CN117865843A - 一种用于制备钠和/或钙通道调节剂的烟酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备钠和/或钙通道调节剂的烟酰胺衍生物，属于化学医药领域。本发明提供如通式(I)所示结构的烟酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，该化合物具有优异的钠和/或钙通道的抑制作用，能够通过钠和/或钙通道，破坏钠离子和钙离子转运，实现有效治疗神经系统疾病、认知病、精神疾病、炎性疾病、泌尿生殖系统疾病或胃肠疾病的目的；同时，本发明化合物代谢稳定性较好，体外清除率较小，能够降低医疗剂量和扩大给药时间间隔。

Description

一种用于制备钠和/或钙通道调节剂的烟酰胺衍生物
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种用于制备钠和/或钙通道调节剂的烟酰胺衍生物。
背景技术
离子通道是细胞膜上特异性转运离子的通道，往往是由数个跨膜蛋白亚单位构成。离子通道在神经系统的信息传递、心脏的节律性跳动、激素的分泌、肌肉的收缩等生理活动中起重要作用。根据转运的离子种类，可以将其分为钠离子通道、钙离子通道、钾离子通道等。
钠离子通道是一种电压门控的跨膜离子通道，广泛存在于可兴奋的细胞中。钠离子通道的开放使钠离子顺着电化学梯度进入细胞，细胞去极化并传播动作电位，因此钠离子通道在维持细胞的兴奋性与细胞信号的传导中起重要作用。基于对河豚毒素的敏感性来进行分类，目前已知的钠离子通道一共有9种亚型，分别为Navl.1—Nav1.9。基于钠离子通道的重要生理功能，目前已有多种作用于钠通道的药物成功上市，包括：局部麻醉剂、Ⅰa类抗心律失常剂、抗惊厥剂、抗癫痫药(苯妥英和卡马西平对三叉神经痛、舌咽神经痛非常有效)、双相性精神障碍(拉莫三嗪)等。另外，在若干炎性疼痛模型中已经观察到钠通道表达或活性的增加，提示了钠通道在炎性疼痛中的角色。
钙离子通道是一种选择性通过钙离子的跨膜离子通道，这些通道可以通过电压或配体结合进行门控。电压门控性钙通道的开关是由膜电位控制的，哺乳动物“可兴奋的“细胞，例如中枢神经系统(CNS)的神经元、外周神经细胞和肌肉细胞、包括骨骼肌、心肌和静脉与动脉平滑肌，都具有电压依赖性钙通道。电压门控性钙通道根据钙通道传导性和对电压敏感性的不同，又进一步分为L-型、P/Q-型、T-型、N-型、R-型。电压门控性钙通道的调节与细胞许多生命活动密切相关，例如神经递质释放，肌肉收缩，起搏点活动和激素分泌，因此钙离子通道也成为了重要的药物靶点。钙通道阻滞药在临床上多用于治疗心脏和血管系统疾病，如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病(冠心病、心绞痛)、脑血管疾病、慢性心功能不全等，代表药物有维拉帕米、硝苯地平，氨氯地平、非洛地平、地尔硫等。
具有钙通道活性的化合物也已被推断用于治疗疼痛。特别是负责神经递质释放调节的N-型钙通道，被认为在疼痛的传递中扮演重要角色，这不仅由于它们的组织分布，也来自若干药理学研究的结果。在损伤的神经病性疼痛模型中发现N-型钙通道在同侧背侧角中被增量调节了(Cizkova D.,Marsala J.,Lukacova N.,Marsala M.,Jergova S.,Orendacova J.,Yaksh T.L.Exp.Brain Res.(2002)147:456-463)Specific N-typecalcium channel blockers were shown to be effective in reducing painresponses in neuropathic pain models(Mattews E.A.,Dickenson A.H.Pain(2001)92:235-246)Ⅱ期福尔马林试验(D iazA.,Dickens on A.H.Pain(1997)69:93-100)和由膝关节炎症诱发的痛觉过敏(Nebe J.,Vanegas H.,Schaible H.G.Exp.Brain Res.(1998)120:61-69)中显示钙通道阻滞剂可有效降低疼痛反应。缺N-型钙通道的突变小鼠被发现对持续性疼痛敏感性降低，表现为Ⅱ期福尔马林试验期间的疼痛反应降低(KimC.,JunK.,LeeT.,KimS.S.,Mcenery M.W.,Chin H.,Kim H.L,Park J.M.,Kim D.K.,Jung S.J.,Kim J.,ShinH.S.Mol.Cel 1Neurosci.(2001)18:235-245；Hatakeyama S.,Wakamori M,Ino M.,Miyamoto N.,Takahashi B.,Yoshinaga T.,Sawada K.,Imoto K.,Tanaka I.,YoshizawaT.,Nishizawa Y.,Mori Y.,Nidome T.,Shoji S.Neuroreport(2001)12:2423-2427),以及降低了神经病性疼痛反应，表现为脊神经结扎模型中的机械性异常疼痛和热性痛觉过敏降低。