CN117836321A - 抗牛痘病毒抗原抗体以及相关组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了特异性结合至牛痘病毒B5抗原(VV B5)的抗体。在某些实施方案中，所述抗VV B5抗体是人源化抗体。还提供了包含此类抗体的融合蛋白和缀合物。还提供了包含本公开的抗体、融合蛋白和缀合物的药物组合物，以及将此类组合物例如用于疗法、体内成像等等的方法。在某些方面，提供了方法，所述方法包括向个体施用本公开的抗体、融合蛋白或缀合物，其中所述个体包含感染了VV的细胞，并且其中所述抗体、融合蛋白或缀合物靶向至在受感染的细胞的表面上表达的被VV B5抗原感染的细胞。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年6月1日提交的美国临时专利申请号63/195,536以及于2021年3月17日提交的美国临时专利申请号63/162,199的权益，这些申请通过引用整体并入本文。
背景技术
免疫疗法已成为对抗多种恶性肿瘤的有效治疗选项。溶瘤病毒(Oncolyticvirus,OV)可以经工程化以在肿瘤组织中选择性复制和裂解肿瘤组织，与此同时保留正常的非肿瘤宿主细胞并同时恢复抗肿瘤免疫性，构成了用于治疗肿瘤的下一代免疫治疗方法。OV在不依赖特定抗原表达模式的情况下靶向恶性肿瘤的独特能力使其成为其他免疫治疗方法的有吸引力的替代方案。此外，OV可以促进肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的募集，重编程免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，并增强全身抗肿瘤免疫。
遗传工程化已经使活复制病毒的设计能够不仅通过细胞进入和转录靶向而为高度肿瘤选择性的，而且还配备了报告基因以用于非侵入性监测病毒疗法的药代动力学并用于增强细胞毒活性或免疫原性细胞死亡、或免疫调节剂。处于临床开发中的OV包括麻疹病毒、新城疫病毒(NDV)、弹状病毒、腺病毒、牛痘病毒(VV)、疱疹病毒、柯萨奇病毒、呼肠孤病毒和逆转录病毒。
牛痘病毒(VV)是一种大型包膜双链DNA病毒，其线性基因组长度为约190kb。这些病毒的减毒或肿瘤特异性靶向已经使用各种缺失和插入突变完成，其中胸苷激酶功能的丧失是临床溶瘤性牛痘病毒的共同特性。JX-594的病毒胸苷激酶缺失，TG6002的胸苷激酶和病毒核糖核苷酸还原酶双缺失，并且GL-ONC1在其胸苷激酶(J2R)、血凝素HA(A56R)和F14.5L基因中具有插入突变。TK功能丧失限制了病毒在非分裂细胞中复制的能力，而病毒核糖核苷酸还原酶的缺失进一步限制了这种能力。两种旨在增强溶瘤功效的临床牛痘载体包括被设计用于提高肿瘤细胞杀伤力的转基因：JX-594，其与T-VEC一样，包含GM-CSF；而TG6002包含核苷类似物转化酶FCU1，该核苷类似物转化酶FCU1可将感染细胞中的5-氟胞嘧啶(5-FC)转化成5-FU。
尽管最近在基于OV的疗法方面取得了进展，但仍然需要用于治疗、减轻和/或预防癌症的新的和改进的基于OV的方法以及改善癌症受试者存活率的方法。
发明内容
本发明提供了特异性结合至牛痘病毒B5抗原(VV B5)的抗体。在某些实施方案中，所述抗VV B5抗体是人源化抗体。还提供了包含此类抗体的融合蛋白和缀合物。还提供了包含本公开的抗体、融合蛋白和缀合物的药物组合物，以及将此类组合物例如用于疗法、体内成像等等的方法。在某些方面，提供了方法，所述方法包括向个体施用本公开的抗体、融合蛋白或缀合物，其中所述个体包含感染了VV的细胞，并且其中所述抗体、融合蛋白或缀合物靶向至在受感染的细胞的表面上表达的被VV B5抗原感染的细胞。
附图说明
图1示出了结合至VV B5蛋白的人源化抗体。通过ELISA评估了抗体与VV B5单体蛋白的结合。人源化抗B5 hIgG1抗体经滴定后显示出与A048亲本阳性对照相似的pM EC50。未观察到与hIgG1同种型对照的结合。
图2示出了结合至VV感染的细胞的人源化抗体。通过流式细胞术评估了抗体与VV感染的细胞的结合。HT29细胞用VVddeGFP Western reserve病毒(“WR”)或VVCopenhagen(YFP)病毒(“Cop”)进行感染，SKOV3细胞用VVddeGFP Western reserve病毒(“WR”)进行感染。人源化抗B5 hIgG1抗体经滴定后显示出与A048亲本抗B5 hIgG1(阳性对照)相似的nMEC50。阴性对照是人IgG1同种型对照。
图3示出了随时间推移的人源化抗体与不同的牛痘病毒感染的细胞系的结合水平。HT29(A)、SKOV3(B)和OVCAR3(C)细胞用牛痘病毒株VVddeGFP Western reserve(“WR”)或VVCopenhagen(YFP)病毒(“Cop”)以1或0.1的MOI进行感染或者进行空白感染。在指定时间点收获细胞以确定受感染的细胞中的A048-H1L4和A048-H3L2结合水平。一抗与AlexaFluor-647缀合。数据通过BD LSRFortessa X-20采集并通过FlowJo10.8.1软件分析。数据代表生物学三次重复。MOI，感染复数。
图4示出了人源化B5-CAR-050或B5-CAR-051嵌合抗原受体(CAR)构建体(图4A)的设计的示意图。流式细胞术数据示出了在慢病毒转导和原代人T细胞扩增后的人源化scFvCAR检测(图4B)。当与表达靶标的HT-29-B5、SKOV3-B5和HEK293T-B5细胞系共培养时表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的人T细胞的特异性活化(图4C)。在与表达靶标B5的肿瘤细胞系共培养后表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的原代人T细胞显示出CD137的上调。使用WT靶细胞系观察到的交叉反应性最小。
图5示出了展示表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的人T细胞显示出高百分比的特异性细胞毒性的数据(图5A)。如通过相对发光单位(RLU)的降低百分比所确定，表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的原代人T细胞在24小时处表现出特异性细胞裂解。数据表明，表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的原代人T细胞在与表达靶标B5的肿瘤细胞系共培养后24小时显示出直接肿瘤杀伤的形态学迹象(图5B)。
图6示出了展示表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的人T细胞显示出针对牛痘病毒感染的靶细胞系的高百分比的特异性细胞毒性的数据。如通过相对发光单位(RLU)的降低百分比所确定，表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的原代人T细胞在24小时处表现出针对牛痘病毒感染的靶细胞的特异性细胞裂解(图6A)。在图6A中，B5-CAR-050、B5-CAR-051和亲本B5-CAR-043分别被鉴定为VV50_B5、VV51_B5和VV43_B5_tEGFR。数据表明，表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的原代人T细胞在与牛痘病毒感染的肿瘤细胞系共培养后24小时显示出直接肿瘤杀伤的形态学迹象(图6B至图6D)。
图7示出了展示当与用于治疗异种移植肿瘤模型的牛痘病毒组合施用时表达人源化B5-CAR的人T细胞导致肿瘤生长减少的预期数据(图7A)。预期数据表明，人源化B5-CAR和牛痘病毒组合疗法的总体存活率有所改善(图7B)。
具体实施方式
在更详细地描述本公开的抗体、组合物和方法之前，应理解抗体、组合物和方法不限于所描述的特定实施方案，因此当然可以对其进行改变。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案，并不旨在限制，因为抗体、组合物和方法的范围仅受所附权利要求的限制。
在提供值的范围的情况下，应理解的是，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限之间的每个中间值，至下限单位的十分之一和所述范围内的任何其他所述或中间值均涵盖在抗体、组合物和方法中。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且还涵盖在抗体、组合物和方法中，受所述范围内的任何具体排除的界限。在所述范围包括一个或两个界限的情况下，排除那些包括的界限之一或两者的范围也包括在抗体、组合物和方法中。
某些范围在本文以前面出现术语“约”的数值呈现。术语“约”在本文用于为其后面出现的精确数值以及接近或靠近术语后面的数值的数提供文字性支持。在确定一个数字是否接近或近似一个具体列举的数字时，接近或近似的未列举的数字可以是在其出现的上下文中提供该具体列举的数字的实质等同物的数字。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与抗体、组合物和方法所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管任何与本文所述那些相似或等同的抗体、组合物和方法也可用于抗体、组合物和方法的实践或测试，但现在描述代表性的示例性抗体、组合物和方法。
在本说明书中引用的所有公开和专利通过引用并入本文，如同每个单独的公开或专利被具体和单独地指示通过引用并入并且通过引用并入本文以公开和描述与所引用的公开有关的材料和/或方法。任何出版物的引用均为其在申请日之前的公开，并且不应被解释为承认本抗体、组合物和方法无权先于此类出版物，因为所提供的出版日期可能与可能需要独立确认的实际出版日期不同。
应注意，如本文中和所附权利要求书中所用，除非上下文另外清楚指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括多个指示物。另外注意，权利要求可以撰写为排除任何可选的要素。因此，本声明旨在用作使用与权利要求要素的叙述有关的诸如“单独”、“仅”等排他性术语或使用“否定”限制的在先基础。
应理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的抗体、组合物和方法的某些特征也可以以组合形式提供在单个实施方案中。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的抗体、组合物和方法的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。本发明具体包含实施方案的所有组合，并在本文中公开，如同单独且明确地公开了每个组合一样，只要这些组合包含可操作的过程和/或组合物。另外，描述这种变量的实施方案中列出的所有子组合也由本抗体、组合物和方法具体包括，并且在本文中公开，就好像每一个这种子组合在本文中单独和明确地公开。
本领域技术人员在阅读本公开时将理解，本文描述和示例的每个单独实施方案具有离散的组件和特征，其可以容易地与任何其他几个实施方案的特征分离或组合而不脱离本方法的范围或精神。任何叙述的方法可以以所叙述事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序进行。
抗VV B5抗体
本公开的方面包括特异性结合牛痘病毒(VV)B5抗原(VV B5)的抗体。在某些实施方案中，抗体是特异性结合VV B5的人源化抗体。牛痘病毒是痘病毒家族的成员，其特征在于约192kb的双链DNA基因组，该基因组编码许多使病毒能够独立于宿主细胞机制进行复制的病毒酶和因子。VV可以稳定地容纳多达25kb的经克隆的外源性DNA。在结构上，其由核心区组成，该核心区由病毒DNA和各种病毒酶组成，所述各种病毒酶包括被包裹在脂蛋白核心膜中的RNA聚合酶和polyA聚合酶。病毒的外层由双层脂质膜包膜组成。VV具有使VV适用于溶瘤病毒疗法的固有特征，诸如对肿瘤的天然嗜性、强裂解能力、短生命周期以及快速的细胞间传播、高效的基因表达和大克隆能力。VV具有发生在细胞质中的约8小时的短生命周期，从而消除了基因组整合的风险。复制通常在感染后约2小时开始，此时宿主细胞核酸合成停止并且细胞资源被朝向病毒复制引导。细胞裂解发生在12小时与48小时之间，从而释放经包装的病毒粒子。VV不依赖于宿主的mRNA转录机制，从而使其不易受宿主细胞的生物学变化的影响。与其他溶瘤病毒(OV)不同，VV不需要特定的表面受体即可进入细胞，从而使其可以感染广泛范围的细胞。
VV B5蛋白是一种42kDa的I型跨膜糖蛋白，其胞外结构域由补体控制蛋白特有的四个短共有重复序列(SCR)组成。在SCR之后，B5具有在跨膜结构域之前的茎区，以及短细胞质尾(CT)。SCR和CT对于将B5靶向至细胞外包膜病毒(EEV)膜来说都是非必要的，尽管后者会影响B5至细胞表面的转运和经由内体的再循环。B5是细胞内成熟病毒(IMV)包裹形成细胞内包膜病毒(IEV)所必需的。
术语“抗体”(也可与“免疫球蛋白”互换使用)涵盖多克隆(例如，兔多克隆)抗体和单克隆抗体制备剂，其中抗体可以是任何同种型(例如，IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)、IgE、IgD、IgA、IgM等)的抗体或免疫球蛋白、完整抗体(例如，由四聚体组成的抗体，该四聚体又由重链多肽和轻链多肽的两个二聚体组成)；单链抗体(例如，scFv)；保留与化合物的特异性结合的抗体的片段(例如，完整或单链抗体的片段)，包括但不限于单链Fv(scFv)、Fab、(Fab')2、(scFv')2和双体抗体；嵌合抗体；单克隆抗体、人源化抗体、人抗体；以及包含抗体的抗原结合部分和非抗体蛋白的融合蛋白。在一些实施方案中，抗体选自IgG、Fv、单链抗体、scFv、Fab、F(ab')2、和F(ab')。抗体可以进一步与其他部分缀合，例如特异性结合对的成员，例如生物素(生物素-亲和素特异性结合对的成员)等。
