CN117860739A - 褪黑激素衍生物在制备预防或治疗甲醛中毒的产品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了褪黑激素衍生物在制备预防或治疗甲醛中毒的产品中的应用，属于医药领域。本发明的褪黑激素衍生物可以降低生物体内甲醛含量，抑制Aβ聚集，对阿尔兹海默症表现出神经保护作用。本发明还公开了褪黑激素衍生物在制备预防或治疗阿尔茨海默症、或制备Aβ聚集抑制剂，或制备降低生物体内甲醛浓度的产品中的应用。

Description

褪黑激素衍生物在制备预防或治疗甲醛中毒的产品中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及褪黑激素衍生物在制备预防或治疗甲醛中毒的产品中的应用。
背景技术
褪黑素(melatonin，MT)属于一类吲哚杂环类激素小分子，广泛分布于从藻类到高等哺乳动物等众多生物体内，具有多种生理作用，如调节昼夜节律、清除自由基、增强免疫力和抑制生物分子氧化。
甲醛又名蚁醛，是一种无色、高活性的化合物，从家庭和建筑物中释放出来，是一种常见的室内空气污染物。室内甲醛的主要来源是胶合板、刨花板、尿素-甲醛泡沫绝缘材料、地板覆盖物和家具。甲醛也存在于许多产品中，如塑料、粘合剂、化妆品和杀菌剂。许多人在家中和/或工作场所通过吸入和皮肤吸收不断暴露于甲醛。甲醛除了存在于自然环境中，人体自身也会产生甲醛，伴随着每个细胞的新陈代谢而产生，因此很难防止甲醛的暴露。甲醛是一种强效基因毒素，长期生活在含有甲醛的环境中，会导致人体健康程度恶化、舒适度降低、工作效率降低等一系列问题，对眼、鼻黏膜、咽喉以及颈、头和面部皮肤都有不同程度的刺激和危害。甲醛还会引起神经中毒，导致神经退行性疾病的发生，有研究发现甲醛可诱发阿尔兹海默症(AD)的主要类似特征，包括认知障碍、Aβ沉积和Tau过度磷酸化，这表明它可能在AD的发病和发展过程中扮演重要角色。
目前市面上的甲醛治理办法大部分只针对空气中的甲醛，但是对于吸入体内的甲醛的清理鲜有报道。因此能发现一种化合物来清除进入体内的甲醛，挽救由甲醛毒性引起的健康问题显得尤为重要。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出褪黑激素衍生物在制备预防或治疗甲醛中毒的产品中的应用，褪黑激素衍生物在甲醛中毒模型中提高存活率，改善趋化功能，降低体内甲醛含量，同时在阿尔兹海默症模型中表现出神经保护作用。
根据本发明的一个方面，提出了式I所示的褪黑激素衍生物在制备预防或治疗甲醛中毒的产品中的应用；
其中式I所示的是褪黑激素肉桂酸衍生物6a(MD6a)是在褪黑激素的C7位利用C/H官能团化反应，合成的C7位取代的褪黑激素肉桂酸衍生物。
根据本发明的一些实施方式，所述甲醛中毒包括甲醛导致的神经损伤或神经退行性疾病。
根据本发明的一些实施方式，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症。
根据本发明的一些实施方式，所述褪黑激素衍生物可以降低生物体内的甲醛浓度。
根据本发明的一些实施方式，所述产品包括药物或保健品。
根据本发明的一些实施方式，所述产品还包括药学上可接受的辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药物的剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂等。
根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂和润滑剂中的至少一种。
本发明的另一方面，提出了式I所示的褪黑激素衍生物在制备预防或治疗阿尔茨海默症、或制备Aβ聚集抑制剂，或制备降低生物体内甲醛浓度的产品中的应用；
根据本发明的一些实施方式，所述降低生物体内甲醛浓度，其中，甲醛包括内源性甲醛或外源性甲醛。
根据本发明的一些实施方式，所述产品包括药物或保健品。
根据本发明的一些实施方式，所述产品还包括药学上可接受的辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药物的剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂等。
