CN117838677A - 基于七元瓜环和6-ohda的超分子药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种基于七元瓜环和6‑OHDA的超分子药物及其制备方法和应用本发明超分子药物由七元瓜环和6‑OHDA制备而成。本发明的超分子药物具有稳定性强、特异性好、可控释放、抗神经母细胞瘤效果好等优点，在抗神经母细胞瘤药物领域具有广阔的应用前景。属于生物医药领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物及其制备方法和应用，属于生物医药领域。
背景技术
6-OHDA依赖多巴胺转运体进入人神经母细胞瘤细胞，其通过诱导氧化应激和线粒体损伤引起细胞凋亡，是潜在的神经母细胞瘤治疗药物，但6-OHDA易被氧化失活以及缺乏特异性杀伤效果。目前研究表明，超分子药物可改善药物的稳定性和生物毒性问题，是提高药物疗效的一个重要手段。基于此，制备6-OHDA的超分子药物可能是解决其作为神经母细胞瘤治疗药物所存在弊端的有效途径和策略。
超分子药物是通过主客体非共价键结合的方式与药物构建成稳定的超分子复合物，以及利用不同客体分子与主体分子的结合常数不同，可达到药物可控释放的目的。通常借助肿瘤细胞中的异常生化指标作为刺激因素，竞争性结合超分子药物中的主体分子，从而准确控制药物在肿瘤细胞的释放，提高药物治疗肿瘤的特异性和降低药物对正常组织的毒性。
因此，设计一种特异性高、稳定好和在肿瘤细胞内高效释放的基于6-OHDA的超分子药物，具有重要的抗神经母细胞瘤临床应用前景和医学意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物及其制备方法和应用，以解决传统刀具装夹结构及使用方法，在针对形状特殊的圆形或环形件切削加工时，刀头无法随切削表面自动调节进刀量，无法达到所需切削效果的问题。
本发明提供一种基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物，由七元瓜环和6-OHDA制备而成。
前述超分子药物为分子内结合，即形成的分子结构为自包合结构。
本发明还提供一种上述基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，取七元瓜环，然后溶解于超纯水中，得到溶液A；
步骤二，取6-OHDA，然后将6-OHDA溶解溶液A中，得到溶液B；
步骤三，将溶液B在常温下超声1h即可制得基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物。
前述方法中，步骤一所述溶液A中七元瓜环的浓度为1×10-2mol/L；步骤二所述溶液B中6-OHDA的浓度为1×10-2mol/L。
本发明还提供了一种基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的应用，将该超分子药物用于抗神经母细胞瘤。
具体应用方法如下：
(1)应用于细胞：
步骤一，取所述超分子药物，稀释于DMEM完全培养基中，得到溶液C；
步骤二，用步骤一所配制的溶液C作用于人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)24h；
步骤三，通过MTT法、细胞流式凋亡检测基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物抗肿瘤效果。
前述步骤中，DMEM完全培养基由15％胎牛血清、85％DMEM、1％青链霉素混合液及1％谷氨酰胺配制而成。
前述步骤中，溶液C超分子药物的浓度≧100μmol。
(2)应用于动物体：
步骤一，取所述超分子药物，稀释于DMEM培养基中，得到溶液D；
步骤二，用步骤一所配制的溶液D通过瘤周注射或血液注射的给药方式作用于动物体。
步骤三，通过观察动物体肿瘤体积变化来验证基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的抗肿瘤效果。
前述步骤中，所述动物体为小鼠，具体为SH-SY5Y荷瘤裸鼠。
前述步骤中，动物体给药周期为10天，每隔一天给药1次，共5次。
前述步骤中，溶液D中超分子药物的浓度为血液注射30mg/kg或瘤周注射50mg/kg。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明所述超分子药物具有杀伤神经母细胞瘤细胞的作用，可用于抗神经母细胞瘤；
本发明所采用的七元瓜环，具有良好的水溶性和生物相容性，并且它能以分子内主客体结合的方式包结6-OHDA。所构建的超分子药物，提高了6-OHDA的稳定性，增强药物的体液循环抗代谢能力。此外构建的超分子药物能够在各种浓度下稳定地包载6-OHDA，防止6-OHDA的提前泄露，增强了药物的生物安全性和药物的利用率。但在神经母细胞瘤高表达精胺的环境下，包结的超分子药物的动态共价键断裂，主客体复合物发生解离，使得6-OHDA在神经母细胞瘤内得到释放，发挥其抗肿瘤作用。同时由于6-OHDA其进入细胞的机制是膜受体介导的内吞作用，其主要通过与多巴胺能神经元细胞表面得多巴胺能转运体特异性结合转导入胞，因此本发明构建的超分子药物能特异性进入表达多巴胺转运体的神经母细胞瘤细胞内，发挥抗肿瘤效果，而对不表达多巴胺转运体的肿瘤细胞和正常细胞不产生细胞毒性，具有良好的生物安全性。