免疫球蛋白多肽包括其他物种中的κ和λ轻链和α、γ(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、δ、ε和μ重链或等同物。全长免疫球蛋白“轻链”(通常为约25kDa或约214个氨基酸)包含在NH2末端处的约110个氨基酸的可变区，以及在COOH末端处的κ或λ恒定区。全长免疫球蛋白“重链”(约150kDa或约446个氨基酸)类似地包含可变区(约116个氨基酸)和上述重链恒定区之一，例如γ(约330个氨基酸)。
免疫球蛋白轻链或重链可变区(分别为VL和VH)由被三个高变区(也称为“互补决定区”或“CDR”)中断的“构架”区(FR)构成。已经定义了构架区和CDR的范围(参见，E.Kabat等人，Sequences of proteins of immunological interest，第4版，U.S.Dept.Health andHuman Services,Public Health Services,Bethesda,MD(1987)；以及Lefranc等人IMGT,the international ImMunoGeneTics informationNucl.Acids Res.,2005,33,D593-D597))。不同轻链或重链的构架区的序列在一个物种内相对保守。抗体的构架区，即组成轻链和重链的组合构架区，用于定位和比对CDR。CDR主要负责结合抗原的表位。除非另有说明，否则由本公开提供的抗体的CDR均根据Kabat，出处同上定义。
因此，“抗体”涵盖具有一种或多种多肽的蛋白质，所述一种或多种多肽可以是可遗传编码的，例如通过免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段。公认的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及无数免疫球蛋白可变区基因。轻链被分类为κ或λ。重链被分类为γ、μ、α、δ或ε，这进而分别限定免疫球蛋白类别IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。在一些实施方案中，本公开的抗体是IgG抗体，例如IgG1抗体，诸如人IgG1抗体。在一些实施方案中，本公开的抗体包含人Fc结构域。
已知典型的免疫球蛋白(抗体)结构单元包含四聚体。每个四聚体由两对相同的多肽链组成，每对具有一条“轻”链(约25kD)和一条“重”链(约50kD至70kD)。每条链的N-末端限定了约100个到110个或更多个氨基酸的主要负责抗原识别的可变区。术语可变轻链(VL)和可变重链(VH)分别是指这些轻链和重链。
抗体涵盖完整的免疫球蛋白以及许多特征明确的片段，所述片段可以遗传编码或通过用各种肽酶消化产生。因此例如，胃蛋白酶消化铰链区中的二硫键下方的抗体以产生F(ab)'2，F(ab)'2是Fab的二聚体，Fab本身是通过二硫键与VH-CHI接合的轻链。F(ab)'2可以在温和的条件下还原以破坏铰链区中的二硫键，从而将(Fab')2二聚体转化为Fab'单体。Fab'单体本质上是具有铰链区的部分的Fab(关于其他抗体片段的更详细描述，请参见Fundamental Immunology,W.E.Paul编辑,Raven Press,N.Y.(1993))。尽管就完整抗体的消化而言定义了各种抗体片段，但是本领域技术人员应理解，可以化学地或通过利用重组DNA方法从头合成此类Fab'片段。因此，如本文所用，术语抗体还包括通过对完整抗体进行修饰而产生的或使用重组DNA方法从头合成的抗体片段，包括但不限于Fab'2、IgG、IgM、IgA、scFv、dAb、纳米抗体、单体抗体和双体抗体。在某些实施方案中，本公开的抗体选自IgG、Fv、单链抗体(例如，scFv)、Fab、F(ab')2和Fab'。
根据一些实施方案，本公开的抗体是单克隆抗体。“单克隆抗体”是指一种组合物，所述组合物包含一种或多种获自基本上同质的抗体群体(即，除了可能以少量存在的任何天然存在的突变外，个体抗体相同的群体)的抗体。单克隆抗体是高特异性的，针对单个抗原位点，并且通常针对抗原上的单个表位。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是获自基本上同质的抗体群体，并且不要求该抗体是通过任何特定方法产生的或者是组合物中的唯一抗体。
如上文所述，根据一些实施方案，本公开的抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，提供了国际专利申请号PCT/CA202/051230(WO2021/046653)中描述的称为A048的亲本兔抗体的人源化形式，该专利申请的公开内容以引用的方式整体并入本文用于所有目的。例如，本文提供了包含VH和VL或它们二者的抗体，该VH相对于A048抗体的VH而言是人源化的，该VL相对于A048抗体的VL而言是人源化。
如本文所用，“人源化”抗体是来源于非人(例如，兔、啮齿动物等)抗体并已被修饰以含有人抗体的构架和/或恒定区的至少一部分的重组多肽。人源化抗体还涵盖嵌合抗体和CDR移植抗体，在所述抗体中不同区域可能来源于不同物种。嵌合抗体可以是这样的抗体，所述抗体包含与人恒定区(例如人Fc结构域)连接的来自任何来源的可变区。因此，在嵌合抗体中，可变区可以是非人的，而恒定区是人的。CDR移植抗体是这样的抗体，所述抗体包含与来自人“受体”抗体的构架区连接的来自非人“供体”抗体的CDR。例如，scFV形式的本公开的抗体可以连接至人恒定区(例如，Fc结构域)以制成人免疫球蛋白。
一般而言，与相同抗体的非人源化形式相比，人源化抗体在人宿主中产生降低的免疫应答(表现出降低的免疫原性)。可以使用多种技术使抗体人源化，包括例如CDR移植、表面改构(veneering)或表面重修、链改组等。在某些实施方案中，通过对CDR和构架残基的相互作用建模来鉴定构架取代，以鉴定对于抗原结合和用于鉴定特定位置处的不寻常构架残基的序列比较而言重要的构架残基。
将兔或小鼠CDR取代到人可变结构域构架中可导致保留它们正确空间取向，其中例如人可变结构域构架采用与CDR起源于的兔或小鼠可变构架相同或相似的构象。这可以通过从人抗体中获得人可变结构域来实现，该人抗体的构架序列表现出与CDR所来源于的兔或小鼠可变构架结构域的高度序列同一性。重链和轻链可变构架区可以源自相同或不同的人抗体序列。人抗体序列可以是天然存在的人抗体的序列，或者可以是几种人抗体的共有序列。
在已经鉴定出了兔或小鼠供体免疫球蛋白和适当的人受体免疫球蛋白的互补决定区后，下一步骤是确定来自这些组分的哪些残基(如果有的话)应该被取代以优化所得人源化抗体的性质。一般而言，应最小化用兔或小鼠取代人氨基酸残基，因为兔或小鼠残基的引入增加了抗体引发人类中的人抗兔抗体(HARA)或人抗小鼠抗体(HAMA)反应的风险。可以执行本领域公认的确定免疫应答的方法来监测特定患者中或临床试验期间的HARA或HAMA反应。被施用了人源化抗体的患者可以在所述疗法开始和整个施用过程中进行免疫原性评定。HARA或HAMA反应是例如通过使用本领域技术人员已知的方法检测来自患者的血清样品中针对人源化治疗试剂的抗体来测量的，所述方法包括表面等离子体共振技术(BIACORE)和/或固相ELISA分析。在许多实施方案中，受试者人源化抗体基本上不会在人类受试者中引发HARA反应。
某些来自人可变区构架残基的氨基酸基于它们对CDR构象和/或与抗原结合的可能影响而被选择用于取代。兔或鼠CDR区与人可变构架区的非自然并置可能导致非自然的构象约束，所述非自然的构象约束除非通过某些氨基酸残基的取代来纠正，否则会导致结合亲和力的丧失。用于取代的氨基酸残基的选择可以部分地通过计算机建模来确定。用于产生免疫球蛋白分子的三维图像的计算机硬件和软件是本领域中已知的。通常，分子模型是从免疫球蛋白链或其结构域的经解析结构开始产生的。将要建模的链与具有经解析的三维结构的链或结构域进行氨基酸序列相似性比较，并选择显示出最大序列相似性的链或结构域作为用于构建分子模型的起点。选择共享至少50％序列同一性的链或结构域用于建模，优选选择共享至少60％、70％、80％、90％或更高序列同一性的链或结构域用于建模。对经解析的起始结构进行修饰，以允许正在被建模的免疫球蛋白链或结构域中的实际氨基酸与起始结构中的氨基酸之间存在差异。然后将经修饰的结构装配成复合免疫球蛋白。最后，通过能量最小化并通过验证所有原子彼此之间有适当距离并且键长和键角在化学可接受的极限内来改进模型。
当由例如Kabat定义的构架残基构成由例如Chothia定义的结构环残基时，可以选择存在于兔或小鼠抗体中存在的氨基酸来用于取代到人源化抗体中。“与CDR区相邻”的残基包括在紧邻人源化免疫球蛋白链的一级序列中的CDR中的一个或多个CDR的位置中的氨基酸残基，例如在紧邻由Kabat定义的CDR或由Chothia定义的CDR的位置中的氨基酸残基(参见例如，Chothia和Lesk JMB 196:901(1987))。这些氨基酸特别可能与CDR中的氨基酸相互作用，并且如果是从受体中选择的则会扭曲供体CDR并降低亲和力。此外，相邻的氨基酸可能直接与抗原相互作用(Amit等人，Science,233:747(1986))，并且从供体中选择这些氨基酸可能对于保持在原始抗体中提供亲和力的所有抗原接触而言是期望的。可用于人源化本文所述的抗体中的任何抗体的方法包括但不限于在Williams,D.、Matthews,D.&Jones,T.Humanising Antibodies by CDR Grafting.Antibody Engineering 319–339(2010)doi:10.1007/978-3-642-01144-3_21；Kuramochi,T.,Igawa,T.,Tsunoda,H.&Hattori,K.Humanization and simultaneous optimization of monoclonalantibody.Methods Mol.Biol.1060,123-37(2014)；Hwang,W.Y.,Almagro,J.C.,Buss,T.N.,Tan,P.&Foote,J.Use of human germline genes in a CDR homology-basedapproach to antibody humanization.Methods 36,35-42(2005)；Lo,B.K.Antibodyhumanization by CDR grafting.Methods Mol.Biol.248,135-59(2004)；和Lefranc,M.-P.P.,Ehrenmann,F.,Ginestoux,C.,Giudicelli,V.&Duroux,P.Use ofdatabases and tools for antibody engineering and humanization.MethodsMol.Biol.907,3-37(2012)中描述的那些；上述文献的公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
本公开的抗体特异性结合至VV B5抗原。如果抗体以比所述抗体与(例如，样品中的)其他物质结合更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合靶标，则所述抗体“特异性结合”或“优先结合”所述靶标。在某些实施方案中，如果抗体以例如大于或等于约104M-1的亲和力或Ka(即，以1/M为单位的特定结合相互作用的缔合速率常数)结合或缔合抗原，则所述抗体“特异性结合”所述抗原。替代地，亲和力可以定义为以M为单位(例如，10-5M至10-13M，或更小)进行的特定结合相互作用的平衡解离常数(KD)。在某些方面中，特异性结合是指抗体与抗原结合的KD小于或等于约10-5M、小于或等于约10-6M、小于或等于约10-7M、小于或等于约10-8M，或小于或等于约10-9M、10-10M、10-11M、或10-12M或更小。抗体与抗原的结合亲和力可以使用常规技术容易地确定，例如，通过竞争性ELISA(酶联免疫吸附测定)、平衡透析、通过使用表面等离子体共振(SPR)技术(例如，BIAcore 2000或BIAcoreT200仪器，使用制造商所概述的一般工序)；通过放射免疫测定；等。
根据一些实施方案，提供了与本文别处描述的抗体(非人源化或人源化)中的任一者竞争与VV B5抗原结合的抗体(非人源化或人源化)。可以使用本领域已知的竞争性结合测定容易地确定本公开的抗体是否与第二抗体“竞争”结合抗原。例如，可以经由抗体竞争测定来鉴定竞争抗体。例如，第一抗体的样品可以结合到固体载体上。然后，添加被怀疑能够与这种第一抗体竞争的第二抗体的样品。两种抗体中的一种抗体被标记。如果标记的抗体和未标记的抗体结合到抗原上分离的和离散的位点，则无论是否存在可疑的竞争抗体，标记的抗体都将结合到相同的水平。然而，如果相互作用的位点相同或重叠，则未标记的抗体就会竞争，那么与抗原结合的标记的抗体的量会降低。如果未标记的抗体过量存在，那么将结合很少标记的抗体(如果有的话)。
出于本公开的目的，竞争性抗体是将抗体与抗原的结合降低约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、或约99％或更多的抗体。进行这种竞争测定的工序的详情是已知的，并且可以例如在Harlow和Lane,Antibodies,ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,New York,1988,567-569,1988,ISBN 0-87969-314-2中找到。可以通过使用纯化的抗体对此类测定进行定量。可以通过针对自身滴定一种抗体来建立标准曲线，即相同的抗体同时用于标记和竞争者。可以滴定未标记的竞争抗体抑制标记抗体与板结合的能力。可以绘制结果，并且可以比较实现所需的结合抑制程度所需的浓度。
在某些实施方案中，本公开的抗体是国际专利申请号PCT/CA202/051230中描述的称为A048的亲本兔抗体的人源化形式。下表1中提供了亲本A048抗体的VH和VL多肽的氨基酸序列，以及此类VH和VL多肽的人源化形式(称为A048-H1-H5和A048-L1-L5)的非限制性示例(CDR以下划线表示)。
表1–示例性人源化抗VV
B5抗体的氨基酸序列
