CN117843463A - 一种丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法 - Google Patents
一种丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于丹皮酚中间体技术领域，本发明公开了一种丹皮酚中间体2,4‑二羟基苯乙酮的制备方法。所述丹皮酚中间体2,4‑二羟基苯乙酮的制备方法包括如下步骤：将醋酸酐、间苯二酚和部分固体酸催化剂进行第一反应，后向其中加入剩余固体酸催化剂进行第二反应，得混合物；将混合物和水进行保温反应，得到丹皮酚中间体2,4‑二羟基苯乙酮；所述部分固体酸催化剂的用量占固体酸催化剂总用量的15～25％。本发明所述丹皮酚中间体2,4‑二羟基苯乙酮的制备过程中无污染废水的产生，所述丹皮酚中间体2,4‑二羟基苯乙酮的产率高，且制备成本低。
Description
技术领域
本发明涉及丹皮酚中间体技术领域，尤其涉及一种丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法。
背景技术
丹皮酚(CAS:552-41-0)是白色或微黄色带有光泽的针状结晶，熔点为49～51℃；气味特殊，味微辣；易溶于乙醇和甲醇中，溶于乙醚、丙酮、苯、氯仿及二硫化碳中，稍溶于水，在热水中溶解，不溶于冷水，能随水蒸气挥发。临床上主要用于湿疹等皮肤科疾病，也大量用于化妆品中美白、抗紫外线灯产品的活性成分。目前丹皮酚的获得主要通过提取与化学合成。提取主要通过中药徐长卿、牡丹皮等产品提取，由于植物资源的匮乏及用量的扩大，目前主要采用化学合成的方法实现。
化学合成主要有两类通法，均是是以间苯二酚为原料进行。不同之处在于是先进行甲基化反应还是先进行乙酰化反应。具体如下：
合成通法1的反应方程式为：
以间苯二酚为原料，在路易斯酸催化下进行酰化，生成2,4-二羟基苯乙酮中间体。然后中间体再进行甲基化得到丹皮酚。目前成熟工艺是以醋酸为溶剂和酰化试剂，在氯化锌催化下制备2,4-二羟基苯乙酮。但反应后处理产生大量含锌废水，这也是目前大量使用经典路易斯酸进行傅克反应遇到的共同问题。该反应的优化主要集中在酰化试剂及路易斯酸催化剂的替代，酰化试剂主要有：乙酰酚酯类化合物、醋酸、醋酐、酰氯；路易斯酸催化剂主要有：ZnCl2，AlCl3、TiCl4、FeCl3、Hf(OTf)4、BF3-Et2O、P2O5等。如何选择合适的催化剂进行乙酰化催化避免大量废水的产生，是该类工艺的核心难点。
合成通法2的反应方程式为：
以间苯二酚为原料，进行甲基化反应生成间甲氧基苯酚，然后再进行酰化反应生成丹皮酚。该路线与合成通法1中丹皮酚合成路线类似，甲基化试剂主要是硫酸二甲酯，酰化反应的催化剂主要采用ZnCl2、AlCl3、H3PO4-P2O5、TiCl4、Hf(OTf)4、Sc(OTf)3、BCl3。其工艺研究集中在选择合适的乙酰化催化剂，大量高盐废水的产生。
虽然上述两种方法都能够得到丹皮酚，但从反应机理及工业实践中，多采用合成通法1进行。目前该类方法面临最大的问题即是间苯二酚在醋酸溶液中经路易斯催化下的乙酰化反应。该反应工序产生大量的废水，既是三废污染的主要环节也是制约成本的关键。因此，如何找到合适的方案制备2,4-二羟基苯乙酮成为丹皮酚工业化的核心。
发明内容
本发明的目的为提供一种丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，以解决现有的丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备过程中会产生大量的废水，且成本高的问题。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：
将醋酸酐、间苯二酚和部分固体酸催化剂进行第一反应，后向其中加入剩余固体酸催化剂进行第二反应，得混合物；将混合物和水进行保温反应，得到丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮；
所述部分固体酸催化剂的用量占固体酸催化剂总用量的15～25％。
作为优选，所述固体酸催化剂包括HND-580固体酸催化剂、HND-582固体酸催化剂、HND-583固体酸催化剂、HND-587固体酸催化剂或CD552大孔强酸性阳树脂；所述醋酸酐、间苯二酚和固体酸催化剂的质量比为2～4：1：1～3。
