收率85.6％。
MS(M+H)+:322
步骤二：6-氯-4-((6-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
N2-(4-甲氧基苄基)-N2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2,6-二胺与4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺按照实施例1步骤二进行合成。
MS(M+H)+:494
步骤三：6-(环丙基甲酰胺)-4-((6-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
6-氯-4-((6-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺与环丙酰胺按照实施例1步骤四进行合成。
MS(M+H)+:543
步骤四：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((6-(甲基氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
6-(环丙基甲酰胺)-4-((6-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺参照实施例14步骤九进行反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),11.39(s,1H),9.39(s,1H),9.10(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),6.23(d,J＝8.8Hz,1H),3.14(s,3H),2.76(d,J＝4.6Hz,3H),2.08(d,J＝11.1Hz,1H),0.89–0.78(m,4H).
MS(M+H)+:423
实施例17
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(17)的制备
步骤一：N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氯-5-甲酰基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(3.5g，11mmol)溶于DCM(35mL)，加入TEA(3mL，22mmol)，然后滴加MeNO2(0.71mL，13.2mmol)。加毕，室温搅拌2小时。将溶剂旋干，DCM旋带两次，加入DCM(35mL)溶清，加入TEA(4.6mL，33mmol)，冰水浴冷却搅拌下，滴加醋酸酐(2.1mL，22mmol)，保温20分钟。反应毕，加入冰水，分出有机相，水相用DCM萃取(30mLx2)。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤干燥、过滤、浓缩，快速柱层析纯化(EA/PE＝1:1)得红色固体：2.39g，收率60.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.85(s,1H),8.42(d,J＝13.5Hz,1H),8.08(d,J＝13.5Hz,1H),3.43(s,3H),1.22(s,9H).
MS(+MH)+:362
步骤二：N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-(2-硝基乙基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(2.39g，6.62mmol)，溶于DMSO(16.2mL)和醋酸(2.7mL)，冰水浴冷却搅拌下，分批加入NaBH4(510mg，13.8mmol)，搅拌20分钟，加入冰水(50mL)淬灭。EA萃取(30mL x 2)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤、干燥、过滤、浓缩，快速柱层析纯化(EA/PE＝1:1)得浅黄色固体：990mg，收率51.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.38(s,1H),4.94(t,J＝6.9Hz,2H),3.42(t,J＝7.0Hz,2H),3.30(s,3H),1.21(s,9H).
MS(M+H)+:364
步骤三：6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-(2-硝基乙基)吡啶-2-胺的合成
将N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-(2-硝基乙基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(780mg，2.16mmol)置于烧瓶中，加入HCl/dioxane(4N，7mL)，HCl(12N，0.7mL)溶清。油浴65度加热搅拌2小时。反应毕，降至室温，降低沸点溶剂浓缩大部分，加入水(15mL)，K2CO3(10％aq)调pH值约9-10，抽滤、清水漂洗滤饼。滤饼用乙醇旋带两次，加入DCM(5mL)打浆，得淡黄色固体：370mg，收率61.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.06(s,2H),4.77(t,J＝7.2Hz,2H),3.22(t,J＝7.1Hz,3H),3.17(s,3H).
MS(M+H)+:280
步骤四：叔丁基(2-(6-氨基-2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯的合成
将6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-(2-硝基乙基)吡啶-2-胺(500mg,1.79mmol)，溶于EtOH/H2O(25mL，4/1)中，加入NH4Cl(351mg,6.3mmol)，油浴加热至70度，分批加入Fe粉(1.06g，6.3mmol)，加毕，70度搅拌20分钟。反应毕，铺硅藻土，过滤，EtOH漂洗。滤液浓缩，加入水(15mL)，K2CO3(10％aq)调pH值约9-10，DCM萃取(20mLx3)。合并有机相，干燥、过滤、浓缩，得粗品(400mg)。
上述粗品溶于EtOH(15mL)，加入Boc2O(400mg，1.83mmol)，TEA(362mg，3.6mmol)，搅拌30分钟。反应毕，溶剂旋干，加入水(15mL)，DCM萃取(20mL x 3)。合并有机相，干燥、过滤、浓缩。粗品硅胶柱层析纯化(EA/PE＝1:1)得白色固体：480mg，收率：76.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),6.93(s,2H),6.88(s,1H),3.16(s,3H),3.11(d,J＝6.5Hz,2H),2.66(t,J＝6.7Hz,2H),1.33(s,9H),1.24(d,J＝13.3Hz,3H).
MS(M+H)+:350
步骤五：叔丁基(2-(2-氯-6-((6-氯-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯的合成
叔丁基(2-(6-氨基-2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯与4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺按照实施例1步骤二进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),9.45(s,1H),8.76(s,1H),8.13(s,1H),6.92(s,1H),3.30(s,3H),3.21(s,2H),2.85(s,2H),1.31(s,9H).
MS(M+H)+:522
步骤六：4-((5-(2-氨基乙基)-6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
将叔丁基(2-(2-氯-6-((6-氯-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯250mg，0.48mmol)置于烧瓶中，加入HCl/dioxane(4N，3mL)，室温搅拌半小时。反应毕，将低沸点溶剂浓缩大部分，加入水(2.5mL)，K2CO3(10％aq)调pH值约9-10，抽滤。滤饼用清水漂洗、乙醇旋带两次，得淡黄色固体：170mg，收率83.7％。
MS(M+H)+:422
步骤七：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将4-((5-(2-氨基乙基)-6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(208mg，0.49mmol)溶于DMF(6mL)中，加入K2CO3(136mg，0.99mmol)，油浴加热至110度搅拌8小时。冰浴冷却下，加入冰水(15mL)，DCM萃取(20mLx3)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗品硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝15:1)，得浅黄色固体：87mg，收率：45.8％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.31(s,1H),8.73(s,1H),7.86(s,1H),7.55(s,1H),3.62(t,J＝8.6Hz,2H),3.13(s,3H),3.02(t,J＝8.6Hz,2H).