根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂和润滑剂中的至少一种。
本发明的有益效果是：
本发明通过实验数据显示褪黑激素衍生物具有可以代谢从环境中进入生物体内的甲醛挽救由甲醛毒性引起的存活率下降和趋化功能异常。褪黑激素衍生物也可以降低阿尔兹海默症模型自身产生的内源性甲醛来改善阿尔兹海默症。本发明所述的褪黑激素衍生物在制备神经保护性产品中的应用包括在甲醛中毒模型中提高存活率，改善趋化功能，降低体内甲醛含量，同时在阿尔兹海默症模型中表现出神经保护作用，这些结果支持了MD6a作为潜在治疗药物的有益效果。
若无特殊说明，本发明的“约”实际表示的含义是允许误差在±2％的范围内，例如约100实际是100±2％×100。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为本发明MD6a处理或未处理的N2线虫在20mM甲醛溶液中的活动数结果图；
图2为本发明MD6a对暴露于12mM甲醛N2线虫趋化指数的影响图；
图3为本发明MD6a对于暴露在12mM甲醛中N2线虫体内甲醛含量的影响图；
图4为本发明MD6a对迅速性瘫痪CL4176 Aβ诱导麻痹的影响图；
图5为本发明MD6a对线虫体内甲醛水平的影响图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
本发明的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
本发明实施例中的实验仪器及试剂：
Airstream II级A2型生物安全柜(新加坡艺思高科技有限公司)；
小型冷冻离心机(德国Eppendorf公司)；
BX63生物荧光正置显微镜(奥林巴斯)；
ZXSD-B1430生化培养箱(上海智城分析仪器制造有限公司)；
恒温摇床(伊孚森生物技术有限公司)；
WmicroTracker仪器(Phylumtech)；
实验室所用试剂均为分析纯。
本发明实施例中实验线虫株系及菌株：
野生型秀丽隐杆线虫N2；Aβ转基因线虫CL4176；
尿嘧啶缺陷型大肠杆菌OP50(E.coli)；线虫以OP50为食，N2线虫在20℃条件下培养，CL4176线虫15℃条件下培养，25℃诱导培养。
实施例
本实施例提供了褪黑激素衍生物在制备神经保护性产品中的应用。
实验设计：首先检测2.5μM,10μM和40μM浓度的MD6a对于暴露在高浓度甲醛溶液中野生型秀丽隐杆线虫N2活动数的影响，选取最优浓度进行后续检测，由于甲醛会引起认知功能障碍检测MD6a对暴露于甲醛溶液N2线虫认知功能的影响，通过甲醛荧光探针检测MD6a对暴露于甲醛溶液N2线虫体内甲醛含量影响。通过温度诱导CL4176线虫在体壁肌肉中表达Aβ引发瘫痪表型，检测MD6a对AD的神经保护作用，甲醛荧光探针检测MD6a对CL4176线虫体内甲醛含量。
测试例
1.MD6a提高野生型线虫在甲醛溶液中的存活率
利用N2线虫在甲醛溶液中的活动次数检测MD6a对N2线虫存活率的影响，将L1s线虫接种在空白板或者2.5μM,10μM和40μM浓度的MD6a药板上，长至L3s收集线虫。将不同处理的线虫转入20mM甲醛溶液，放置于仪器中检测线虫的活动数。
实验结果：不同浓度的MD6a都可以提高暴露在高浓度甲醛溶液中N2线虫活动数，且10μM的MD6a效果最佳，这表明MD6a可以挽救甲醛毒性，增加N2存活率，其结果如图1所示。由此结果我们接下来采用10μM MD6a进行探究。
2.MD6a改善野生型线虫甲醛损伤的趋化功能
苯甲醛是线虫的引诱剂，吸引健康的线虫向苯甲醛爬行，而趋化功能障碍的线虫则不被吸引。将L1s线虫接种在空白板或者药板上，长至L3s收集线虫。将线虫暴露在12mM甲醛溶液4h，去除甲醛溶液，重新接回相对应板子上培养24h。将线虫转移至含有引诱剂的培养皿中，1h后对不同区域的线虫数量进行计数。
实验结果：与对照组相比(100％±5.01)，12mM甲醛溶液处理趋化指数(45.74％±2.71)降低了54.26％(P<0.01)。和甲醛溶液处理组相比，MD6a处理趋化指数(76.11％±3.19)增加了30.38％(P<0.05)。这说明MD6a可以改善甲醛损伤的趋化功能，其结果如图2所示。
3.MD6a降低暴露在甲醛的野生型线虫体内甲醛
