CN117865790A - 一种α-酮戊二酸二钠的制备方法及纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学技术领域，具体涉及到一种α‑酮戊二酸二钠的制备方法及纯化方法。本发明以琥珀酸二乙酯和草酸二乙酯为原料，在乙醇钾的催化作用下，连续合成得到α‑酮戊二酸钠。该方法得到的α‑酮戊二酸二钠纯度高，后处理简单，三废少，便于处理，反应过程无易燃易爆气体产生，可以快速、有效得到高纯度的α‑酮戊二酸二钠。
Description
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体涉及到一种α-酮戊二酸二钠的制备方法及纯化方法的方法。
背景技术
α-酮戊二酸(α-KG)是三羧酸循环和氨基酸代谢中重要的二元酸，能为人体和动物提供营养，α-酮戊二酸二钠(α-KG钠)是三羧酸循环的中间产物，同时通过转氨酶作用与谷氨酸和谷氨酰胺代谢联系起来，α-酮戊二酸二钠(α-KG钠)在医药、食品、精细化工等领域广泛应用。α-KG钠主要生产方法有三种：微生物发酵法、酶法和化学合成法。微生物发酵法主要是通过特定菌株，如荧光假单胞菌、沙雷氏菌、石蜡节杆菌和谷氨酸棒杆菌等以及光滑球拟酵母、解脂亚洛酵母等真菌进行发酵；酶法是L-谷氨酸氧化酶转化L-谷氨酸钠来制备α-酮戊二酸钠，用柱层析法进行纯化精制；化学合成法主要是通过琥珀酸二乙酯和草酸二乙酯在催化作用下，得到α-酮戊二酸二钠。
然而，微生物发酵法存在发酵周期长、杂酸副产物过多、下游产品分离纯化困难等诸多制约产业化的瓶颈问题，造成工业化生产困难；酶法会产生大量的副产物，后续三废处理困难，同时发酵法生产过程中的控制水平不高，导致不同批次的α-酮戊二酸二钠产品的质量差异较大，所得样品后处理繁琐，难以快速、有效控制质量；化学合成法中，需要用到金属钠，金属钠遇水爆炸，需要完全无水环境，否则易爆炸；同时反应过程中产生大量氢气，造成高压环境，也易产生爆炸，整个实验过程存在较多安全隐患。
发明内容
针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明的提供了一种α-酮戊二酸二钠的制备方法及纯化方法的方法。以琥珀酸二乙酯和草酸二乙酯为原料，在乙醇钾的催化作用下，连续合成得到α-酮戊二酸钠。该方法得到的α-酮戊二酸二钠纯度高，后处理简单，三废少，便于处理，反应过程无易燃易爆气体产生，可以快速、有效得到高纯度的α-酮戊二酸二钠。
一方面，本发明提供一种α-酮戊二酸二钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、将氢氧化钾加入无水乙醇中，再加入3A分子筛，搅拌反应1～2h，冷却至25℃，过滤，取乙醇钾滤液；
步骤二、将步骤一所述乙醇钾滤液蒸馏30min，再升温至100℃，加入无水甲苯，搅拌分散后，将所得乙醇钾浆液冷却至25℃，并加入无水乙醚，搅拌溶解后，继续加入草酸二乙酯和琥珀酸二乙酯在25℃下进行反应；
步骤三、在步骤二所得反应产物中加入纯水，搅拌，待溶液分层后，用水洗涤乙醚层，保留水层，用12M盐酸酸化后，用乙醚洗涤，保留乙醚层；
步骤四、将步骤三中所述乙醚层用无水硫酸镁干燥后，35～40℃水浴蒸发得到固体，即为三乙基草酰琥珀酸酯；
步骤五、步骤四中所述的三乙基草酰琥珀酸酯与12M盐酸反应12h后，在90℃、0.08Mpa条件下减压蒸馏，所得固体即为α-酮戊二酸；