MS(M+H)+:386
步骤八：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(85mg,0.22mmol)，环丙酰胺(52mg,0.61mmol)，Pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)，Xantphos(38mg,0.066mmol)，K2CO3(61mg,0.44mmol)溶解于dioxane(3.5mL)，N2置换，油浴加热至110度搅拌1小时。反应毕，降至室温，将反应液铺硅藻土过滤，滤饼用DCM/MeOH＝20:1漂洗。滤液，拌硅胶浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝15:1)得80mg，淡黄色固体。上述产物，溶于乙醇(10mL)，加入NaOH(5％-10％，1mL)，50度加热半小时。反应毕，加入加入饱和NH4Cl水溶液(15mL)，调pH值约8-9，DCM萃取(10mLx3)。合并有机相，干燥，过滤，浓缩。粗品直接反相Pre-HPLC制备，冷冻干燥得白色固体：3mg，收率14.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),11.33(s,1H),9.08(s,1H),8.98(s,1H),7.54(s,1H),7.49(s,1H),3.60(t,J＝8.7Hz,2H),3.10(s,3H),3.01(t,J＝8.5Hz,2H),2.12–2.05(m,1H),1.71(s,2H),0.84(d,J＝5.6Hz,4H).
MS(M+H)+:435
实施例18
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基磺酰基)噻吩[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(18)的制备
步骤一：N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-(1-丙炔-1-基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氯-5-碘-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(339mg,0.81mmol)，Pd(PPh3)Cl2(57mg，0.081mmol)，CuI(16mg，0.084mmol)，KF(95mg，1.64mmol)，于冰浴下加入DMF(5.25mL)，Et3N(1.75mL)，N2置换3次，加入1-(三甲基硅烷基)丙炔(91mg，0.81mmol)，并于0℃搅拌1分钟，油浴65度加热2小时。反应毕，降至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)，水(9mL)。析出固体，抽滤，清水漂洗。滤饼溶于DCM(30mL)，用饱和食盐水(10mL)洗涤。分出有机相，干燥、过滤、浓缩。粗品硅胶柱层析纯化(EA/PE＝1:2)得白色固体：180mg，收率：67.4％
MS(+MH)+:329
步骤二：N-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)噻吩[2,3-b]吡啶-6-基)三甲基乙酰胺的合成
将N-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-(1-丙炔-1-基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(160mg，0.49mmol)溶于DMF(3mL)，加入NaSH(161mg，1.95mmol)，室温搅拌1小时。反应毕，加入冰水(20mL)淬灭。EA萃取(30mLx2)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤、干燥、过滤、浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(EA/PE＝1:1.5)得白色固体：110mg，收率68.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.44(s,1H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),3.11(s,3H),2.63(d,J＝1.1Hz,3H),1.39(s,9H).
MS(M+H)+:327
步骤三：2-甲基-5-(甲基磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-胺的合成
参照实施例17步骤三的合成
MS(M+H)+:243
步骤四：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
2-甲基-5-(甲基磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-胺与4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺按照实施例1步骤二进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.42(s,1H),8.73(s,1H),8.66(s,1H),7.31(s,1H),3.36(s,3H),2.62(s,3H).
MS(M+H)+:415
步骤五：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基磺酰基)噻吩[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(60mg,0.145mmol)，环丙酰胺(31mg,0.36mmol)，Pd2(dba)3(27mg,0.03mmol)，Xantphos(26mg,0.045mmol)，K2CO3(40mg,0.29mmol)溶解于dioxane(3.5mL)中，N2置换，油浴加热至120度搅拌4小时。反应毕，降至室温，将反应液铺硅藻土过滤，滤饼用DCM/MeOH＝20:1漂洗。滤液拌硅胶浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝15:1)得淡黄色固体：42mg，收率62.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.43(s,1H),9.56(s,1H),9.20(s,1H),8.62(s,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),3.36(s,3H),2.60(d,J＝1.3Hz,3H),2.16-2.10(m,1H),0.86(d,J＝8.3Hz,4H).
MS(M+H)+:463
实施例19
6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-6-(甲基磺酰基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(19)的制备
步骤一：6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-硝基吡啶-2-胺的合成
将6-氯-3-(甲基磺酰基)-2-胺(4.54g，22mmol)，溶于浓硫酸(44mL)，冰浴冷却搅拌下滴加发烟硝酸(1.22mL)和浓硫酸(1.3mL)溶液。加毕，移至室温搅拌45分钟，油浴80度搅拌1小时。反应毕，降温，冰浴冷却，倒入冰水(160g)。析出固体，抽滤，清水漂洗。滤饼悬浮于清水(30mL)，K2CO3(10％aq)调pH值约9-10。抽滤，清水漂洗。滤饼溶于DCM/MeOH(10/1，40mL)，干燥、过滤、浓缩，乙醇旋蒸带水。粗品用DCM/DCM(1：1.5,15mL)打浆，得粉红色固体：4.75g，收率：86.0％
MS(+MH)+:252
步骤二：6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2,5-二胺的合成
将6-氯-3-(甲基磺酰基)-5-硝基吡啶-2-胺(1.54g，6.13mmol)，溶于EtOH/H2O(45mL，2/1)中，加入NH4Cl(3.6g，67.5mmol)，油浴加热至70度，分批加入Fe粉(1.2g，21.4mmol)。加毕，70度搅拌20分钟。反应毕，铺硅藻土，过滤，EtOH漂洗。滤液浓缩，加入水(20mL)，K2CO3(10％aq)调pH值约9-10。抽滤，清水漂洗。滤饼溶于DCM/MeOH(10/1，40mL)，干燥、过滤、浓缩，乙醇旋带水。得粗品(1.15g，铁红色固体)。收率：84.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H),6.08(s,2H),5.00(s,2H),3.14(s,3H).
MS(M+H)+:222
步骤三：2-甲基-6-(甲基磺酰基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺的合成
将6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2,5-二胺(650mg，2.94mmol)，溶于DMSO(6mL)中，NaSH(923mg，11.7mmol)，油浴加热至80度，搅拌40分钟。加入原乙酸三甲酯(6mL)，升至100度搅拌20分钟，加入TsOH(1.65g，8.6mmol)。反应毕，加入冰水(30mL)，抽滤，清水漂洗。滤饼溶于DCM/MeOH(20/1，100mL)、干燥，快速硅胶柱层析(DCM/MeOH＝10/1)得黄色固体:690mg，收率：89.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),6.96(s,2H),3.25(s,3H),2.73(s,3H).