根据一些实施方案，本公开的抗体包含表1中列出的多肽的可变重链(VH)和表1中列出的多肽的可变轻链(VL)的任何期望组合。例如，本公开的抗体可以包含A048-H1 VH与A048-L1 VL、A048-L2 VL、A048-L3 VL、A048-L4 VL或A048-L5 VL中的任一者的配对。此类抗体可以分别称为A048-H1L1、A048-H1L2、A048-H1L3、A048-H1L4或A048-H1L5。另外例如，本公开的抗体可以包含A048-H2 VH与A048-L1 VL、A048-L2 VL、A048-L3 VL、A048-L4 VL或A048-L5 VL中的任一者的配对。此类抗体可以分别称为A048-H2L1、A048-H2L2、A048-H2L3、A048-H2L4或A048-H2L5。应当理解，本公开的抗体可以包含A048-H1 VH至A048-H5 VH和A048-L1 VL至A048-L5 VL的任何组合。
在某些实施方案中，本公开的抗体特异性结合至牛痘病毒B5抗原(VV B5)，其中所述抗体包含：
可变重链(VH)多肽，其包含与SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列的70％或更高的序列同一性，其中所述VH多肽包含：
一个或多个选自由以下各项组成的组的突变：Q1E、E2V、Q3T、E5L/K、G9P、G10V、K13Q、E15G/T、G16E、S17T、T19R、T21S、T23A、A41P、R44K、G45A、T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、T78Q、V79L、T80Y/V、Q82T、T84N、R85S/N、L86M、T87R/D、A88P、A89E/V、T93V、F95Y、P112Q以及它们的任何组合，其中编号根据SEQ ID NO:1而定；
VHCDR1，其包含氨基酸序列SSYYMC(SEQ ID NO:13)，
VHCDR2，其包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYA(N/D)(W/S)(A/V)KG(SEQ ID NO:14)，和
VHCDR3，其包含氨基酸序列NAVGSSYYLYL(SEQ ID NO:17)。
如本文所用，“突变”涵盖相对于分别SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:7中列出的A048抗体的亲本VH和VL多肽的氨基酸置换、一个或多个氨基酸的插入、一个或多个氨基酸的缺失等。根据一些实施方案，此类抗体的VH多肽包含突变E2V、E5L/K、E15G/T、R44K、R85S/N、T87R/D、A89E/V和P112Q中的一者、任何组合或每一者。例如，此类抗体的VH多肽可以包含突变E2V、E5L/K、E15G/T、R44K、R85S/N、T87R/D、A89E/V、P112Q中的每一者。在某些实施方案中，E5L/K突变是E5L，E15G/T突变是E15G，R85S/N突变是R85S，T87R/D突变是T87R，以及/或者A89E/V突变是A89E。根据一些实施方案，此类抗体的VH多肽包含突变E5L、E15G、R85S、T87R和A89E。在某些实施方案中，VH多肽包含突变Q1E、K13Q、T19R、T21S、T23A、T84N、T93V和F95Y中的一者、任何组合或每一者。根据一些实施方案，VH多肽包含突变T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、V79L和T80Y/V中的一者、任何组合或每一者。如本文所用，“S76_T77insK”意指VH多肽相对于亲本A048 VH在S76和T77之间包含K(赖氨酸残基)的插入。在某些实施方案中，T77N/S突变是T77N。根据一些实施方案，T80Y/V突变是T80Y。根据一些实施方案，VH多肽包含VH CDR2，所述VH CDR2包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYADSVKG(SEQ ID NO:16)。
根据一些实施方案，此类抗体的VH多肽包含突变Q3T、E5L/K、G9P、G10V、E15G/T、G16E、S17T、A41P、G45A、T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、T78Q、T80Y/V、Q82T、R85S/N、L86M、T87R/D、A88P和A89E/V中的一者、任何组合或每一者。例如，此类抗体的VH多肽可以包含突变Q3T、E5L/K、G9P、G10V、E15G/T、G16E、S17T、A41P、G45A、T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、T78Q、T80Y/V、Q82T、R85S/N、L86M、T87R/D、A88P和A89E/V中的每一者。在某些实施方案中，E5L/K突变是E5K，E15G/T突变是E15T，S75N/T突变是S75T，T77N/S突变是T77S，T80Y/V突变是T80V，R85S/N突变是R85N，T87R/D突变是T87D，以及/或者A89E/V突变是A89V。根据一些实施方案，此类抗体的VH多肽包含突变E5K、E15T、R85N、T87D和A89V。
在某些实施方案中，本公开的人源化抗体的VH多肽包含上文列出的突变的一者或所期望的组合，并且包含与SEQ ID No:2-6的一者中列出的氨基酸序列的80％或更高、85％或更高、90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
在某些实施方案中，本公开的抗体特异性结合至VV B5，其中所述抗体包含：
可变轻链(VL)多肽，其包含与SEQ ID NO:7中列出的氨基酸序列的70％或更高的序列同一性，其中所述VL多肽包含：
一个或多个选自由以下各项组成的组的突变：A1D/E、Q2I、V3Q、L4M、T7S、S9A、P10T/S、V11L、A13L、A14S、V15P、G17D/E、T18R、V19A、I21L、S22T、Q44K、P45A/V、N47K/R、V60I、S62A、K65S、Q72E/D、D79S、E81Q、C82P、D83E、A85F/V、T87V、G103Q、E106K、V107L、V108E、V109I以及它们的任何组合，其中编号根据SEQ ID NO:7而定；
VL CDR1，其包含氨基酸序列QASQSVAGNNYLS(SEQ ID NO:18)，
VL CDR2，其包含氨基酸序列SVSTLAS(SEQ ID NO:19)，和
VL CDR3，其包含氨基酸序列QGYYNDGIWA(SEQ ID NO:20)。
根据一些实施方案，此类抗体的VL多肽包含突变T7S、P10T/S、V11L、A14S、G17D/E、T18R、P45A/V、N47K/R、K65S、Q72E/D、D79S、C82P、A85F/V、G103Q、E106K、V108E和V109I中的一者、任何组合或每一者。例如，此类抗体的VL多肽可以包含突变T7S、P10T/S、V11L、A14S、G17D/E、T18R、P45A/V、N47K/R、K65S、Q72E/D、D79S、C82P、A85F/V、G103Q、E106K、V108E和V109I中的每一者。根据一些实施方案，此类抗体的VL多肽包含突变G17D、S22T、Q44K、N47K和E81Q中的一者、任何组合或每一者。在某些实施方案中，P10T/S突变是P10T，P45A/V突变是P45A，Q72E/D突变是Q72E，以及/或者A85F/V突变是A85F。此类抗体的VL多肽可以包含突变A1D、Q2I、V3Q和L4M中的一者、任何组合或每一者。
在某些实施方案中，本公开的抗体的VL多肽包含突变D83E。根据一些实施方案，P10T/S突变是P10S，P45A/V突变是P45V，Q72E/D突变是Q72D，以及/或者A85F/V突变是A85V。在某些实施方案中，VL多肽包含突变A1D、Q2I、V3Q和L4M中的一者、任何组合或每一者。
根据一些实施方案，本公开的抗体的VL多肽包含突变A1E、S9A、P10T、A13L、V15P、G17E、V19A、I21L、P45A、N47R、V60I、S62A、Q72D、D83E、A85F、T87V和V107L中的一者、任何组合或每一者。例如，VL多肽可以包含突变A1E、S9A、P10T、A13L、V15P、G17E、V19A、I21L、P45A、N47R、V60I、S62A、Q72D、D83E、A85F、T87V和V107L中的每一者。
在某些实施方案中，本公开的人源化抗体的VL多肽包含上文列出的VL突变的一者或所期望的组合，并且包含与SEQ ID No:8-12的一者中列出的氨基酸序列的80％或更高、85％或更高、90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
本公开还提供了特异性结合VV B5的抗体(非人源化或人源化抗体)，其中所述抗体包含：
可变重链(VH)多肽，其包含：
VHCDR1，其包含氨基酸序列SSYYMC(SEQ ID NO:13)，
VHCDR2，其包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYADSVKG(SEQ ID NO:16)，和
VHCDR3，其包含氨基酸序列NAVGSSYYLYL(SEQ ID NO:17)；以及
可变轻链(VL)多肽，其包含：
VLCDR1，其包含氨基酸序列QASQSVAGNNYLS(SEQ ID NO:18)，
VL CDR2，其包含氨基酸序列SVSTLAS(SEQ ID NO:19)，和
VL CDR3，其包含氨基酸序列QGYYNDGIWA(SEQ ID NO:20)。
本公开的抗体特异性结合VV B5抗原。任何抗体都可以结合来自一种或多种VV毒株的VV B5抗原，该抗原的非限制性示例包括Wyeth、Western Reserve和/或Copenhagen毒株的B5抗原。这些毒株编码的B5抗原的氨基酸序列提供于下表2中。
表2–Wyeth、Western Reserve和Copenhagen VV的B5抗原序列
双特异性抗体
还提供了双特异性抗体。在某些实施方案中，本公开的双特异性抗体包含第一抗原结合结构域，该第一抗原结合结构域包含本公开的抗VV B5抗体中的任何抗体(包括上述此类抗体中的任何抗体)的VH多肽-VL多肽对。双特异性抗体可包括第二抗原结合域，该第二抗原结合域特异性结合由第一抗原结合域结合的VV B5抗原。在某些实施方案中，双特异性抗体包含第二抗原结合结构域，该第二抗原结合结构域特异性结合除由第一抗原结合结构域结合的VV B5抗原以外的VV抗原。
根据一些实施方案，本公开的双特异性抗体包含特异性结合除VV抗原以外的抗原的第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，除VV抗原以外的抗原是免疫细胞表面抗原。免疫细胞表面抗原的非限制性示例是免疫效应细胞表面抗原，例如T细胞表面抗原、自然杀伤(NK)细胞表面抗原、巨噬细胞表面抗原等。可由第二抗原结合结构域结合的T细胞表面抗原的示例包括但不限于T细胞刺激分子，例如CD3、CD28等。
本公开的双特异性抗体包括具有全长抗体结构的抗体和双特异性抗体片段。如本文所用的“全长”是指具有两条全长抗体重链和两条全长抗体轻链的抗体。全长抗体重链(HC)由众所周知的重链可变结构域和恒定结构域VH、CH1、CH2和CH3组成。全长抗体轻链(LC)由众所周知的轻链可变结构域和恒定结构域VL和CL组成。全长抗体可在一条或两条重链中缺少C-末端赖氨酸。术语“Fab臂”是指一个特异性结合抗原的重链:轻链对。
全长双特异性抗体可以例如使用以下方式产生：通过在每个半分子中的重链CH3界面处引入取代以有利于具有不同特异性的两个抗体半分子体外在无细胞环境中或使用共表达形成异二聚体，以在两个单特异性二价抗体之间进行Fab臂交换(或半分子交换)。Fab臂交换反应是CH3结构域的二硫键异构化反应和解离-缔合的结果。亲本单特异性抗体的铰链区的重链二硫键减少。亲本单特异性抗体之一的所得游离半胱氨酸与第二亲本单特异性抗体分子的半胱氨酸残基形成重链间二硫键，同时亲本抗体的CH3结构域通过解离-缔合而释放和重新形成。Fab臂的CH3结构域可以设计成相比于同二聚化有利于异二聚化。所得产物是具有两个Fab臂或半分子的双特异性抗体，每个分子结合不同的表位。
“臼中杵(knob-in-hole)”策略(参见例如，WO 2006/028936)可用于产生全长双特异性抗体。简而言之，可以在影响CH3结构域相互作用的位置突变形成人IgG中CHS结构域界面的选定氨基酸，以促进异二聚体形成。具有小侧链(臼)的氨基酸被引入特异性结合第一抗原的抗体的重链中，具有大侧链(杵)的氨基酸被引入特异性结合第二抗原的抗体的重链。两种抗体共表达后，由于带有“臼”的重链与带有“杵”的重链优先相互作用而形成异二聚体。形成杵和臼的示例性CH3取代对是(表示为第一重链的第一CH3结构域中的修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的修饰位置)：T366Y7F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T3945/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V。
可以使用其他策略，例如通过在一个CH3表面取代带正电荷的残基和在第二个CH3表面取代带负电荷的残基，使用静电相互作用促进重链异二聚化，如US2010/0015133；US2009/0182127；US2010/028637或US2011/0123532中所述。在其他策略中，异二聚化可以通过以下取代(表示为第一重链的第一CH3结构域中的修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的修饰位置)促进：L351 Y_F405A_Y407V T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351 Y_Y407A'T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F、或T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W，如在US2012/0149876或US2013/0195849中所述。
还提供了单链双特异性抗体。在一些实施方案中，本公开的单链双特异性抗体是双特异性scFv。关于双特异性scFv的细节可以例如在Zhou等人(2017)J Cancer 8(18):3689-3696中找到。
