CN117902972A - 一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法 - Google Patents
一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117902972A CN117902972A CN202410309034.2A CN202410309034A CN117902972A CN 117902972 A CN117902972 A CN 117902972A CN 202410309034 A CN202410309034 A CN 202410309034A CN 117902972 A CN117902972 A CN 117902972A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acid
- dihydroxyphenylacetic acid
- dihydroxyphenylacetic
- acid according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FSQDURCMBCGCIK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dihydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1O FSQDURCMBCGCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- -1 2, 4-di ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) benzaldehyde Chemical compound 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 14
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 claims description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IFYRAITZQTYDFT-UHFFFAOYSA-N COCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Br Chemical compound COCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Br IFYRAITZQTYDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 11
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- QMHIFCYFYWNSGF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dihydroxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(CC=O)C(O)=C1 QMHIFCYFYWNSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1O CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005730 Azoxystrobin Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDXOXNFNRHQEC-GHRIWEEISA-N azoxystrobin Chemical compound CO\C=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1OC1=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C#N)=NC=N1 WFDXOXNFNRHQEC-GHRIWEEISA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- NPFXDKRGVBMMSL-ZDUSSCGKSA-N (11s)-17-hydroxy-15-methoxy-11-methyl-12-oxabicyclo[12.4.0]octadeca-1(18),14,16-triene-7,13-dione Chemical compound C1CCCCC(=O)CCC[C@H](C)OC(=O)C2=C1C=C(O)C=C2OC NPFXDKRGVBMMSL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAQMOIBXDELJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=C)C(O)=O LQAQMOIBXDELJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005705 Cannizzaro reaction Methods 0.000 description 1
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000233679 Peronosporaceae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005672 Willgerodt-Kindler rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDGHGWEHQIJTE-UHFFFAOYSA-N bromo(bromomethoxy)methane Chemical group BrCOCBr CVDGHGWEHQIJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012760 heat stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000002912 waste gas Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于碳环化合物合成技术领域，具体涉及一种2,4‑二羟基苯乙酸的制备方法。本发明以2,4‑二羟基苯甲醛为起始原料，首先对羟基上保护得到2,4‑二((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)苯甲醛，然后经witting反应得到2,2'‑((4‑(2‑甲氧基乙烯基)‑1,3‑亚苯基)双(氧基))双(四氢‑2H‑吡喃)，接着水解烯醚同时脱保护得到2,4‑二羟基苯乙醛，最后pinnick氧化得到2,4‑二羟基苯乙酸。本发明合成路线提供了新的清洁生产工艺，降低了原料以及后处理成本，减少对环境的污染；反应条件温和、反应处理简便、后处理简单，仅需四步即可制备2,4‑二羟基苯乙酸且收率较高。