MS(M+H)+:244
步骤四：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-6-(甲基磺酰基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-6-(甲基磺酰基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(189mg,0.78mmol)溶于无水THF(10mL)中，冰浴冷却下加入60％ NaH(93mg,2.33mmol)后搅拌5分钟，加入4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(242mg,1.16mmol)，油浴加热至65度，搅拌1小时。将反应液冷却2分钟，加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)，冰水(15mL)，析出固体，抽滤，清水漂洗。滤饼溶于DCM/MeOH(10/1，40mL)，干燥、过滤、浓缩。粗品用DCM(3-5mL)打浆，得土黄色固体：145mg，收率44.9％。
MS(M+H)+:416
步骤五：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-6-(甲基磺酰基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-6-(甲基磺酰基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(140mg,0.337mmol)，环丙酰胺(71mg,0.843mmol)，Pd2(dba)3(62mg,0.067mmol)，Xantphos(58mg,0.101mmol)，K2CO3(116mg,0.842mmol)于dioxane(8.5mL)，N2置换，油浴加热至120度搅拌6小时。反应毕，降至室温，将反应液铺硅藻土过滤，滤饼用DCM/MeOH＝15:1漂洗。滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝15:1)得淡黄色固体：109mg，收率69.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),11.46(s,1H),9.61(s,1H),9.22(s,1H),8.60(s,1H),3.40(s,3H),2.86(s,3H),2.17-2.10(m,1H),0.87(dt,J＝9.3,3.2Hz,4H).
MS(M+H)+:465
实施例20：4-((6-氨基-5-环丙基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(20)的制备
步骤一：4-((6-氨基-5-碘-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将64-((6-氨基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(740mg，1.8mmol)，溶于DMF(7mL)，室温搅拌下分批加入NIS(530mg，2.4mmol)加毕，移至60℃油浴中，搅拌1小时。反应毕，降温，加入水(50g)，饱和亚硫酸钠溶液(2mL)搅拌15min，淀粉KI试纸测试不变色。析出固体，抽滤，清水漂洗。滤饼DCM:MeOH＝10:1(200mL)溶解，饱和盐水洗涤(50mL*1)，无水硫酸钠干燥，拌硅胶浓缩，柱层析，MeOH:DCM＝5％洗脱，得到砖红色固体：827mg，收率：85.4％。
MS(+MH)+:535
步骤二：4-((6-氨基-5-环丙基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
4-((6-氨基-5-碘-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(300mg，0.56mmol)加入dioxane(6mL)搅拌，加入四三苯基磷钯(130mg，0.112mmol)，100目无水碳酸钾(193mg，1.40mmol)，环丙基硼酸(96mg，1.12mmol)吹氮气置换。置于微波反应器中，设置：120℃，120W，3h。TLC(DCM:MeOH＝20:1)监控反应结束。降温至室温，加入DCM/MeOH＝10/1(20mL),饱和氯化铵溶液(15mL)搅拌5min，铺硅藻土过滤，DCM漂洗(5mL*3),滤液分层，水层DCM萃取(10mL*2),合并有机层，饱和盐水洗涤(20mL*1)无水硫酸钠干燥，拌硅胶浓缩，柱层析(MeOH/DCM＝5％)得到137mg淡黄色固体，收率：54％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),11.33(s,1H),9.50(s,1H),9.07(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,2H),3.13(s,3H),2.15-2.07(m,1H),1.69-1.61(m,1H),0.93-0.81(m,6H),0.54-0.47(m,2H).
MS(M+H)+:449
实施例21：4-((6-氨基-5-乙烯基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(21)的制备
4-((6-氨基-5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺100mg，0.206mmol)加入dioxane(2mL)中搅拌，加入Pd(PPh3)4(47mg,0.041mmol)，K2CO3(57mg，0.412mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(55mg，0.412mmol)，吹氮气置换，置于微波反应器中，设置：120℃，120W,1h。TLC监控(DCM:MeOH＝20：1)反应结束,加入DCM(5mL)搅拌，过滤，滤饼DCM漂洗(5mL*3),滤液拌硅胶浓缩，柱层析，MeOH：DCM＝5％洗脱，得到淡黄色固体87mg，收率：89％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),11.36(s,1H),9.61(s,1H),9.09(s,1H),7.92(s,1H),6.79(dd,J＝17.2,11.1Hz,1H),6.71(s,2H),5.66(d,J＝17.2Hz,1H),5.27(d,J＝11.2Hz,1H),3.19(s,3H),2.15-2.08(m,1H),0.86(d,J＝5.7Hz,4H).
MS(M+H)+:435
实施例22：4-((6-氨基-5-(1-丙炔基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(22)的制备
5-((6-氨基-5-碘-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.187mmol)加入DMF(2mL)中搅拌，加入Pd(PPh3)2Cl2(13mg,0.0187mmol)，KF(15mg，0.224mmol)，三乙胺(0.7mL)，吹氮气置换。室温搅拌下注入三甲硅基丙炔(24mg，0.21mmol)的DMF溶液(0.5mL),室温搅拌过夜。TLC(DCM:MeOH＝20：1)与LC-MS监控，反应结束。加入水(20mL)搅拌，DCM萃取(50mL*3),饱和食盐水洗涤(50mL*1),无水硫酸钠干燥，拌硅胶浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝5％),得到54mg黄色固体。收率：65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),11.37(s,1H),9.50(s,1H),9.11(s,1H),7.73(s,1H),6.80(s,2H),3.18(s,3H),2.15-2.09(m,1H),2.07(s,3H),0.86(d,J＝5.6Hz,4H).
