CN1178793A - 一种新的抗癌活性化合物草苔虫内酯 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的抗癌活性化合物——草苔虫内酯,命名为草苔虫内酯19(bryostatin19)。体外抗癌活性试验,证明该化合物对U937单核细胞白血病细胞株有极强的杀灭作用,ED50=2.8×103μ g/ml,同时对HL－60早幼粒细胞白血病和K562红白细胞白血病细胞株均有显著的抑制活性。本发明对研究开发新的抗癌药物提供了先导化合物。有利于进一步开发利用海洋药物资源。

Description

一种新的抗癌活性化合物草苔虫内酯
本发明涉及从海洋生物提取有生物活性的化合物，具体地说是从海洋生物草苔虫中提取新的抗癌活性化合物草苔虫内酯19(bryostatin 19)。
海洋苔藓动物俗称苔藓虫、草苔虫、海席子、假珊瑚等，为真体腔动物，是海洋底栖动物的重要组成之一。最常见的种是总合草苔虫Bugula neritina(Linnaeus，1758)。该群体呈草丛状，红褐色或紫褐色，常附着于船底、渔排及网箱等海洋水下设施上，为底栖鱼类和软体动物所喜食的饵料，同时也是海洋主要污损物之一。1982年美国亚利桑那大学Pettit教授领导的研究小组成功地从生长于美国加利福尼亚海域的总合草苔虫中分离到第一个具有抗癌活性的单体，用X-单晶衍射法确定了它的结构，为一大环内酯类化合物，命名为草苔虫内酯1(Bryostatin 1)。该化合物在体外对P388白血病细胞株具有显著的杀灭作用。此后，美国和日本的学者相继进行研究，从美国和日本的不同海域生长的草苔虫中共分离到18个此类成分(bryostatin 1-18)(详见：1.G.R.Pettit，et al，Tetrahedron，47(22)：3601，1991；2.G.R.Pettit，et al，J.Nat.Prod.，59：286，1996)。其中bryostatin 1已在美国进入II期临床试验，是极有希望的新型抗癌药物。到目前为止，尚未见有关从草苔虫中提取到草苔虫内酯19的报导。
本发明的目的在于利用中国的海洋药物资源寻找新的大环内酯类抗癌活性化合物，为研究开发新的抗癌药物提供先导化合物。
本发明是以中国南部海域大量生长的总合草苔虫为原料，经溶剂提取和多种层析方法分离，得到一种新的大环内酯类化含物，采用质谱和高分辨核磁共振等光谱技术，确定了该化合物的化学结构，命名为草苔虫内酯19(bryostatin 19)，化学结构如下：
Figure A9710668600031
经体外抗癌活性试验，该化合物对U 937单核细胞白血病细胞株具有极高的杀灭作用，ED50＝2.8×10-3μg/ml，同时对HL-60早幼粒细胞白血病和K 562红白细胞白血病等细胞株均有显著的抑制活性。
本发明所用的原料来自中国的南部海域，经杭州大学生物系蔡如星教授鉴定为总合草苔虫Bugula neritina。新鲜采集的原料置阴凉通风处凉干，用5倍重量的二氯甲烷冷浸提取五次，合并提取液，减压回收至干，残留物用甲醇∶水(9∶1)(V/V)混悬，先以正已烷萃取五遍，含水甲醇层加水至甲醇∶水(4∶1)(V/V)，再以四氯化碳萃取五遍，合并四氯化碳萃取液，减压回收至干，得四氯化碳提取物。经多次Sephadex LH-20凝胶柱层析和硅胶柱层析，最后经高效液相纯化，得纯的bryostatin 19单体，得率约为十万分之一。物理常数及光谱数据如下。
Bryostatin 19：白色细针晶；熔点.140-142℃；分子式C45H66O17；元素分析：实测值C：61.0％，H：7.7％，理论值C：61.5％，H：7.51％；紫外光谱 (nm)：228.7；红外光谱
Figure A9710668600042
(cm-1)：3457(OH)，2950(CH3，CH2)，1795(C＝O，五元内酯环)，1740(C＝O)，1600，1290，1245，1160；电喷雾离子质谱：902(M+Na+H)+，918(M+K+H)+，推算出分子量为878。采用高分辨核磁共振仪(600MHz)测定了该化合物的DQFCOSY、HMQC、TOCSY、NOESY等二维相关谱，确定了该化合物的所有的碳原子和氢原子的信号归属及立体构型。1H和13C核磁共振谱数据见表1。
 表1  Bryostatin 19的1H和13C核磁共振谱数据(600MHz，CDCl3)序号     1H ppm                  13C ppm    序号           1H ppm                      13C ppm1                                 172.51      22            4.47(d，J＝8.9Hz)                81.342     2.50(d，J＝12.0Hz)          41.93       23            3.76(m)                          69.063     4.06(Brs)                   68.32       24α                      2.37(m)                          32.954α   1.60(Brd，J＝15.0Hz)          39.38       24β                      1.88(m)4β   2.00(Brt，J＝15.0，13.0Hz)                25            5.06(ddd，J＝9.2，5.3，3.0Hz)    72.875     4.22(Brt，J＝11.9Hz)        65.77       26            3.86(m)                          69.576α   1.72(ddd，J＝12.0，7.0Hz)     