Description
技术领域
本发明属于碳环化合物合成技术领域，具体涉及一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法。
背景技术
羟基取代的苯乙酸含有羧基、羟基的多取代苯环以及活泼的亚甲基氢，能参与各类有机反应，是重要的化工生产原料，在医药、农业、香料和染料等行业有广泛的用途。譬如，医药方面，对羟基苯乙酸用于降压药——阿替洛尔的合成、消炎镇痛药——苯恶洛芬的合成；3,4-二羟基苯乙酸又称高原儿茶酸，用于心血管药物维拉帕米，贝凡洛尔的合成。农药方面，邻羟基苯乙酸是生产嘧菌酯的主要原料，而嘧菌酯属于甲氧基丙烯酸酯类杀菌农药，高效、广谱，对几乎所有的真菌界（子囊菌亚门、担子菌亚门、鞭毛菌亚门和半知菌亚门）病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。此外，对羟基苯乙酸在高分子领域中用于合成聚合物的光和热稳定剂；在光电子领域可用于合成液晶化合物；生化领域中可用于合成脂肪氧合酶阻滞剂等。综上，羟基取代的苯乙酸是一类用途广泛、附加值较高的精细化工产品，因此，羟基取代的苯乙酸产业化具有广阔的前景。
现有羟基取代苯乙酸的合成方法主要有如下几种：
一、乙醛酸法
李胜辉等以苯酚和乙醛酸为原料，经缩合、还原，得到对羟基苯乙酸，总收率为73%，其合成路线如下所示：
。
邹永等以间溴苯酚和乙醛酸为原料，经缩合、酸化、还原、羟基化等得到2,4-二羟基苯乙酸，总收率为55%，其合成路线如下所示：
。
二、腈化法
但飞君等以胡椒醛为原料，经Cannizzaro反应、氯代、腈代、水解、去保护等反应得到3,4-二羟基苯乙酸，总收率为45%，其合成路线如下所示：
。
三、硫磺法
郑丽玲等以2,4-二羟基苯乙酮、硫磺与吗啉为原料，经willgerodt-Kindler重排、水解、酸化得到2,4-二羟基苯乙酸，总收率为75%，其合成路线如下所示：
。
上述方法存在反应收率不高，或使用剧毒的氰化钠、二氯化锡、甲醛，以及大量强酸、强碱、硫磺等不友好试剂，对生产设备抗腐蚀能力有很高的要求的同时产生大量污染环境的废气废水，而且存在副产物难以分离回收利用等缺点。且目前仅有极少文献报道2,4-二羟基苯乙酸的具体合成。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，按如下合成路线制备：
，
其中，步骤1具体包括：将化合物1、羟基保护试剂、路易斯酸和二氯甲烷混匀后在室温下反应4-8h得到化合物2；
步骤2具体包括：磷叶立德与四氢呋喃混匀，在0℃下加入有机碱反应0.5h后，再向体系内加入化合物2的四氢呋喃溶液继续在0℃反应1-3h得到化合物3；
步骤3具体包括：化合物3、路易斯酸溶于有机溶剂中，80℃回流1-3h得到化合物4；
步骤4具体包括：在0℃下将化合物4、叔丁醇、四氢呋喃和水混匀，再依次加入2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐和亚氯酸钠，加完后保持0℃混合0.5h，然后转移至室温下反应0.5-1小时得到化合物5即2,4-二羟基苯乙酸。
优选的，步骤1中所述羟基保护试剂为3,4-二氢-2H-吡喃（DHP）、卤甲基甲基醚或乙酰中的任一种。
可选的，所述卤甲基甲基醚为溴甲基甲基醚。
更优选的，步骤1中所述羟基保护试剂为3,4-二氢-2H-吡喃。采用3,4-二氢-2H-吡喃保护羟基，上保护与脱保护都十分迅速，且脱保护与烯醚水合并为一步，缩短了生产工时与成本。特别地，若为大量生产时，在步骤3中可于精馏塔回收DHP。
优选的，步骤1中所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶（PPTS）中的任一种，更优选为4-甲基苯磺酸吡啶。
优选的，步骤1中化合物1、羟基保护试剂、路易斯酸的摩尔比为1:(3-5):(0.01-0.02)，更优选为1:3:0.01。
优选的，步骤2中所述磷叶立德为(甲氧基甲基)三苯基溴化膦或(甲氧基甲基)三苯基氯化膦中的任一种，更优选为(甲氧基甲基)三苯基氯化膦。
优选的，步骤2中所述有机碱为叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基钠（NaHMDS）、双(三甲基硅烷基)氨基钾（KHMDS）或正丁基锂中的任一种，更优选为双(三甲基硅烷基)氨基钾。
优选的，步骤2中磷叶立德、有机碱、化合物2的摩尔比为(1.1-1.2):(1.2-1.3):1，更优选为1.1:1.2:1。
优选的，步骤3中所述路易斯酸为盐酸、对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶中的任一种，更优选为4-甲基苯磺酸吡啶。
优选的，步骤3中所述有机溶剂为醇类、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，或醇类、四氢呋喃、乙腈中的至少一种的水溶液。
优选的，步骤3中化合物3与路易斯酸的摩尔比为1:(0.1-0.2)，更优选为1:0.2。
优选的，步骤4中所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾中的任一种，更优选为磷酸二氢钠。
优选的，步骤4中化合物4、2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐和亚氯酸钠的摩尔比为1:(3-5):(1.2-1.4):(1.2-1.4)，更优选为1:3:1.2:1.3。
可选的，将步骤1中的路易斯酸替换为N,N-二异丙基乙胺，剩余步骤仍然可以按设计路线继续合成最终产物2,4-二羟基苯乙酸。
本发明以2,4-二羟基苯甲醛为起始原料，首先对羟基上保护得到2,4-二((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛，然后经witting反应得到2,2'-((4-(2-甲氧基乙烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)，接着水解烯醚同时脱保护得到2,4-二羟基苯乙醛，最后pinnick氧化得到2,4-二羟基苯乙酸。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