MS(M+H)+:447
实施例23：4-((6-氨基-5-(1-丙炔基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(23)的制备
步骤一：N-(6-氯-5-(环丙基乙炔基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)新戊酰胺的合成
(6-氯-5-碘-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)新戊酰胺(5.0g，12mmol)，加入DMF(25mL)搅拌溶解，加入Pd(PPh3)2Cl2(422mg,0.6mmol)，CuI(115mg，0.6mmol)，KF(1.4g，24.0mmol)，TEA(8mL)，氮气置换，冰水浴降温至0～5℃，注射器注入环丙基(三甲硅基)乙炔(1.75g，12.6mmol)冰浴下搅拌20min，置于65℃油浴中搅拌2h，TLC(PE:EA＝3：1)监控反应完毕。降温至室温加入水(200mL)搅拌20min，抽滤，水洗(5mL*3),得到湿品5.74g，粗品直接做下一步。
MS(M+H)+:355
步骤二：N-(2-环丙基-5-(甲磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)新戊酰胺的合成
N-(6-氯-5-(环丙基乙炔基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)新戊酰胺粗品(5.74g，12mmol)加入DMSO(25mL)室温搅拌溶解，置于水浴中，加入68％ NaHS(2.5g,30mmol)搅拌，放热，内温30～40℃。搅拌1h，TLC(PE:EA＝4：1)监控，反应完毕。加入水(250mL),室温搅拌20min，抽滤，水淋洗(5mL*3),得到黄色固体7.7g湿品，粗品直接做下一步。
MS(M+H)+:353
步骤三：2-环丙基-5-(甲基磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-胺的合成
N-(2-环丙基-5-(甲磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)新戊酰胺粗品(7.7g，12mmol)加入1,4-dioxane(30mL)，室温搅拌下加入3N HCl aq.(40mL),置于90℃油浴中搅拌1h，取样调碱萃取后TLC(PE:EA＝5：1)监控，反应完毕。冰水浴降温至0～5℃，滴入30％K2CO3水溶液调pH约为10，固体析出，DCM萃取(60mL*2),饱和食盐水洗涤(50mL*1),无水硫酸钠干燥，拌硅胶浓缩，柱层析(PE:EA＝5：1),得到淡黄色固体2.7g，收率：70％(三步)。
MS(M+H)+:269
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),6.79(s,1H),5.71(s,2H),3.11(s,3H),2.16-2.05(m,1H),1.08(d,J＝7.5Hz,2H),0.84(d,J＝4.3Hz,2H).
步骤四：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-环丙基-5-(甲基磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-环丙基-5-(甲基磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺按照实施例1步骤二进行合成
MS(M+H)+:441
步骤五：6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((2-环丙基-5-(甲基磺酰基)噻吩[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成
7-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)-4-((2-环丙基-5-(甲基磺酰基)噻吩[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺按照实施例18步骤五进行合成。
MS(M+H)+:4901H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),11.41(s,1H),9.50(s,1H),9.19(s,1H),8.55(s,1H),7.24(s,1H),3.32(s,3H),2.34-2.24(m,1H),2.18–2.08(m,1H),1.12(d,J＝8.1Hz,2H),0.84(d,J＝9.6Hz,6H).
实施例24：4-((3-乙烯基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(24)的制备
步骤一：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-乙烯基-5-(甲基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-碘-5-(甲基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(50mg，0.073mmol)溶解于dioxane(2.5mL)中，加入Pd(OAc)2(5mg,0.0146mmol)，PPh3(10mg，0.0292mmol)，K2CO3(21mg，0.146mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(20mg，0.146mmol)，氮气置换后置于90℃油浴中搅拌1h，LC-MS监控反应结束。加入DCM(1mL)，搅拌后过滤，滤液直接PTLC分离，得到淡黄色固体22mg，收率：38.5％。
MS(M+H)+:589
步骤二：4-((3-乙烯基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
5-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-乙烯基-5-(甲基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(22mg，0.037mmol)溶解于DCM(2mL)中，加入TFA(2mL),室温搅拌20min，旋蒸浓缩，加入DCM(10mL)再浓缩，然后加入MeOH(2mL),加入乙二胺(0.4mL)室温搅拌1h，LC-MS监控反应完毕。加入水(20mL)搅拌，DCM萃取(15mL*4),饱和食盐水洗涤(15mL*1),无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-TLC分离纯化(DCM:MeOH＝20：1),得到类白色固体7mg，收率：42％。
MS(M+H)+:459
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),11.68(s,1H),11.37(s,1H),9.08(s,1H),9.01(s,1H),8.40(s,1H),7.33(s,1H),7.20(dd,J＝17.2,11.1Hz,1H),5.30(d,J＝17.2Hz,1H),4.78(d,J＝11.2Hz,1H),3.22(s,3H),2.02–1.97(m,1H),0.88-0.74(m,4H).
实施例25：4-((3-(1-丙炔基)-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(25)的制备
4-((3-碘-5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(50mg，0.09mmol)溶解于DMF(2mL)中，加入CuI(4mg，0.018mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(13mg,0.018mmol)，KF(8mg，0.134mmol)，TEA(0.7mL)，氮气置换，注射器注入三甲硅基丙炔(15mg，0.134mmol)的DMF溶液(0.5mL),室温搅拌过夜，LC-MS监控反应完毕。加入饱和氯化铵溶液(2mL),水(10mL)，搅拌2min，DCM萃取(10mL*3),水洗(20mL*2),无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-TLC分离纯化(DCM:MeOH＝20：1),得到淡黄色固体13mg，收率：31％。
MS(M+H)+:471
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),11.37(s,1H),9.13(s,1H),9.08(s,1H),8.39(s,1H),7.74(s,1H),3.27(s,3H),2.10(s,3H),1.78-1.72(m,1H),0.86-0.76(m,4H).
实施例26：4-((6-氨基-3-((甲基-d3)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(26)的制备
步骤一：6-氯-3-((甲基-d3)-硫基)吡啶甲酸甲酯的合成
将3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(10.0g，48.54mmol)溶解于DMSO(50mL)中，氮气保护下加入70％NaHS(7.7g，97.08mmol)，放热，内温不超过40℃搅拌1h，LC-MS监控反应完毕。补加DMSO(50mL),冰水浴降温至5～10℃,滴加CD3I(8.5g，58.25mmol)，滴加完毕后，室温环境搅拌20min，LC-MS监控反应完毕。加入水(300mL)搅拌10min，抽滤，水漂洗(10mL*2)，滤饼DCM(50mL)溶解，分去水层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入PE(20mL)打浆30min，抽滤，PE漂洗(5mL*2),抽干后，得到淡黄色固体6.4g，收率：60.0％。
MS(M+H)+:221
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),4.01(s,3H).