可用于从本文所述的抗体产生多特异性(例如，双特异性)抗体的方法包括但不限于Ellerman,D.(2019).“Bispecific T-cell engagers:Towards understandingvariables influencing the in vitro potency and tumor selectivity and theirmodulation to enhance their efficacy and safety.”Methods 154:102-117；Brinkmann,U.和R.E.Kontermann(2017).“The making of bispecific antibodies.”mAbs9(2):182-212；以及Suurs,F.V.等人,(2019).“A review of bispecific antibodies andantibody constructs in oncology and clinical challenges.”Pharmacol Ther 201:103-119；上述文献的公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
融合蛋白
本公开的方面还包括融合蛋白。在某些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与异源氨基酸序列融合的本公开的抗VV B5抗体中的任何抗体的VH多肽、VL多肽或它们二者。异源氨基酸序列可以与抗体链的C-末端或抗体链的N-末端融合。在某些实施方案中，本公开的融合蛋白包含抗体链的C-末端的异源序列和抗体链的N-末端的异源序列，其中异源序列可以是相同的序列或不同的序列。在核酸或多肽的上下文中使用的“异源”通常是指该核酸或多肽来自与该核酸或多肽所缔合或连接的来源不同的来源(例如，不同序列的分子、不同物种来源等)，使得该核酸或多肽是自然界中未发现的核酸或多肽。例如，在融合蛋白中，轻链多肽和报告多肽(例如，GFP、红色荧光蛋白(例如，mCherry)、萤光素酶等)被称为与彼此“异源”。类似地，来自兔抗体的CDR和来自人抗体的恒定区与彼此“异源”。
VH多肽和/或VL多肽可以与任何所关注的异源序列融合。感兴趣的异源序列包括但不限于白蛋白、转铁蛋白、XTEN、同型氨基酸聚合物、脯氨酸-丙氨酸-丝氨酸聚合物、弹性蛋白样肽，或它们的任何组合。在某些方面中，与不融合至异源序列的相同抗体相比，异源多肽在抗VV B5抗体施用于对其有需要的个体时增加了所述抗体的稳定性和/或血清半衰期。
在某些实施方案中，本公开的融合蛋白包含单链抗体，例如包含本公开的抗VV B5抗体中的任何抗体(包括上述此类抗体中的任何抗体)的VH多肽-VL多肽对的单链抗体(例如，scFv)。根据本公开的实施方案的人源化scFv的非限制性示例的氨基酸序列提供于下表3中。
表3-示例性抗VV B5 scFv氨基酸序列
还提供了表3中列出的抗VV B5 scFv，但是其中VH和VL的取向是相反的–即，VL在VH的N-末端。
根据一些实施方案，当融合蛋白包含单链抗体(例如，本公开的单链抗体中的任何单链抗体，包括本文所述的scFv中的任何scFv)时，融合蛋白是嵌合抗原受体(CAR)，所述嵌合抗原受体包含单链抗体、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。
本公开的CAR可在各种结构域之间包括一个或多个接头序列。“可变区连接序列”是如下氨基酸序列，其将重链可变区与轻链可变区连接并且提供与两个亚结合结构域的相互作用相容的间隔区功能，使得所得的多肽与包含相同轻链和重链可变区的抗体对相同靶分子保持特异性结合亲和力。可变区连接序列的非限制性示例是丝氨酸-甘氨酸接头，如包含氨基酸序列GGGGSGGGGSGGGGS(G4S)3(SEQ ID NO:26)的丝氨酸-甘氨酸接头。在某些实施方案中，接头分隔一个或多个重链或轻链可变结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和/或初级信号传导结构域。在特定实施方案中，CAR包含一个、两个、三个、四个或五个或更多个接头。在特定的实施方案中，接头的长度为约1个至约25个氨基酸、约5个至约20个氨基酸、或约10个至约20个氨基酸、或任何氨基酸插入长度。在一些实施方案中，接头的长度是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或更多个氨基酸。
在一些实施方案中，CAR的抗原结合结构域之后是一个或多个间隔结构域，该间隔结构域将抗原结合结构域移动远离效应细胞表面(例如，表达CAR的T细胞的表面)，以实现适当的细胞/细胞接触、抗原结合和/或活化。间隔区结构域(和本文所述的任何其他间隔区结构域、接头和/或类似物)可以源自天然、合成、半合成或重组来源。在某些实施方案中，间隔区结构域是免疫球蛋白的一部分，包括但不限于一个或多个重链恒定区，例如CH2和CH3。间隔区结构域可以包含天然存在的免疫球蛋白铰链区或改变的免疫球蛋白铰链区的氨基酸序列。在一个实施方案中，间隔区结构域包含IgG1、IgG4或IgD的CH2和/或CH3。适合用于本文所述的CAR的说明性间隔区结构域包含衍生自1型膜蛋白(如CD8α和CD4)的胞外区的铰链区，其可以是来自这些分子或它们的变体的野生型铰链区。在某些方面，铰链结构域包含CD8α铰链区。在一些实施方案中，铰链是PD-1铰链或CD152铰链。
“跨膜结构域”(Tm结构域)是融合细胞外结合部分和细胞内信号传导结构域并将CAR锚定到细胞(例如免疫效应细胞)的质膜的CAR部分。Tm结构域可以源自天然、合成、半合成或重组来源。在一些实施方案中，Tm结构域源自T细胞受体、CD35、CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD27、CD28、CD33、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD152、CD154或PD-1的α或β链(例如，至少包含其跨膜区或功能部分)。
在一个实施方案中，CAR包括源自CD8α的Tm结构域。在某些方面中，CAR包括源自CD8α的Tm结构域和短的寡核苷酸或多肽接头，例如长度在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸之间的短的寡核苷酸或多肽接头，所述接头连接CAR的Tm结构域和细胞内信号传导结构域。例如，甘氨酸-丝氨酸接头可以用作这样的接头。
CAR的“胞内信号传导”结构域是指参与将来自与靶分子/抗原结合的CAR的信号转导到免疫效应细胞内部以引发效应细胞功能(例如，活化、细胞因子产生、增殖和/或细胞毒性活性(包括细胞毒性因子释放到结合CAR的靶细胞中)或由靶分子/抗原与胞外CAR结构域结合引发的其他细胞反应)的CAR部分。因此，术语“细胞内信号传导结构域”是指这样的蛋白质部分，该蛋白质部分转导效应功能信号并指导细胞执行特化功能。就使用细胞内信号传导结构域的截短部分而言，可以使用这种截短部分代替全长细胞内信号传导结构域，只要其转导效应子功能信号即可。术语细胞内信号传导结构域意在包括细胞内信号传导结构域的足以转导效应子功能信号的任何截短部分。
仅通过T细胞受体(TCR)产生的信号不足以完全活化T细胞，并且还需要次级信号或共刺激信号。因此，T细胞活化由两种不同类别的信号传导结构域介导：通过TCR(例如TCR/CD3复合物)启动抗原依赖性初级活化的初级信号传导结构域和以抗原非依赖性方式起作用以提供次级或共刺激信号的共刺激信号传导结构域。因此，本公开的CAR可包含细胞内信号传导结构域，所述细胞内信号传导结构域包括一个或多个“共刺激信号传导结构域”和“一级信号传导结构域”。
初级信号传导结构域以刺激方式或以抑制方式调节TCR复合物的初级活化。以刺激方式起作用的初级信号传导结构域可以含有信号传导基序，其被称为基于免疫受体酪氨酸的活化基序(或“ITAM”)。适用于本公开的CAR的含有ITAM的一级信号传导结构域的非限制性示例包括来源于FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79α、CD79β和CD66δ的那些。在某些实施方案中，CAR包括CD3ζ初级信号传导结构域和一个或多个共刺激信号传导结构域。胞内初级信号传导结构域和共刺激信号传导结构域有效地连接到跨膜结构域的羧基末端。
在一些实施方案中，CAR包含一个或多个共刺激信号传导结构域以增强表达CAR的免疫效应细胞(例如，T细胞)的功效和扩增。如本文所用，术语“共刺激信号传导结构域”或“共刺激结构域”是指共刺激分子或其活性片段的细胞内信号传导结构域。特定实施方案中预期的适合用于CAR的示例性共刺激分子包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、CARD11、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、KD2C、SLP76、TRIM和ZAP70。在一些实施方案中，CAR包含一个或多个选自由以下组成的组的共刺激信号传导结构域：4-1BB(CD137)、CD28和CD134；以及CD3ζ一级信号传导结构域。
本公开的CAR可以包括任何种类的合适的结构域，所述结构域包括但不限于前导序列；铰链、间隔区和/或接头结构域；跨膜结构域；共刺激结构域；信号传导结构域(例如，CD3ζ结构域)；核糖体跳跃元件；限制性酶序列；报告蛋白结构域；等等。可包含在本公开的CAR中的此类结构域的非限制性示例包括下表4中提供的那些。如本领域普通技术人员将理解的，表4中所示的结构域中的一个或多个结构域(例如，接头、铰链、跨膜、共刺激、信号传导、核糖体跳跃元件；限制性酶序列；报告蛋白等)的氨基酸序列可以根据需要进行修饰，例如，用于改进CAR的功能性等。
表4-示例性CAR结构域氨基酸序列
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在某些方面，本公开的CAR包含特异性结合VV B5抗原的单链抗体(例如，本公开的scFv中的任一者)；来自选自由以下各项组成的组的多肽的跨膜结构域：CD4、CD8α、CD154和PD-1；一个或多个来自选自由以下各项组成的组的多肽的胞内共刺激信号传导结构域：4-1BB(CD137)、CD28和CD134；以及来自选自由以下各项组成的组的多肽的细胞内信号传导结构域：FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79α、CD79β和CD66δ。此类CAR可进一步包含在抗原结合部分与跨膜结构域(例如CD8α铰链)之间的间隔结构域。
根据一些实施方案，提供了CAR，其从N-末端到C-末端包含本文所述的抗体的可变重链(VH)多肽、接头、本文所述的抗体的可变轻链(VL)多肽、CD8铰链区(其在一些实施方案中是延伸的CD8铰链区)、CD8跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和CD3信ζ号传导结构域。根据某些实施方案，提供了CAR，其从N-末端到C-末端包含本文所述抗体的可变轻链(VL)多肽、接头、本文所述的抗体的可变重链(VH)、CD8铰链区(其在一些实施方案中是延伸的CD8铰链区)、CD8跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和CD3信号传导结构域。ζ在某些实施方案中，提供了CAR，其从N-末端到C-末端包含本文所述的抗体的可变重链(VH)多肽、接头、本文所述的抗体的可变轻链(VL)、CD28铰链区、CD28跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和CD3信号传导结构域。ζ根据一些实施方案，提供了CAR，其从N-末端到C-末端包含本文所述的抗体的可变轻链(VL)多肽、接头、本文所述的抗体的可变重链(VH)、CD28铰链区、CD28跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和CD3信ζ号传导结构域。本公开的CAR中的任何CAR可包含在VH多肽的N-末端的结构域。例如，前导序列(例如，GM-CSFRα前导序列)可以存在于本公开的CAR的N-末端处。
根据本公开的实施方案的抗VV B5 CAR的非限制性示例的氨基酸序列提供于下表5中，其中表5中的CAR的氨基酸序列包括N-末端前导序列(此处为N-末端GM-CSFRα前导序列)的氨基酸序列。任何期望的前导序列(例如，GM-CSFRα前导序列)可以存在于此类CAR的N-末端处。如本领域普通技术人员将理解的，表5中所示的结构域中的一个或多个结构域(例如，接头、铰链、跨膜、共刺激、信号传导等)的氨基酸序列可以是根据需要进行修改，例如以改进CAR的功能性等。在表5中，CAR的区段/结构域由交替下划线表示，并且区段/结构域的身份在左栏中提供。
表5-示例性抗VV B5 CAR氨基酸序列
本公开的CAR可根据需要包含一个或多个附加结构域。此类附加结构域的非限制性示例包括核糖体跳跃元件、酶促结构域(例如，具有核酸酶活性(例如，限制性内切核酸酶活性)的结构域)、使得能够检测CAR的结构域(例如，报告蛋白结构域(例如，荧光蛋白(例如，eGFP、mCherry等)、发光蛋白等))等。例如，在某些实施方案中，提供了包含核糖体跳跃元件、限制性内切酶结构域和/或报告蛋白结构域的CAR。