综上所述，本发明改善6-OHDA不稳定的问题，同时利用6-OHDA特异性入胞的特点提高超分子药物的靶向性，此外再利用七元瓜环与6-OHDA主客体动态结合及肿瘤内高表达精胺的特点，达到抗肿瘤药物在肿瘤细胞内特异性释放的目的，在治疗神经母细胞瘤领域具有较好的临床应用前景。
附图说明
图1是本发明超分子药物的原理图；
图2是本发明超分子药物的核磁共振氢谱；
图3是本发明超分子药物在不同浓度精胺下的核磁共振氢谱；
图4是超分子药物在不同浓度下与SH-SY5Y共孵育24h后，通过MTT试剂盒染色和酶标仪检测的细胞活力结果；
图5是超分子药物在100μmoL浓度下与SH-SY5Y共孵育24h后，通过流式凋亡检测细胞凋亡情况；
图6的a，b是荷瘤裸鼠在尾静脉注射生理盐水、6-OHDA、超分子药物溶液后，裸鼠肿瘤体积和裸鼠体重随时间的变化曲线。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：本实施例提供了一种超分子组装体，该超分子药物由七元瓜环和6-OHDA制备而成，该超分子药物为分子内结合，即形成的分子结构为自包合结构。
该超分子组装体的制备方法如下：
步骤一，取七元瓜环，然后溶解于超纯水中，得到七元瓜环的浓度为1X10-2mol/L的溶液A。
步骤二，取6-OHDA，然后溶解于溶液A中，得到6-OHDA的浓度为1X10-2mol/L的溶液B。
步骤三，将溶液B在常温下超声1h即可制得基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物溶液。
实施例2：本实施例提供了一种基于七元瓜环和6-OHDA的超分子组装体可控释放的方法，步骤如下：
步骤一，取七元瓜环，然后溶解于超纯水中，得到七元瓜环的浓度为1X10-2mol/L的溶液A。
步骤二，取6-OHDA，然后溶解于溶液A中，得到6-OHDA的浓度为1X10-2mol/L的溶液B。
步骤三，将溶液B在常温下超声1h即可制得基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物溶液。
步骤四，向超分子药物溶液中加入精胺，通过核磁共振氢谱检测加入精胺的前后变化。
实施例3：本实施例提供了一种基于七元瓜环和6-OHDA的超分子组装体杀伤人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)的方法，方法如下：
步骤一，取所述超分子药物，稀释于DMEM完全培养基(由15％胎牛血清、85％DMEM、1％青链霉素混合液及1％谷氨酰胺配制而成)中，得到超分子药物浓度≧100μmol溶液C；
步骤二，用步骤一所配制的溶液C作用于SH-SY5Y 24h；
步骤三，通过MTT法、细胞流式凋亡检测基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物抗肿瘤效果。
实施例4：本实施例提供了一种基于七元瓜环和6-OHDA的超分子组装体抗人神经母细胞瘤荷瘤裸鼠的方法，方法如下：
步骤一，取所述超分子药物，稀释于DMEM培养基中，得到超分子药物浓度为30mg/kg(血液注射)或60mg/kg(瘤周注射)的溶液D；
步骤二，用步骤二所配制的溶液D通过瘤周注射或血液注射的给药方式作用于SH-SY5Y荷瘤裸鼠，给药周期为10天，每隔一天给药1次，共5次。
步骤三，通过观察SH-SY5Y荷瘤裸鼠肿瘤体积变化来验证基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的抗肿瘤效果。
以下对本发明实施例的有效性进行验证：
1、超分子药物的结构表征
将所制备的超分子药物溶解于核磁氘代溶液中，通过核磁共振氢谱对其进行表征。对实施例1的表征结果如图1所示，核磁氢谱中，6-OHDA和七元瓜环发生结合后，6-OHDA的特征峰发生了高场位移，这表明6-OHDA和七元瓜环发生了主客体结合，超分子药物制备成功。
2、超分子药物中6-OHDA的可控释放表征
将所制备的超分子药物溶解于核磁氘代溶液中，加入精胺，通过核磁共振氢谱对其进行表征。对实施例2的表征结果如图2所示，核磁氢谱中，6-OHDA和七元瓜环发生结合后，6-OHDA的特征峰发生了高场位移，再加入精胺后，6-OHDA的特征峰发生低场位移，这表明，精胺与6-OHDA发生竞争性置换，七元瓜环将精胺包结，6-OHDA被释放出来。
3、超分子药物的细胞凋亡测试
通过MTT试剂盒配合酶标仪研究实施例2的超分子药物对细胞生长的抑制效果。该实验中涉及的细胞系为人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)。设有2个实验组，分别为6-OHDA和超分子药物组(6-OHDA-Q[7])。在不同浓度下各组药物与SH-SY5Y细胞共培养24h。实验结果参见图3，超分子药物对SH-SY5Y细胞有着比6-OHDA更好的浓度依赖性的细胞毒性。通过流式凋亡试剂盒配合流式细胞仪研究实施例2的超分子药物对细胞生长的抑制效果。该实验中涉及的细胞系为人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)。设有3个实验组，分别为完全培养基组、6-OHDA组和超分子药物组(6-OHDA-Q[7])。浓度为100μmol的药物与SH-SY5Y细胞共培养24h。实验结果参见图4，超分子药物对SH-SY5Y细胞具有较强的细胞毒性且比6-OHDA好。这表明了超分子药物能够在肿瘤细胞高表达精胺的条件下高效的释放6-OHDA，有效地杀灭肿瘤细胞。