（1）本发明合成工艺摒弃了现有技术使用过量酸碱的做法，改良了反应试剂与机理，所用试剂均较为廉价且易于购买，所用酸碱皆为催化量到当量左右且都属于一般化学品；工艺过程中不会产生大量废酸废碱，亚氯酸钠反应后变成氯化钠，是绿色氧化剂，即本发明合成路线提供了新的清洁生产工艺，降低了原料以及后处理成本，减少对环境的污染。
（2）本发明合成工艺反应条件温和、反应处理简便、后处理简单，仅需四步即可制备2 ,4-二羟基苯乙酸且收率较高，其中仅一步需要柱层析，三步无需纯化或者仅需重结晶等简单纯化；所得产品附加值高，市面上2,4-二羟基苯乙酸价格昂贵且供应商少；同时，本发明所得中间体如化合物4亦有重要用途，它是多巴胺前体的类似物，可用于多巴胺生源合成、代谢途径的研究以及靶点药物的合成等。
（3）本发明目标产品含有三取代苯环，而本发明路线起始原料已匹配好取代位置，无需另寻他法在苯环上定位引入某个基团，且起始原料供应商多，价格低廉、绿色可回收。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例2,4-二羟基苯乙酸的合成路线。
图2为本发明实施例合成的2,4-二羟基苯乙酸的核磁图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
实施例
如图1所示，本实施例提供一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，按如下步骤进行：
步骤1：室温下，将化合物1（2,4-二羟基苯甲醛，1.38g，10mmol）置于50mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷（DCM，20mL）和4-甲基苯磺酸吡啶（PPTS，25mg，0.1mmol)，再滴加3,4-二氢-2H-吡喃（DHP，2.52g，2.73mL，30mmol)，搅拌4小时；TLC监控原料消耗完毕后，加入10mL水搅拌10min使PPTS溶到水里，加水洗涤PPTS，DCM（5mL×3）萃取水相，合并的有机相用饱和食盐水（15mL）洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤并减压旋干溶剂得到淡黄色固体即化合物2（((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛，2.81g，9.2mmol），收率92％，并无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LCMS (ESI+) Calculated for C17H22O5[M+H+] : 307.1，found：307.2。
步骤2：称取(甲氧基甲基)三苯基氯化膦（3.47g，10.12mmol）到50mL圆底烧瓶中，加入磁子，氮气置换三次，加入四氢呋喃（THF，20mL），于0℃下，滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾（KHMDS，1.0M，11mL，11mmol），滴完继续搅拌0.5小时，随后用THF（5mL）溶解化合物2（2.81g，9.2mmol）并注射到体系内，继续在0℃反应1h；TLC监控原料消耗完毕后，加入饱和氯化铵溶液（10mL）淬灭，EA（10 mL×3）萃取水相，合并的有机相用饱和食盐水（15mL）洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤并减压旋干溶剂，通过硅胶快速柱层析色谱（PE:EA=4:1）分离纯化得到黄色固体即化合物3（2,2'-((4-(2-甲氧基乙烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)，2.24g，6.70mmol），收率73％。
LCMS (ESI+) Calculated for C19H26O5[M+H+] : 335.2，found：335.2。
步骤3：室温下，将化合物3（2.24g，6.72mmol）置于20mL圆底烧瓶中，加入乙醇（EtOH，20mL）和PPTS（336mg，1.39mmol)；溶解后升温到80℃，回流搅拌1小时；TLC监控原料消耗完毕后，冷却到室温，减压旋干EtOH，加入10mL水搅拌10min使PPTS溶到水里，加水洗涤PPTS，EA（10mL×3）萃取水相，合并的有机相用饱和食盐水（15mL）洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤并减压旋干溶剂得到黄色粘稠液体即化合物4（2,4-二羟基苯乙醛，868mg，5.7mmol），收率85％，并无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LCMS (ESI+) Calculated for C8H8O3[M+H+] : 153.0，found：152.9。
步骤4：0℃下，将化合物4（868mg，5.7mmol）置于25mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇（t-BuOH，15.6mL）、THF（15.6mL)以及水（5.7mL)；搅拌均匀后加入2-甲基-2-丁烯（1.2g，1.81mL，17.11mmol)，接着称取磷酸二氢钠（830mg，6.92mmol)并一次性加入，搅拌2min使之尽可能溶解，再称取亚氯酸钠（80%有效含量）（839mg，7.42mmol)分五等份每隔3min依次加入体系中，加完后保持0℃搅拌0.5小时再转移到室温搅拌0.5小时；TLC监控原料消耗完毕后，减压旋干溶剂，加水洗涤无机盐，EA（10mL×3）萃取水相，合并的有机相用饱和食盐水（15mL）洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤并减压旋干溶剂得到白色固体为化合物5即2,4-二羟基苯乙酸（863g，5.13mmol），收率90％。
需要说明的是，若为大量生产时，步骤4则在旋干后用少量甲醇溶解，再加入正庚烷重结晶即可得到终产物2,4-二羟基苯乙酸。
LCMS (ESI+) Calculated for C8H8O4[M+H+] : 169.1，found：169.1。（取步骤4中含有磷酸缓冲盐的反应液进样）
LCMS (ESI+) Calculated for C8H8O4[M+H-] : 167.1，found：167.1。（取步骤4中含有磷酸缓冲盐的反应液进样）
1H NMR (600 MHz, Acetonitrile-d3)δ6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H)。
图2为终产物的核磁图谱，终产物经质谱及核磁谱验证结构正确，表明本发明成功合成了2,4-二羟基苯乙酸。