根据一些实施方案，本公开的CAR由单个多肽提供。在某些实施方案中，本公开的CAR由两个或更多个多肽提供。当CAR由两个或更多个多肽提供时，CAR可以以任何有用的多多肽形式提供，所述多多肽形式包括通用CAR形式，例如生物素结合免疫受体(BBIR)形式(参见例如，Urbanska K,Powell DJ.Development of a novel universal immunereceptor for antigen targeting to infinity and beyond.Oncoimmunology.2012；1(5):777-779.doi:10.4161/onci.19730和Urbanska K,Lanitis E,Poussin M等人,Auniversal strategy for adoptive immunotherapy of cancer through use of anovel T cell antigen receptor.2013；72(7):1844-1852.doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3890.A)；具有肽NeoEpitope(PNE)的可转换CAR形式(参见，例如，Kim等人(2015)J AmChem Soc.2015；137(8):2832-2835；Ma等人(2016)Proc Natl Acad Sci 113(4):E450-8；Rodgers等人(2016)Proc Natl Acad Sci.113(4):E459-E468；Viaud等人(2018)Proc NatlAcad Sci 115(46):E10898-E10906)；具有亮氨酸拉链的SUPRA CAR形式(参见，例如，Cho等人(2108)Cell 173(6):1426-1438.e11)；具有FITC-叶酸的基于CAR-T衔接子分子(CAM)的形式(参见，例如，Lee等人(2019)Cancer Res.79(2):387-396；以及Lu等人(2019)FrontOncol.9:151)；抗FITC-叶酸衔接子形式(参见，例如，Chu等人(2018)Biosci Trends.12(3):298-308)；抗FITC抗体衔接子CAR形式(参见，例如，Tamada等人(2012)Clin CancerRes.18(23):6436-6445)；Fc靶向(例如，抗CD16)CAR+抗肿瘤抗体形式(参见，例如，Kudo等人(2014)Cancer Res.74(1):93-103)；等等。
缀合物
本公开还提供了缀合物。根据一些实施方案，本公开的缀合物包含本公开的抗体或融合蛋白中的任何抗体或融合蛋白，以及与所述抗体或融合蛋白缀合的试剂。术语“缀合的”通常是指化学键，共价或非共价的，通常是共价的，其将一个感兴趣的分子与第二个感兴趣的分子紧密结合。在某些实施方案中，与抗体或融合蛋白缀合的试剂选自化疗剂、毒素、辐射增敏剂、放射性同位素(例如，治疗性放射性同位素)、可检测标记和半衰期延伸部分。
根据一些实施方案，所述试剂是治疗剂，例如化疗剂。感兴趣的治疗剂包括能够经由缀合物的抗体部分与抗原的特异性结合而影响缀合物结合的细胞/组织的功能的试剂。当细胞/组织的功能是病理性的时，可以采用降低所述细胞/组织的功能的试剂。在某些方面中，本公开的缀合物包含通过抑制细胞增殖和/或杀死细胞/组织来降低靶细胞/组织功能的试剂。这种试剂可以变化，并且包含细胞抑制剂和细胞毒性剂，例如，能够杀死靶细胞组织，内化到或未内化到靶细胞中的试剂。
在某些方面中，治疗剂是细胞毒性剂，其选自烯二炔、lexitropsin、倍癌霉素(duocarmycin)、紫杉烷、嘌呤霉素、尾海兔素、美登木素生物碱和长春花生物碱。在一些实施方案中，细胞毒性剂是紫杉醇、多西紫杉醇、CC-1065、CPT-11(SN-38)、拓扑替康、多柔比星、吗啉代-多柔比星、根瘤毒素、氰基吗啉代-多柔比星、多拉菌素-10、棘霉素、考布他汀、加利车霉素、美登素、美登素DM1、美登素DM4、DM-1、瑞奥西汀或其他海兔毒素衍生物，如瑞奥西汀E或瑞奥西汀F、AEB(AEB-071)、AEVB(5-苯甲酰基戊酸-AE酯)、AEFP(抗体-内皮抑素融合蛋白)、MMAE(单甲基尿嘧啶E)、MMAF(单甲基尿嘧啶F)、吡咯并苯并二氮杂(PBD)、五加素、纺锤菌素或其任何组合。
根据某些实施方案，所述药剂是选自半胱氨酸和哈米特林(hemiasterlin)类似物如HTI-286的蛋白质毒素(例如，参见USPN 7,579,323；WO 2004/026293；和USPN 8,129,407，其全部公开内容通过引用并入本文)、相思子毒素(abrin)、布鲁辛(brucine)、毒芹素(cicutoxin)、白喉毒素、蟾毒素(batrachotoxin)、肉毒杆菌毒素、志贺毒素、内毒素、假单胞菌外毒素、假单胞菌内毒素、破伤风毒素、百日咳毒素、炭疽毒素、霍乱毒素、falcarinol、伏马菌素BI、伏马菌素B2、阿夫罗毒素、毛蕊素、agitoxin、charybdotoxin、马拉毒素、树懒毒素、锡拉毒素、河豚毒素、钙化脓毒毒素、泰卡毒素、calcicludine、格尔达那霉素、格洛宁、洛塔菌素、ocratoxin A、棒曲霉素、蓖麻毒素、马钱子碱、三氯乙烯、玉米烯酮和四点毒素。可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白A链、相思子毒素A链、蒴莲素A链、α-帚曲霉素、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜苦参碱抑制剂、麻风树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥皂草抑制剂、白树毒素、米托洁林(mitogellin)、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢霉烯族化合物(tricothecenes)。
在某些实施方案中，所述试剂是辐射增敏剂。如本文所用，“辐射增敏剂”是增强辐射杀死肿瘤细胞的能力的试剂。可与抗体或融合蛋白缀合的辐射增敏剂的非限制性示例包括顺铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、AZD7762、司美替尼等。
在某些实施方案中，试剂是放射性同位素，例如，可用于疗法和/或检测(例如，成像)。可与抗体或融合蛋白缀合的放射性同位素的非限制性示例包括但不限于225Ac、111Ag、114Ag、71As、72As、77As、211At、198Au、199Au、212Bi、213Bi、75Br、76Br、11C,13C、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、165Dy、166Dy、169Er、18F、19F、52Fe、59Fe、66Ga、67Ga、68Ga、72Ga、154-158Gd、157Gd、159Gd、166Ho、120I、121I、123I、124I、125I、131I、110In、111In、113mIn、194Ir、81mKr、177Lu、51Mn、52Mn、99Mo、13N、15N、15O、17O、32P、33P、211Pb、212Pb、109Pd、149Pm、151Pm、142Pr、143Pr、191PT、193mPT、195mPt、223Ra、142Rb、186Re、188Re、189Re、105Rh、47Sc、75Se、153Sm、117mSn、121Sn、83Sr、89Sr、161Tb、94Tc、99Tc、99mTc、227Th、201Tl、172Tm、127Te、90Y、169Yb、175Yb、133X和89Zr。
在某些实施方案中，放射性同位素经由螯合剂(例如，双功能螯合剂)与抗体或融合蛋白缀合。双功能螯合剂可含有以稳定的配位复合物结合放射性同位素的金属螯合部分和共价连接至靶向部分(例如本公开的任何抗体或融合蛋白)的反应性官能团，使得放射性同位素可以适当地针对所需的体内分子靶标。可用于将本公开的抗体或融合蛋白与放射性同位素缀合的双功能螯合剂的非限制性示例包括p-SCN-Bn-DOTA和p-SCN-Bn-去铁胺。可用于将本公开的抗体或融合蛋白与放射性同位素缀合的双功能螯合剂的其他示例包括Price和Orvig(2014)Chem.Soc.Rev.43:260；和Brechbiel(2008)Q J Nucl Med Mol Imaging 52(2):166-173中描述的那些。
根据一些实施方案，放射性同位素是治疗性放射性同位素。在某些实施方案中，放射性同位素是发射α的放射性同位素，例如225Ac、211At、212Bi/212Pb、213Bi、223Ra、或227Th。在其他实施方案中，放射性同位素是发射β-的放射性同位素，例如32P、33P、67Cu、90Y、131I或177Lu。
根据一些实施方案，所述试剂是标记试剂。“标记试剂”(或“可检测的标记”)是指试剂可检测地标记抗体或融合蛋白，使得可以在感兴趣的应用(例如，体外和/或体内研究和/或临床应用)中检测所述抗体或融合蛋白。可检测的感兴趣的标记包括放射性同位素(例如，γ或正电子发射体)、产生可检测产物的酶(例如，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、萤光素酶等)、荧光蛋白、顺磁性原子等。在某些方面中，抗体或融合蛋白与可检测标记的特异性结合配偶体缀合(例如，与生物素缀合，使得可经由包含亲和素/链霉亲和素的可检测标记进行检测)。
根据某些实施方案，所述试剂是可用于体内成像的标记试剂，所述体内成像为诸如近红外(NIR)光学成像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)±CT成像、正电子发射断层扫描(PET)±CT成像、核磁共振(NMR)光谱学等。可用于此类应用的标记药剂包括但不限于荧光标记、放射性同位素等。在某些方面，标记试剂是多模式体内成像剂，其允许使用两种或更多种成像方法进行体内成像(例如，参见Thorp-Greenwood和Coogan(2011)DaltonTrans.40:6129-6143)。
在某些实施方案中，标记试剂是可用于近红外(NIR)成像应用的体内成像剂。此类试剂包括但不限于Kodak X-SIGHT染料、Pz 247、DyLight 750和800Fluors、Cy 5.5和7Fluors、Alexa Fluor 680和750Dyes、IRDye 680和800CW Fluors。根据一些实施方案，标记试剂是可用于SPECT成像应用的体内成像剂，其非限制性示例包括99mTc、111In、123I、201Tl和133Xe。在某些实施方案中，标记试剂是可用于PET成像应用的体内成像剂，例如11C、13N、15O、18F、64Cu、62Cu、124I、76Br、82Rb、68Ga等。
对于半衰期延长，本公开的抗体和融合蛋白可以与(例如，通过聚乙二醇化、高糖基化等)提供改善的药代动力学特征的试剂缀合。可以提高血清半衰期的修饰是令人感兴趣的。主题抗体或融合蛋白可以是“PEG化的”，因为含有一个或多个聚(乙二醇)(PEG)部分。适用于蛋白质PEG化的方法和试剂是本领域公知的并且可以例如在美国专利号5,849,860中找到。适合与蛋白质缀合的PEG在室温下通常可溶于水，并具有通式R(O-CH2-CH2)nO-R，其中R是氢或保护基团，诸如烷基或烷醇基团，并且其中n是1到1000的整数。当R是保护基团时，它通常具有1至8个碳。与主题抗体或融合蛋白缀合的PEG可以是直链的。与主题抗体或融合蛋白缀合的PEG也可以是支链的。支链PEG衍生物，例如美国专利5,643,575中描述的那些，“星形PEG”和多臂PEG。星形PEG在本领域中有描述，包括例如美国专利6,046,305。
当要从来源分离主题抗体或融合蛋白时，所述抗体或融合蛋白可以缀合到一个或多个有助于纯化的部分，例如特异性结合对的成员，例如生物素(生物素-亲和素特异性结合对的成员)、凝集素和类似物。抗体还可以结合(例如，固定到)固体支撑物，包括但不限于聚苯乙烯板或珠、磁珠、测试条、膜等。
当在测定中检测抗体或融合蛋白时，抗体或融合蛋白可以含有可检测标记，例如，放射性同位素(例如，89Zr；111In等等)、产生可检测产物的酶(例如，萤光素酶、β-半乳糖苷酶、辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等等)、荧光蛋白、显色蛋白、染料(例如，异硫氰酸荧光素、罗丹明、藻红蛋白等等)；发射荧光的金属，例如，152Eu，或其他镧系元素，它们通过金属螯合基团(诸如EDTA)附接到蛋白质上；化学发光化合物，例如，鲁米诺(luminol)、异鲁米诺(isoluminol)、吖啶盐等等；生物发光化合物，例如，萤光素；荧光蛋白；等等。间接标记包括对主题蛋白具有特异性的抗体，其中所述抗体可以经由二抗来检测；以及特异性结合对(例如，生物素-亲和素等等)的成员。
上述试剂中的任何试剂都可以经由接头与抗体或融合蛋白缀合。如果存在的话，则接头分子可以具有足够的长度以允许抗体或融合蛋白和连接的试剂来在所述抗体或融合蛋白和连接的试剂之间进行某种灵活移动。接头分子可以是例如约6-50个原子长。接头分子还可以是例如芳基乙炔、含有2-10个单体单元的乙二醇低聚物、二胺、二酸、氨基酸或它们的组合。
当接头是肽时，接头可以具有任何合适的长度，诸如1个氨基酸(例如，Gly)到20个或更多个氨基酸、2个氨基酸到15个氨基酸、3个氨基酸至12个氨基酸，包括4个氨基酸至10个氨基酸、5个氨基酸至9个氨基酸、6个氨基酸至8个氨基酸、或7个氨基酸至8个氨基酸，并且长度可以是1、2、3、4、5、6或7个氨基酸。
柔性接头包括甘氨酸聚合物(G)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和本领域已知的其他柔性接头。甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物可用于感兴趣的相对非结构化的氨基酸，并可用作组分之间的中性系链。普通技术人员将认识到，与上文描述的任何试剂缀合的抗体或融合蛋白的设计可包含完全或部分柔性的接头，使得所述接头可包含柔性接头以及赋予较少柔性结构的一个或多个部分。
根据一些实施方案，抗体或融合蛋白经由不可切割接头与试剂缀合。感兴趣的不可切割接头包括但不限于硫醚接头。可以采用的硫醚接头的示例包括4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺基酯(SMCC)接头。
在某些实施方案中，抗体经由可切割接头与试剂缀合。根据一些实施方案，该接头是化学不稳定接头，诸如在中性pH(血流pH 7.3-7.5)下稳定但在内化到弱酸性胞内体(pH5.0-6.5)以及靶细胞(例如，癌细胞)的溶酶体(pH 4.5-5.0)中时发生水解的酸可裂解接头。化学不稳定接头包括但不限于腙基接头、肟基接头、碳酸酯基接头、酯基接头等。在某些实施方案中，该接头是酶不稳定接头，诸如这样一种酶不稳定接头，其在血流中是稳定的，但在内化到靶细胞中时进行酶切(例如，通过靶细胞(例如，癌细胞)的溶酶体中的溶酶体蛋白酶(诸如组织蛋白酶或纤溶酶))。酶不稳定接头包括但不限于包括肽键的接头，例如，二肽基接头，诸如缬氨酸-瓜氨酸(VC)接头，诸如马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基(MC-vc-PAB)接头、缬氨酰-丙氨酰基-对氨基苄氧基(Val-Ala-PAB)接头等。化学不稳定接头、酶不稳定的和不可切割接头是已知的并且详细描述于例如Ducry和Stump(2010)Bioconjugate Chem.21:5-13；Nolting,B.(2013)Methods Mol Biol.1045:71-100；Tsuchikama and An(2018)Protein&Cell 9(1):33-46；以及其他文献中。