步骤二：3-((甲基-d3)-硫基)-6-新戊酰胺吡啶甲酸甲酯的合成
5-氯-3-((甲基-d3)-硫基)吡啶甲酸甲酯(25.0g，113.6mmol)溶解于dioxane(300mL)中，加入Pd2(dba)3(2.1g,2.27mmol)，xant-phos(2.6g，4.54mmol)，Cs2CO3(75.0g，227.2mmol)，三甲基乙酰胺(13.8g，136.3mmol)，氮气置换后置于100℃油浴中搅拌1～1.5h，TLC(PE:EA＝5：1)监控反应完毕。降温至室温，加入EA(300mL)搅拌5min，抽滤，EA漂洗(10mL*3),滤液浓缩得到黄色固体粗品37g，直接做下一步。
MS(M+H)+:221
步骤三：3-((甲基-d3)-硫基)-6-新戊酰胺吡啶甲酸的合成
将3-((甲基-d3)-硫基)-6-新戊酰胺吡啶甲酸甲酯粗品(74g，215.4mmol)加入THF(450mL),加入水(200mL),一水合氢氧化锂(22.6g，538.5mmol)，室温搅拌1h，LC-MS监控反应完毕。冰浴降温至5～10℃，6N HCl aq.调pH＝1～2，分层，水层EA萃取(200mL*2),合并有机层，饱和食盐水洗涤(200mL*1),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入MTBE(200mL)打浆，抽滤，MTBE漂洗(10mL*2),晾干，得到淡黄色固体49.7g，收率：90％。
MS(M+H)+:272
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),1.23(s,9H)
步骤四：(3-((甲基-d3)-硫基)-6-新戊酰胺吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
3-((甲基-d3)-硫基)-6-新戊酰胺吡啶甲酸(53g，195.6mmol)加入叔丁醇(400mL)搅拌，悬浊液，加入TEA(49.4g，489.0mmol)，加入DPPA(91.4g，332.5mmol)，置于85℃油浴中搅拌，前期有气体冒出，搅拌过夜，LC-MS监控反应完毕。降温至室温，加入DCM(200mL),拌硅胶浓缩，过减压快速硅胶层析柱，EA:PE＝0％～30％,得到淡黄色粘稠固体60g，直接做下一步。
MS(M+H)+:343
步骤五：N-(6-氨基-5-((甲基-d3)-硫基)吡啶-2-基)新戊酰胺的合成
(3-((甲基-d3)-硫基)-6-新戊酰胺吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(59g，0.17mol)加入DCM(125mL)搅拌溶解，慢慢加入TFA(130mL),有气体冒出，室温搅拌1～1.5h，LC-MS监控反应完毕。将反应液慢慢滴入NaHCO3(130g)，水(500mL)配成的悬浊液中，有大量气体冒出，加完后测水层pH＝8～9,DCM萃取(500mL*2),饱和盐水洗涤(300mL*1),无水硫酸钠干燥，过滤，DCM漂洗滤饼(20mL*2)，滤液浓缩后，加入PE(300mL)打浆20min，抽滤，PE漂洗滤饼(20mL*2),滤饼晾干后得到淡黄色固体34g，收率：72％(两步)。
MS(M+H)+:243
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),6.11(s,2H),1.20(d,J＝8.9Hz,9H).
步骤六：6-氯-4-((6-(新戊酰胺基)-3-((甲基-d3)-硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
将N-(6-氨基-5-((甲基-d3)-硫基)吡啶-2-基)新戊酰胺(2.0g，8.26mmol)溶解于干燥的THF(60mL)中，氮气保护下降温至0～5℃，分批加入60％NaH(1.32g，33.06mmol)，有气体冒出，加完后冰水浴搅拌10min，加入4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(2.4g，11.56mmol)，有气体冒出，产生大量固体，置于升温环境搅拌，温度升到室温后置于60℃油浴中搅拌1h，TLC(DCM:MeOH＝40：1)监控反应完毕。降温至室温，滴入饱和氯化铵溶液淬灭(10mL),加入水(60mL)搅拌10min，抽滤，水洗(5mL*3),滤饼加入DCM(200mL)搅拌溶解，饱和盐水洗涤(50mL*1),无水硫酸钠干燥，过滤，洗涤，浓缩，加入PE(20mL)打浆10min，抽滤，PE漂洗(5mL*2),晾干后得到黄色固体2.8g，收率：82％。
MS(M+H)+:415
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),9.72(s,1H),9.41(s,1H),9.40(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),1.24(s,9H).
步骤七：6-(环丙基甲酰胺)-4-((6-(新戊酰胺基)-3-((甲基-d3)-硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
6-氯-4-((6-(新戊酰胺基)-3-((甲基-d3)-硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(5.0g，12.08mmol)加入DMAC(5mL),xylene(50mL)搅拌，加入Pd2(dba)3(553mg,0.604mmol)，xant-phos(699mg,1.208mmol)，K2CO3(3.34g，24.16mmol)，环丙酰胺(1.54g，18.11mmol)，氮气置换后置于130℃油浴中，内温控制120～125℃搅拌1h，TLC(DCM:MeOH＝30：1)监控反应完毕。降温至室温，加入DCM:MeOH＝10：1(400mL),饱和氯化铵溶液(20mL),水(100mL),搅拌10min，铺硅藻土过滤，滤饼DCM:MeOH＝10：1漂洗(20mL*3),滤液分层，DCM萃取(100mL*1),有机层合并，饱和食盐水洗涤(100mL*1),无水硫酸钠干燥，过滤，50℃旋蒸浓缩至无馏出，加入PE(100mL)打浆20min，抽滤，PE漂洗(5mL*3),晾干后得到砖红色固体5.3g，收率：94％。
MS(M+H)+:464
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),11.52(s,1H),10.41(s,1H),9.20(s,1H),8.50(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),2.20-2.12(m,1H),1.28(s,9H),0.95-0.85(m,4H).