作为优选，所述第一反应的温度为75～120℃；所述剩余固体酸催化剂的加入时机为第一反应的反应物料的温度≤120℃时。
作为优选，所述第二反应的温度为118～122℃，第二反应的时间为1～3h。
作为优选，所述间苯二酚和水的质量比为20～25：1。
作为优选，所述保温反应的温度为90～95℃，保温反应的时间为2～3h。
作为优选，所述保温反应结束后，对所得产物顺次进行过滤、析晶和干燥。
作为优选，所述析晶的温度为20～30℃；所述干燥至干燥失重≤8％。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明有益效果如下：
本发明采用醋酸酐为溶剂及反应原料，在固体酸催化剂的催化下，回流反应制备2,4-二羟基苯乙酮；反应结束，顺次进行过滤、析晶和干燥得丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮。所用催化剂经洗涤烘干可重复使用。本发明所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备过程中无污染废水的产生，且制备成本低。
具体实施方式
本发明提供了一种丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：
将醋酸酐、间苯二酚和部分固体酸催化剂进行第一反应，后向其中加入剩余固体酸催化剂进行第二反应，得混合物；将混合物和水进行保温反应，得到丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮；
在本发明中，所述部分固体酸催化剂的用量优选为占固体酸催化剂总用量的15～25％，进一步优选为占固体酸催化剂总用量的20～22％。
在本发明中，所述固体酸催化剂包括HND-580固体酸催化剂、HND-582固体酸催化剂、HND-583固体酸催化剂、HND-587固体酸催化剂或CD552大孔强酸性阳树脂；所述醋酸酐、间苯二酚和固体酸催化剂的质量比优选为2～4：1：1～3，进一步优选为3～3.5：1：2～2.5。
在本发明中，所述HND-580固体酸催化剂、HND-582固体酸催化剂、HND-583固体酸催化剂和HND-587固体酸催化剂购自江阴市南大合成化学有限公司；所述CD552大孔强酸性阳树脂购自浙江争光实业股份有限公司。
在本发明中，所述第一反应的温度优选为75～120℃，进一步优选为80～110℃；所述剩余固体酸催化剂的加入时机为第一反应的反应物料的温度≤120℃时。
在本发明中，所述第二反应的温度优选为118～122℃，进一步优选为120～121℃；第二反应的时间优选为1～3h，进一步优选为2～2.5h。
在本发明中，所述第一反应和第二反应的具体步骤为：将醋酸酐和间苯二酚升温混合至温度为75～80℃，后向其中加入部分固体酸催化剂进行第一反应，第一反应为放热反应，第一反应的反应物料的温度会先升高后下降；当第一反应的反应物料的温度降至≤120℃时向其中加入剩余固体酸催化剂进行第二反应。
在本发明中，固体酸催化剂分两次加入是为了避免剧烈放热。
在本发明中，所述间苯二酚和水的质量比优选为20～25：1，进一步优选为22～24：1。
在本发明中，所述保温反应的温度优选为90～95℃，进一步优选为92～94℃；保温反应的时间优选为2～3h，进一步优选为2.5h。
在本发明中，所述保温反应结束后，对所得产物顺次进行过滤、析晶和干燥。
在本发明中，所述析晶的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃；所述干燥优选为至干燥失重≤8％，进一步优选为至干燥失重≤7％。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
向反应釜中投入750kg醋酸酐，开启搅拌(搅拌速度为50r/min)，再加入250kg间苯二酚，加热升温至75℃，后向其中加入75kg HND-580固体酸催化剂进行第一反应，第一反应为放热反应，第一反应的反应物料的温度先上升后缓慢下降，当温度降到120℃以下时，向其中加入300kg HND-580固体酸催化剂，在118℃下反应2h；反应结束后向所得产物中加入10kg水，在90℃下保温反应2h；保温反应结束后将所得产物过滤，在20℃下析晶，甩干，干燥失重≤8％，得到丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮(湿品)；经烘干后计算收率为92％。