许多策略可用于将试剂直接或经由接头间接连接到抗体或融合蛋白。例如，可以通过将接头共价附接至试剂来衍生化该试剂，其中接头具有能够与抗体或融合蛋白上的“化学柄”反应的官能团。接头上的官能团可以变化，并且可以基于与抗体或融合蛋白上的化学柄的相容性来选择。根据一个实施方案，通过将具有化学柄的非天然氨基酸掺入抗体或融合蛋白中来提供抗体或融合蛋白上的化学柄。可以用于制备本公开的缀合物的非天然氨基酸包括具有选自以下中的官能团的那些：叠氮化物、炔烃、烯烃、氨基-氧基、肼、醛(例如，甲酰甘氨酸，例如，来自康泰伦特药业(Catalent Pharma Solutions)的SMARTagTM技术)、硝酮、氧化腈、环丙烯、降冰片烯、异氰化物、芳基卤化物和硼酸官能团。可以被并入本公开的缀合物的抗体的非天然氨基酸(可以选择该非天然氨基酸以提供感兴趣的官能团)是已知的并且描述于例如Maza等人(2015)Bioconjug.Chem.26(9):1884-9；Patterson等人(2014)ACS Chem.Biol.9:592-605；Adumeau等人(2016)Mol.Imaging Biol.(2):153-65；以及其他文献中。非天然氨基酸可以经由化学合成或重组方法掺入抗体或融合蛋白，例如，使用合适的正交氨基酰基tRNA合成酶-tRNA对来在宿主细胞中的抗体或融合蛋白翻译期间掺入非天然氨基酸。
存在于抗体或融合蛋白中的非天然氨基酸的官能团可以是叠氮化物、炔烃、烯烃、氨基氧基、肼、醛、细辛醛(asaldehyde)、硝酮、氧化腈、环丙烯、降冰片烯、异氰化物、芳基卤化物、硼酸、重氮、四嗪、四唑、四环烷、碘苯或其他合适的官能团，并选择接头上的官能团与非天然氨基酸的官能团反应(或反之亦然)。仅作为一个示例，可将带有叠氮基的非天然氨基酸(例如，5-叠氮基-L-正缬氨酸等)掺入抗体或融合蛋白，并且接头-试剂部分的接头部分可包括炔官能团，使得抗体或融合蛋白和接头-试剂部分经由叠氮化物-炔环加成共价缀合。可以使用例如铜催化的叠氮化物-炔环加成反应进行缀合。
在某些实施方案中，抗体或融合蛋白上的化学柄不涉及非天然氨基酸。通过利用例如抗体或融合蛋白的亲核官能团(诸如赖氨酸的N-末端胺或伯胺，或任何其他亲核氨基酸残基)作为在与带有反应性离去基团或其他亲电子基团的部分的取代反应中的亲核试剂，可以将不含非天然氨基酸的抗体与试剂缀合。一个示例会是制备带有N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯的试剂-接头部分，并使其在水性条件下在升高的pH(约10)下或在添加非亲核碱(例如N,N-二异丙基乙胺)的极性有机溶剂诸如DMSO中与抗体或融合蛋白反应。
应当理解的是，用于将接头、试剂和/或抗体或融合蛋白彼此附接的具体方法可以取决于具体接头、试剂/或抗体或融合蛋白和为将各种组分彼此缀合而选择和采用的官能团而变化。
产生抗体的方法
使用本文提供的信息，本公开的抗VV B5抗体和融合蛋白可以使用本领域技术人员已知的标准技术制备。例如，编码本公开的抗体或融合蛋白的氨基酸序列的核酸序列可用于表达所述抗体或融合蛋白。本文提供的多肽序列(参见例如，表1、表3、表4和表5)可用于确定编码抗体或融合蛋白的合适核酸序列，然后使用所述核酸序列来表达一种或多种对VV B5具有特异性的抗体或融合蛋白。根据本领域技术人员熟知的标准方法，可以优化核酸序列以反映各种表达系统的特定密码子“偏好”。使用提供的序列信息，可以根据本领域技术人员已知的多种标准方法合成核酸。
一旦合成了编码主题抗体或融合蛋白的核酸，就可以根据标准方法对其进行扩增和/或克隆。实现这些目的的分子克隆技术是本领域已知的。适用于构建重组核酸的多种克隆和体外扩增方法是本领域技术人员已知的并且是许多教科书和实验室手册的主题。
编码本公开的抗体和融合蛋白的天然或合成核酸的表达可以通过将编码抗体或融合蛋白的核酸可操作地连接至启动子(其是组成型的或诱导型的)并将构建体掺入表达载体中以产生重组表达载体来实现。载体可适用于原核生物、真核生物或两者中的复制和整合。典型的克隆载体包含功能上适当定向的转录和翻译终止子、起始序列和可用于调节编码抗体的核酸的表达的启动子。载体任选地包含含有至少一个独立终止子序列的通用表达盒、允许所述盒在真核生物和原核生物中复制的序列，例如在穿梭载体中发现的，以及用于原核和真核系统二者的选择标记。
为了获得克隆核酸的高水平表达，通常构建表达质粒，该质粒通常包含指导转录的强启动子、用于翻译起始的核糖体结合位点和转录/翻译终止子，每个都功能取向于彼此和蛋白质编码序列。在大肠杆菌中适用于此目的的调控区的例子是大肠杆菌色氨酸生物合成途径的启动子和操纵子区——噬菌体λ的左侧启动子(PL)和L-阿拉伯糖(araBAD)操纵子。在大肠杆菌中转化的DNA载体中包含选择标记也是有用的。此类标记的示例包括指定对氨苄青霉素、四环素或氯霉素抗性的基因。使用例如大肠杆菌、芽孢杆菌属和沙门氏菌，用于表达抗体的表达系统是可用的。也可以使用大肠杆菌系统。
还可以将抗体基因亚克隆到允许在抗体(例如IgG、Fab、scFv等)的C-末端或N-末端添加标签(例如FLAG、六组氨酸等)的表达载体中以促进纯化。在哺乳动物细胞中转染和表达基因的方法是本领域已知的。用核酸转导细胞可以包括，例如，将含有核酸的脂质微粒与细胞温育或将含有核酸的病毒载体与载体宿主范围内的细胞温育。本公开中使用的细胞培养物，包括来自组织(例如，肿瘤)或血液样品的细胞系和培养的细胞，是本领域公知的。
一旦分离并克隆了编码主题抗体或融合蛋白的核酸，就可以在本领域技术人员已知的各种重组工程细胞中表达该核酸。此类细胞的示例包括细菌、酵母、丝状真菌、昆虫(例如使用杆状病毒载体的那些)和哺乳动物细胞。
可以根据本领域已知的方法完成主题抗体或融合蛋白的分离和纯化。例如，可以通过免疫亲和纯化(或使用蛋白质L或A沉淀)，洗涤以去除非-特异性结合的材料，并洗脱特异性结合的抗体，从经基因修饰以组成型和/或诱导表达蛋白质的细胞的裂解物中，或从合成反应混合物中，分离蛋白质。分离的抗体或融合蛋白可以通过透析和其他通常用于蛋白质纯化方法的方法进一步纯化。在一个实施方案中，可以使用金属螯合层析方法分离抗体。本公开的抗体和融合蛋白可以包含修饰以促进分离，如上所述。
可以以基本上纯的或分离的形式(例如，不含其他多肽)制备抗体和融合蛋白。蛋白质可以存在于相对于可能存在的其他组分(例如，其他多肽或其他宿主细胞组分)富含多肽的组合物中。可以提供纯化的抗体和融合蛋白，使得抗体或融合蛋白存在于基本上不含其他表达蛋白的组合物中，例如组合物的低于90％，通常低于60％，更通常低于50％由其他表达的蛋白组成。
原核细胞产生的抗体和融合蛋白可能需要暴露于离液剂以便正确折叠。例如，在从大肠杆菌中纯化期间，表达的蛋白质可以任选地变性然后复性。这可以例如通过将细菌产生的抗体和融合蛋白溶解在离液剂例如盐酸胍中来实现。然后通过缓慢透析或凝胶过滤使抗体或融合蛋白复性。或者，编码抗体和融合蛋白的核酸可以与分泌信号序列例如pelB可操作地连接，使得抗体和融合蛋白以正确折叠的形式分泌到周质中。
本公开还提供了产生本公开的抗体和融合蛋白的细胞，其中合适的细胞包括真核细胞，例如哺乳动物细胞。例如，本公开提供了一种重组宿主细胞(在本文中也称为“遗传修饰的宿主细胞”)，其用一种或多种核酸进行遗传修饰，所述核酸包含编码本公开的抗体的重链和/或轻链的核苷酸序列。
本文还考虑了用于产生绕过杂交瘤产生的抗体分子的抗原结合区的重组DNA形式的技术。DNA被克隆到例如细菌(例如，噬菌体)、酵母(例如，酵母属或毕赤酵母属)、昆虫或哺乳动物表达体系中。合适技术的一个示例使用具有前导序列的噬菌体λ载体系统，该前导序列导致表达的抗体(例如Fab或scFv)迁移至周质空间(细菌细胞膜和细胞壁之间)或被分泌。对于结合感兴趣的抗原的那些，可以快速产生大量的功能片段(例如，Fab或scFv)。
可以使用本领域已知的多种技术(包括使用杂交瘤、重组、噬菌体展示技术、选择淋巴细胞抗体法(SLAM)或它们的组合)来制备特异性结合VV B5的抗体和融合蛋白。例如，可以使用噬菌体展示的方法来制备和分离抗体。噬菌体展示用于蛋白质相互作用的高通量筛选。噬菌体可以用于展示从库或组合抗体文库(例如，人或鼠)表达的抗原结合结构域。可以用VV B5(例如，使用结合或捕获到固体表面或珠粒上的标记的VV B5)来选择或鉴定表达结合VV B5的抗原结合结构域的噬菌体。这些方法中使用的噬菌体通常是丝状噬菌体，包含从噬菌体中用Fab、Fv(来自轻链或重链的单个Fv区)表达的fd和M13结合结构域，或与噬菌体基因III或基因VIII蛋白重组融合的二硫键稳定的Fv抗体结构域。通过链改组产生高亲和力人抗体是已知的，组合感染和体内重组作为构建大型噬菌体文库的策略也是已知的。在另一个实施方案中，核糖体展示可以用于替代噬菌体作为展示平台。细胞表面文库可以用于筛选抗体。此类程序提供了传统杂交瘤技术的替代性方法，用于分离和随后的克隆单克隆抗体。
选择噬菌体之后，可以分离来自噬菌体的抗体编码区，并用于产生完整抗体，或任何期望的抗体片段，并在任何期望的宿主(包含哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌)中表达所述抗体编码区。例如，可以使用本领域中已知的方法，采用重组产生Fv、scFv、Fab、F(ab')2和Fab'片段的技术。
核酸、表达载体和细胞
鉴于以上关于产生本公开的抗体和融合蛋白的方法的小节，应理解本公开还提供核酸、表达载体和细胞。
在某些实施方案中，提供了编码本公开的抗VV B5抗体或融合蛋白(例如，上文所述的此类抗体和融合蛋白(例如，CAR))的可变重链(VH)多肽、可变轻链(VL)多肽或它们两者的核酸。根据一些实施方案，抗体是单链抗体(例如scFv)，并且核酸编码单链抗体。在某些实施方案中，提供了编码本公开的CAR的核酸，所述CAR是例如这样的CAR，其包含：单链抗体，所述单链抗体包含本公开的抗VV B5抗体的VH多肽和VL多肽；跨膜结构域；和细胞内信号传导结构域。此类单链抗体、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域的示例在上文详细描述。
还提供了包含本公开的任何核酸的表达载体。编码本公开的抗VV B5抗体和融合蛋白的天然或合成核酸的表达可以通过将编码抗体或融合蛋白的核酸可操作地连接至启动子(其是组成型的或诱导型的)并将构建体掺入表达载体中以产生重组表达载体来实现。载体可适用于原核生物、真核生物或两者中的复制和整合。典型的克隆载体包含功能上适当定向的转录和翻译终止子、起始序列和可用于调节编码抗体的核酸的表达的启动子。载体任选地包含含有至少一个独立终止子序列的通用表达盒、允许所述盒在真核生物和原核生物中复制的序列，例如在穿梭载体中发现的，以及用于原核和真核系统二者的选择标记。
还提供了包含本公开的任何核酸和/或表达载体的细胞。根据一些实施方案，本公开的细胞包含编码抗体的VH多肽和抗体的VL多肽的核酸。在某些此类实施方案中，抗体是单链抗体(例如scFv)，并且核酸编码单链抗体。根据一些实施方案，提供了包含编码本公开的抗体的可变重链(VH)多肽的第一核酸和编码所述抗体的可变轻链(VL)多肽的第二核酸的细胞。在某些实施方案中，此类细胞包括包含第一核酸的第一表达载体和包含第二核酸的第二表达载体。
还提供了制备本公开的抗VV B5抗体或融合蛋白的方法，所述方法包括在适合本公开的细胞表达抗VV B5或融合蛋白的条件下培养所述细胞，其中产生所述抗体或融合蛋白。培养细胞以使抗体或融合蛋白表达的条件可以变化。此类条件可包括在合适的容器(例如，细胞培养板或其孔)中、在合适的培养基(例如细胞培养基，诸如DMEM、RPMI、MEM、IMDM、DMEM/F-12等)中、在合适的温度(例如，32℃-42℃，例如37℃)和pH(例如，pH 7.0-7.7，例如pH 7.4)下、在具有合适CO2百分比(例如3％到10％，诸如5％)的环境中培养细胞。
组合物
如上文所概述的，本公开还提供了组合物。根据一些实施方案，本公开的组合物包含本公开的抗VV B5抗体、融合蛋白、或缀合物。例如，抗体、融合蛋白、或缀合物可以是上文抗VV B5抗体部分中描述的任何抗体、融合蛋白(例如，CAR)、或缀合物，出于简洁的目的，将其描述并入但本文不再重复。
在某些方面中，本公开的组合物包含存在于液体介质中的抗体、融合蛋白、或缀合物。液体介质可以是水性液体介质，例如水、缓冲溶液等。一种或多种添加剂，如盐(例如NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4)、缓冲剂(Tris缓冲剂、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS)、N-三[羟基甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)等)、增溶剂、洗涤剂(例如，非离子型洗涤剂，如吐温(Tween)-20等)、核酸酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、甘油、螯合剂等可以存在于此类组合物中。
本公开的方面还包括药物组合物。在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含本公开的抗VV B5抗体(或包含其的缀合物或融合蛋白)和药学上可接受的载剂。
可以将抗VV B5抗体、融合蛋白(例如，CAR)或缀合物掺入用于治疗施用的多种制剂中。更特别地，抗VV B5抗体、融合蛋白或缀合物可以通过与适当的药学上可接受的赋形剂或稀释剂组合配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制备剂，诸如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏、溶液剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。
