CN117881524A - 制备具有层次化结构的全疏性材料的方法及其用途 - Google Patents

制备具有层次化结构的全疏性材料的方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及制造全疏性材料的方法，所述全疏性材料在其表面处进行了物理和化学修饰，以产生具有提供全疏性能的纳米尺度和微米尺度两种结构的层次化结构型材料。本文还公开了所述材料的用途，包括作为排斥污染物的柔性管状结构。

Description

制备具有层次化结构的全疏性材料的方法及其用途
与相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月18日提交的共同待决的美国临时专利申请S.N.63/260,372的优先权利益，所述临时申请的内容整体通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及材料工程领域。具体而言，本公开涉及制备具有层次化结构的全疏性材料的方法及其用途。
背景技术
由细菌、血液、细胞和蛋白质的黏附导致的表面结垢仍然是生物医学领域的一个问题。结垢会引发感染以及凝结驱动的血栓形成，从而导致血栓栓塞并发症和设备故障。在生物传感器中，存在于复杂流体例如全血和血浆中的生物实体的非特异性吸附会增加背景噪声，从而降低检测灵敏度。在更大尺度上，临床环境中的表面上病原体的存在往往导致医院获得性感染，预后不佳并且治疗成本高昂。
通过利用表面与润滑剂之间的分子间相互作用将润滑剂层锁定在表面上，开发了全疏性润滑剂注入表面。此类表面由于其在生物医学设备和生物传感平台两者中对细菌和血液的防污性能而引起了人们的兴趣。一种经过充分研究的方法涉及用氟基硅烷对表面进行功能化，以通过氟基团之间的相互作用固定生物相容性全氟碳化合物润滑剂[1]。尽管很有前景，但这些润滑剂层的问题在于在动态流体流动下的稳定性较低，正如在各种生物医学设备中所经历的那样，导致随着时间的推移排斥性丧失。为了有效地将润滑剂注入表面用于广泛的防污目的，需要增加润滑剂的保留度。为此，表面纹理化已被确定为一种手段，通过所述手段润滑剂层可以在流动下实现更大的稳定性和保留度[2,3]。US9121307B2描述了光滑液体注入多孔表面(SLIPS)，其包含可用于将润滑流体锁定在位的粗糙(例如多孔)表面。当用润滑剂灌注微纹理化表面时，构成其表面的结构通过毛细管芯吸作用介导润滑剂在表面上的扩散[4]。与处理过的表面和匹配的润滑剂之间的分子间相互作用相结合，这些毛细管力将润滑剂层保持在位。然而，当暴露于更剧烈的流体流动时，表面所经历的剪切应力会对抗帮助固定润滑剂层的毛细管力，导致其劣化[2]。通过纳米尺度修饰将层次化结构引入微观结构克服了这一障碍，因为纳米尺度实体的存在实质性增加了毛细管力。
为了简化预期表现出改善的生物排斥性和强大的润滑剂保留度的润滑剂注入层次化表面的制造，最近的策略成功地使用可放大的化学处理对可热收缩的聚苯乙烯进行了修饰，以形成层次化微米和纳米结构化表面[5]。WO2020243833A1描述了在表面处进行了物理和化学修饰的全疏性材料，所述修饰产生提供全疏性能的具有纳米尺度和微米尺度两种结构的层次化结构型材料。首先用由纳米粒子和氟硅烷组成的刚性层涂布聚苯乙烯基底。由于纳米粒子涂层和底层聚合物之间的刚度差异，随后的热收缩导致具有纳米尺度特征的微米尺度褶皱的形成[5,6]。尽管这是一种有前途的技术，但所得到的表面由于其光散射性纳米粒子涂层而缺乏光学透明性，并且由于聚合物基底的固有刚性而在收缩后表现出有限的柔性。在可穿戴装置的背景下，当这些装置安装在眼睛上时透明性避免了视觉阻碍，并降低了皮肤安装装置的可见性。透明性还使光学传感组件能够并入到此类装置中，实质性提高它们的性能。同时，这些表面的有限柔性限制了它们被纳入到需要非平面形状因子的应用例如管状医疗设备和可穿戴传感器中。
发明内容
本公开提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)获得包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具，
b)将弹性体聚合物沉积到所述模具上，
c)在所述模具上固化所述弹性体聚合物，
d)从所述模具中取出所述弹性体聚合物，以暴露具有层次化结构的表面，
e)通过所述表面的氧化活化所述弹性体聚合物，
f)用润滑剂束缚分子涂布(coating)所述表面，以产生至少一个润滑剂束缚分子层。
本公开提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)提供包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具，
b)将弹性体聚合物沉积到所述模具上，
c)在所述模具上固化所述弹性体聚合物，以提供固化的弹性体聚合物，
d)从所述模具中取出所述固化的弹性体聚合物，以暴露所述固化的弹性体聚合物的具有层次化结构的表面，
e)通过氧化活化所述固化的弹性体聚合物的表面，
f)用润滑剂束缚分子涂布经活化的表面的至少一部分，以在所述弹性体聚合物的至少一部分经活化的表面上获得至少一个润滑剂束缚分子层。
本公开提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)将可模塑聚合物沉积到包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具上，
b)在所述模具上固化所述可模塑聚合物，以提供固化的聚合物，和
c)从所述模具中取出所述固化的聚合物，以至少暴露所述固化的聚合物的具有层次化结构的表面。
在某些实施方式中，所述方法还包括：
d)通过氧化至少活化所述固化的聚合物的所述表面，
e)用润滑剂束缚分子涂布经活化的表面的至少一部分，以在所述固化的聚合物的至少一部分经活化的表面上获得至少一个润滑剂束缚分子层。
本公开提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)将可模塑聚合物沉积到包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具上，
b)在所述模具上固化所述可模塑聚合物，以提供固化的聚合物，
c)从所述模具中取出所述固化的聚合物，以至少暴露所述固化的聚合物的具有层次化结构的表面，
d)通过氧化至少活化所述固化的聚合物的所述表面，
e)用润滑剂束缚分子涂布经活化的表面的至少一部分，以在所述固化的聚合物的至少一部分经活化的表面上获得至少一个润滑剂束缚分子层。
本公开提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)将弹性体聚合物沉积到包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具上，
b)在所述模具上固化所述弹性体聚合物，以提供固化的弹性体聚合物，
c)从所述模具中取出所述固化的弹性体聚合物，以暴露所述固化的弹性体聚合物的具有层次化结构的表面，
d)通过氧化活化所述固化的弹性体聚合物的所述表面，
e)用润滑剂束缚分子涂布经活化的表面的至少一部分，以在所述弹性体聚合物的至少一部分经活化的表面上获得至少一个润滑剂束缚分子层。
在某些实施方式中，所述方法还包括在涂布之后将润滑层沉积在所述至少一个润滑剂束缚分子层上。
在某些实施方式中，所述方法还包括在沉积之前用防粘剂处理所述模具。
在某些实施方式中，所述可模塑聚合物是预固化的弹性体聚合物或热塑性聚合物。因此，在某些实施方式中，所述固化的聚合物是固化的弹性体聚合物或固化的热塑性聚合物。
在某些实施方式中，所述方法还包括在沉积之后使具有沉积的可模塑聚合物的所述模具经受真空。
在某些实施方式中，所述固化的聚合物的至少所述表面的活化包括等离子体处理。
在某些实施方式中，用润滑剂束缚分子涂布所述表面包括将所述润滑剂束缚分子化学气相沉积在所述表面上。
在某些实施方式中，所述弹性体聚合物包括硅酮弹性体。
在某些实施方式中，所述弹性体聚合物是聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
在某些实施方式中，所述润滑剂束缚分子包括氟硅烷、氟碳化合物、含氟聚合物、有机硅烷、聚硅氧烷或其混合物。
在某些实施方式中，所述润滑剂束缚分子层是氟硅烷层或单层，并使用一种或多种式I的化合物形成：
其中X是单键或C1-6亚烷基；n是0至12的整数；并且R1、R2和R3各自独立地是可水解基团。
在某些实施方式中，所述氟硅烷包括三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷(TPFS)或组成类似的氟硅烷。在某些实施方式中，所述氟硅烷包括三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷(TPFS)、1H,1H,2H,2H-全氟辛基三乙氧基硅烷(PFOTS)、1H,1H,2H,2H-全氟癸基三氯硅烷(PFDTS)或其混合物。
在某些实施方式中，所述聚硅氧烷使用一种或多种式II的化合物形成：
其中R4、R5和R6各自独立地是可水解基团，并且R7是C1-30烷基，任选地R7是C10-30烷基或C20-30烷基。