33.15       27            1.23(d，J＝6.6Hz)                19.196β   1.44(m)                                   28            1.04(s)                          21.217     5.13(dd，J＝11.9，4.6Hz)    72.27       29            0.95(s)                          17.048                                 41.28       30            5.71(s)                          114.619                                 101.79      31                                             166.9710α  1.67(d，J＝14.8Hz)            42.12       32            1.04(s)                          21.0310β  2.10(dd，J＝14.8，7.9Hz)                  33            1.15(s)                          24.4911    3.86(Brt，J＝6.3Hz)         71.25       34            5.83(s)                          114.3012α  2.09(d，J＝14.8Hz)            44.01       35                                             171.9012β  2.19(dd，J＝18.2，7.9Hz)                  36            3.71(s)                          51.1013                                156.23      1′                                            177.5114α  3.68(d，J＝19.0Hz)            36.22       2′                                            39.0414β  1.9(d，J＝19.0Hz)                         3′           1.20(s)                          27.1615    4.15(m)                     78.17       4′           1.20(s)                          27.1616    5.43(dd，J＝15.8，8.3Hz)    132.58      5′           1.20(s)                          27.1617    5.72(d，J＝15.8Hz)          136.37      1″                                            172.1018                                45.24       2″           2.43(t，J＝7.6Hz)                36.1319                                101.57      3″           1.70(m)                          18.2820    5.83(s)                     68.61       4″           0.98(t，J＝7.6Hz)                13.7421                                166.75该化合物的体外抗肿瘤活性测定由上海药物研究所肿瘤药理室完成，结果见表2。
                表2 Bryostatin 19体外抗癌试验结果
    各药物浓度下的活细胞数(×104/ml)            抑制度率(％)
细胞株  Ctrl   100  10  1    0.1  0.01 100  10  1   0.1   0.01  ED50    评价
 HL-60   67         44  43   40   45U937    57    0    1   1    5    8K562    52         13  21   21   18      34  36  40    32              +100  98  98  91    85    2.8×10-3+++75  60  60    65              +
实验方法：采用台盼兰排染法，于96孔板中每孔加入1.2×103/ml浓度的人肿瘤悬浮细胞(HL-60，U 937，K 562)加入不同浓度的草苔虫内酯19，作用72小时后用台盼兰计数活细胞数。
本发明具有如下优点和积极效果：
草苔虫内酯19是新的大环内酯类抗癌活性化合物，可用于新的抗癌药物的开发，也有助于海洋药物资源的进一步开发利用。

Claims (2)

1.一种从海洋生物草苔虫中提取分离的草苔虫内酯化合物，其特征在于具有如下结构：
2.如权利要求1所述的草苔虫内酯化合物，其特征在于作为抗癌药物的应用。
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