步骤六、步骤五中所述的α-酮戊二酸与氢氧化钠反应，即得α-酮戊二酸二钠溶液。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤一中所述的氢氧化钾、无水乙醇和3A分子筛的质量比为1:(7～10):(3～7)。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的无水乙醇、氢氧化钾和3A分子筛的反应温度为70～75℃。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤二中所述的乙醇钾滤液的蒸馏温度为70～80℃。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤二中所述的无水甲苯、无水乙醚、草酸二乙酯、琥珀酸二乙酯与步骤一中所述的氢氧化钾+无水乙醇的用量比为(112～268)g:(112～268)g:(0.1～0.12)mol:(0.1～0.12)mol:(44.8～73.7)g。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤二中所述的草酸二乙酯与琥珀酸二乙酯的反应时间为8～12h。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤三中所述的洗涤用水、盐酸、乙醚与步骤二中所述的草酸二乙酯的用量比为150mL:(80～100)mL:(300～450)mL:(0.1～0.12)mol。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤五中所述的盐酸与步骤二中所述的草酸二乙酯的用量比为(500～600)mL:(0.1～0.12)mol。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤六中氢氧化钠与步骤二中草酸二乙酯的用量比为(8～9.6)g:(0.1～0.12)mol。
另一方面，本发明还进一步提供所述的制备方法制出的α-酮戊二酸二钠的纯化方法，包括以下步骤：
A1、15～30℃下，向α-酮戊二酸二钠溶液中加入乙醇后结晶，过滤，即得α-酮戊二酸二钠固体；
A2、0～5℃下，将所述的α-酮戊二酸二钠固体溶于水，结晶析出，即得高纯度α-酮戊二酸二钠固体。
本发明提供的技术方案与现有相关方案相比具有如下有益效果：
首先，本发明优化了α-酮戊二酸二钠的合成路线，避免了金属钠的使用，可避免自燃的易燃气体-氢气的生成，避免反应中的高压环境，使整个工艺更为安全稳定。
其次，本发明使用3A分子筛，吸收反应过程中产生的水，使反应更完全。
此外，本发明是优化了氢氧化钾、无水乙醇和3A分子筛的配方比例，在该反应比例下，乙醇钾的产率最高。
而且，本发明优化α-酮戊二酸二钠的精制过程，使用过量的乙醇，将过量的氢氧化钠和α-酮戊二酸二钠同时结晶析出，用水溶解后，低温结晶析出α-酮戊二酸二钠，进一步提高了α-酮戊二酸二钠的含量和收率。
具体实施方式
下面的描述提供了示例，并且不对权利要求书中阐述的范围、适用性或示例进行限制。可以在不脱离本申请内容的范围的情况下，对描述的元素的功能和布置做出改变。各个示例可以适当省略、替代或添加各种过程或组件。例如所描述的方法可以以所描述的顺序不同的顺序来执行，并且可以添加、省略或组合各种步骤。此外，可以将关于一些示例描述的特征组合到其他示例中。
本发明的工艺路线如下：
如工艺路线所示，本发明提供了一种α-酮戊二酸二钠的合成工艺。
第一步，氢氧化钾和无水乙醇反应，生产乙醇钾，3A分子筛吸收反应过程中生成的水，促进反应完全。乙醇钾作为催化剂，参与第二步反应。
第二步，草酸二乙酯和琥珀酸二乙酯在乙醇钾的催化作用下，反应生成三乙基草酰琥珀酸酯，三乙基草酰琥珀酸酯参与第三步反应。