使用一种用于体内甲醛检测的“off-on”传感器NA-SF检测线虫体内甲醛含量。将L1s线虫接种在空白板或者药板上，长至L3s收集线虫。收集线虫，将线虫暴露在12mM甲醛溶液4h，去除甲醛溶液，M9清洗3次。用NA-SF进行染色，荧光显微镜对其进行成像，使用ImageJ对荧光图片进行定量分析。
实验结果：与对照组相比(100％±1.52)，12mM甲醛溶液处理N2线虫体内甲醛含量(141.29±2.89)显著升高了41.29％(P<0.001)。和甲醛溶液处理组相比，MD6a处理N2线虫体内甲醛含量(104.15±1.34)显著降低了37.14％(P<0.001)。这说明MD6a可以降低N2线虫体内由于甲醛处理升高的的甲醛，其结果如图3所示。
4.MD6a对AD具有神经保护作用
甲醛的代谢失调与AD的发展密切相关，甲醛水平升高会引发记忆衰退。Aβ丝氨酸8/26处的氧化去甲基化诱导甲醛生成，甲醛与Aβ单体β-旋上的赖氨酸28残基交联形成Aβ二聚体，然后加速Aβ寡聚和纤维形成。因此通过清除体内甲醛量来抑制Aβ寡聚和聚集可能是治疗AD的潜在途径。接下来探究了MD6a对AD具有神经保护作用。利用CL4176线虫改变培养温度，在体壁肌肉细胞中表达人Aβ1-42，导致瘫痪表型。将CL4176 L1s线虫接种在空白板或者药板上15℃培养36h，转移至25℃培养，统计线虫瘫痪数量，直到线虫全部瘫痪。
实验结果：与对照组相比，MD6a处理减缓了CL4176瘫痪速率，这表明MD6a具有对AD具有神经保护作用，其结果如图4所示。
5.MD6a降低CL4176线虫体内甲醛含量
使用NA-SF检测线虫体内甲醛含量，将L1s N2和CL4176接种在不给或给MD6a板子上，N2放置于20℃培养，CL4176放置于15℃培养36h，转移至25℃培养36h，收集线虫，用NA-SF进行染色，荧光显微镜对其进行成像，使用ImageJ对荧光图片进行定量分析。
实验结果：和野生型N2线虫(100％±1.21)相比，CL4176线虫体内甲醛含量(137.97±3.83)升高了37.97％(P<0.001)。和未处理的CL4176相比，MD6a处理CL4176线虫体内甲醛含量(112.65±4.81)下降了25.34％(P<0.01)，这表明MD6a通过降低甲醛来治疗AD，其结果如图5所示。
综合实验结果和分析，本发明的显示MD6a提高暴露在甲醛溶液中野生型N2线虫的存活率，改善野生型线虫N2甲醛损伤的趋化功能，MD6a可以降低N2线虫体内由于甲醛处理升高的的甲醛，这些结果表明MD6a可以代谢外源性甲醛，挽救甲醛毒性，并且MD6a可以降低AD模型自身产生的内源性甲醛来改善AD。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.式I所示的褪黑激素衍生物在制备预防或治疗甲醛中毒的产品中的应用；
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述甲醛中毒包括甲醛导致的神经损伤或神经退行性疾病。
3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症。
4.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述褪黑激素衍生物可以降低生物体内的甲醛浓度。
5.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述产品包括药物或保健品。
6.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述产品还包括药学上可接受的辅料。
7.式I所示的褪黑激素衍生物在制备预防或治疗阿尔茨海默症、或制备Aβ聚集抑制剂，或制备降低生物体内甲醛浓度的产品中的应用；
8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述降低生物体内甲醛浓度，其中，甲醛包括内源性甲醛或外源性甲醛。
9.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述产品包括药物或保健品。
10.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述产品还包括药学上可接受的辅料。
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