步骤八：4-((6-氨基-3-((甲基-d3)-硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
7-(环丙基甲酰胺)-4-((6-(新戊酰胺基)-3-((甲基-d3)-硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1.0g，2.16mmol)加入dioxane(9mL),悬浊液搅拌，加入12NHCl aq.(3mL),溶解，置于70℃油浴中搅拌5h，较多固体析出，LC-MS监控反应完毕。降温至室温，加入THF(30min)搅拌10～20min,抽滤，THF漂洗(5mL*3),PE漂洗(5mL*3),抽干后得到淡黄色固体830mg(盐酸盐)，收率：92％。
MS(M+H)+:380
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),11.25(s,1H),9.94(s,1H),9.11(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝8.3Hz,1H),5.83(s,2H),2.18-2.06(m,1H),0.91–0.79(m,4H).
步骤九：4-((6-氨基-3-((甲基-d3)-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的合成
4-((6-氨基-3-((甲基-d3)-硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.264mmol)加入醋酸(1mL)搅拌溶解，加入Na2WO4.H2O(87mg，0.264mmol)，滴入30％双氧水(200mg，1.76mmol)，室温搅拌30min，LC-MS监控反应完毕。加入水(10mL)搅拌5min，抽滤，滤饼加入5％ K2CO3溶液(5mL),DCM:MeOH＝10:1(30mL),搅拌溶解后，分去水层，有机层饱和食盐水洗涤(10mL*1),无水硫酸钠干燥，浓缩后，加入DCM(0.5mL)打浆10min，抽滤，得到72mg类白色固体，收率：67％。
MS(M+H)+:412
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),11.35(s,1H),9.46(s,1H),9.09(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(s,2H),6.24(d,J＝8.9Hz,1H),2.15-2.07(m,1H),0.92-0.78(m,4H).
实施例27：4-((6-氨基-5-溴-3-((甲基-d3)-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(27)的制备
5-((6-氨基-3-((甲基-d3)-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(15mg，0.0365mmol)溶解于NMP(1mL)中，氮气保护下冰水浴降温至0～5℃，加入NBS(7mg，0.038mmol)，冰浴下搅拌1h，LC-MS监控反应完毕。冰浴下滴入饱和亚硫酸钠水溶液(0.5mL),淀粉碘化钾试纸测试不变色，加入水(10mL),DCM:MeOH＝10：1萃取(10mL*3),有机层水洗(10mL*2),无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入DCM(0.5mL)超声震荡1min，抽滤，抽干后得到类白色固体10mg，收率：56％。
MS(M+H)+:490
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),11.39(s,1H),9.44(s,1H),9.13(s,1H),7.94(s,1H),6.93(s,2H),2.14-2.06(m,1H),0.88-0.83(m,4H).
实施例28：4-((6-氨基-5-氯-3-((甲基-d3)-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(28)的制备
5-((6-氨基-3-((甲基-d3)-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(44mg，0.107mmol)加入NMP(2mL)搅拌溶解，氮气保护下冰水浴降温至0～5℃，加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因(23mg，0.113mmol)，冰浴下搅拌30min，LC-MS监控反应完毕。冰浴下滴加饱和亚硫酸钠溶液(2mL),淀粉碘化钾试纸不变色，加入水(15mL),DCM:MeOH＝10：1萃取(30mL*2),水洗(15mL*2),无水硫酸钠干燥，浓缩，加入EA(2mL)超声波震荡打浆1min，抽滤，EA漂洗(0.5mL*3),抽干后得到类白色固体33mg，收率：69％。
MS(M+H)+:446
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),11.38(s,1H),9.39(s,1H),9.11(s,1H),7.82(s,1H),7.03(s,2H),2.16-2.06(m,1H),0.96-0.74(m,,4H).
实施例29：4-((6-氨基-5-氯-3-(甲基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐(29)的制备
将4-((6-氨基-5-氯-3-(甲基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(2)(56mg，0.127mmol)加入DMF(1mL)中稍加热溶解，加入12N HClaq.(31mg，0.317mmol)的乙腈(1mL)溶液，至于90℃油浴中搅拌5min，至于室温环境搅拌2h，抽滤，MeCN漂洗(0.5mL*3),50℃减压干燥，得到黄色固体58mg，收率：89％。
MS(M+H)+:443
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),11.91(s,1H),9.57(s,1H),9.07(s,1H),7.85(s,1H),7.33(s,2H),3.23(s,3H),2.23-2.13(m,1H),0.95-0.86(m,,4H).
实施例30：4-((6-氨基-5-氯-3-(甲基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺硫酸盐(30)的制备
4-((6-氨基-5-氯-3-(甲基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺硫酸盐按照实施例29进行合成，得到硫酸盐57mg，收率：74.5％。
MS(M+H)+:443
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),11.42(s,1H),9.38(s,1H),9.11(s,1H),7.83(s,1H),7.11(s,2H),3.21(s,3H),2.18–2.08(m,1H),0.93-0.78(m,4H).
实施例31：4-((6-氨基-5-氯-3-(甲基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺甲磺酸盐(31)的制备
4-((6-氨基-5-氯-3-(甲基-磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺甲磺酸盐按照实施例29进行合成。得到甲磺酸盐44mg，收率：71％。
MS(M+H)+:443
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),11.43(s,1H),9.38(s,1H),9.12(s,1H),7.83(s,1H),7.11(s,2H),3.21(s,3H),2.41(s,3H),2.17-2.05(m,1H),0.94-0.82(m,4H).