实施例2
向反应釜中投入750kg醋酸酐，开启搅拌(搅拌速度为65r/min)，再加入250kg间苯二酚，加热升温至80℃，后向其中加入100kg HND-587固体酸催化剂进行第一反应，第一反应为放热反应，第一反应的反应物料的温度先上升后缓慢下降，当温度降到120℃以下时，向其中加入400kg HND-580固体酸催化剂，在120℃下反应2.5h；反应结束后向所得产物中加入12.5kg水，在92℃下保温反应3h；保温反应结束后将所得产物过滤，在25℃下析晶，甩干，干燥失重≤8％，得到丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮(湿品)；经烘干后计算收率为95％。
实施例3
向反应釜中投入750kg醋酸酐，开启搅拌(搅拌速度为60r/min)，再加入250kg间苯二酚，加热升温至80℃，后向其中加入50kg HND-583固体酸催化剂进行第一反应，第一反应为放热反应，第一反应的反应物料的温度先上升后缓慢下降，当温度降到120℃以下时，向其中加入200kg HND-580固体酸催化剂，在122℃下反应3h；反应结束后向所得产物中加入12.5kg水，在92℃下保温反应3h；保温反应结束后将所得产物过滤，在25℃下析晶，甩干，干燥失重≤8％，得到丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮(湿品)；经烘干后计算收率为95％。
实施例4
向反应釜中投入750kg醋酸酐，开启搅拌(搅拌速度为55r/min)，再加入250kg间苯二酚，加热升温至75℃，后向其中加入75kg CD552大孔强酸性阳树脂进行第一反应，第一反应为放热反应，第一反应的反应物料的温度先上升后缓慢下降，当温度降到120℃以下时，向其中加入300kg HND-580固体酸催化剂，在122℃下反应2h；反应结束后向所得产物中加入10kg水，在90℃下保温反应2h；保温反应结束后将所得产物过滤，在22℃下析晶，甩干，干燥失重≤8％，得到丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮(湿品)；经烘干后计算收率为94％。
应用例1
向反应釜中加入400kg甲基异丁基甲酮，然后再加入实施例1所得100kg丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮开启搅拌(搅拌速度为60r/min)，加热至40℃，反应液溶清后过滤(过滤的目的为去除包裹于丹皮酚中间体中的固体酸催化剂)，向滤渣中加入8kg水、108kg硫酸二甲酯和63.2kg碳酸钾，在40℃下保温反应，当中间体残留小于3％时停止保温反应，保温反应的时间为3h；保温反应结束后过滤，得到滤液和滤饼；将所得滤饼用20kg甲基异丁基甲酮洗涤1次，合并有机相，有机相用100kg质量浓度为5％的碳酸钠溶液洗涤2次、100kg质量浓度为2％的稀盐酸洗涤2次、100kg饱和食盐水洗涤2次，有机相在70℃下减压浓缩至无液体滴下，得到丹皮酚粗品，经检测收率为95％。
应用例2
向反应釜中加入400kg甲基异丁基甲酮，然后再加入实施例2所得100kg丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮开启搅拌(搅拌速度为65r/min)，加热至40℃，反应液溶清后过滤(过滤的目的为去除包裹于丹皮酚中间体中的固体酸催化剂)，向滤渣中加入8kg水、108kg硫酸二甲酯和63.2kg碳酸钾，在40℃下保温反应，当中间体残留小于3％时停止保温反应，保温反应的时间为3h；保温反应结束后过滤，得到滤液和滤饼；将所得滤饼用20kg甲基异丁基甲酮洗涤1次，合并有机相，有机相用100kg质量浓度为5％的碳酸钠溶液洗涤2次、100kg质量浓度为2％的稀盐酸洗涤2次、100kg饱和食盐水洗涤2次，有机相在70℃下减压浓缩至无液体滴下，得到丹皮酚粗品，经检测收率为90％。
应用例3