在某些实施方式中，所述模具包含具有微米尺度褶皱和纳米尺度特征的层次化结构的表面。在某些实施方式中，所述模具的层次化结构使用包括热收缩的方法形成。在某些实施方式中，所述模具包含至少一个纳米粒子层和至少一个润滑剂束缚分子层。在某些实施方式中，所述模具可以使用WO2020243833A1中描述的方法制备。
可以认识到，所述润滑层的组分应当被选择成与所述润滑剂束缚分子层相容。在某些实施方式中，所述润滑层包含烃液体、氟代有机液体或全氟代有机液体。
在某些实施方式中，所述润滑层包含全氟全氢化菲(PFPP)。
在某些实施方式中，所述材料是柔性的。
在某些实施方式中，所述材料是透明的。
在某些实施方式中，所述材料表现出对包含生物学物种的液体的排斥性。
在某些实施方式中，所述材料表现出对细菌和生物膜形成的排斥性。
在某些实施方式中，所述材料表现出对生物流体的排斥性。
在某些实施方式中，所述材料表现出对血液的排斥性。
在某些实施方式中，所述材料减弱凝结。
在某些实施方式中，所述材料不可热收缩。在某些实施方式中，所述固化的聚合物不可热收缩。
本公开还提供了一种包含具有层次化结构的表面的材料，其使用本文公开的方法制备。
本公开还提供了一种装置或物品，其包含本文公开的材料。
在某些实施方式中，所述材料在所述装置或物品的表面上。在某些实施方式中，所述材料存在于所述装置或物品的超过一个表面上。
本公开还提供了一种装置，其用于阻止、减少或延迟与其接触的生物材料的黏附、吸附、表面介导的凝块形成或凝结，所述装置包含具有层次化结构、至少一个润滑剂束缚分子层和润滑层的低黏附表面，其中所述生物材料被从所述表面排斥。本公开还提供了一种装置，其包含具有层次化结构的低黏附表面，其中所述表面包含弹性体聚合物、至少一个润滑剂束缚分子层和润滑层，其中所述表面包含本公开的材料，并且其中所述表面对生物材料具有排斥性。本公开还提供了一种本公开的装置，其用于阻止、减少或延迟与其接触的生物材料的黏附、吸附、表面介导的凝块形成或凝结。
本公开还提供了一种阻止、减少或延迟生物材料在与其接触的装置上的黏附、吸附、表面介导的凝块形成或凝结的方法，所述方法包括提供本文公开的装置，并将所述生物材料与所述低黏附表面接触。本公开还提供了一种阻止、减少或延迟生物材料在装置或物品上的黏附、吸附、表面介导的凝块形成或凝结的方法，所述方法包括用本公开的材料对所述装置或物品进行表面处理，以在所述装置或物品上获得低黏附表面。在某些实施方式中，所述表面处理包括用本公开的材料包覆(coating)所述装置。在某些实施方式中，所述表面处理包括使用本公开的材料形成所述装置的一个或多个表面。
从下面的详细描述，本公开的其他特点和优点将变得显而易见。然而应当理解，所述详细描述和具体实例尽管指示了本公开的实施方式，但仅仅通过说明的方式给出，并且权利要求的范围不应受到这些实施方式的限制，而应当给出与整个描述相一致的最广泛的解释。
附图说明
现在将参考附图更详细地描述本公开的某些实施方式，在所述附图中：
图1示出了在本公开的示例性实施方式中所开发的层次化结构PDMS表面的概述：(a)用于制备层次化结构PDMS基底的图案转移方案的示意图；(b)层次化结构PDMS基底的扫描电子显微术图像，分别具有1μm和100nm的比例尺；(c)光学图像，描绘了层次化结构基底的高度(i)透明性和(ii)柔性；(d)用于润滑剂注入的制造后表面修饰的示意图。
图2示出了(a)层次化结构聚苯乙烯模具和(b)所开发的层次化结构PDMS表面的并排比较，示出了在本公开的示例性实施方式中通过铸造有效转移的结构特征(比例尺表示1μm)。
图3示出了在本公开的示例性实施方式中在DAPI(a-b)、FITC(c-d)和TRITC(e-f)通道中评估的背景荧光：比较性图像显示了具有褶皱的聚苯乙烯模具(a、c、e)相比于层次化结构PDMS(b、d、f)；比例尺表示50μm。
图4示出了在本公开的示例性实施方式中，在使用和不使用PFPP润滑剂注入的情况下，层次化结构PDMS和层次化结构-TPFS表面相对于平面对照样品的表征：(a)四种基底条件下与水和十六烷的接触角(图下方的表报告了水在四种测试基底上的滑动角)，不能滑动被表示为滑动角>90°；(b)通过重量测量的四种基底条件下润滑剂的保留率(显著性通过星号显示，对应于*P<0.05、**P<0.01和***P<0.001；所有报告值均为至少三个样品的平均值，相关误差条表示标准偏差)。
图5示出了在本公开的示例性实施方式中，在平面-TPFS和层次化结构-TPFS条件下使用MRSA的菌落形成单位测定的结果——数据点以对数标度展示，误差条表示与平均值的标准误差(每个测量值由至少三个数据点组成；显著性通过星号显示，对应于**P<0.01)。
图6示出了在本公开的示例性实施方式中，在静态测试条件下的细菌黏附、血液排斥性和抗血栓形成性研究：(a)使用(i)MRSA和(ii)铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)对四类表面进行的菌落形成单位测定(以对数标度描绘，误差条表示与平均值的标准误差；每个测量值由至少三个数据点组成)；(b)人全血在平面和层次化结构PDMS上的接触角；(c)在六种基底条件下的血液染色测定，被归一化到平面平均值，以及代表性的光学图像；(d)在测试的持续时间内绘制的六种基底条件的凝血酶生成值——相关的表定量总结了在四种性能指标的背景中每种条件的性能(显著性通过星号显示，对应于*P<0.05、**P<0.01和***P<0.001；对于(b)-(d)而言，所有报告的值均为至少三个样品的平均值，相关的误差条表示与平均值的标准偏差)。
图7示出了在本公开的示例性实施方式中，在动态流动环境中管的细菌排斥性：(a)示意图，示出了平坦层次化结构基底向管状形式的转变和随后的润滑剂注入；(b)在细菌流动48小时后管状样品的荧光图像(比例尺表示50μm)；(c)归一化到平面PDMS的相对荧光面积，以允许对采集的图像进行量化——使用荧光面积代替细胞数量是为了防止细胞簇的错误识别；(d)三种测试条件的荧光、扫描电子显微术和光学图像(扫描电子显微术图像上的比例尺表示10μM，荧光图像上的比例尺表示50μM)；(e)归一化到平面条件的全血灌注管的相对荧光(误差条表示标准偏差，显著性通过星号显示，对应于*P<0.05和***P<0.001)。
图8示出了在本公开的示例性实施方式中，在掺有FITC-纤维蛋白原的人血浆的24h灌注后获得的结果：测试使用(a)平面-TPFS-PFPP和(b)层次化结构-TPFS-PFPP进行(比例尺表示50μm)；(c)归一化到平面-TPFS-PFPP条件的相对荧光强度(误差条表示标准偏差，显著性通过星号显示，对应于***P<0.001)。
具体实施方式
I.定义
除非另有说明，否则在本章节和其他章节中描述的定义和实施方式旨在适用于本领域技术人员所理解的本文描述的本公开的所有适合的实施方式和方面。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不旨在限制。
在理解本公开的范围时，本文所使用的术语“包含”及其衍生词旨在作为开放性术语，规定了所陈述的特点、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在，但不排除其他未陈述的特点、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在。上述规定也适用于具有类似含义的词语，例如术语“包括”、“具有”及其衍生词。本文所使用的术语“由……组成”及其衍生词旨在作为封闭性术语，规定了所陈述的特点、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在，但排除了其他未陈述的特点、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在。本文所使用的术语“基本上由……组成”旨在规定所陈述的特点、要素、组分、组、整数和/或步骤，以及那些不实质性影响所述特点、要素、组分、组、整数和/或步骤的基本和新颖特征的特点、要素、组分、组、整数和/或步骤存在。
本文所使用的程度性术语例如“实质上”、“约”和“近似”意指所修饰的条目的合理偏差量，使得最终结果不发生显著变化。如果这些程度性术语的偏差不会否定其所修饰的词语的含义，则应当被解释为包括所修饰的条目的至少±5％的偏差。此外，本文给出的所有范围均包括范围的末端以及任何中间的范围点，无论是否明确陈述。
当在本公开中使用时，单数形式包括复数指称物，除非内容另有明确说明。
在包含“附加”或“第二”组分的实施方式中，本文所使用的第二组分在化学上不同于其他组分或第一组分。“第三”组分不同于其他、第一和第二组分，并且进一步列举的或“附加”组分同样是不同的。
本文所使用的术语“和/或”意指所列项目单独或组合地存在或使用。实际上，这个术语意味着使用或存在所列项目中的“至少一者”或“一者或多者”。
缩略语“e.g.”源自拉丁语exempli gratia，并在本文中用于指示非限制性实例。因此，缩略语“e.g.”与术语“例如”同义。除非上下文另有明确指示，否则词语“或”旨在包括“和”。
本文所使用的术语“起皱”是指用于在材料中形成褶皱的任何过程。