用于向个体施用的抗体、融合蛋白或缀合物的制剂(例如，适合于人类施用的制剂)通常是无菌的，并且可以进一步不含可检测的热原或根据选定的施用途径禁止向患者施用的其他污染物。
在药物剂型中，抗体、融合蛋白或缀合物可以以其药学上可接受的盐的形式施用，或者它们也可以单独使用或以适当的关联以及组合形式与其他药学活性化合物一起使用。以下方法和载剂/赋形剂仅仅是示例，而决不是限制性的。
对于口服制备剂，抗体、融合蛋白或缀合物可以单独使用或与适当的添加剂组合使用，制成片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂，例如使用常规添加剂，诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；使用粘结剂，诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；使用崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；使用润滑剂，诸如滑石粉或硬脂酸镁；并且如果需要的话，使用稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂和调味剂。
抗体、融合蛋白或缀合物可以配制用于肠胃外(例如，静脉内、动脉内、骨内、肌内、脑内、脑室内、鞘内、皮下等)施用。在某些方面中，通过将抗体、融合蛋白或缀合物溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂(如植物油或其他类似的油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇)中来配制用于注射的抗体、融合蛋白或缀合物；并且如果需要的话，使用诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂的常规添加剂。
包含抗体、融合蛋白或缀合物的药物组合物可以通过将具有所需纯度的抗体、融合蛋白或缀合物与任选的生理学上可接受的载剂、赋形剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂和/或张力剂混合来制备。可接受的载剂、赋形剂和/或稳定剂在所采用的剂量和浓度处对接受者是无毒的，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸和柠檬酸；防腐剂(诸如乙醇、苯甲醇、苯酚、间甲酚、对氯间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵或它们的组合)；氨基酸，诸如精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸以及它们的组合；单糖、二糖和其他碳水化合物；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如明胶或血清白蛋白；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、棉子糖、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸；和/或非离子表面活性剂，诸如Tween、Brij Pluronics、Triton-X或聚乙二醇(PEG)。
药物组合物可以是液体形式、冻干形式或从冻干形式重构的液体形式，其中在施用之前用无菌溶液重构冻干制剂。重构冻干组合物的标准程序是添加回一定体积的纯水(通常等于冻干期间移除的体积)；然而，包含抗细菌剂的溶液可用于生产用于肠胃外施用的药物组合物。
抗体、融合蛋白或缀合物的水性制剂可以在pH缓冲溶液中制备，例如，pH范围为约4.0至约7.0，或约5.0至约6.0，或者约5.5。适于此范围内的pH的缓冲剂的示例包括磷酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和其他有机酸缓冲剂。缓冲液浓度可以为约1mM至约100mM或约5mM至约50mM，这取决于例如缓冲液和制剂的所需张力。
可以包含张力剂来调节制剂的张力。示例性张力剂包括氯化钠、氯化钾、甘油和来自氨基酸、糖以及其组合的群组的任何组分。在一些实施方案中，水性制剂是等渗的，尽管高渗或低渗溶液可能是合适的。术语“等渗的”表示具有与其所比较的一些其他溶液相同张力的溶液，如生理盐溶液或血清。可以以约5mM至约350mM的量使用张力剂，例如以100mM至350mM的量使用。
还可以将表面活性剂添加到制剂中以减少聚集和/或使所述制剂中颗粒的形成最小化和/或减少吸附。表面活性剂示例包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Tween)、聚氧乙烯烷基醚(Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆，Pluronic)和十二烷基硫酸钠(SDS)。合适的聚氧乙烯山梨糖醇酐-脂肪酸酯的示例是聚山梨醇酯20(以商标Tween 20TM销售)和聚山梨醇酯80(以商标Tween 80TM销售)。合适的聚乙烯-聚丙烯共聚物的示例是以名称F68或Poloxamer 188TM销售的聚乙烯-聚丙烯共聚物。合适的聚氧乙烯烷基醚的示例是以商标BrijTM销售的聚氧乙烯烷基醚。表面活性剂的示例性浓度范围可以为约0.001％w/v至约1％w/v。
也可以添加冻干保护剂以保护抗体和/或T细胞活化剂在冻干过程中免受不稳定条件的影响。例如，已知的冻干保护剂包括糖类(包括葡萄糖和蔗糖)；多元醇(包括甘露醇、山梨醇和甘油)；和氨基酸(包括丙氨酸、甘氨酸和谷氨酸)。可以包含例如约10mM至500nM的量的冻干保护剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含抗体、融合蛋白、或缀合物，以及上述组分(例如，表面活性剂、缓冲剂、稳定剂、张力剂)中的一种或多种，并且基本上不含一种或多种防腐剂，诸如乙醇、苯甲醇、苯酚、间甲酚、对氯间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵以及它们的组合。在其他实施方案中，制剂中包含例如浓度范围为约0.001至约2％(w/v)的防腐剂。
试剂盒
本公开的方面还包括试剂盒。在某些实施方案中，试剂盒可用于实践本公开的方法，例如包括向个体施用本公开的药物组合物以将抗VV B5抗体、融合蛋白(例如，CAR)或缀合物靶向所述个体中牛痘病毒感染的癌细胞(包括但不限于癌细胞)的方法。
因此，在某些实施方案中，本公开的试剂盒包含本公开的任何药物组合物，以及向对其有需要的个体施用所述药物组合物的说明。试剂盒中包含的药物组合物可包含本公开的任何抗VV B5抗体、融合蛋白和/或缀合物，例如上文描述的任何抗体、融合蛋白和/或缀合物。应当理解的是，本公开的试剂盒可包含上文在与主题抗VV B5抗体、融合蛋白、缀合物和组合物相关的部分中描述的任何试剂和特征，出于简洁的目的，其在本文中不再详细重复。
本公开的试剂盒可包含以单位剂量(例如，安瓿)或多剂量形式存在的一定量的组合物。因此，在某些实施方案中，试剂盒可包含一个或多个(例如，两个或更多个)单位剂量(例如，安瓿)的组合物，所述组合物包含本公开的抗VV B5抗体、融合蛋白、和/或缀合物。如本文中所使用的，术语“单位剂量”是指适合作为用于人和动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含按足以产生期望效果的量计算的预定量的组合物。单位剂量的量取决于各种因素，例如所用的特定抗体、融合蛋白、和/或缀合物、要实现的效果和个体中与抗体、融合蛋白、和/或缀合物相关的药效动力学。在另外其他实施方案中，试剂盒可以包含单个多剂量的组合物。
在某些实施方案中，本公开的试剂盒包括用于将药物组合物中存在的抗VV B5抗体、融合蛋白或缀合物靶向个体中VV感染的细胞的说明。根据一些实施方案，受感染的细胞是患有癌症的个体中VV感染的癌细胞(例如，以治疗所述个体的癌症)，例如，通过向个体施用药物组合物，其中所述个体包含VV感染的癌细胞，并且其中抗VV B5抗体、融合蛋白(例如，CAR)或缀合物靶向至在受感染的癌细胞的表面上表达的VV抗原感染的癌细胞。
根据一些实施方案，本公开的试剂盒可进一步包含药物组合物，所述药物组合物包含VV(例如，JX-594、GL-ONC1、选自Western Reserve、Wyeth、Lister、Copenhagen、天坛、Patwadangar和Ankara改良牛痘病毒的VV毒株，等)。此类试剂盒可进一步包括用于例如在施用包含本公开的抗VV B5抗体、融合蛋白或缀合物的药物组合物之前，向患有癌症的个体施用有效量的包含VV的药物组合物以感染所述个体中的癌细胞(例如，感染患有癌症的个体中的癌细胞)的使用说明。
试剂盒中包含的说明书(例如，使用说明书(IFU))可以记录在合适的记录介质上。例如，说明书可以印刷在如纸或塑料等基材上。因此，说明书可以作为包装插页存在于试剂盒中、存在于试剂盒的容器或其组分的标签中(即，与包装或次包装有关联)等。在其他实施方案中，说明书作为存在于合适的计算机可读存储介质(例如，便携式闪存驱动器、DVD、CD-ROM、软盘等)上的电子存储数据文件存在。在另外其他实施方案中，试剂盒中不存在实际说明书，但是提供了用于从远程源，例如经由因特网，获得说明书的手段。该实施方案的一个示例是包括网址的试剂盒，可以在所述网址中查看说明书和/或可以从所述网址下载说明书。与说明书一样，用于获得说明书的方式被记录在合适的基材上。
方法
本公开的各方面还包括使用本公开的抗VV B5抗体、融合蛋白(例如，CAR)和缀合物的方法。所述方法可用于多种环境，包括体外和/或体内研究和/或临床应用中。
在某些方面中，提供了方法，所述方法包括向个体施用有效量的包含本公开的抗VV B5抗体中的任一者(包括包含此类抗体的融合蛋白或缀合物中的任一者)的药物组合物，其中所述个体包含VV感染的细胞，所述VV编码与抗体结合的VV B5抗原，并且其中所述抗VV B5抗体、融合蛋白或缀合物通过在受感染的细胞的表面上表达的VV B5抗原靶向受感染的细胞。根据一些实施方案，此类方法进一步包括，在向个体施用药物组合物之前，通过向所述个体施用有效量的VV来感染细胞。
当结合在受感染的细胞表面(例如，受感染的癌细胞表面)时，抗VV B5抗体(或其融合蛋白或缀合物)可以诱导细胞毒性，例如，经由抗体依赖性细胞毒性(ADCC)；经由在补体依赖性细胞毒性(CDC)中募集补体；经由抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)；经由表位扩散；或通过某种其他机制。抗体可以在Fc区中进行修饰以提供所需的或增强的效应子功能。这可以通过在抗体的Fc区中引入一个或多个氨基酸取代来实现。或者，在需要消除或减少效应子功能以最小化副作用或治疗并发症的情况下，可以使用某些其他Fc区。
根据一些实施方案，提供了方法，所述方法包括向个体施用有效量的包含本公开的抗VV B5抗体中的任一者(包括包含此类抗体的融合蛋白或缀合物中的任一者)的药物组合物，其中所述个体包含VV感染的癌细胞，所述VV编码与抗体结合的VV B5抗原，并且其中所述抗VV B5抗体、融合蛋白或缀合物通过癌症在受感染的癌细胞的表面上表达的VV B5抗原靶向受感染的癌细胞。根据一些实施方案，此类方法进一步包括，在向个体施用药物组合物之前，通过向所述个体施用有效量的VV来感染癌细胞。此类方法可用于例如治疗个体的癌症。
在某些实施方案中，药物组合物包含本公开的抗VV B5抗体缀合物中的任一者。例如，药物组合物可包含缀合物，其中抗VV B5抗体缀合至作为体内显像剂的可检测标记或放射性同位素。此类方法还可包括使用体内显像剂对个体中的受感染的细胞(例如，受感染的癌细胞)进行成像。向个体施用包含可检测标记或放射性同位素的缀合物的方法可用于对个体中的细胞(例如，癌细胞)进行成像，例如用于诊断、预后和/或疗法(例如，抗癌疗法)监测目的。
根据一些实施方案，药物组合物可以包含本公开的缀合物，其中抗VV B5抗体与选自化疗剂、毒素、辐射增敏剂、治疗性放射性同位素和允许对抗体进行体内成像的放射性同位素的药剂缀合。该试剂可以是以上缀合物部分中描述的任何此类试剂。
在某些实施方案中，提供了将与VV B5抗原特异性结合的CAR靶向个体中的VV感染的细胞(例如，VV感染的癌细胞)的方法。此类方法包括向个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本公开的CAR，其中个体中的靶细胞被VV感染并在其表面上表达VV B5抗原。CAR可以在细胞(例如，免疫细胞，诸如免疫效应细胞，例如T细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞等)的表面上表达。例如，CAR可能存在于T细胞的表面上，其中所述方法是将CAR T细胞靶向到个体中的受感染的细胞(例如，癌细胞)的方法。根据一些实施方案，此类方法进一步包括，在向个体施用药物组合物之前，通过向所述个体施用有效量的OV来感染细胞(例如，癌细胞)。此类方法可用于例如治疗个体的癌症。
可以通过多种方法制备包含在细胞表面上表达CAR的细胞的药物组合物。在一些实施方案中，本公开的细胞是通过用编码CAR的病毒载体转染细胞产生的。在一些实施方案中，细胞是T细胞，从而提供了产生CAR T细胞的方法。在一些实施方案中，此类方法包括活化T细胞(例如，从将施用CAR T细胞疗法的个体获得的T细胞)群，刺激T细胞群增殖，以及用编码CAR的病毒载体转导T细胞。在一些实施方案中，用编码CAR的逆转录病毒载体(例如，γ逆转录病毒载体)转导T细胞。在一些实施方案中，用编码CAR的慢病毒载体转导T细胞。
本公开的细胞可以是自体的/自体同源的(“自身的”)或非自体的(“非自身的”，例如同种异体的、同基因的或异种的)。如本文所用，“自体”是指来自同一个体的细胞。如本文所用的“同种异体”是指与对比细胞在遗传上不同的、相同物种的细胞。如本文所用的“同基因的”是指与对比细胞在遗传上相同的、不同个体的细胞。在一些实施方案中，细胞是从哺乳动物获得的T细胞。在一些实施方案中，哺乳动物是灵长类动物。在一些实施方案中，灵长类动物是人。