本发明以2,4-二羟基苯甲醛为起始原料，首先对羟基上保护得到2,4-二((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛，然后经witting反应得到2,2'-((4-(2-甲氧基乙烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)，接着水解烯醚同时脱保护得到2,4-二羟基苯乙醛，最后pinnick氧化得到2,4-二羟基苯乙酸。
本发明合成工艺摒弃了现有技术使用过量酸碱的做法，改良了反应试剂与机理，所用试剂均较为廉价且易于购买，所用酸碱皆为催化量到当量左右且都属于一般化学品；工艺过程中不会产生大量废酸废碱，亚氯酸钠反应后变成氯化钠，是绿色氧化剂，即本发明合成路线提供了新的清洁生产工艺，降低了原料以及后处理成本，减少对环境的污染。
本发明合成工艺反应条件温和、反应处理简便、后处理简单，仅需四步即可制备2,4-二羟基苯乙酸且收率较高，其中仅一步需要柱层析，三步无需纯化或者仅需重结晶等简单纯化；所得产品附加值高，市面上2,4-二羟基苯乙酸价格昂贵且供应商少；同时，本发明所得中间体如化合物4亦有重要用途，它是多巴胺前体的类似物，可用于多巴胺生源合成、代谢途径的研究以及靶点药物的合成等。
本发明目标产品含有三取代苯环，而本发明路线起始原料已匹配好取代位置，无需另寻他法在苯环上定位引入某个基团，且起始原料供应商多，价格低廉、绿色可回收。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备：
，
其中，步骤1具体包括：将化合物1、羟基保护试剂、路易斯酸和二氯甲烷混匀后在室温下反应4-8h得到化合物2；
步骤2具体包括：磷叶立德与四氢呋喃混匀，在0℃下加入有机碱反应0.5h后，再向体系内加入化合物2的四氢呋喃溶液继续在0℃反应1-3h得到化合物3；
步骤3具体包括：化合物3、路易斯酸溶于有机溶剂中，80℃回流1-3h得到化合物4；
步骤4具体包括：在0℃下将化合物4、叔丁醇、四氢呋喃和水混匀，再依次加入2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐和亚氯酸钠，加完后保持0℃混合0.5h，然后转移至室温下反应0.5-1小时得到化合物5即2,4-二羟基苯乙酸。
2.根据权利要求1所述2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤1中所述羟基保护试剂为3,4-二氢-2H-吡喃、卤甲基甲基醚或乙酰中的任一种，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶中的任一种。
3.根据权利要求1所述2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤1中化合物1、羟基保护试剂、路易斯酸的摩尔比为1:(3-5):(0.01-0.02)。
4.根据权利要求1所述2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤2中所述磷叶立德为(甲氧基甲基)三苯基溴化膦或(甲氧基甲基)三苯基氯化膦中的任一种，所述有机碱为叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾或正丁基锂中的任一种。
5.根据权利要求1所述2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤2中磷叶立德、有机碱、化合物2的摩尔比为(1.1-1.2):(1.2-1.3):1。
6.根据权利要求1所述2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤3中所述路易斯酸为盐酸、对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶中的任一种，所述有机溶剂为醇类、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，或醇类、四氢呋喃、乙腈中的至少一种的水溶液。
7.根据权利要求1所述2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤3中化合物3与路易斯酸的摩尔比为1:(0.1-0.2)。
8.根据权利要求1所述2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤4中所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾中的任一种。
9.根据权利要求1所述2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤4中化合物4、2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐和亚氯酸钠的摩尔比为1:(3-5):(1.2-1.4):(1.2-1.4)。
10.根据权利要求1所述2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于，将步骤1中的路易斯酸替换为N,N-二异丙基乙胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410309034.2A CN117902972B (zh) | 2024-03-19 | 2024-03-19 | 一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410309034.2A CN117902972B (zh) | 2024-03-19 | 2024-03-19 | 一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117902972A true CN117902972A (zh) | 2024-04-19 |
| CN117902972B CN117902972B (zh) | 2024-06-11 |
Family
ID=90685507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410309034.2A Active CN117902972B (zh) | 2024-03-19 | 2024-03-19 | 一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117902972B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112920119A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-08 | 中国药科大学 | 阿朴菲类生物碱的制备方法 |