生物学评价
测试例1：TYK2激酶活性抑制实验
1.1实验原理及目的
野生型鼠源B淋巴细胞(BaF3)引入TYK2激酶基因，构建Ba/F3-FL-TYK2-E957D稳定细胞株。Ba/F3-FL-TYK2-E957D的生长和增殖脱离IL-3的依赖,转而依赖外源转入的TYK2激酶。如果化合物选择性抑制TYK2激酶的活性,就会对此细胞株增殖产生抑制作用。
本实验测试化合物对Ba/F3-FL-TYK2-E957D细胞增殖的抑制作用，检测细胞的凋亡情况，计算出IC50值。根据IC50大小评价化合物对TYK2激酶的抑制活性。
1.2实验方法
1.2.1储备液配制
受试化合物，粉末于常温保存，用DMSO配制成10mM储备液，-20℃避光保存待用。
1.2.2实验步骤
配制化合物
将化合物配成终浓度1000倍的稀释溶液。用培养基稀释化合物，配成终浓度20倍的化合物。每孔加2ul 1000倍的化合物到98ul培养基中。
铺板
将细胞(桑迪亚医药技术(上海)有限责任公司提供)用重悬，使用自动细胞计数器计数。根据BaF3播种密度，每孔2000个细胞，将细胞悬浮液稀释至所需密度。每个孔铺95ul细胞，37℃培养稳定平衡。每孔加5ul 20倍的化合物，以加入同样体积的DMSO的孔作为对照。37℃，5％ CO2培养72小时。
检测
将细胞板平衡到室温。每孔加40ul试剂，振2分钟，静置10分钟。用SpectraMax Paradigm检测。
数据分析
(1)使用GraphPad Prism 5计算IC50。
(2) ％Inh ＝ (Max signal - Compound signal) / (Max signal - Minsignal) x 100。
(3)Max signal为阳性对照孔，只有和化合物同等体积的DMSO。
(4)Min signal为阴性对照孔，只有培养基
结果见下表1。
表1 本发明代表性化合物对TYK2激酶的抑制活性
化合物编号 Ba/F3-FL-TYK2-E957D细胞IC50(nM)
BMS-986165 2.3
1 1.1
2 0.27
3 0.26
4 0.9
5 0.2
6 0.5
7 0.09
9 0.2
11 0.4
12 0.6
13 0.2
18 0.3
20 0.4
21 0.3
22 0.1
23 0.1
25 0.2
27 0.3
28 0.3
其中，化合物BMS-986165的结构式为
测试结果表明，本发明提供的化合物具有优异的TYK2抑制活性，大部分化合物的TYK2抑制活性比阳性对照BMS986165高2-20倍，IC50低于1nM，达到pM级别。
测试例2：JAK家族激酶选择性实验
2.1实验原理及目的
JAK家族有4种激酶，分别为TYK2、JAK1、JAK2、JAK3。野生型鼠源B淋巴细胞(BaF3)引入JAK家族激酶基因，分别构建4种BaF3工程细胞株(Ba/F3-FL-TYK2-E957D、Ba/F3-TEL-JAK1、Ba/F3-TEL-JAK2、Ba/F3-TEL-JAK3)。此类工程细胞株的生长和增殖脱离IL-3的依赖,转而依赖外源转入的JAK家族激酶。如果化合物选择性抑制某个JAK激酶的活性,就会对相应的细胞株增殖产生抑制作用。
本实验测试化合物对Ba/F3-FL-TYK2-E957D、Ba/F3-TEL-JAK1、Ba/F3-TEL-JAK2、Ba/F3-TEL-JAK3四种细胞增殖的抑制作用，检测细胞的凋亡情况，计算出IC50值。根据IC50大小评价化合物对TYK2、JAK1、JAK2、JAK3激酶的抑制活性，从而评估化合物的JAK家族激酶选择性。
2.2实验方法
2.2.1储备液配制
受试化合物，粉末于常温保存，用DMSO配制成10mM储备液，-20℃避光保存待用。
2.2.2实验步骤
配制化合物
将化合物配成终浓度1000倍的稀释溶液。用培养基稀释化合物，配成终浓度20倍的化合物。每孔加2ul 1000倍的化合物到98ul培养基中。
铺板
将细胞(桑迪亚医药技术(上海)有限责任公司提供)用重悬，使用自动细胞计数器计数。根据BaF3播种密度，每孔2000个细胞，将细胞悬浮液稀释至所需密度。每个孔铺95ul细胞，37℃培养稳定平衡。每孔加5ul 20倍的化合物，以加入同样体积的DMSO的孔作为对照。37℃，5％CO2培养72小时。
检测
将细胞板平衡到室温。每孔加40ul试剂，振2分钟，静置10分钟。用SpectraMax Paradigm检测。
数据分析
(1)使用GraphPad Prism 5计算IC50。
(2)％Inh＝(Max signal-Compound signal)/(Max signal-Min signal)x100。
(3)Max signal为阳性对照孔，只有和化合物同等体积的DMSO。
(4)Min signal为阴性对照孔，只有培养基
结果见下表2。
表2 本发明代表性化合物对TYK2激酶的选择性
测试结果表明，本发明提供的化合物具有优异的TYK2抑制活性，同时对JAK1、JAK2、JAK3激酶均无抑制活性，JAK家族激酶选择性非常高。
现有JAK激酶抑制剂的基础研究和临床结果表明，非选择性激酶抑制剂带来严重的副作用，包括血栓、贫血和严重感染，因此，激酶亚型选择性差是下一代JAK抑制剂研发亟待克服的难点。而本发明化合物具有优异的激酶选择性，表现出很高的用药安全性。
测试例3：人类全血中IFN-α诱导的STAT磷酸化
3.1实验原理及目的
TYK2附着的细胞因子受体可介导1型干扰素(IFN-α)的信号传递，而IFN-α已被确认为自身免疫系统最重要的致炎因子。将人全血用IFN-α诱导，全血中淋巴细胞的TYK2引发STAT磷酸化，介导后续炎症信号。因此TYK2抑制剂对IFN-α的信号传递有抑制作用，TYK2抑制活性越强，STAT磷酸化水平越低，相应的抗炎作用越强。
本实验测试化合物对人类全血中IFN-α诱导的STAT磷酸化的抑制能力，计算出IC50值。根据IC50大小评价化合物对IFN-α炎症通路的抑制活性，在组织水平评估化合物的抗炎活性。
3.2.实验过程
3.2.1储备液配制
受试化合物，粉末于常温保存，用DMSO配制成10mM储备液，-80℃冰箱保存。
阳性对照化合物BMS-986165，粉末于常温保存，用DMSO配制成10mM储备液，-80℃冰箱保存。
3.2.2溶液的配制
1X Fix/Lysis溶液配制：将5X Fix/Lysis与ddH2O按照1：4稀释37℃孵箱预热，等待使用。
流式细胞染色缓冲液配制：向500mL磷酸盐缓冲液(PBS)中加入1g牛血清白蛋白(BSA)与1mL EDTA(0.5M)溶液，于4℃冰箱保存。
化合物稀释溶液：向500mL磷酸盐缓冲液(PBS)中加入0.5g牛血清白蛋白(BSA)，于4℃冰箱保存。
3.2.3实验步骤
化合物及细胞因子的准备
将10mM的受试化合物和阳性化合物BMS-986165用DMSO稀释成5mM的工作液，进一步用DMSO按3倍梯度稀释成8个浓度。将8浓度梯度的待测化合物和BMS-986165每个浓度点用化合物稀释液稀释25倍后，待用。
用化合物稀释液将50μg/mL IFN-alpha稀释到400ng/mL，待用。
人全血的处理
用300μL的电动排枪在96孔板中加入67.5μL的人全血。加入已准备好的受试化合物3.5μL，混匀后放入细胞培养箱中。60分钟孵育结束后，加入400ng/mL IFN-α(Biolegend592702，终浓度为20ng/ml)。同样混匀后放入细胞培养箱中继续孵育15分钟。
细胞因子刺激后，每孔中加入5μl PE-CD3(BD 555333)抗体，混匀后继续在4度冰箱孵育。结束后，用排枪将全血转移至96孔的深孔板中，加入预热好的1XFix/Lysis溶液，于37℃孵箱中裂解和固定细胞12分钟。洗涤，加入400μL的Perm III溶液，涡旋后冰上孵育30分钟。然后细胞经100μL的APC-pSTAT5(1：100)抗体常温染色50分钟。之后经流式仪器检测。在对CD3阳性信号群进行门控后，通过中位荧光强度定量pSTAT5的表达量。
结果见下表3。
表3 本发明代表性化合物对IFN-α炎症通路的抑制活性
化合物编号 IC50(nM)
BMS-986165(Deucravacitinib) 23.2