本文所使用的术语“褶皱”是指材料表面上的微米尺度和/或纳米尺度的折叠。
本文所使用的术语“层次化”是指在材料表面上具有微米尺度和纳米尺度两种结构特征的材料。
本文所使用的术语“全疏性”对于材料而言是指表现出疏水(对水和其他极性液体的低润湿性)和疏油(对低表面张力和非极性液体的低润湿性)两种性质的材料。此类具有高接触角的全疏性材料通常被视为“自清洁”材料，因为污染物通常会成珠并从表面滚落。
本文所使用的术语“烷基”，无论是单独地还是作为另一个基团的一部分使用，均意指直链或支链饱和烷基，即在一个末端上含有取代基的饱和碳链。所指称的烷基中可能存在的碳原子数量由数值前缀“Cn1-n2”指示。例如，术语C1-4烷基意指具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
本文所使用的术语“亚烷基”，无论是单独地还是作为另一个基团的一部分使用，均是指直链或支链饱和亚烷基，即在其两个末端上含有取代基的饱和碳链。所指称的亚烷基中可能存在的碳原子数量由数值前缀“Cn1-n2”指示。例如，术语C1-6亚烷基意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基。
本文所使用的术语“卤素”是指卤素原子，并包括F、Cl、Br和I。
本文所使用的术语“羟基”是指官能团OH。
本文所使用的术语“适合的”意味着特定化合物或条件的选择将取决于待进行的具体合成操作和待转化的分子的身份，但所述选择完全在本领域受过训练的人员的技能范围之内。本文描述的所有过程/方法步骤均应在反应进行到足够程度以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员将理解，包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比例以及反应是否将在无水或惰性气氛下进行在内的所有反应条件都可以改变，以优化所需产物的产率，并且这在他们的技能范围之内。
应当理解，本文中定义为被包括的任何组分都可以通过附带条件或负面限制的方式明确排除，例如任何特定的化合物或方法步骤，无论在本文中是隐含还是明确定义的。
II.本公开的方法和组合物
本公开中描述了一种制造材料的方法，所述材料通过表面层次化结构和最大化的润滑剂保留的组合而表现出抗生物污垢性质。任选地，所述材料是柔性和/或透明的。所述制造过程成本低且在商业上可放大，同时使用生物相容性试剂，最大限度地提高所述材料在临床环境中的潜在用途。本文公开了一种将存在于具有层次化表面的模具例如聚苯乙烯模具上的褶皱结构转移到弹性体聚合物例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)上的策略。PDMS是一种透明、柔性且生物相容性的弹性体，表现出极小的荧光。随后引入氟硅烷处理和润滑剂注入，以提高排斥性能。将这些注入润滑剂的层次化结构型材料用细菌和血液进行测试，以分别评估它们对生物膜形成以及血液染色和凝固的抑制。然后将所述材料改变成管状形式，以评估其在临床相关流动条件下的抗生物污垢性能，确保其在流体系统中的适用性。
因此，本文提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)提供包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具，
b)将弹性体聚合物沉积到所述模具上，
c)在所述模具上固化所述弹性体聚合物，以提供固化的弹性体聚合物，
d)从所述模具中取出所述固化的弹性体聚合物，以暴露所述固化的弹性体聚合物的具有层次化结构的表面，
e)通过氧化活化所述弹性体聚合物的表面，
f)用润滑剂束缚分子涂布经活化的表面的至少一部分，以在所述弹性体聚合物的经活化的表面上获得至少一个润滑剂束缚分子层。
本文还提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)将弹性体聚合物沉积到包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具上，
b)在所述模具上固化所述弹性体聚合物，以提供固化的弹性体聚合物，
c)从所述模具中取出所述固化的弹性体聚合物，以暴露所述固化的弹性体聚合物的具有层次化结构的表面，
d)通过氧化活化所述弹性体聚合物的所述表面，
e)用润滑剂束缚分子涂布经活化的表面的至少一部分，以在所述弹性体聚合物的经活化的表面上获得至少一个润滑剂束缚分子层。
本文还提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)将可模塑聚合物沉积到包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具上，
b)在所述模具上固化所述可模塑聚合物，以提供固化的聚合物，
c)从所述模具中取出所述固化的聚合物，以至少暴露所述固化的聚合物的具有层次化结构的表面，
d)通过氧化至少活化所述固化的聚合物的所述表面，
e)用润滑剂束缚分子涂布经活化的表面的至少一部分，以在所述固化的聚合物的经活化的表面上获得至少一个润滑剂束缚分子层。
本文还提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)获得包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具，
b)将弹性体聚合物沉积到所述模具上，
c)在所述模具上固化所述弹性体聚合物，
d)从所述模具中取出所述弹性体聚合物，以暴露具有层次化结构的表面，
e)通过所述表面的氧化活化所述弹性体聚合物，
f)用润滑剂束缚分子涂布所述表面，以产生至少一个润滑剂束缚分子层。
本公开提供了一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)将可模塑聚合物沉积到包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具上，
b)在所述模具上固化所述可模塑聚合物，以提供固化的聚合物，和
c)从所述模具中取出所述固化的聚合物，以至少暴露所述固化的聚合物的具有层次化结构的表面。
在某些实施方式中，所述方法还包括：
d)通过氧化至少活化所述固化的聚合物的所述表面，
e)用润滑剂束缚分子涂布经活化的表面的至少一部分，以在所述固化的聚合物的至少一部分经活化的表面上获得至少一个润滑剂束缚分子层。
在某些实施方式中，所述可模塑聚合物是弹性体聚合物、未固化的弹性体聚合物或热塑性聚合物。因此，在某些实施方式中，所述固化的聚合物是固化的弹性体聚合物或固化的热塑性聚合物。
在某些实施方式中，所述被沉积的可模塑聚合物是使用固化剂固化的弹性体聚合物或未固化的弹性体聚合物。在某些实施方式中，此类弹性体聚合物被称为聚合物基料、聚合物树脂、基础树脂或预聚物。在某些实施方式中，所述未固化的弹性体聚合物的沉积包括与所述弹性体聚合物一起沉积固化剂。在某些实施方式中，所述固化剂的沉积作为包含所述未固化的弹性体聚合物和固化剂的混合物的沉积来进行。
在某些实施方式中，所述方法还包括在涂布之后将润滑层沉积在所述至少一个润滑剂束缚分子层上。
在某些实施方式中，所述方法还包括在沉积之前用防粘剂处理所述模具。在某些实施方式中，所述防粘剂包括氟硅烷、氟碳化合物、含氟聚合物、有机硅烷、聚硅氧烷或其混合物。在某些实施方式中，所述防粘剂是润滑剂束缚分子。
在某些实施方式中，所述方法还包括在沉积之后使所述具有沉积的聚合物的模具经受真空。在某些实施方式中，根据需要使用真空从所述可模塑聚合物中除去任何可能存在的气泡。在某些实施方式中，使用其他方法确保所述模具被所述可模塑聚合物适当地填充，例如离心。
在某些实施方式中，所述弹性体聚合物包括硅酮弹性体。在某些实施方式中，所述硅酮弹性体的固化通过铂催化的固化、缩合固化、过氧化物固化或肟固化系统进行。在某些实施方式中，所述硅酮弹性体的固化通过加热进行。在某些实施方式中，所述硅酮弹性体是可商购的硅酮橡胶，例如EcoFlexTM。
在某些实施方式中，所述弹性体聚合物的固化按照已知用于固化弹性体聚合物的程序来进行。在某些实施方式中，所述固化在固化剂存在下进行，所述固化剂在将弹性体聚合物沉积到所述模具上时与所述弹性体聚合物一起纳入。在某些实施方式中，固化使用加热来进行，例如在约50℃至约200℃、约75℃至约175℃、约100℃至约160℃或约150℃的温度下加热约1分钟至约1小时、约5分钟至约20分钟或约10分钟。
在某些实施方式中，所述弹性体聚合物是聚二甲基硅氧烷(PDMS)。在某些实施方式中，所述PDMS通过例如在约150℃下加热约10分钟来进行。在某些实施方式中，所述弹性体聚合物包含可商购的聚硅氧烷，例如SylgardTM。
在此类实施方式中，所述层次化结构从模具向聚合物的转移通过热压印方法来进行。
在某些实施方式中，所述固化的聚合物的至少所述表面的活化包括在所述固化的聚合物中或其上引入羟基。在某些实施方式中，所述活化包括等离子体处理。在某些实施方式中，所述活化包括氧气等离子体处理。在某些实施方式中，所述等离子体处理进行约30秒至约2分钟或约1分钟的时间。
在某些实施方式中，所述活化包括所述固化的聚合物的不止表面的活化，任选地，它包括活化整个所述固化的聚合物。