有趣的是，这些小鼠也显示比野生型更低的焦虑水平(Saegusa H.,Kurihara T.,ZongS.,Kazuno A.,Matsuda Y.Nonaka T.,Han W.,Toriyama H.,Tanabe T.,BMBO J.(2001)20:2349-2356)N-型钙通道在疼痛中的牵连性。已经在临床上得到齐考诺肽的进一步验证，这是一种从海洋小螺Conus Magnus毒液衍生的肽。这种肽在治疗应用上的限制在于它只能对人类鞘内进行给药(Bowers ox S.S.Luther R.Toxicon,(1998)36:1651-1658)
所有这些发现都表明，具有钠和/或钙通道阻断作用的化合物在预防、减轻和治愈广泛的病状中具有很高的治疗潜力，包括神经病学的、精神病学的、泌尿生殖和胃肠疾病。
有很多文章和专利描述过治疗或调节多种障碍的钠通道和/或钙通道调节剂或阻滞剂，例如它们用作局部麻醉剂、抗躁狂抗抑郁剂、治疗单极性抑郁、尿失禁、腹泻、炎症、癫痫、神经变性病症、神经细胞死亡、神经病性疼痛、偏头痛、急性痛觉过敏与炎症、肾疾病、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、尿道障碍、胃肠运动障碍的药物。这类描述钠和/或钙通道阻断剂及其应用的文章和专利/专利申请的不完全列表包括如下所示的参考文献：
C.Alzheimer Adv.Exp.Med.Biol.2002,513,161-181中描述了作为神经保护物质靶标的钠和钙通道。
Vanegas e Schaible(Pain 2000,85,9-18)讨论了钙通道阻滞剂对于疼痛、痛觉过敏和异常疼痛的脊髓机理的效应。
WO 03/057219涉及用作治疗或调节中枢神经系统障碍，例如神经病性疼痛，炎性疼痛，与炎症相关的疼痛或癫痛的钠通道阻断剂。
W099/14199中披露了取代的1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-10-oles作为用于治疗几种疾病的有效钠通道阻断剂，所述的疾病例如中风，神经变性疾患，阿尔茨海默病，帕金森病、心血管疾患。
WOOl/74779中披露了新的氨基吡啶钠通道阻断剂及其作为抗惊厥药，局部麻醉剂，抗心律失常药在治疗或预防神经变性疾患，例如肌萎缩侧索硬化(ALS),治疗或预防急性或慢性痛和治疗或预防糖尿病神经病变中的应用。
W004/087125中披露了作为用于治疗慢性和急性痛，耳鸣，肠紊乱，膀胱功能障碍和脱髓鞘疾病的哺乳动物钠通道阻滞剂的氨基酸衍生物。
美国专利USS,051,403涉及降低与局部缺血(例如中风)有关的神经元损伤的方法，给予结合性/抑制性ω-羊螺毒素肽，其中该肽是以选择性地特异性抑制神经元组织中电压－门控钙通道电流为特征的。
美国专利USS,587,454涉及产生痛觉缺失的组合物和方法，特别是在疼痛和神经病性疼痛的治疗中。
美国专利USS,863,952涉及治疗缺血性中风的钙通道阻滞剂。
美国专利US6,011,035涉及钙通道阻滞剂，可用于治疗例如中风和疼痛等病症。
美国专利US6,117,841涉及钙通道阻滞剂和它们在中风、脑缺血、疼痛、头部创伤或癫痫治疗中的应用。
美国专利US6,362,174涉及治疗治疗中风、脑缺血、疼痛、癫痫和头部创伤的N-型钙通道阻滞剂。
美国专利US6,420,383和美国专利US6,472,530涉及新颖的钙通道阻断剂，可用于治疗和预防许多障碍，例如高血压、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、尿道障碍、胃肠运动障碍和心血管疾患。
美国专利US6,458,781涉及阻断钙通道的化合物和它们治疗中风、脑缺血、疼痛、头部创伤或癫痫的应用化合物。
美国专利US6,521,647涉及钙通道阻断剂在动物肾疾病治疗中的应用，尤其慢性肾衰竭。
WO 97/10210涉及三环杂环衍生物和它们在疗法中的应用，特别是作为钙通道阻滞剂，例如用于治疗局部缺血，特别是缺血性休克。
WO 03/018561涉及作为N-型钙通道拮抗剂的喹啉化合物和使用这类化合物治疗或预防疼痛或伤害感受的方法。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种取代的烟酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，可作为钠和/或钙通道调节剂，从而来治疗神经系统疾病、认知病、精神疾病、炎性疾病、泌尿生殖系统疾病或胃肠疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐的用途。
用于解决问题的方案
本发明首先提供了一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
式中：