3 5.5
测试结果表明，本发明提供的化合物对人类全血中IFN-α诱导的STAT磷酸化有很高抑制活性，表明本发明化合物能在组织水平强烈抑制IFN-α炎症通路。与对照BMS-986165相比，本发明表现出更好的IFN-α炎症通路抑制活性，其抗炎活性提高了4倍左右。
测试例4：本发明化合物hERG钾通道抑制实验
4.1实验目的
应用全自动膜片钳在转染hERG钾通道的稳定细胞株上测试本发明化合物对hERG钾电流的阻断作用。
4.2实验方法
4.2.1细胞准备
CHO-hERG细胞培养于175cm2培养瓶中，待细胞密度生长到60-80％，移走培养液，用7ml PBS(Phosphate Buffered Saline磷酸盐缓冲液)洗一遍，然后加入3ml Detachin消化。
待消化完全后加入7ml培养液中和，然后离心，移除上清液，再加入5ml培养液重悬，以确保细胞密度为2-5×106/ml。
4.2.2溶液配制
试剂 细胞外液(mM) 细胞内液(mM)
CaCl2 2 5.374
MgCl2 1 1.75
KCl 4 120
NaCl 145 -
葡萄糖 10 -
HEPES 10 10
EGTA - 5
Na2ATP - 4
pH 7.4 7.25
4.2.3电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部有Qpatch仪器自动完成，在获得记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2min后给予细胞外液记录5min，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5min，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物3μMCisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
4.2.4化合物准备
将20mM的化合物母液用细胞外液进行稀释，取5μL 20mM的化合物母液加入2495μL细胞外液，500倍稀释至40μM，然后在含0.2％ DMSO的细胞外液中依次进行3倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。
最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.33，4.44，1.48，0.49，0.16μM共6个浓度。
最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
4.3数据分析
实验数据由XLFit软件进行分析。
4.4实验结果结果见下表4
表4 本发明代表性化合物对hERG钾通道的抑制活性
化合物编号 IC50(μM)
3 >40
测试结果表明，本发明提供的化合物没有hERG钾通道抑制活性，心脏毒性风险低。
测试例5：本发明化合物体内药代动力学实验
5.1大鼠体内药代动力学实验
实验方法：健康雄性SD大鼠，随机分组，每组3只，口服给予被试化合物。灌胃实验前禁食12h，自由饮水，给药后4h统一进食。给药前(0h)和后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；在以上设定时间点经颈静脉取血0.2mL，置EDTA-K2试管中，全血采集后暂存于冰水浴中，30min内11000rpm离心5min，分离血浆，于–70℃冰箱中冷冻待测。
测试例5.1结果：见下表5.1。
表5.1 本发明代表性化合物大鼠代谢参数
测试结果表明，本发明提供的化合物药物代谢性质良好，成药性好，其口服给药的血浆暴露量(AUC)比BMS-986165高近一倍，表现出优异的口服吸收性质和优异的代谢特征。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
其中，X选自下组：N、CH；
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R2选自下组：C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R3为-NR6R7；
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
或者，R3和R4与其各自连接的C关环形成选自下组的结构：取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元饱和杂环、取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元不饱和杂芳环；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R5为H；
R6、R7各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，X为N；
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R2选自下组：C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R3为-NR6R7；
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R5为H；
R6、R7为H。
3.如权利要求2所述化合物，其特征在于，X为N；
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R2为氘代C1-C6烷基；
R3为-NR6R7；
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R5为H；
R6、R7为H。
4.如权利要求1所述化合物，其特征在于，X为N；
R1选自下组：H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R2选自下组：C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基；
R3和R4与其各自连接的C关环形成选自下组的结构：取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元饱和杂环、取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-7元不饱和杂芳环；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R5为H。
5.如权利要求4所述化合物，其特征在于，所述5-7元饱和杂环选自下组：和/或
所述5-7元不饱和杂芳环选自下组：
6.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1所述化合物。
8.一种权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于选自下组的用途：
1)用于预防和/或治疗TYK2介导相关疾病；
2)用于预防和/或治疗炎症性疾病；
3)用于预防和/或治疗与选自下组的炎症因子相关的疾病：IL-12、IL-23、IL-17和IFN-α。
9.如权利要求8所述用途，其特征在于，所述疾病选自下组：银屑病(PSO)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、脊柱关节炎(SpA)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、特应性皮炎、斑秃、哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)。
10.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1所定义；
G为卤素。
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