在某些实施方式中，用润滑剂束缚分子涂布至少一部分经活化的表面包括化学气相沉积(CVD)。在某些实施方式中，在CVD后进行热处理，例如在约50℃至约150℃下加热约30分钟至约36小时，或在约60℃下加热过夜至在约120℃下加热约1小时。在某些实施方式中，所述涂布是整个经活化的表面的涂布。
在某些实施方式中，所述润滑剂束缚分子包括氟硅烷、氟碳化合物、含氟聚合物、有机硅烷、聚硅氧烷或其混合物。
在某些实施方式中，所述润滑剂束缚分子层是氟硅烷层，并使用一种或多种式I的化合物形成：
其中X是单键或C1-6亚烷基；n是0至12的整数；并且R1、R2和R3各自独立地是可水解基团。
在某些实施方式中，所述聚硅氧烷使用一种或多种式II的化合物形成：
其中R4、R5和R6各自独立地是可水解基团，并且R7是C1-30烷基，任选地R7是C10-30烷基或C20-30烷基。
可以认识到，层包括单层和多层。
所述可水解基团R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是任何适合的可水解基团，其选择可以由本领域技术人员做出。在某些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是卤素或–O-C1-4烷基。在某些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是卤素。在某些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6都独立地是–O-C1-4烷基。在某些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6都是OEt。在某些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6都是Cl。在某些实施方式中，X是C1-6亚烷基。在某些实施方式中，X是C1-4亚烷基。在某些实施方式中，X是–CH2CH2–。在某些实施方式中，n是3至12的整数。在某些实施方式中，n是3至8的整数。在某些实施方式中，n是4至6的整数。在某些实施方式中，n是5。在某些实施方式中，R1、R2和R3都是Cl，X是–CH2CH2–，并且n是5。在某些实施方式中，R1、R2和R3都是OEt，X是–CH2CH2–，并且n是5。
在某些实施方式中，R4、R5和R6都是Cl。在某些实施方式中，R4、R5和R6都是OEt。
在某些实施方式中，所述氟硅烷层或单层使用任何含有氟碳化合物的硅烷形成，例如但不限于三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷、1H,1H,2H,2H-全氟辛基三乙氧基硅烷、1H,1H,2H,2H-全氟癸基三乙氧基硅烷、1H,1H,2H,2H-全氟十二烷基三氯硅烷、1H,1H,2H,2H-全氟癸基三甲氧基硅烷、三甲氧基(3,3,3-三氟丙基)硅烷、(五氟苯基)三乙氧基硅烷、(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷和十七氟-1,1,2,2-四氢癸基三氯硅烷及其混合物。
在某些实施方式中，所述氟硅烷包括三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷(TPFS)和/或组成相似的氟硅烷。在某些实施方式中，所述氟硅烷是可商购的。
在某些实施方式中，所述模具包含具有微米尺度褶皱和纳米尺度特征的层次化结构的表面。在某些实施方式中，所述模具的层次化结构使用包括热收缩的过程来形成。在某些实施方式中，所述模具包含至少一个纳米粒子层和至少一个润滑剂束缚分子层。在某些实施方式中，所述模具使用在WO2020243833A1中描述的方法来制备。在某些实施方式中，所述全疏性分子层降低所述材料的表面能，提高全疏性能。在某些实施方式中，所述全疏性分子层包括氟硅烷。
应当认识到，所述润滑层的组分将被选择成与所述润滑剂束缚分子层相容。在某些实施方式中，所述润滑层包括烃液体、氟代有机液体或全氟代有机液体。在某些实施方式中，所述润滑层包括全氟十氢化萘、硅油、聚(3.3.3-三氟丙基甲基硅氧烷)或其混合物。
在某些实施方式中，所述润滑层包括全氟全氢化菲(PFPP)。
本文还提供了一种包含具有层次化结构的表面的材料，其使用本文描述的方法制备。在某些实施方式中，所述材料表现出疏水和疏油两种性质。在某些实施方式中，所述材料表现出全疏性质。在某些实施方式中，所述材料表现出大于160°的水接触角、大于100°的十六烷接触角和小于5°的水滑动角。
在某些实施方式中，所述材料是柔性的。在某些实施方式中，所述可模塑聚合物例如弹性体聚合物或热塑性聚合物在完成本文描述的方法后保持其固有的柔性。在某些实施方式中，所述材料是平坦的柔性膜。在某些实施方式中，所述材料具有约0.3mm至约0.8mm、或约0.5mm的厚度。可以认识到，由于所述材料可以是柔性的，因此所述材料可以被弯曲、折叠或轧制以形成不同形状。在某些实施方式中，所述材料被造型成管状形状。
在某些实施方式中，所述材料是透明的。在某些实施方式中，所述可模塑聚合物例如弹性体聚合物或热塑性聚合物在完成本文描述的方法后保持透明。
在某些实施方式中，所述材料表现出抗生物污垢性能。在某些实施方式中，所述材料在静态条件和动态环境(即流动流体条件)两者中表现出抗生物污垢性能。
在某些实施方式中，所述材料表现出对包含生物学物种的液体的排斥性。在某些实施方式中，生物学物种包括微生物例如细菌、真菌、病毒或患病细胞、被寄生的细胞、癌细胞、外来细胞、干细胞和受感染细胞。在某些实施方式中，生物学物种还包括生物学物种的组分，例如细胞器、细胞片段、蛋白质、核酸囊泡、纳米粒子、生物膜和生物膜组分。
在某些实施方式中，所述材料表现出对细菌和生物膜形成的排斥性。在某些实施方式中，所述表面表现出对细菌和生物膜形成的排斥性。在某些实施方式中，所述细菌选自革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌中的一者或多者。在某些实施方式中，所述细菌选自大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)、链球菌属(Streptococcus)菌种、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、梭菌属(Clostridium)菌种和脑膜炎球菌(meningococcus)中的一者或多者。在某些实施方式中，所述细菌是革兰氏阴性细菌，其选自大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aerugenosa)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、产气克雷伯氏菌(Klebsiella aerogenes)、宋内志贺氏菌(Shigella sonnei)、缺陷短波单胞菌(Brevundimonas diminuta)、蜂房哈夫尼菌(Hafniaalvei)、鲁氏耶尔森氏菌(Yersinia ruckeri)、伴放线菌放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、木糖氧化无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans)、奥斯陆莫拉氏菌(Moraxella osloensis)、洛菲不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)和居泉沙雷氏菌(Serratia fonticola)中的一者或多者。在某些实施方式中，所述细菌是革兰氏阳性细菌，其选自单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、山羊支原体(Mycoplasma capricolum)、紫红色链霉菌(Streptomyces violaceoruber)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheria)和皮疽诺卡氏菌(Nocardia farcinica)中的一者或多者。在某些实施方式中，所述细菌是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。在某些实施方式中，细菌黏附被降低约96％。例如，细菌黏附的降低可以使用测量荧光或细菌的菌落形成单位的测定法来测量。
在某些实施方式中，所述材料表现出对水的排斥性。在某些实施方式中，所述材料表现出对生物流体的排斥性。在某些实施方式中，所述生物流体选自全血、血浆、血清、汗液、粪便、尿液、唾液、泪液、阴道液、前列腺液、牙龈液、羊水、眼内液、脑脊液、精液、痰液、腹水、脓液、鼻咽液、伤口渗出液、房水、玻璃体液、胆汁、耳垢、内淋巴、外淋巴、胃液、黏液、腹膜液、胸膜液、皮脂、呕吐物及其组合。
在某些实施方式中，所述材料减弱凝结。在某些实施方式中，血液黏附被降低约95％。在某些实施方式中，所述材料表现出抗血栓形成性质。