| WO2022256622A1 (en) * | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
| WO2023150538A1 (en) * | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Conagen Inc. | Methods of producing hydroxytyrosol |
| CN117362164A (zh) * | 2023-12-07 | 2024-01-09 | 中节能万润股份有限公司 | 一种光刻胶单体化合物及其制备方法和应用 |
| CN117603897A (zh) * | 2023-11-23 | 2024-02-27 | 杭州唯铂莱生物科技有限公司 | 一种生产3,4-二羟基苯乙酸的方法 |
-
2024
- 2024-03-19 CN CN202410309034.2A patent/CN117902972B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112920119A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-08 | 中国药科大学 | 阿朴菲类生物碱的制备方法 |
| WO2022256622A1 (en) * | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
| WO2023150538A1 (en) * | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Conagen Inc. | Methods of producing hydroxytyrosol |
| CN117603897A (zh) * | 2023-11-23 | 2024-02-27 | 杭州唯铂莱生物科技有限公司 | 一种生产3,4-二羟基苯乙酸的方法 |
| CN117362164A (zh) * | 2023-12-07 | 2024-01-09 | 中节能万润股份有限公司 | 一种光刻胶单体化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117902972B (zh) | 2024-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0686440B2 (ja) | タキソールを調製する方法 | |
| US20130046108A1 (en) | Method for preparing 2,5-dimethylphenylacetic acid | |
| IE64687B1 (en) | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives | |
| CN109206384A (zh) | 基于吩噻嗪衍生物的室温磷光分子及其制备方法和应用 | |
| CN106674264A (zh) | (2,2,2‑三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法 | |
| CN117902972B (zh) | 一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法 | |
| CN101967075A (zh) | 一种利用3-芳基-2,3-二溴丙酸合成端炔化合物的方法 | |
| CN108727323B (zh) | 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法 | |
| Yan et al. | Synthesis of densely functionalized α-methylene γ-butyrolactones via an organocatalytic one-pot allylic-alkylation–cyclization reaction | |
| CN113336703A (zh) | 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成 | |
| Chen et al. | Thorpe–Ingold effect in the reaction of vicinal amino primary alcohol hydrogen sulfates and carbon disulfide | |
| CN115850232B (zh) | 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用 | |
| CN115745841B (zh) | 一种沙库必曲中间体的制备方法 | |
| CN113336792B (zh) | 一种环状膦酸酯化合物的制备方法 | |
| Ren et al. | A Safe and Effective Strategy for the Synthesis of Cyanuric Acid Using the Solvent Method | |
| CN110642818B (zh) | 一种制备苯并呋喃-2-甲酰胺类化合物的方法 | |
| US6720463B1 (en) | Process for the production of alkanediol derivative | |
| CN101481327B (zh) | 酰基叠氮的制备方法 | |
| CN115368219B (zh) | 一种fgfr抑制剂关键中间体的制备方法 | |
| SK280576B6 (sk) | Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe | |
| CN116789595A (zh) | 一种孟鲁司特钠特殊中间体的制备工艺 | |
| CN101343213B (zh) | 烯丙基醚类化合物及其制备方法 | |
| JPS6368557A (ja) | α−アルキル−ジアルコキシベンジルスルホンの製造法 | |
| JP4561635B2 (ja) | ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法 | |
| JP2022110339A (ja) | α－（メルカプトメチル）アクリル酸エステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |