CN117838700A - 一种治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物及制备包含其的药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物及制备包含其的药物的应用。一种治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为0.625‑12.5：1.0‑7.5。本发明吉非替尼与土木香内脂联合用药，对非小细胞肺癌PC‑9细胞增殖抑制率显著高于单独用药，尤其是对于克隆增殖抑制率，及对吉非替尼耐药的NSCLC细胞（PC‑9 GEF）的抑制率显著高于单独用药，两者联合用药对吉非替尼耐药的NSCLC细胞（PC‑9 GEF）具有协同抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及吉非替尼治疗非小细胞肺癌，尤其涉及吉非替尼治疗非小细胞肺癌耐药，具体涉及一种治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物及制备包含其的药物的应用。
背景技术
非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者总数的80%。根据组织结构的不同分为三种主要亚型：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌。表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是控制上皮细胞生长和存活的关键因子，其高表达或突变导致的异常激活与包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种癌症的肿瘤进展和治疗耐药有关。因此，表皮生长因子受体抑制剂（Epidermal growthfactor receptorinhibitor，EGFRi）常被用于上皮恶性肿瘤的靶向治疗。
EGFRi是一种小分子抑制剂，通过与ATP竞争EGFR胞内酪氨酸激酶催化位点阻断EGFR的激酶活性，从而抑制肺癌细胞的恶性增殖。然而，大量的临床数据和实验数据表明，经过EGRFi治疗后，多数患者会出现获得性耐药。
研究表明，获得性T790M突变是晚期EGFR突变患者中最常见的耐药原因，多数患者在一线使用第一代EGRFi（如吉非替尼）后出现T790M突变。目前，已有多种EGFR突变选择性EGRFi被开发，以治疗因T790M突变而产生获得性耐药的患者，如奥希替尼。奥希替尼（Osimertinib）为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。然而，接受第三代EGRFi治疗的患者尽管初始反应较好，但是仍会产生获得性耐药。这说明对于接受第一代EGRFi治疗的患者，除EGFR突变外，旁路通路的代偿性激活也是引起EGRFi继发性耐药的原因。虽然多种耐药机制已经被发现，但仍有相当比例的病例中产生EGRFi的继发性耐药，且机制仍不明确。
由于单一用药使人体对特定药物产生耐药性的概率较大，疗效不理想，故临床上常采用抗肿瘤药物与抗体、抑制剂、增敏剂、中成药等进行联合化疗，减小化疗药物毒副作用，增加药物抗肿瘤效果。至今为止，没有关于吉非替尼和土木香内脂的联合用于治疗非小细胞肺癌的研究报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物及制备包含其的药物的应用。
本发明的目的是以下述方式实现的：一种治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为0.625-12.5：1.0-7.5。
吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为0.625-12.5：3.0-7.5。
吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为2.5-12.5：3-7.5或0.625：1.0。
非小细胞肺癌为吉非替尼耐药的非小细胞肺癌，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为4.5-7.5：7.5-12.5、2.5-12.5：7.5、或7.5:1.0。
一种药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，药物组合物包括，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为0.625-12.5：1.0-7.5。
所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为0.625-12.5：3.0-7.5。
所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为2.5-12.5：3-7.5或0.625：1.0。
所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，非小细胞肺癌为吉非替尼耐药的非小细胞肺癌，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比4.5-7.5：7.5-12.5、2.5-12.5：7.5、或7.5:1.0。
所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，药物还包括药学上可接受的载体，可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，所述药物的制剂形式为口服片剂、粉剂、口服液、胶囊、颗粒剂或注射剂。
相对于现有技术，本发明吉非替尼与土木香内脂联合用药，对非小细胞肺癌PC-9细胞增殖抑制率显著高于单独用药，尤其是对于克隆增殖抑制率，及对吉非替尼耐药的NSCLC细胞（PC-9 GEF）的抑制率显著高于单独用药，两者联合用药对吉非替尼耐药的NSCLC细胞（PC-9 GEF）具有协同抑制作用，尤其是吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为2.5-12.5：4.5-7.5，而且对于吉非替尼耐药的非小细胞肺癌PC-9细胞（PC-9 GEF）的增殖抑制率达到甚至高于了非耐药的NSCLC细胞的增殖抑制率，说明本发明吉非替尼与土木香内脂联合用药大大降低吉非替尼造成非小细胞肺癌PC-9细胞的耐药性。
联合用药具有单独用药不可相比的优势，应用较小的药物剂量就能起到单独用药产生的疗效，降低肿瘤细胞的耐药性，降低药物所带来的毒副作用，应用前景更加广阔。
附图说明
图1为不同浓度组合的吉非替尼联合土木香内脂在吉非替尼亲本细胞PC-9和吉非替尼耐药细胞PC-9 GEF中的药物联合指数（Combination index，CI）（n＝1）。
图2为不同浓度组合的吉非替尼联合土木香内脂对吉非替尼亲本细胞株PC-9和吉非替尼耐药细胞株PC-9 GEF细胞的增殖抑制率以及统计学分析（n＝3）。
图3为0.625 μM的吉非替尼联合1.0 μM土木香内脂对PC-9细胞的克隆形成能力的影响（n＝3），其中a为细胞染色拍照结果，b为相对定量结果以及统计学分析。
图4为7.5 μM的吉非替尼联合1.0 μM土木香内脂对吉非替尼耐药细胞株PC-9 GEF细胞的克隆形成能力的影响（n＝3），其中a为细胞染色拍照结果，b为相对定量结果以及统计学分析。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整。在不背离本发明精神和本质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所做的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1：
不同浓度组合的吉非替尼联合不同浓度的土木香内脂对吉非替尼亲本细胞株PC-9细胞和吉非替尼耐药细胞株PC-9 GEF细胞的增殖抑制率和CI药物联合指数计算。
1、实验原料
（1）PC-9细胞，由中国科学院干细胞库提供。PC-9吉非替尼耐药细胞（PC-9 GEF），由本实验室根据浓度梯度递增法构建所得。具体操作方法为：通过CCK8法测定亲本PC-9细胞的IC50，并选择IC50浓度的一半作为起始浓度对亲本细胞进行处理，处理24 h后恢复正常培液进行培养。利用同浓度的药物进行多次处理，直到细胞在该药物浓度处理下能够稳定生长，作为第一代耐药细胞。重复上述步骤，以构建的第30代耐药细胞进行实验。
（2）吉非替尼和土木香内脂，购自上海陶术生物（TargetMol）公司。
（3）CCK8检测试剂盒，购自上海陶术生物（TargetMol）公司。
（4）南美胎牛血清，品牌硕华（SORFA，#SX1500），购自郑州新赛美生物科技有限公司。
2、细胞培养基
将500 mL规格的RPMI-1640培养液于超净工作台中将其分装成45 mL/份，每份加入5 mL胎牛血清，置于4℃冰箱保存，备用。
3、CCK8法测定细胞增殖抑制率
取对数生长期的PC-9或PC-9 GEF细胞，通过细胞消化、终止、离心、重悬等步骤，使细胞悬液密度约为4×104个/mL，96孔板中每孔加入100 μL培养液约4×103个细胞，放入细胞培养箱中培养过夜，使96孔板内细胞贴壁。
实验组及对照组设置：
实验组1为加入不同浓度的吉非替尼0.0、5.0、7.5、10.0、12.5 μmol/L（分别为每L细胞体系中含吉非替尼0.0、5.0、7.5、10.0、12.5 μmol）；
实验组2为加入不同浓度的土木香内脂0.0、3.0、4.5、6.0、7.5 μmol/L（分别为每L细胞体系中含土木香内脂0.0、3.0、4.5、6.0、7.5 μmol）；
实验组3为加入不同浓度的联合用药，5.0 μmol/L吉非替尼+3.0 μmol/L土木香内脂（每L细胞体系中含吉非替尼5.0 μmol和3.0 μmol土木香内脂）、7.5 μmol/L吉非替尼+4.5 μmol/L土木香内脂、10.0 μmol/L吉非替尼+6.0 μmol/L土木香内脂、12.5 μmol/L吉非替尼+7.5 μmol/L土木香内脂；以含DMSO（浓度0.1％）的培养基为对照组；培养基作为空白组。
作用72 h后，每孔加入20 μL CCK8放入培养箱内培养90 min。取出96孔板采用酶标仪450 nm处测定光吸收值（OD值）。细胞增殖的抑制率按如下公式计算：抑制率＝1-（加药组OD值-空白组OD值）/（对照组OD值-空白组OD值）×100％。实验结果如图1所示。
采用Calcusyn软件对合用指数CI进行计算。在软件操作界面中，输入不同药物的梯度浓度、药物单用的抑制率、两种药物的具体配比和药物合用抑制率等信息，利用软件内置的Chou-Talay公式即可计算药物的合用指数。0.9≤CI≤1.1为叠加作用；CI≤0.9，认为两种药物之间具有潜在的协同作用。进一步重复以上步骤取得不同组别系列浓度的3次抑制率，并对取得不同组别系列浓度的抑制率进行统计学分析，即在GraphPad Prism 5软件中进行组间Anova分析，若p<0.05，则显著性差异表示为*；若p<0.01，则显著性差异表示为**；若p<0.001，则显著性差异表示为***。计算CI数值和对应抑制率的实验结果如表1、表2和图1（n=3）所示。对不同组别间系列浓度的差异进行统计学分析的结果如图2（n=3）所示。
表1不同浓度组合的吉非替尼联合不同浓度的土木香内脂对吉非替尼亲本细胞PC-9的增殖抑制率（n=3）
表2不同浓度组合的吉非替尼联合不同浓度的土木香内脂对吉非替尼耐药细胞PC-9 GEF的增殖抑制率（n=3）
表1、表2和图1的抑制率和CI指数数值显示，在此次实验中：吉非替尼和土木香内脂单独作用于吉非替尼亲本细胞株PC-9或耐药细胞株PC-9 GEF中72小时后，随着药物浓度的增加抑制细胞增殖的作用显著增强；吉非替尼和土木香内脂联合作用的组别，其抑制率显著高于对应的单独用药组；在吉非替尼亲本细胞PC-9中吉非替尼和土木香内脂的CI指数在0.36~0.46之间，在吉非替尼耐药细胞PC-9 GEF中，吉非替尼和土木香内脂的CI指数在0.18~1.09之间。以上数据说明吉非替尼和土木香内脂联合使用对吉非替尼亲本细胞PC-9和耐药细胞具有协同增效的抑制作用。尤其是随着土木香内脂浓度增加，和吉非替尼联用，对于亲本细胞PC-9和吉非替尼耐药的PC-9细胞（PC-9 GEF）增殖抑制的协同增效作用相对更强。
图2中对3次抑制率的结果在GraphPad Prism 5软件中进行组间Anova分析的结果显示，在PC-9细胞中，相对于吉非替尼单用组别，合用组别可显著降低PC-9的增殖能力，具体表现在吉非替尼单用组v.s.联合用药组的p=0.0131（*）；在PC-9 GEF细胞中，相对于吉非替尼单用组别，合用组别可显著降低PC-9 GEF的增殖能力，具体表现在吉非替尼单用组v.s.联合用药组的p=0.0051（**）。以上数据说明吉非替尼和土木香内脂联合使用对吉非替尼亲本细胞PC-9和耐药细胞PC-9 GEF具有协同增效的抑制作用。
实施例2固定浓度的土木香内脂联合不同浓度的吉非替尼对吉非替尼耐药细胞株PC-9 GEF细胞的增殖抑制率和IC50的影响。
1、实验原料
（1）PC-9细胞，由中国科学院干细胞库提供。PC-9吉非替尼耐药细胞（PC-9 GEF），由本实验室根据浓度梯度递增法构建所得。具体操作方法为：通过CCK8法测定亲本PC-9细胞的IC50，并选择IC50浓度的一半作为起始浓度对亲本细胞进行处理，处理24 h后恢复正常培液进行培养。利用同浓度的药物进行多次处理，直到细胞在该药物浓度处理下能够稳定生长，作为第一代耐药细胞。重复上述步骤，以构建的第30代耐药细胞进行实验。
（2）吉非替尼和土木香内脂，购自上海陶术生物（TargetMol）公司。
（3）CCK8检测试剂盒，购自上海陶术生物（TargetMol）公司。
（4）国产胎牛血清，品牌荣晔（ROYABIO，#RY-F12-05），购自兰州荣晔生物科技有限责任公司。
2、细胞培养基
将500 mL规格的RPMI-1640培养液于超净工作台中将其分装成45mL/份，每份加入5 mL胎牛血清，置于4℃冰箱保存，备用。
3、CCK8法测定细胞增殖抑制率
取对数生长期的PC-9或PC-9 GEF细胞，通过细胞消化、终止、离心、重悬等步骤，使细胞悬液密度约为3×104个/mL，96孔板中每孔加入100 μL培养液约3×103个细胞，放入细胞培养箱中培养过夜，使96孔板内细胞贴壁。
实验组及对照组设置：
实验组1为加入不同浓度的吉非替尼0.0、2.5、5.0、7.5（分别为每L细胞体系中含吉非替尼0.0、2.5、5.0、7.5）；
实验组2为加入固定浓度的土木香内脂7.5 μmol/L（分别为每L细胞体系中含土木香内脂7.5 μmol）；
实验组3为加入不同浓度的联合用药，2.5 μmol/L吉非替尼+7.5 μmol/L土木香内脂（每L细胞体系中含吉非替尼2.5 μmol和7.5 μmol土木香内脂）、5.0 μmol/L吉非替尼+7.5 μmol/L土木香内脂、7.5 μmol/L吉非替尼+7.5 μmol/L土木香内脂；以含DMSO（浓度0.1％）的培养基为对照组；培养基作为空白组。