在某些实施方式中，血液黏附如下测定：将材料在血液中温育约20分钟，然后将所述材料置于去离子水中以允许黏附到所述表面的血液通过在水中振摇所述材料约30分钟而混合到水中，然后将所述材料从水中取出，并获取水的吸光度值以确定每个表面上存在的血液(例如血红蛋白)的量的变化。
在某些实施方式中，所述材料不可热收缩。在某些实施方式中，所述弹性体聚合物不可热收缩。在某些实施方式中，所述固化的弹性体聚合物不可热收缩。
本文还提供了一种装置或物品，其包含本文描述的材料。在某些实施方式中，所述材料在所述装置或物品的表面上，例如包覆在所述表面上。在某些实施方式中，所述材料形成所述装置或物品的表面。
在某些实施方式中，所述装置或物品选自任何医疗保健和实验室装置、个人防护设备和医疗装置。在某些实施方式中，所述装置或物品选自套管、连接器、导管、导管、夹具、皮肤钩、袖带、牵开器、分流器、针头、毛细管、气管插管、呼吸机、呼吸机管、药物递送载体、注射器、显微镜载玻片、板、膜、实验室工作表面、孔、孔板、皮氏培养皿、瓷砖、广口瓶、烧瓶、烧杯、小瓶、试管、管接头、柱、容器、比色杯、瓶、大桶、大盆、罐、牙科工具、牙科植入物、生物传感器、生物电极、内窥镜、网、伤口敷料、血管移植物及其组合。在某些实施方式中，所述装置是导管，例如尿道或静脉内导管。
在某些实施方式中，所述装置是生物传感器，包括但不限于光学生物传感器。在某些实施方式中，光学生物传感器包括基于荧光的生物传感器。
在某些实施方式中，所述装置是可穿戴装置或物品。在某些实施方式中，所述可穿戴装置包括但不限于包含光学感应组件的可穿戴生物传感器。在某些实施方式中，所述可穿戴装置被安装到眼部，例如基于隐形眼镜的传感器，或安装在皮肤上的装置，例如无线健康监测传感器。
本公开还提供了一种装置，其用于阻止、减少或延迟与其接触的生物材料的黏附、吸附、表面介导的凝块形成或凝结，所述装置包含具有层次化结构、至少一个润滑剂束缚分子层和润滑层的低黏附表面，其中所述生物材料被从所述表面排斥。本公开还提供了一种装置，其包含具有层次化结构的低黏附表面，其中所述表面包含弹性体聚合物、至少一个润滑剂束缚分子层和润滑层，其中所述表面包含本公开的材料，并且其中所述表面对生物材料具有排斥性。本公开还提供了一种本公开的装置，其用于阻止、减少或延迟与其接触的生物材料的黏附、吸附、表面介导的凝块形成或凝结。
本公开还提供了一种阻止、减少或延迟生物材料在与其接触的装置上的黏附、吸附、表面介导的凝块形成或凝结的方法，所述方法包括提供本文描述的装置，并将所述生物材料与所述低黏附表面接触。本公开还提供了一种阻止、减少或延迟生物材料在装置或物品上的黏附、吸附、表面介导的凝块形成或凝结的方法，所述方法包括用本公开的材料对所述装置或物品进行表面处理，以在所述装置或物品上获得低黏附表面。在某些实施方式中，所述表面处理包括用本公开的材料包覆所述装置。在某些实施方式中，所述表面处理包括使用本公开的材料形成所述装置的一个或多个表面。
实施例
下面的非限制性实施例说明了本公开：
实施例1.层次化结构的图案转移和表征
材料和方法
试剂。聚二甲基硅氧烷(SYLGARD 184)购自Dow Corning(Midland,Michigan)。三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷、(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷和全氟全氢化菲均购自Millipore Sigma(Oakville,Ontario)。
表面制造。通过重量比为10：1的基础树脂和固化剂来制备PDMS。将混合物搅拌10分钟，并在真空下放置20分钟以除去气泡。然后使用抹刀将PDMS铺展在层次化结构聚苯乙烯模具上，以产生厚度约为0.5mm的涂层。为了确保PDMS填充模具上的层次化结构，将涂有PDMS的模具置于真空下25分钟。随后在150℃下加热10分钟，导致PDMS层的固化。使用抹刀小心地从层次化结构模具分离PDMS层。为了在表面上诱导羟基用于TPFS附连，将PDMS基底在25℃下进行1分钟的氧气等离子体处理。将等离子体处理的基底与200μL的TPFS一起在–0.08MPa的真空下放置三小时，导致硅烷在基底上的化学气相沉积。在60℃下过夜热处理确保了TPFS的稳定自组装单层的发展。将PFPP在即将使用前移液到基底上，通过倾斜除去多余的润滑剂。
接触角和滑动角测量。所有测量由至少三个数据点组成。使用液滴形状分析仪(DSA30,Krüss Scientific,Hamburg,Germany)进行接触角测量。使用自动注射器分配去离子水，而十六烷和血液使用移液管手动分配。所有测量均使用2μL的液滴体积进行。使用图像处理软件(Krüss ADVANCE)上的自动基线配置进行测量。滑动角使用5μL的液滴体积，使用数字角度水平仪(ROK,Exeter,UK)测量。
扫描电子显微术。由于这些表面的微米和纳米尺度特征，使用电子显微术允许更好地概念化形貌。如上所述制备样品，并将其切割成一定尺寸(～0.5cm x 0.5cm)。对于初始研究来说，使用碳带和镍膏安装每个样品，然后使用溅射涂布机(Polaron E1500型，Polaron Equipment Ltd.,Watford,Hertfordshire)涂布5nm的铂。对于血液研究后成像的样品来说，进行锇染色，然后使用乙醇缓慢脱水。在100％乙醇中浸泡后，使用临界点干燥器对这些生物样品进行干燥。然后如上所述完成安装和涂布。使用JEOL JSM-7000F从自上而下的角度对样品进行成像。
润滑剂保留研究。使用活检冲头切割样品以形成直径为6mm的圆盘并称重。将10μLPFPP移液到每个样品的表面上，并温育两分钟。从表面倾斜掉多余的润滑剂，并对样品进行称重。润滑剂温育前后重量的差异提供了润滑剂保留的量度。
结果
以前已报道了在可热收缩聚合物上制备层次化褶皱表面[5,6]。简单来说，将二氧化硅纳米粒子沉积在紫外线-臭氧(UVO)处理的预收缩聚苯乙烯基底上。使用(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷作为UVO处理的基底上的羟基与纳米粒子之间的交联剂。随后将纳米粒子包被的基底用氟硅烷处理并进行热收缩。得到的基底起到模具的作用，在其上浇铸PDMS。用三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷(TPFS)对这些模具进行预处理，确保了浇铸的聚合物易于去除(图1a)。在这些层次化模具上涂布PDMS的薄层，并经历真空以除去捕获在模具的微米/纳米特征之间的气穴，从而最大限度地提高转移图案的分辨率。在热固化后，将固化的PDMS层从聚苯乙烯模具上分离，以露出PDMS上模具的结构特征的负片(图2)。扫描电子显微术(SEM)图像验证了微米尺度结构和纳米尺度特征两者在PDMS基底上的转移(图1b)。如图1c中所示，这些基底也表现出所追求的高度透明性和柔性。
为了了解这些层次化结构PDMS基底在传感应用中的相容性，通过三个荧光通道评估了它们的背景荧光，并使用褶皱的聚苯乙烯模具进行比较(图3)。PDMS基底在所有通道上都表现出显著较低的荧光，表明相对于其聚苯乙烯对应物对基于荧光的传感平台的适用性增加。然后对层次化结构PDMS基底进行氧气等离子体活化，并用TPFS处理，以诱导氟碳化合物自组装单层的形成(图1d)。这种单层表现出高的空间效应和低的堆积密度，导致表面排斥性提高。使用水(表面张力＝71.99mN/m)和十六烷(表面张力＝27.05mN/m)，通过接触角(CA)和滑动角(SA)测量来评估层次化结构和层次化结构-TPFS表面的排斥性(图4a)。使用平面和平面-TPFS样品作为对照。尽管平面PDMS的CA为112.8±1.1°，指示了疏水性，但层次化结构PDMS表现出超疏水行为，CA为153.4±3.6°。尽管不希望受到理论限制，但这种增加可归因于Cassie-Baxter润湿状态的形成，在所述润湿状态下，水和表面之间的接触将空气截留在表面的微观结构之间的槽中，导致CA的增加。在TPFS处理后，平面PDMS的性能略有改善，CA为114.9±2.1°，而层次化结构-TPFS表面显示出166.7±4.6°的CA。层次化结构和层次化结构-TPFS表面的超疏水性通过滑动角<5°得到进一步支持，与此相比平面和平面-TPFS两者的滑动角>90°。TPFS处理在改善全疏性中的作用通过十六烷的CA得以强调，所述CA对于平面PDMS来说从28.1±2.1°增加到76.3±1.8°，对于层次化结构PDMS来说从43.5±0.7°增加到100.0±6.3°。
为了评估层次化结构如何与润滑剂相互作用，然后研究了平面(对照)和层次化结构PDMS基底之间的润滑剂保留度的差异(图4b)，以及它们的TPFS处理的对应物。在与全氟全氢化菲(PFPP)这种常用于临床应用的生物相容性润滑剂短暂温育之前和之后，对样品称重。相对于平面PDMS，平面-TPFS表现出润滑剂保留度几乎两倍的增加。尽管不希望受到理论限制，但这种增加可归因于PFPP和处理过的表面两者上存在的氟基团之间的强烈分子间相互作用。纹理化导致在没有TPFS的情况下保留度增加两倍(P<0.05)。这可以归因于层次化结构表面上PFPP与所述表面之间可以形成相互作用的表面区域更大。此外，微米尺度结构之间的沟槽提供了口袋，润滑剂可以以更大的量汇集在其中。通过将起皱和TPFS处理相结合，相对于平面PDMS，润滑剂保留度增加了四倍(P<0.001)。考虑到其强大的全疏性能和有效的润滑剂保留的组合，接下来研究了具有TPFS-PFPP修饰的层次化结构表面是否对细菌和血液表现出抗生物污垢性能。实施例2.层次化结构PDMS表面的细菌排斥性