4、超分子药物对荷瘤裸鼠的抑瘤实验
荷瘤使用的人源肿瘤细胞为细胞实验中使用的人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)，每只鼠在侧腹皮下接种，等待瘤体体积达标后，进行给药实验。三个实验组分别为：生理盐水组；6-OHDA；实例4中的6-OHDA-Q[7]。采用尾静脉注射，给药周期为10天，每隔一天给药1次，共5次，每天对裸鼠肿瘤尺寸和体重进行测量和记录，实验结果参见图5a，荷瘤裸鼠肿瘤未随给药时间发生改变，说明超分子药物具有良好的安全性。实验结果参见图5b，超分子药物对荷瘤裸鼠的肿瘤具有明显的抑制效果，且效果较6-OHDA好。这表明了超分子药物能有效的抗神经母细胞瘤。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物，其特征在于，由七元瓜环和6-OHDA制备而成。
2.根据权利要求1所述的基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物，其特征在于，所述超分子药物为分子内结合，即形成的分子结构为自包合结构。
3.权利要求1或2所述的基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，取七元瓜环，然后溶解于超纯水中，得到溶液A；
步骤二，取6-OHDA，然后将6-OHDA溶解溶液A中，得到溶液B；
步骤三，将溶液B在常温下超声1h即可制得基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤一所述溶液A中七元瓜环的浓度为1×10-2mol/L；步骤二所述溶液B中6-OHDA的浓度为1×10-2mol/L。
5.权利要求1或2所述的基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的应用，其特征在于：该超分子药物用于抗神经母细胞瘤。
6.根据权利要求5所述的基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的应用，其特征在于，具体方法如下：
(1)应用于细胞：
步骤一，取所述超分子药物，稀释于DMEM完全培养基中，得到溶液C；
步骤二，用步骤一所配制的溶液C作用于人神经母细胞瘤细胞24h；
(2)应用于动物体：
步骤一，取所述超分子药物，稀释于DMEM培养基中，得到溶液D；
步骤二，用步骤一所配制的溶液D通过瘤周注射或血液注射的给药方式作用于动物体。
7.根据权利要求6所述的基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的应用，其特征在于：DMEM完全培养基由15％胎牛血清、85％DMEM、1％青链霉素混合液及1％谷氨酰胺配制而成。
8.根据权利要求6所述的基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的应用，其特征在于：溶液C中超分子药物的浓度≧100μmol；溶液D中超分子药物的浓度为血液注射30mg/kg或瘤周注射50mg/kg。
9.根据权利要求6所述的基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的应用，其特征在于：动物体给药周期为10天，每隔一天给药1次，共5次。
10.根据权利要求6所述的基于七元瓜环和6-OHDA的超分子药物的应用，其特征在于：所述动物体为小鼠，具体为SH-SY5Y荷瘤裸鼠。
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| CN202311655244.9A CN117838677A (zh) | 2023-12-05 | 2023-12-05 | 基于七元瓜环和6-ohda的超分子药物及其制备方法和应用 |
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| CN202311655244.9A CN117838677A (zh) | 2023-12-05 | 2023-12-05 | 基于七元瓜环和6-ohda的超分子药物及其制备方法和应用 |
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2023
- 2023-12-05 CN CN202311655244.9A patent/CN117838677A/zh active Pending
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