第三步，三乙基草酰琥珀酸酯在酸性环境下水解，生成α-酮戊二酸。α-酮戊二酸与氢氧化钠反应，生成α-酮戊二酸二钠粗品。α-酮戊二酸二钠粗品在乙醇下洗涤，与氢氧化钠同时析出，取析出固体，用水溶解后，在低温条件下，结晶析出，得高纯度α-酮戊二酸二钠。
实施例1
取39.2g无水乙醇，加5.6g氢氧化钾和16.8g 3A分子筛，在70℃的条件下反应1h，冷却至25℃，过滤。取滤液，在70℃条件下蒸馏30min，升高温度至100℃，加入112g无水甲苯，搅拌分散后，将所得乙醇钾浆液冷却到25℃，加入112g无水乙醚，充分溶解后，然后加入14.6g草酸二乙酯和17.4g琥珀酸二乙酯，并将混合物置于25℃下反应8h。在反应物中加入200mL纯水溶解，搅拌，分层后，用150mL水洗涤乙醚层，保留水层。水层用80mL的盐酸(12mol/L)酸化后，用300mL乙醚洗涤，保留乙醚层。乙醚溶液在无水硫酸镁上干燥后，在35℃的水浴中，蒸发除去乙醚，所得固体即为草酰琥珀酸三乙酯。将草酰琥珀酸三乙酯、500mL盐酸溶液(12mol/L)反应12h后，在90℃减压蒸馏(0.08Mpa)，所得固体即为α-酮戊二酸。取α-酮戊二酸，加50mL水溶解后，加入8g氢氧化钠，充分反应后，加200mL乙醇，冷却至15℃结晶，过滤，所得固体即为α-酮戊二酸二钠粗品。将α-酮戊二酸二钠粗品溶于100mL水，充分溶解后，冷却至0℃结晶析出，所得固体即为高纯度α-酮戊二酸二钠。
实施例2
取56g无水乙醇，加5.6g氢氧化钾和39.2g 3A分子筛，在75℃的条件下反应1h，冷却至25℃，过滤。取滤液，在80℃条件下蒸馏30min，升高温度至100℃，加入224g无水甲苯，搅拌分散后，将所得乙醇钾浆液冷却到25℃，加入224g无水乙醚，充分溶解后，然后加入14.6g草酸二乙酯和17.4g琥珀酸二乙酯，并将混合物置于25℃下反应12h。在反应物中加入200mL纯水溶解，搅拌，分层后，用150mL水洗涤乙醚层，保留水层。水层用100mL的盐酸(12mol/L)酸化后，用450mL乙醚洗涤，保留乙醚层。乙醚溶液在无水硫酸镁上干燥后，在35℃的水浴中，蒸发除去乙醚，所得固体即为草酰琥珀酸三乙酯。将草酰琥珀酸三乙酯、600mL盐酸溶液(12mol/L)反应12h后，在90℃减压蒸馏(0.08Mpa)，所得固体即为α-酮戊二酸。取α-酮戊二酸，加50mL水溶解后，加入8g氢氧化钠，充分反应后，加300mL乙醇，冷却至30℃结晶，过滤，所得固体即为α-酮戊二酸二钠粗品。将α-酮戊二酸二钠粗品溶于100mL水，充分溶解后，冷却至5℃结晶析出，所得固体即为高纯度α-酮戊二酸二钠。
实施例3
取46.9g无水乙醇，加6.7g氢氧化钾和20.1g 3A分子筛，在70℃的条件下反应2h，冷却至25℃，过滤。取滤液，在70℃条件下蒸馏30min，升高温度至100℃，加入134g无水甲苯，搅拌分散后，将所得乙醇钾浆液冷却到25℃，加入134g无水乙醚，充分溶解后，然后加入17.5g草酸二乙酯和20.9g琥珀酸二乙酯，并将混合物置于25℃下反应8h。在反应物中加入200mL纯水溶解，搅拌，分层后，用150mL水洗涤乙醚层，保留水层。水层用80mL的盐酸(12mol/L)酸化后，用300mL乙醚洗涤，保留乙醚层。乙醚溶液在无水硫酸镁上干燥后，在35℃的水浴中，蒸发除去乙醚，所得固体即为草酰琥珀酸三乙酯。将草酰琥珀酸三乙酯、500mL盐酸溶液(12mol/L)反应12h后，在90℃减压蒸馏(0.08Mpa)，所得固体即为α-酮戊二酸。取α-酮戊二酸，加50mL水溶解后，加入9.6g氢氧化钠，充分反应后，加200mL乙醇，冷却至15℃结晶，过滤，所得固体即为α-酮戊二酸二钠粗品。将α-酮戊二酸二钠粗品溶于100mL水，充分溶解后，冷却至0℃结晶析出，所得固体即为高纯度α-酮戊二酸二钠。