材料和方法
试剂。聚二甲基硅氧烷(SYLGARD 184)购自Dow Corning(Midland,Michigan)。三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷、(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷和全氟全氢化菲均购自Millipore Sigma(Oakville,Ontario)。MOPS培养基购自TekNova(Hollister,California,United States)。TrypLE Express和FITC染料购自Thermo FisherScientific(Burlington,ON,Canada)。
生物膜培养和实验设置。使用6mm活检冲头将基底切割成一定尺寸，以确保样品表面积的一致性。将700μL 2％熔融琼脂糖(Bioshop,Burlington,Ontario)添加到48孔板(Corning，United States)的孔中。将样品轻轻地插入到分配在每个孔中的琼脂糖中。这确保了在测试过程中每个基底的未经处理的侧面和底面是不可接近的。然后将孔放置干燥过夜，以允许琼脂糖嵌体固化。将铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PA01和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)USA300 JE2(MRSA)从冷冻储用物在LB琼脂上划线，并在37℃下生长过夜。由此，将过夜培养物在增补有0.4％葡萄糖和0.5％酪蛋白氨基酸(TekNova,United States)的MOPS最低培养基(对于铜绿假单胞菌来说)或增补有0.4％葡萄糖和3％ NaCl的胰蛋白酶解大豆肉汤(对于MRSA来说)中1/100稀释。将先前制备的测定板的每个孔充满200μl稀释的细菌悬液或其中不存在细菌细胞的对照培养基。然后将测定板在37℃下不振摇地温育72h(对于铜绿假单胞菌来说)和24h(对于MRSA来说)，以允许生物膜在基底上形成。在温育后，使用无菌镊子将含有基底的琼脂糖嵌体从每个孔中轻轻取出，并置于无菌皮氏培养皿中。通过使用镊子切掉周围的琼脂糖，将基底从每个琼脂糖嵌体中释放出来，然后轻轻浸入无菌水中三次，以除去浮游细菌。随后，将表面置于干净的皮氏培养皿中，并允许其在37℃下干燥30分钟，然后转移到新鲜的48孔板中进行下游测定。
菌落形成单位(CFU)测定。为了量化黏附到每个表面的菌落形成单位，将200μL重组胰蛋白酶溶液(TrypLE Express，Gibco)添加到48孔板的每个孔中，覆盖整个表面。然后将样品板在37℃下振摇温育30分钟，以从表面分散生物膜和黏附的细菌细胞。通过将来自每个孔的连续稀释液在LB琼脂培养皿上铺板，来定量菌落形成单位。
结果
为了了解表面如何与细菌相互作用，在四类PDMS表面上研究了细菌黏附和随后的生物膜形成：平面、平面-TPFS-PFPP、层次化结构和层次化结构-TPFS-PFPP。在一些初步研究中包括了平面-TPFS和层次化结构-TPFS，但表现与它们的非氟化对应物相似(图5)。使用革兰氏阳性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和革兰氏阴性铜绿假单胞菌进行测试，因为这些病原体在临床环境中惯常存在。
为了检测测试条件之间细菌黏附的差异，对样品进行了菌落形成单位(CFU)测定。在细菌培养基中温育过夜并用无菌去离子水清洗后，将样品转移到新鲜的细菌生长培养基中并搅拌，以释放黏附的细菌和生物膜。然后将细菌培养基连续稀释，并通过在琼脂平板上铺板来确定CFU。得到的琼脂平板上的菌落形成被用于量化从表面释放到生长培养基中的细菌的数量。与MRSA温育的平面、平面-TPFS-PFPP和层次化结构样品显示出8.6x104至3.3x105CFU/mL范围内的平均细菌存在量，三种条件之间的差异不显著(图6a，i)。平面-TPFS-PFPP遭受大的样品间变化，突出了润滑剂层在其表面上的不稳定性。相反，层次化结构-TPFS-PFPP表面表现出低的样品间变化，并显示出显著较低的细菌存在量，接近1x104CFU/mL——相对于平面条件降低近一个对数，对应于细菌黏附减少86％(P<0.01)。对于铜绿假单胞菌而言，平面、平面-TPFS-PFPP和层次化结构PDMS显示出相似程度的细菌存在量，约为1x104CFU/mL(图6a，ii)。然而，层次化结构-TPFS-PFPP相对于平面条件显示出接近两个对数的降低，至1x102CFU/mL，对应于细菌黏附减少98.5％(P<0.001)。它相对于平面-TPFS-PFPP条件也显示出99.6％的减少(P<0.01)。与MRSA相比对抗铜绿假单胞菌的优异性能归因于其杆状结构，这使得由于空间阻碍而难以在微米尺度层次化结构之间包埋；相反，金黄色葡萄球菌的球形形状允许在所开发的表面上的微米尺度结构之间有一定程度的包埋。这些研究显示，与本文中测试的其他层次化结构和平面表面相比，层次化结构-TPFS-PFPP表面的全疏性转化为优越的细菌排斥性。
实施例3.层次化结构PDMS表面的血液排斥性和抗凝血特性
材料和方法
试剂。聚二甲基硅氧烷(SYLGARD 184)购自Dow Corning(Midland,Michigan)。三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷、(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷和全氟全氢化菲均购自Millipore Sigma(Oakville,Ontario)。N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)和氯化钙购自Bioshop Canada(Burlington,Ontario)。凝血酶导向的荧光底物Z-Gly-Gly-Arg-AMC购自Bachem(Bubendorf,Switzerland)。合并的柠檬酸血浆如以前所述从健康献血者采集[7]。静脉血由有执照的抽血师从健康志愿者采集到含有柠檬酸钠的试管中。所有程序均由McMaster大学研究伦理委员会批准。根据McMaster研究伦理委员会批准的程序，从同意的献血者采集血液样品到柠檬酸BD采集管(Hamilton,Ontario)中。
血液染色测定。为了测试血液染色，将样品在柠檬酸人全血中浸泡30秒，然后转移到充满700μL去离子水的孔中。将含有所有浸泡在水中的测试样品的孔板(Corning,Canton,New York)置于温育迷你摇摇床(VWR,Mississauga,ON)上30分钟，以释放附着到样品的任何血液。从含有样品的每个孔转移200μL到新的孔板中，使用读板器(Synergy Neo2,BioTek,Winooski,Vermont)进行光密度测量。空白孔含有200μL去离子水。
凝血酶生成测定。为了研究基底的抗血栓形成性，进行了产荧光凝血酶生成测定。使用6mm活检冲头将样品切割成一定尺寸，并使用Elkem Silbione粘合胶(Factor II,Lakeside,AZ)将其固定到黑色平底96孔板(Evergreen Scientific,Vernon,CA,USA)的底部。使用空孔作为对照。向每个孔添加80μL柠檬酸盐血浆，然后添加20μL 20mM HEPES缓冲液(pH 7.4)。然后将板在37℃下温育10-15分钟。使用HEPES缓冲液创建产荧光溶液，最终产荧光底物浓度为20mM Z-Gly-Gly-Arg-AMC(zGGR)和25mM CaCl2。为了在温育后启动凝血，向每个孔添加100μL的产荧光溶液。立即将板装载到SPECTRAmax荧光读板器(MolecularDevices)中，以使用360nm的激发波长和460nm的发射波长，以1分钟的间隔监测底物水解90分钟。使用Technoclone软件-Technothrombin TGA方案(Vienna,Austria)对收集的数据进行分析。使用软件计算并报告凝血酶生成的滞后时间(分钟)、凝血酶峰值浓度(nM)、达到凝血酶峰值浓度的时间(分钟)和曲线下面积或内源性凝血酶潜力(ETP)(nM.min)。
结果