X为-O-，-S-，-NR’-，或-SO2-；Y为-O-，-S-，-NR”-；Z为＝O或＝S；R’、R”分别独立地选自：H、C1-C10烷基；
R3为C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基；R4、R5分别独立地选自：氢、羟基、卤素、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基；
R1为甲基、1-3个氘原子取代的甲基，R2为1-3个氘原子取代的甲基，R6、R7分别独立地为氢、氘；或者，R1、R2均甲基，R6为氘，R7为氢或氘。
在本发明的一种实施方式中，R4、R5分别独立地选自：H、羟基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷硫基，卤素，三氟甲基或2,2,2-三氟乙基；
或R4在R3-X-的邻位上，且与R3-X-共同表示基团即为其中R0为(C2-C9)烷基。
在本发明的一种实施方式中，上述化合物具体可选自：
在本发明的一种实施方式中，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；其中无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。优选与盐酸或甲磺酸形成的盐。
本发明还提供一种药物组合物，包括本发明所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的一种实施方式中，所述药物组合物制成制剂时，可以系统地或顺序地给予，可以以任何有效的给药方式完成用于将化合物或药物组合物递送至作用部位。所述给药方式包括但不限于口服化合物或组合物，通过以下方式局部、经皮、肠外、皮下、静脉、肌肉内、腹腔注射鼻内滴注，通过腔内或膀胱内滴注，眼内，动脉内，病变内或通过应用于粘膜，如鼻、喉和支气管粘膜管。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于钠和/或钙通道调节剂的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗局部缺血，特别是缺血性休克的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于神经系统疾病、认知病、精神疾病、炎性疾病、泌尿生殖系统疾病或胃肠疾病的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于神经退行性疾病、阿尔兹海默症、帕金森综合征、癫痫、脑出血、脑卒中、脑缺血、中风等神经系统疾病的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑郁症、躁狂症、精神分裂症、焦虑状态、抑郁状态、双向情感障碍、认知缺损、成瘾等认知病和/或精神病的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨骼肌系统疾病、侵害皮肤和相关组织的疾病、呼吸系统疾病、免疫系统疾病的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于泌尿生殖系统疾病、胃肠疾病的药物中的应用。
在本发明的一种实施方式中，上述这些应用中，包括：单独使用所述化合物或其药学上可接受的盐作为有效组分，或者将其与一种或多种其他治疗剂联合使用。
有益效果：
本发明提供了一种取代的烟酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，可通过作用于钠和/或钙通道，具有优异的钠和/或钙通道的抑制作用，能够通过钠和/或钙通道，破坏钠离子和钙离子转运，实现有效治疗神经系统疾病、认知病、精神疾病、炎性疾病、泌尿生殖系统疾病或胃肠疾病的目的。本发明化合物对钠和/或钙通道调节作用较强，且稳定性较好，具有较小的清除率，能够降低医疗剂量和扩大给药时间间隔。
具体实施方式
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行。如果没有另外说明，否则试剂从商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如元素分析、光谱特征分析，例如MS、NMR。使用的缩写是本领域常规缩写。
实施例1：2-((3-丁氧基苯乙基)氨基)-N，N-双(甲基-d3)乙酰胺-d2(式1)
步骤1：2-(3-羟基苯基)-(叔-丁氧羰基)乙胺的制备：
将2-(3-苄氧基苯基)-乙胺盐酸盐(10g,37.9mmol)溶于H2O(100ml)和1M NaOH(95ml)中的混悬溶液中，滴加Boc2O(24.8g,113.7mmol)在THF(100ml)中的溶液，室温下搅拌过夜，减压除去有机溶剂并且用CH2Cl2(2x100ml)萃取残余物。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤浓缩得到粗品，不经纯化直接投入下一步。MS-ESI(m/z)：328.4[M+l]+。