实施例4
取67g无水乙醇，加6.7g氢氧化钾和46.9g 3A分子筛，在75℃的条件下反应2h，冷却至25℃，过滤。取滤液，在80℃条件下蒸馏30min，升高温度至100℃，加入268g无水甲苯，搅拌分散后，将所得乙醇钾浆液冷却到25℃，加入268g无水乙醚，充分溶解后，然后加入17.5g草酸二乙酯和20.9g琥珀酸二乙酯，并将混合物置于25℃下反应12h。在反应物中加入200mL纯水溶解，搅拌，分层后，用150mL水洗涤乙醚层，保留水层。水层用100mL的盐酸(12mol/L)酸化后，用450mL乙醚洗涤，保留乙醚层。乙醚溶液在无水硫酸镁上干燥后，在35℃的水浴中，蒸发除去乙醚，所得固体即为草酰琥珀酸三乙酯。将草酰琥珀酸三乙酯、600mL盐酸溶液(12mol/L)反应12h后，在90℃减压蒸馏(0.08Mpa)，所得固体即为α-酮戊二酸。取α-酮戊二酸，加50mL水溶解后，加入9.6g氢氧化钠，充分反应后，加300mL乙醇，冷却至30℃结晶，过滤，所得固体即为α-酮戊二酸二钠粗品。将α-酮戊二酸二钠粗品溶于100mL水，充分溶解后，冷却至5℃结晶析出，所得固体即为高纯度α-酮戊二酸二钠。
对比例1
与实施例1相同，不同之处在于：在对比例1中，未添加3A分子筛。
对比例2
与实施例1相同，不同之处在于：在对比例2中，以乙醇钠浆液代替实施例1中的乙醇钾浆液；且乙醇钠浆液的制备方法为：取39.2g无水乙醇，加入5.6g氢氧化钠和16.8g 3A分子筛，在70℃的条件下反应1h，冷却至25℃，过滤。取滤液，在70℃条件下蒸馏30min，升高温度至100℃，加入112g无水甲苯，搅拌分散后，得乙醇钠浆液。
对比例3
与实施例1相同，不同之处在于：在对比例3中，以乙醇钠浆液代替实施例1中的乙醇钾浆液；且乙醇钠浆液的制备方法为：取39.2g无水乙醇，加入3.22g金属钠，在70℃的条件下反应1h，冷却至25℃，过滤。取滤液，在70℃条件下蒸馏30min，升高温度至100℃，加入112g无水甲苯，搅拌分散后，得乙醇钠浆液。
对比例4
与实施例1相同，不同之处在于：在对比例4中，未对α-酮戊二酸二钠粗品进行再结晶处理。
观察催化剂制备过程中的现象，并用液相色谱法测定反应产物收率、纯度，试验结果如下表所示：
由上表可知，实施例1～4制出了高纯度、高产量的α-酮戊二酸二钠，且实施例1的产物收率明显高于对比例2、3，说明了本申请以乙醇钾作为催化体系，表现出更优的催化活性，可能的原因是，相比于乙醇钠，乙醇钾对反应物具有更强的进攻能力，可以提高酯缩合反应效率，其次，相比于对比例1，实施例1也表现出更高的产物收率，说明引入3A分子筛也一定程度上提高了α-酮戊二酸二钠的产率，分析原因可能是，3A分子筛吸收反应过程中生成的水，促进反应完全，进而提高了乙醇钾催化剂的收率及在后续反应中的用量，由于对比例1中乙醇钾催化剂用量低于实施例1，致使α-酮戊二酸二钠的收率也低于实施例1。
为本公开的示例性实施例，不能以此限定本公开的范围。即但凡依本公开教导所作的等效变化与修饰，皆仍属本公开涵盖的范围内。本领域技术人员在考虑说明书及实践这里的公开后，将容易想到本公开的其实施方案。本申请旨在涵盖本公开的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本公开的一般性原理并包括本公开未记载的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本公开的范围和精神由权利要求限定。
Claims (10)