作为血液排斥性的初步评估，在平面和层次化结构表面两者上测量了人全血(表面张力＝～55mN/m)的CA(图6b)。平面PDMS显示出95.8±4.7°的CA；然而，层次化结构PDMS表现出143.2±3.1°的CA，因此证实了显著改善的排斥性(P<0.0001)。随后的血液研究评估了六种条件的性能：平面、平面-TPFS、平面-TPFS-PFPP、层次化结构、层次化结构-TPFS和层次化结构-TPFS-PPFP。为了研究在诱导与血液更多接触的环境中的黏附性，对样品进行了血液染色测定(图6c)，其中将基底浸泡在抗凝的人全血中。在血液中浸泡后，随后将表面加入到含有水的孔中并搅拌，以释放任何黏附的血液。使用分光光度法测量从表面释放的溶液的吸光度。层次化结构PDMS的性能比平面PDMS差30％，而平面-TPFS和层次化结构-TPFS与它们的未处理的对应物相比显示出性能略差，吸光度分别增加了10％和7％。所有这三者血液黏附的增加都可归因于这些表面与血液蛋白之间的疏水相互作用，因为表面起皱和TPFS处理两者都增强疏水性。在引入润滑剂的情况下，相对于平面PDMS，平面-TPFS-PFPP在性能上显示出统计学不显著的改善。然而，层次化结构-TPFS-PFPP与平面PDMS和未处理的层次化结构PDMS相比显示出分别改善95％和96％(P<0.01，P<0.0001)。基于这些观察到的血液排斥性能，进一步研究了层次化结构-TPFS-PFPP表面在涉及增加血液接触持续时间和诱导凝血的环境中是否具有防污性能。
为了确定观察到的血液排斥性是否转化为血栓形成性降低，进行了凝血酶生成测定(图6d)。评估了滞后时间、凝血酶峰值、凝血酶峰值时间和内源性凝血酶潜力，所有四个参数在测试条件下都表现出相似的性能趋势。相对于未处理的平面PDMS，平面-TPFS和平面-TPFS-PFPP在所有四个测量中都显示出边际改善。层次化结构和层次化结构-TPFS的性能略好于它们的平面对应物。相对于背景条件，所有这些表面仍然诱导显著的凝血酶生成。另一方面，层次化结构-TPFS-PFPP表面显示出强的抗血栓性能，其等于或接近背景水平。如表1中所详述的，这种条件显著优于所有其他条件。层次化结构-TPFS-PFPP表面的抗血栓形成性支持了它们在临床设备中的应用，从而证实了在动态环境中研究此类性质的后续研究的必要性。
表1.通过在凝血酶生成测定中将层次化结构-TPFS-PFPP与所有其他测试条件进行比较的方差分析获得的P-值的概述。在每个条件下在至少一个测试参数中确立了显著性，大多数条件在所有参数间都表现出显著性。NS指示没有统计学显著性，但仍然观察到相对于层次化结构-TPFS-PFPP条件的性能改善。
实施例4.层次化结构PDMS在动态条件下的排斥性
材料和方法
试剂。聚二甲基硅氧烷(SYLGARD 184)购自Dow Corning(Midland,Michigan)。三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷、(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷和全氟全氢化菲均购自Millipore Sigma(Oakville,Ontario)。磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)购自BioshopCanada(Burlington,ON)。FITC偶联的人纤维蛋白原、N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)和氯化钙购自Bioshop Canada(Burlington,Ontario)。FITC染料购自ThermoFisher Scientific(Burlington,ON,Canada)。凝血酶导向的荧光底物Z-Gly-Gly-Arg-AMC购自Bachem(Bubendorf,Switzerland)。合并的柠檬酸血浆如以前所述从健康献血者采集[7]。静脉血由有执照的抽血师从健康志愿者采集到含有柠檬酸钠的试管中。所有程序均由McMaster大学研究伦理委员会批准。根据McMaster研究伦理委员会批准的程序，从同意的献血者采集血液样品到柠檬酸BD采集管(Hamilton,Ontario)中。用带有绿色荧光蛋白(GFP)的pUA66-GadB转染的大肠杆菌K-12MG1655由McMaster大学(Hamilton,Ontario)的Brown实验室慷慨提供。
管状测试装置的制造。将测试表面卷在提供结构支架的1mL注射器筒(BD，Mississauga，Ontario)中。测试表面的宽度等于桶的周长，以形成均匀的测试界面。使用环氧树脂胶(Gorilla Glue,Sharonville,Ohio)附连到第二个注射器筒，在测试装置的每个末端上产生鲁尔锁。在每个末端处添加了带倒刺的鲁尔母接头(0.89mm ID，Ronkonkoma,New York)，以允许附连到硅胶管。得到的装置具有3.78mm的内径。
细菌流动测定。对于大肠杆菌灌注实验来说，配制由6mL带有表达绿色荧光蛋白的pUA66 GadB的大肠杆菌K12 MG1655(在PBS中稀释到106CFU/mL)组成的灌注介质，并在火焰存在下混合以防止雾化污染。将4通道蠕动泵(Ismatec Reglo，Cole Montreal，Quebec)连接到灭菌管道(0.89mm ID，Tygon，Pennsylvania，United States)和管状测试装置，以形成闭合环路。将环路用70％乙醇、然后是PBS以3ml/min的流速冲洗。随后抽出四个各自含有6mL GFP-大肠杆菌的收集管(Corning，Canton，New York)，并将其装入蠕动泵储液器中。以1mL/min的流速开始泵送。将细菌培养基灌注48小时。灌注后，将测试表面从系统中轻轻地取出，并在固定的无菌PBS洗涤槽中漂洗。在漂洗后，使用荧光显微镜(EclipseTi2系列，/>Melville，New York)对表面进行成像。
FITC-纤维蛋白原制备。将10mg峰1纤维蛋白原用FITC染料(Invitrogen，ThermoFisher Scientific)溶解，并将反应在RT下在暗处温育1小时。将反应通过填充有SephadexG-25珠的PD-10柱，并在温育后收集1mL级分。使用分光光度计在280nm和494nm处读取吸光度，并确定蛋白质浓度。
血浆灌注测定。在室温下配制含有等量人贫血小板血浆和HEPES-FITC-纤维蛋白原溶液(终浓度为175ug/mL)的灌注介质，并通过移液轻轻混合30秒。同时，连接4通道蠕动泵(Ismatec Reglo，Cole Montreal，Quebec)，并用HEPES缓冲液以高流速(3mL/min)冲洗灭菌管道。随后抽出四个各自含有6mL血浆-HEPES-FITC-纤维蛋白原溶液的收集管，并将其装入蠕动泵储液器中。在连接管状测试装置之后，用溶液预灌注该闭合环路。然后以1mL/min的流速开始泵送24小时的时间。灌注后，将测试表面从系统中轻轻地取出，并在固定的PBS洗涤槽中漂洗。在漂洗后，使用荧光显微镜对表面进行成像。
全血灌注测定。按照与用于血浆灌注研究的方案相同的方案配制含有等量柠檬酸人全血和HEPES-FITC-纤维蛋白原溶液(终浓度为175ug/mL)的灌注介质。连接8通道注射泵(New Era pump Farmingdale，New York)，并用HEPES缓冲液以3mL/min的流速冲洗灭菌管道。然后抽出四个各自含有5mL全血-HEPES-FITC-纤维蛋白原的收集管，并掺入1M氯化钙溶液(12.5mM终浓度)以恢复凝血活性。将内容物混合30秒，并立即转移到5mL带有针头的注射器(BD，Mississauga，Ontario)中，将其装入注射器泵中。然后附连管状测试装置，并用全血-HEPES-FITC-纤维蛋白原溶液对系统进行预灌注。以1mL/min的流速开始泵送，但灌注时间减少，等于管阻塞的时点，即约25分钟。在这一时点，装置通常变得阻塞，阻止了进一步的灌注。在灌注后，取出表面并在HEPES洗涤槽中漂洗，并使用荧光显微镜和数字彩色相机进行成像。
结果
尽管层次化结构-TPFS-PFPP表面在静态条件下表现出优异的防污性能，但各种生物医学装置和传感平台内的动态环境呈现出需要考虑的截然不同的物理和机械条件。因此，将所开发的表面在流动条件下进行测试，以确保用于此类应用的可行性。基底的高柔性允许其从平面变为管状装置(图7a)。在这些条件下研究了平面、平面-TPFS-PFPP和层次化结构-TPFS-PPFPP基底。
为了测试细菌排斥性，将组成性表达绿色荧光蛋白的大肠杆菌K12在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释至106CFU/mL的浓度，并流过管状装置48小时。在灌注后，将管切开，清洗并用荧光显微镜成像(图7b)。平面管显示出显著的细菌附着，正如荧光点在表面上的均匀覆盖所指示的。相对于无润滑剂管，平面-TPFS-PFPP管显示出显著的改善；然而，层次化结构-TPFS-PFPP表面显著优于两种平面条件，显示出非常小的细菌附着。根据荧光细菌覆盖的面积对细菌附着程度进行量化(图7c)。平面-TPFS-PFPP相对于平面PDMS显示出92.5％的细菌附着减少，而层次化结构-TPFS-PFPP相对于平面PDMS显示出96.5％的减少(P<0.0001，P<0.0001)。层次化结构-TPFS-PFPP与平面-TPFS-PFPP相比显示出53％的减少(P<0.05)，指示了层次化结构对PDMS管的防止细菌黏附的作用。
还对流动条件下的血液黏附和凝结进行了研究。首先研究了柠檬酸人血浆，以允许长的灌注时间，同时最大限度地减少凝血的可能性。将FITC-纤维蛋白原添加到血浆中，从而可以通过监测荧光来观察黏附的纤维蛋白网络。使用脉冲流将混合物通过平面-TPFS-PFPP和层次化结构-TPFS-PFPP管灌注24小时，然后将样品切开，短暂洗涤并成像(图8)。平面-TPFS-PFPP表面显示出浓密包覆表面的大量纤维蛋白网络。相反，尽管灌注持续时间延长，但层次化结构-TPFS-PFPP表现出极小的纤维蛋白附着，正如荧光标记的纤维蛋白减少85％所指示的(P<0.001)。