作用72 h后，每孔加入20 μL CCK8放入培养箱内培养90 min。取出96孔板采用酶标仪450 nm处测定光吸收值（OD值）。细胞增殖的抑制率按如下公式计算：抑制率＝1-（加药组OD值-空白组OD值）/（对照组OD值-空白组OD值）×100％。PC-9 GEF细胞的增殖抑制率如表3所示。
表3固定浓度的土木香内脂联合不同浓度的吉非替尼对PC-9 GEF细胞的增殖抑制率（n=1）
表3的抑制率数值显示，在此次实验中，吉非替尼和土木香内脂联合用药组别对吉非替尼耐药细胞株PC-9 GEF的抑制率显著高于单独用药组。以上这些数据说明，吉非替尼联合土木香内脂对吉非替尼耐药细胞株PC-9GEF具有协同增效的抑制作用。
另外通过表3可以发现，吉非替尼和土木香内脂联合用药作用于吉非替尼耐药细胞株PC-9 GEF，同一浓度的土木香内脂对低浓度的吉非替尼具有相对更强的协同增效的抑制作用，因此，通过实施例1表2数据，吉非替尼和土木香内脂联合用药作用于吉非替尼耐药细胞株PC-9GEF，4.5-7.5 μmol/L的土木香内脂对于2.5-12.5 μmol/L吉非替尼都具有协同增效的抑制作用。
实施例3吉非替尼联合1.0 μM土木香内脂对吉非替尼亲本细胞株PC-9和吉非替尼耐药细胞株PC-9 GEF细胞的克隆形成能力的影响（n＝3）。
1、实验原料
（1）PC-9细胞，由中国科学院干细胞库提供。PC-9吉非替尼耐药细胞（PC-9 GEF），由本实验室根据浓度梯度递增法构建所得。具体操作方法为：通过CCK8法测定亲本PC-9细胞的IC50，并选择IC50浓度的一半作为起始浓度对亲本细胞进行处理，处理24 h后恢复正常培液进行培养。利用同浓度的药物进行多次处理，直到细胞在该药物浓度处理下能够稳定生长，作为第一代耐药细胞。重复上述步骤，以构建的第30代耐药细胞进行实验。
（2）吉非替尼和土木香内脂，购自上海陶术生物（TargetMol）公司。
（3）磺酰罗丹明B（Sulforhodamine B，SRB），购自Sigma-Aldrich公司。
（4）南美胎牛血清，品牌硕华（SORFA，#SX1500），购自郑州新赛美生物科技有限公司。
2、细胞培养基
将500 mL规格的RPMI-1640培养液于超净工作台中将其分装成45 mL/份，每份加入5 mL胎牛血清，置于4 ℃冰箱保存，备用。
3、SRB法测定细胞的克隆增殖能力
取对数生长期的PC-9或PC-9 GEF细胞，通过细胞消化、终止、离心、重悬等步骤，使细胞悬液密度约为5000个/mL，12孔板中每孔加入100 μL培养液约500个细胞，再补加900 μL培养基，吹打均匀，放入细胞培养箱中培养过夜，使12孔板内细胞贴壁。
对于PC-9实验组及对照组设置：实验组1为加入0.625 μmol/L的吉非替尼（每L细胞体系中含吉非替尼0.625 μmol）；实验组2为加入1.0 μmol/L的土木香内脂（分别为每L细胞体系中含土木香内脂1.0 μmol）；实验组3为加入以上浓度的联合用药，0.625 μmol/L吉非替尼+1.0 μmol/L土木香内脂（每L细胞体系中含吉非替尼0.625 μmol和1.0 μmol土木香内脂）；以含DMSO（浓度0.1％）的培养基为对照组。
对于PC-9 GEF实验组及对照组设置：实验组1为加入7.5 μmol/L的吉非替尼（每L细胞体系中含吉非替尼7.5 μmol）；实验组2为加入1.0 μmol/L的土木香内脂（分别为每L细胞体系中含土木香内脂1.0 μmol）；实验组3为加入以上浓度的联合用药，7.5 μmol/L吉非替尼+1.0 μmol/L土木香内脂（每L细胞体系中含吉非替尼7.5 μmol和1.0 μmol土木香内脂）；以含DMSO（浓度0.1％）的培养基为对照组。
作用3天后，更换新鲜培养基，再继续培养10天。弃去原培养液，每孔加入1 mL的10％的三氯乙酸溶液放入4 ℃冰箱内固定1 h。取出用去离子水冲洗5次，室温晾干。待12孔板室温下晾干后，每孔加入0.4％（w/v）的SRB染液（1％的乙酸配制）500 μL，染色30 min后倒掉染液，用1％（v/v）乙酸冲洗5次，去除未结合的染料，室温晾干。用非缓冲Tris-base碱液（10 mM，pH＝10.5）溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡30 min，采用酶标仪540nm处测定光吸收值（OD值）。不同组别的细胞克隆形成能力按如下公式计算：相对存活率＝（加药组OD值/对照组OD值）×100％。对所取的结果进行T-test检验，若p<0.05，则显著性差异表示为*；若p<0.01，则显著性差异表示为**；若p<0.001，则显著性差异表示为***。实验结果如图3（PC-9）和图4（PC-9 GEF）所示（n=3）。
图3的PC-9的克隆形成结果显示，土木香内脂单用组的克隆存活率为51.37%，吉非替尼单用组的克隆存活率为30.80%，土木香内脂和吉非替尼联合用药组的克隆存活率仅为3.33%。对以上结果进行统计学分析，T-test的结果显示，相对于单用组别，合用组别可显著降低PC-9的克隆增殖能力，具体表现在土木香内脂单用组v.s.联合用药组的p=0.0052（**），吉非替尼单用组v.s.联合用药组的p=0.0034（**）。