向反应釜中加入400kg甲基异丁基甲酮，然后再加入实施例3所得100kg丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮开启搅拌(搅拌速度为55r/min)，加热至40℃，反应液溶清后过滤(过滤的目的为去除包裹于丹皮酚中间体中的固体酸催化剂)，向滤渣中加入8kg水、108kg硫酸二甲酯和63.2kg碳酸钾，在40℃下保温反应，当中间体残留小于3％时停止保温反应，保温反应的时间为3h；保温反应结束后过滤，得到滤液和滤饼；将所得滤饼用20kg甲基异丁基甲酮洗涤1次，合并有机相，有机相用100kg质量浓度为5％的碳酸钠溶液洗涤2次、100kg质量浓度为2％的稀盐酸洗涤2次、100kg饱和食盐水洗涤2次，有机相在70℃下减压浓缩至无液体滴下，得到丹皮酚粗品，经检测收率为93％。
应用例4
向反应釜中加入400kg甲基异丁基甲酮，然后再加入实施例4所得100kg丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮开启搅拌(搅拌速度为50r/min)，加热至40℃，反应液溶清后过滤(过滤的目的为去除包裹于丹皮酚中间体中的固体酸催化剂)，向滤渣中加入8kg水、108kg硫酸二甲酯和63.2kg碳酸钾，在40℃下保温反应，当中间体残留小于3％时停止保温反应，保温反应的时间为3h；保温反应结束后过滤，得到滤液和滤饼；将所得滤饼用20kg甲基异丁基甲酮洗涤1次，合并有机相，有机相用100kg质量浓度为5％的碳酸钠溶液洗涤2次、100kg质量浓度为2％的稀盐酸洗涤2次、100kg饱和食盐水洗涤2次，有机相在70℃下减压浓缩至无液体滴下，得到丹皮酚粗品，经检测收率为95％。
由实施例1～4和应用例1～4可知，本发明所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备过程中无污染废水的产生，且制备成本低。所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的收率达到了90～95％；利用本发明所得丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮制备得到的丹皮酚的收率达到了90～95％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将醋酸酐、间苯二酚和部分固体酸催化剂进行第一反应，后向其中加入剩余固体酸催化剂进行第二反应，得混合物；将混合物和水进行保温反应，得到丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮；
所述部分固体酸催化剂的用量占固体酸催化剂总用量的15～25％。
2.根据权利要求1所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述固体酸催化剂包括HND-580固体酸催化剂、HND-582固体酸催化剂、HND-583固体酸催化剂、HND-587固体酸催化剂或CD552大孔强酸性阳树脂；所述醋酸酐、间苯二酚和固体酸催化剂的质量比为2～4：1：1～3。
3.根据权利要求2所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第一反应的温度为75～120℃；所述剩余固体酸催化剂的加入时机为第一反应的反应物料的温度≤120℃时。
4.根据权利要求1～3任一项所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第二反应的温度为118～122℃，第二反应的时间为1～3h。
5.根据权利要求4所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述间苯二酚和水的质量比为20～25：1。
6.根据权利要求5所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述保温反应的温度为90～95℃，保温反应的时间为2～3h。
7.根据权利要求6所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述保温反应结束后，对所得产物顺次进行过滤、析晶和干燥。
8.根据权利要求7所述丹皮酚中间体2,4-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为20～30℃；所述干燥至干燥失重≤8％。
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