1.一种α-酮戊二酸二钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、将氢氧化钾加入无水乙醇中，再加入3A分子筛，搅拌反应1～2h，冷却至25℃，过滤，取乙醇钾滤液；
步骤二、将步骤一所述乙醇钾滤液蒸馏30min，再升温至100℃，加入无水甲苯，搅拌分散后，将所得乙醇钾浆液冷却至25℃，并加入无水乙醚，搅拌溶解后，继续加入草酸二乙酯和琥珀酸二乙酯在25℃下进行反应；
步骤三、在步骤二所得反应产物中加入纯水，搅拌，待溶液分层后，用水洗涤乙醚层，保留水层，用12M盐酸酸化后，用乙醚洗涤，保留乙醚层；
步骤四、将步骤三中所述乙醚层用无水硫酸镁干燥后，35～40℃水浴蒸发得到固体，即为三乙基草酰琥珀酸酯；
步骤五、步骤四中所述的三乙基草酰琥珀酸酯与12M盐酸反应12h后，在90℃、0.08Mpa条件下减压蒸馏，所得固体即为α-酮戊二酸；
步骤六、步骤五中所述的α-酮戊二酸与氢氧化钠反应，即得α-酮戊二酸二钠溶液。
2.根据权利要求1所述的α-酮戊二酸二钠的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的氢氧化钾、无水乙醇和3A分子筛的质量比为1:(7～10):(3～7)。
3.根据权利要求2所述的α-酮戊二酸二钠的制备方法，其特征在于，所述的无水乙醇、氢氧化钾和3A分子筛的反应温度为70～75℃。
4.根据权利要求1所述的α-酮戊二酸二钠的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的乙醇钾滤液的蒸馏温度为70～80℃。
5.根据权利要求1所述的α-酮戊二酸二钠的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的无水甲苯、无水乙醚、草酸二乙酯、琥珀酸二乙酯与步骤一中所述的氢氧化钾+无水乙醇的用量比为(112～268)g:(112～268)g:(0.1～0.12)mol:(0.1～0.12)mol:(44.8～73.7)g。
6.根据权利要求1所述的α-酮戊二酸二钠的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的草酸二乙酯与琥珀酸二乙酯的反应时间为8～12h。
7.根据权利要求1所述的α-酮戊二酸二钠的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的洗涤用水、盐酸、乙醚与步骤二中所述的草酸二乙酯的用量比为150mL:(80～100)mL:(300～450)mL:(0.1～0.12)mol。
8.根据权利要求1所述的α-酮戊二酸二钠的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的盐酸与步骤二中所述的草酸二乙酯的用量比为(500～600)mL:(0.1～0.12)mol。
9.根据权利要求1所述的α-酮戊二酸二钠的制备方法，其特征在于，步骤六中氢氧化钠与步骤二中草酸二乙酯的用量比为(8～9.6)g:(0.1～0.12)mol。
10.一种根据权利要求1～9任一项所述的制备方法制出的α-酮戊二酸二钠的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
A1、15～30℃下，向α-酮戊二酸二钠溶液中加入乙醇后结晶，过滤，即得α-酮戊二酸二钠固体；
A2、0～5℃下，将所述的α-酮戊二酸二钠固体溶于水，结晶析出，即得高纯度α-酮戊二酸二钠固体。
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