图4的PC-9 GEF的克隆形成结果显示，土木香内脂单用组的克隆存活率为67.39%，吉非替尼单用组的克隆存活率为54.35%，土木香内脂和吉非替尼联合用药组的克隆存活率仅为17.20%。对以上结果进行统计学分析，T-test的结果显示，相对于单用组别，合用组别可显著降低PC-9 GEF的克隆增殖能力，具体表现在土木香内脂单用组v.s.联合用药组的p=0.0009（***），吉非替尼单用组v.s.联合用药组的p=0.0026（**）。以上数据说明吉非替尼和土木香内脂联合使用对吉非替尼耐药细胞PC-9 GEF具有协同增效的抑制作用。
通过实施例3土木香内脂浓度为1.0 μmol/L和吉非替尼联用对亲本细胞PC-9和吉非替尼耐药的PC-9细胞（PC-9 GEF）的克隆增殖具有协同增效的抑制作用，而通过实施例1可知，随着土木香内脂浓度增加，和吉非替尼联用，对于亲本细胞PC-9和吉非替尼耐药的PC-9细胞（PC-9 GEF）增殖抑制的协同增效作用相对更强，所以可以推测土木香内脂浓度为1.0 μmol/L-7.5 μmol/L，和吉非替尼联用对亲本细胞PC-9和吉非替尼耐药的PC-9细胞（PC-9 GEF）的克隆增殖都具有协同增效的抑制作用。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，应当指出，对于本领域的及任何熟悉本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明整体构思前提下，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，及作出的若干改变和改进，这些也应该视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物，其特征在于：吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为0.625-12.5：1.0-7.5。
2.根据权利要求1所述的治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物，其特征在于：吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为0.625-12.5：3.0-7.5。
3.根据权利要求1所述的治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物，其特征在于：吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为2.5-12.5：3-7.5或0.625：1.0。
4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和土木香内脂组合物，其特征在于：非小细胞肺癌为吉非替尼耐药的非小细胞肺癌，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为4.5-7.5：7.5-12.5、2.5-12.5：7.5、或7.5:1.0。
5.一种药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，其特征在于：药物组合物包括，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为0.625-12.5：1.0-7.5。
6.根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，其特征在于：吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为0.625-12.5：3.0-7.5。
7.根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，其特征在于：吉非替尼与土木香内脂的摩尔比为2.5-12.5：3-7.5或0.625：1.0。
8.根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，其特征在于：非小细胞肺癌为吉非替尼耐药的非小细胞肺癌，吉非替尼与土木香内脂的摩尔比4.5-7.5：7.5-12.5、2.5-12.5：7.5、或7.5:1.0。
9.根据权利要求5-8任一权利要求所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，其特征在于：药物还包括药学上可接受的载体，可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
10.根据权利要求5-8任一权利要求所述的药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，其特征在于：所述药物的制剂形式为口服片剂、粉剂、口服液、胶囊、颗粒剂或注射剂。
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