将获得的2-(3-苄氧基苯基)-(叔-丁氧羰基)乙胺溶于MeOH(200ml)中，加入Pd/C(1.5g)，在氢气气氛中反应过夜。过滤浓缩得粗品，不经进一步纯化使用。MS-ESI(m/z)：238.4[M+l]+。
步骤2:2-(3-丁氧基苯基)-(叔-丁氧羰基)乙胺
将步骤1获得的2-(3-羟基苯基)-(叔-丁氧羰基)乙胺溶于丙酮(200m1)，向反应液中加入K2CO3(13g)和1-溴丁烷(12m1)，室温下反应3天。减压浓缩后将残余物溶于H2O(200ml)并且用CH2Cl2(2x200ml)萃取。合并有机相并浓缩，经柱层析得到2-(3-丁氧基苯基)-(叔-丁氧羰基)乙胺(8.98g，无色油状物，3步收率81.3％)。MS-ESI(m/z)：294.3[M+l]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22(dd,J＝7.3Hz,lH),6.87-6.76(m,3H),3.99(t,J＝5.9Hz,2H),3.39(dt,J＝6.3Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),1.78(m,2H),1.59(m,2H),1.43(s,9H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)
步骤3:2-[2-(3-丁氧基苯基)-(叔-丁氧炭基)乙氨基]-N，N-双(甲基-d3)乙酰胺-d2
在0℃下将NaH(60％，2.0g，51mmol)分批加入到干DMF(125m1)中，随后向混悬液中滴加2-(3-丁氧基苯基)-(叔-丁氧羰基)乙胺(5g,15mmol)的干DMF(125m1)溶液。在室温下反应1小时后，加入制好的2-溴-N，N-双(甲基-d3)乙酰胺-d2(购自南京雷正医药科技有限公司，纯度98％)(5.3g，30mmol)，在室温下反应过夜。加入H2O(8ml)淬灭反应后减压浓缩。将残余物溶于H2O(100m1)并且CH2Cl2(2×100ml)萃取。用Na2SO4干燥收集的有机相，过滤并浓缩。经柱层析得到2-[2-(3-丁氧基苯基)-(叔-丁氧炭基)乙氨基]-N，N-双(甲基-d3)乙酰胺-d2(4.9g，淡黄色油状物，产率74.4％)。
MS-ESI(m/z)：387.4[M+l]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.2(m,lH),6.88-6.77(m,3H),3.96(t，2H),3.28(t,2H),2.88(s,2H),1.74(m,2H),1.46(m,11H),0.96(s,3H).
步骤4:2-[2-(3-丁氧基苯基)-乙氨基]-N，N-双(甲基-d3)乙酰胺-d2盐酸盐
将2-[2-(3-丁氧基苯基)-(叔-丁氧羰基)乙氨基]-N，N-双(甲基-d3)乙酰胺-d2(3g，7.7mmo1)在HC1/Et2O(30m1)中的溶液在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，将残余物与Et2O/iPr2O50/50的混合物一起研磨，过滤并且用Et2O/iPr2O洗涤而得到标题化合物，为白色固体(2.41g，产率96％)。MS-ESI(m/z)：287.2[M+l]+
H NMR(400MHz，CDC13)δ:7.21(dd，1H),6.80-6.89(m，3H)，3.97(t，2H),2.72-2.83(m,4H),1.70-1.79(m,2H),1.41-1.55(m,2H),0.99(t,3H)。
以适当的中间体开始，按与实施例1相似操作得到实施例2-5(见表1)。
表1：实施例2-5的结构和数据
实施例6：TTXs-钠通道流入测定法
ND7/23细胞(可表达TTXs钠通道的混合种群)在含有10％FBS和1mM丙酮酸钠的DMEM培养。将细胞按5*104细胞/孔的密度接种在涂布有聚-L-赖氨酸的96孔中，培养18-24h备用。
使用Membrane Potential Kit Assay(Molecular Devices)进行测定，将细胞与染料在25℃下孵育30分钟，然后单独加入或者在TTX(作为参照标准)或不同浓度待测药物存在下加入100nM Anemonia sulcata(用作通道开放反应的强化剂)，进一步孵育15分钟，在钠通道开放剂藜芦定(100uM)的自动注射之前和之后(40-45s)，测量荧光(激发波长:530nm，发射波长:565nm)。
共进行3次平行实验，实验结果取平均值。实验结果如表2所示，实施例1-5与对照相ralfinamide、safinamide比均表现出较强的钠通道抑制活性，实施例1-5表现出与NW-3509相当的抑制活性。
表2：TTXs-钠通道活性数据
待测药物 Na+内流IC50uM
ralfinamide 9.7
safinamide 7.8
NW-3509 1.6
实施例1 1.1