为了更好地复制临床条件，然后使用添加了FITC-纤维蛋白原的柠檬酸人全血进行了流动研究。将血液通过平面、平面-TPFS-PFPP和层次化结构-TPFS-PFPP管进行灌注。在即将灌注前向血液添加氯化钙以诱导凝血。流动持续到管堵塞，此时对样品进行光学和荧光成像(图7d)。平面PDMS管表现出大量血液染色，并在整个表面上观察到密集的荧光纤维蛋白网络。平面-TPFS-PFPP表现出较少的染色但丰度相似的纤维蛋白网络，酷似在血浆研究中观察到的情况。同样，层次化结构-TPFS-PFPP管显示出极少的血液染色并且没有纤维蛋白网络，正如通过与任一种平面条件相比荧光减少95.8％所证实的(图7e，P<0.001，P<0.001)。然后通过SEM对这些样品进行成像，以观察在表面上形成的凝块。平面PDMS表面显示出大量凝血，红细胞和纤维蛋白网络装饰整个表面(图8d)。平面-TPFS-PFPP显示出纤维蛋白在基底上的一些附着，但少于在未润滑的对应物上观察到的。层次化结构-TPFS-PFPP基底没有显示出凝血或细胞附着的迹象，验证了其在流动条件下的排斥和抗血栓特性。层次化结构的外观变化被证实是由用于SEM样品制备的锇涂层引起的。总的来说，层次化结构-TPFS-PFPP管在动态条件下防止生物污垢的有效性证实了它们解决生物医学领域中的现有缺口的能力，特别是在诸如静脉内导管和导尿管的体内设备中，这些设备目前遭受大量的生物污垢
结论
使用图案转移方案，开发了一种廉价的抗生物污垢的基底，其尽管具有光学透明性和高度柔性，但仍然可以解决生物医学领域中的缺口。在这些基底上层次化结构和润滑剂注入的组合导致对生物实体的显著排斥性。正如由相关对照条件所证实的，层次化结构有两个与排斥性有关的目的：通过诱导Cassie-Baxter润湿状态产生液体排斥性，和通过增加TPFS介导的润滑剂保留产生全疏性。
通过在静态和动态两种条件下有效防止细菌和血液的生物污垢，这种表面表现出可应用于各种生物医学平台的特性。例如，受生物实体的非特异性附着影响的基于芯片的和可穿戴生物传感器以及容易形成生物膜和血栓的生物医学设备将受益于所开发的基底。考虑到其促进感染和血液相关并发症两者的趋势，尤其是导尿管和静脉内导管为所开发的基底提供了一种有前景的应用，特别是考虑到其在流动条件下的优异性能，其中长的灌注时间不导致性能劣化。最终，将这种润滑剂注入的层次化结构基底并入现有的生物医学装置和传感器中，将有助于改善性能和得到的临床结果。
尽管本公开已参考实施例进行了描述，但应当理解，权利要求的范围不应受到实施例中阐述的实施方式的限制，而是应当给予与整个描述相一致的最广泛的解释。
所有出版物、专利和专利申请均整体通过引用并入本文，其程度等同于每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指示整体通过引用并入本文。当发现本公开中的术语在通过引用并入本文的文献中被不同地定义时，本文提供的定义将用作该术语的定义。
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Claims (30)

1.一种制造表面具有层次化结构的材料的方法，所述方法包括：
a)将可模塑聚合物沉积到包含微米尺度褶皱和纳米尺度特征的模具上，
b)在所述模具上固化所述可模塑聚合物，以提供固化的聚合物，和
c)从所述模具中取出所述固化的聚合物，以至少暴露所述固化的聚合物的具有层次化结构的表面。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括：
d)通过氧化至少活化所述固化的聚合物的所述表面，
e)用润滑剂束缚分子涂布经活化的表面的至少一部分，以在所述固化的聚合物的至少一部分经活化的表面上获得至少一个润滑剂束缚分子层。
3.根据权利要求2所述的方法，其中用润滑剂束缚分子涂布所述表面包括将所述润滑剂束缚分子化学气相沉积在所述表面上。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述润滑剂束缚分子包括氟硅烷、氟碳化合物、含氟聚合物、有机硅烷、聚硅氧烷或其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述聚硅氧烷使用一种或多种式II的化合物形成
其中R4、R5和R6各自独立地是可水解基团，并且R7是C1-30烷基。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述润滑剂束缚分子层是氟硅烷层，并使用一种或多种式I的化合物形成：
其中X是单键或C1-6亚烷基；n是0至12的整数；并且R1、R2和R3各自独立地是可水解基团。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述氟硅烷包括三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷(TPFS)或组成类似的氟硅烷。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其还包括在所述涂布后将润滑层沉积在所述至少一个润滑剂束缚分子层上。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述润滑层包含烃液体、氟代有机液体或全氟代有机液体。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述润滑层包含全氟全氢化菲(PFPP)。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的方法，其中所述固化的聚合物的至少所述表面的活化包括等离子体处理。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述模具包含具有微米尺度褶皱和纳米尺度特征的层次化结构的表面、至少一个纳米粒子层和至少一个润滑剂束缚分子层。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其还包括在沉积之后使具有沉积的可模塑聚合物的所述模具经受真空。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述可模塑聚合物是弹性体聚合物、未固化的弹性体聚合物或热塑性聚合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述固化的聚合物是固化的弹性体聚合物或固化的热塑性聚合物。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述弹性体聚合物包括硅酮弹性体。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述弹性体聚合物是聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述材料是柔性的。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述材料是透明的。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述材料表现出对包含生物学物种的液体的排斥性。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述材料表现出对细菌和生物膜形成的排斥性。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述材料表现出对生物流体的排斥性。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述材料表现出对血液的排斥性。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述材料减弱凝结。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述材料不可热收缩，其中所述可模塑聚合物不可热收缩，或其中所述固化的聚合物不可热收缩。
26.一种包含具有层次化结构的表面的材料，其使用根据权利要求1至25中任一项所述的方法制备。
27.一种装置或物品，其包含根据权利要求26所述的材料。
28.根据权利要求27所述的装置，其中所述材料在所述装置或物品的表面上，或其中所述材料形成所述装置或物品的表面。
29.一种装置，其包含具有层次化结构的低黏附表面，其中所述表面包含根据权利要求26所述的材料。
30.一种阻止、减少或延迟生物材料在装置或物品上的黏附、吸附、表面介导的凝块形成或凝结的方法，所述方法包括用根据权利要求26所述的材料对所述装置或物品进行表面处理，以在所述装置或物品上获得低黏附表面。
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