实施例2 1.3
实施例3 1.4
实施例4 1.2
实施例5 1.3
实施例7：钙通道流入测定法
AtT20细胞在含有10％PBS、4mM谷氨酰胺的DMEM中培养。将细胞按2*105细胞/孔的密度接种在涂布聚-L-赖氨酸的96孔中，培养18-24h备用。
使用Ca2+ Kit Assay(Molecular Devices)进行测定，将细胞与钙染料在37℃下孵育30分钟，然后单独加入或者在尼非地平(作为参照标准)或不同浓度待测药物存在下加入ω-芋螺毒素(1μM)，进一步孵育15分钟。在100mM KCl去极化溶液的自动注射之前和之后(30-40s)，测量荧光(激发波长：485nm，发射波长：535nm)。
共进行3次平行实验，实验结果取平均值。实验结果如表3所示，实施例1-5与对照相ralfinamide、safinamide比均表现出较强的钙通道抑制活性，实施例1-5表现出与NW-3509相当的抑制活性。
表3：钙通道流入活性数据
待测药物 Ca2+内流IC50uM
ralfinamide 25
safinamide 30
NW-3509 7.5
实施例1 6.5
实施例2 6.9
实施例3 7.0
实施例4 6.6
实施例5 6.8
实施例8：使用人体肝脏微粒体进行化合物稳定性的评价
将实施例化合物的肝微粒体酶稳定性与NW-3509进行比较。
步骤如下：将待测药物与人肝药酶、NADPH在37℃下孵育30min，并于0、1、3、5、7、9、11、13、15、20、22、30分钟取样，样品用冰乙腈终止反应，在4℃下离心，利用LC-MS/MS检测上清液中底物剩余量。结果见表4。
表4：各化合物清除率结果
待测药物 CLint(μL/min/mg)
实施例1 8
实施例2 10
实施例3 9
实施例4 11
实施例5 12
NW-3509 15
由表4可见，实施例1-5均表现为较低的清除率，优于NW-3509，优良的代谢稳定性使得它们具有降低医疗剂量和扩大给药时间间隔的潜能。
由实施例1-5的化合物具体钠离子内流IC50值、钙离子内流IC50值、及代谢清除率可知，对于通式(I)的化合物而言，连接基团和取代基团比如R1、R2、R3和R4基团对于化合物的药效学性能和代谢稳定性有着重要的影响。
以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
式中：
X为-O-，-S-，-NR’-，或-SO2-；Y为-O-，-S-，-NR”-；Z为＝O或＝S；R’、R”分别独立地选自：H、C1-C10烷基；
R3为C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基；R4、R5分别独立地选自：氢、羟基、卤素、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基；
R1为甲基、1-3个氘原子取代的甲基，R2为1-3个氘原子取代的甲基，R6、R7分别独立地为氢、氘；或者，R1、R2均甲基，R6为氘，R7为氢或氘。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5分别独立地选自：H、羟基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷硫基，卤素，三氟甲基或2,2,2-三氟乙基；或R4在R3-X-的邻位上，且与R3-X-共同表示基团其中R0为(C2-C9)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具体选自：
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
5.一种作为钠和/或钙通道调节剂的药物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药用辅料。
6.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于神经退行性疾病、阿尔兹海默症、帕金森综合征、癫痫、脑出血、脑卒中、脑缺血、中风类神经系统疾病的药物中的应用。
7.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑郁症、躁狂症、精神分裂症、焦虑状态、抑郁状态、双向情感障碍、认知缺损、成瘾类认知病和/或精神病的药物中的应用。
8.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨骼肌系统疾病、侵害皮肤和相关组织的疾病、呼吸系统疾病、免疫系统疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于泌尿生殖系统疾病、胃肠道疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的应用。
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