T细胞可以从许多来源获得，所述来源包括但不限于外周血、外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸膜积液、脾组织和肿瘤。在某些实施方案中，可以使用任何数量的已知技术(如沉降，例如FICOLLTM分离)从采集自个体的血液单位获得T细胞。
在一些实施方案中，使用分离的或纯化的T细胞群。在一些实施方案中，从PBMC纯化TCTL和TH淋巴细胞。在一些实施方案中，在活化、扩增和/或遗传修饰之前或之后，将TCTL和TH淋巴细胞分选成幼稚(TN)、记忆(TMEM)和效应(TEFF)T细胞亚群。用于这种分选的合适方法是已知的并且包括例如磁活化细胞分选(MACS)，其中TN是CD45RA+CD62L+CD95–；TSCM是CD45RA+CD62L+CD95+；TCM是CD45RO+CD62L+CD95+；并且TEM是CD45RO+CD62L–CD95+。用于此类分选的示例性方法描述于Wang等人(2016)Blood 127(24):2980-90中。
在一些实施方案中，表达以下标志物中的一种或多种标志物的特定T细胞亚群可以通过阳性或阴性选择技术进一步分离：CD3、CD4、CD8、CD28、CD45RA、CD45RO、CD62、CD127和HLA-DR。在一些实施方案中，可以通过阳性或阴性选择技术进一步分离表达一种或多种标志物的T细胞的特定亚群，所述标志物选自由以下组成的组：CD62L、CCR7、CD28、CD27、CD122、CD127、CD197；或CD38或CD62L、CD127、CD197和CD38。在一些实施方案中，制备的T细胞组合物不表达以下标志物中的一种或多种：CD57、CD244、CD 160、PD-1、CTLA4、TIΜ3和LAG3。在一些实施方案中，制备的T细胞组合物基本上不表达以下标志物中的一种或多种：CD57、CD244、CD 160、PD-1、CTLA4、TIΜ3和LAG3。
为了获得治疗有效剂量的T细胞组合物，可以对T细胞进行一轮或多轮的刺激、活化和/或扩增。T细胞通常可以使用如例如以下专利所述的方法来活化和扩增：美国专利6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；5,883,223；6,905,874；6,797,514；和6,867,041，这些专利中的每个以引用的方式整体并入本文用于所有目的。在一些实施方案中，T细胞被活化并扩增约1天至21天，例如约5天至21天。在一些实施方案中，在将编码CAR的核酸(例如，表达载体)引入T细胞之前，将所述T细胞活化并扩增约1天至约4天、约1天至约3天、约1天至约2天、约2天至约3天、约2天至约4天、约3天至约4天、或约1天、约2天、约3天、或约4天。
在一些实施方案中，在将编码CAR的核酸(例如，表达载体)引入T细胞之前，将所述T细胞活化和扩增约6小时、约12小时、约18小时或约24小时。在一些实施方案中，在将编码CAR的核酸(例如，表达载体)引入T细胞的同时活化所述T细胞。
在一些实施方案中，适合于T细胞培养的条件包括适当的培养基(例如，最小必需培养基或RPMI培养基1640或X-vivo 15,(Lonza))，以及增殖和活力所必需的一种或多种因子，包括但不限于血清(例如，胎牛或人血清)、白介素-2(IL-2)、胰岛素、IFN-γ、IL-4、IL-7、IL-21、GM-CSF、IL-10、IL-12、IL-15、TGFβ和TNF-α，或本领域技术人员已知的适用于细胞生长的任何其他添加剂。细胞培养基的另外的说明性示例包括但不限于RPMI 1640、Clicks、AEVI-V、DMEM、MEM、a-MEM、F-12、X-Vivo 15和X-Vivo 20、Optimizer，其添加有氨基酸、丙酮酸钠和维生素，是无血清的或补充有适当量的血清(或血浆)或一组限定的激素和/或足以让T细胞生长和扩增的量的细胞因子。
在一些实施方案中，通过显微注射、转染、脂转染、热休克、电穿孔、转导、基因枪、显微注射、DEAE-葡聚糖介导的转移等将编码CAR的核酸(例如，表达载体)引入细胞(例如，T细胞)中。在一些实施方案中，通过AAV转导将编码CAR的核酸(例如，表达载体)引入细胞(例如，T细胞)中。AAV载体可以包含来自AAV2的ITR和来自AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9或AAV10中任一者的血清型。在一些实施方案中，AAV载体包含来自AAV2的ITR和来自AAV6的血清型。在一些实施方案中，通过慢病毒或逆转录病毒转导将编码CAR的核酸(例如，表达载体)引入细胞(例如，T细胞)中。慢病毒载体骨架可以来源于HIV-1、HIV-2、visna-maedi病毒(VMV)、山羊关节炎-脑炎病毒(CAEV)、马传染性贫血病毒(EIAV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、或猴免疫缺陷病毒(SIV)。慢病毒载体可以是整合感受态或整合酶缺陷型慢病毒载体(TDLV)。在一个实施方案中，使用包含基于HIV的载体骨架(即HIV顺式作用序列元件)的IDLV载体。
在某些方面，提供了将与VV B5抗原特异性结合的缀合物靶向个体中的VV感染的细胞(例如，VV感染的癌细胞)的方法。此类方法包括向个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含缀合物，所述缀合物包含抗VV B5抗体，其中个体中的靶细胞(例如，癌细胞)被VV感染并在其表面上表达VV B5抗原。根据一些实施方案，此类方法进一步包括，在向个体施用药物组合物之前，通过向所述个体施用有效量的VV来感染细胞(例如，癌细胞)。此类方法可用于例如治疗个体的癌症。
在某些方面中，提供了方法，所述方法包括施用包含被VV感染的细胞(例如，癌细胞)的药物组合物。所述药物组合物可以进一步包含特异性结合受感染的细胞(例如，癌细胞)表达的VV B5抗原的本公开的抗VV B5抗体、缀合物或融合蛋白。细胞(例如，癌细胞)可能已在手术期间从个体身上去除。所述细胞(例如，癌细胞)可能已经在实验室中被改变(并被杀死)，以使它们在回输到患者体内时更容易由免疫系统进行攻击。然后，患者的免疫系统会攻击所述细胞和仍在体内的任何类似细胞。本公开的抗体、缀合物或融合蛋白可以根据这种方法用来促进专业APC上的Fc受体对肿瘤粒子/抗原的摄取，从而导致针对肿瘤的免疫应答增强。
药物组合物可以施用于多种个体中的任何一种个体。在某些方面，个体是“哺乳动物”或“哺乳动物类”，其中这些术语广泛用于描述哺乳动物类内的生物体，包含食肉动物(例如狗和猫)、啮齿目动物(例如小鼠、豚鼠和大鼠)和灵长类动物(例如人、黑猩猩和猴)。在一些实施方案中，个体是人。在某些方面，个体是细胞增殖性疾病(例如，癌症)的动物模型(例如，小鼠模型、灵长类动物模型等)。
对其有需要的个体可能患有细胞增殖性病症。“细胞增殖性疾病”意指其中多细胞生物中的一个或多个细胞亚群发生不希望的细胞增殖，从而导致伤害(例如，疼痛或生物体预期寿命缩短)的疾病。细胞增殖性疾病包含但不限于癌症、癌症前期、良性肿瘤、血管增殖性疾病(例如，关节炎、再狭窄等)、纤维化疾病(例如，肝硬化、动脉粥样硬化等)、银屑病、表皮囊肿和皮样囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细血管瘤和皮肤血管瘤、淋巴管瘤、痣病变、畸胎瘤、肾瘤、肌纤维瘤病、成骨肿瘤、发育不良性肿块、系膜细胞增殖性疾病等。
在一些实施方案中，个体患有癌症。本主题的方法可以用于治疗多种癌症。如本文所用，“肿瘤”是指所有肿瘤细胞的生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，以及所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常表征为不受调节的细胞生长/增殖的生理状况。可以使用本主题方法治疗的癌症的示例包含但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤和肉瘤。此类癌症的更具体的示例包含鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、胆管癌、膀胱癌、肝瘤、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、各种类型的头颈癌等。在某些实施方案中，个体患有选自以下的癌症：实体瘤、复发性多形性成胶质细胞瘤(GBM)、非小细胞肺癌、转移性黑素瘤、黑素瘤、腹膜癌、上皮性卵巢癌、多形性成胶质细胞瘤(GBM)、转移性结直肠癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、鳞状细胞癌、食管癌、胃癌、神经母细胞瘤、输卵管癌、膀胱癌、转移性乳腺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、复发性头颈癌、鳞状细胞癌、头颈癌、间变性星形细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤、乳腺癌、鳞状非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤、转移性肾细胞癌、基底细胞癌(基底细胞上皮瘤)和胶质肉瘤。在某些方面，个体患有选自以下的癌症：黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌(RCC)、膀胱癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈鳞状细胞癌(HNSCC)。
本公开的抗VV B5抗体、融合蛋白和缀合物可以经由选自以下的施用途径来施用：口服(例如，以片剂形式、胶囊形式、液体形式等)、肠胃外(例如，通过静脉内、动脉内、皮下、肌内或硬膜外注射)、局部、鼻内或肿瘤内施用。
本公开的抗VV B5抗体、融合蛋白和缀合物可以治疗有效量在药物组合物中施用。“治疗有效量”意指足以产生期望结果的剂量，例如，与对照相比，足以实现有益或期望的治疗(包含预防)结果(诸如使症状减轻)的量。关于癌症，在一些实施方案中，治疗有效量足以减慢肿瘤的生长、减小肿瘤的大小等。可以以一次或多次施用的方式来施用有效量。
如上所述，本公开的方面包括用于治疗个体(例如，个体的癌症)的方法。治疗意指至少改善一种或多种与个体的医学病状(例如，癌症)相关联的症状，其中改善以广义使用以指至少降低与所治疗的医学病状(例如，癌症)相关联的参数(例如，症状)的幅度。因此，治疗还包括医学病状(例如，癌症)或至少一种或多种与其相关联的症状被完全抑制(例如，防止发生)或停止(例如，终止)的状况，使得个体不再患有该医学病状(例如，癌症)，或至少不再患有表征该医学病状(例如，癌症)的症状。
本公开的抗VV B5抗体、融合蛋白或缀合物可单独或与第二试剂组合施用于个体。感兴趣的第二试剂包括但不限于经美国食品和药物管理局和/或欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗癌症的试剂。在一些实施方案中，第二试剂是免疫检查点抑制剂。感兴趣的免疫检查点抑制剂包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂、程序性细胞死亡-1(PD-1)抑制剂、程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域-3(TIM-3)抑制剂、吲哚胺(2,3)-双加氧酶(IDO)抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、T细胞活化的V结构域Ig抑制物(VISTA)抑制剂、B7-H3抑制剂，以及它们的任何组合。
当本公开的抗体、融合蛋白或缀合物与第二试剂一起施用时，所述抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂可以根据任何合适的施用方案施用于个体。根据某些实施方案，根据批准用于个体使用的投配方案施用缀合物和第二试剂。在一些实施方案中，与在不施用抗体、融合蛋白或缀合物的情况下施用第二试剂时所利用的投配方案相比，施用抗体、融合蛋白或缀合物允许根据涉及一种或多种较低和/或较少频率的剂量和/或减少的周期数的投配方案来施用第二试剂。在某些方面中，与在不施用第二试剂的情况下施用抗体、融合蛋白或缀合物时所利用的投配方案相比，施用第二试剂允许根据涉及一种或多种较低和/或较少频率的剂量和/或减少的周期数的投配方案来施用抗体、融合蛋白或缀合物。
在一些实施方案中，将一个或多个剂量的抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂同时施用于个体。“同时”是指抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂存在于同一药物组合物中，或抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂在1小时或更短、30分钟或更短、或15分钟或更短内作为单独的药物组合物施用。
在一些实施方案中，将一个或多个剂量的抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂连续施用于个体。
然而，在一些实施方案中，抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂以不同组合物和/或在不同时间施用于个体。例如，可以在施用第二试剂之前(例如，在特定周期中)施用抗体、融合蛋白或缀合物。或者，可以在施用抗体、融合蛋白或缀合物之前(例如，在特定周期中)施用第二试剂。待施用的第二药剂可以施用一段时间，该时间在待施用的第一药剂施用至少1小时、3小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时或高达5天或更久之后开始。
在一个示例中，在施用抗体、融合蛋白或缀合物之前将第二试剂施用于个体达期望的时间段。在某些方面中，此类方案“引发”癌细胞以增强抗体、融合蛋白或缀合物的抗癌效应。将施用第二试剂的步骤与施用抗体、融合蛋白或缀合物的步骤分开的这种时间段具有足够的时长以允许引发癌细胞，理想地使得抗体、融合蛋白或缀合物的抗癌效应增加。
在一些实施方案中，相对于其他试剂的施用，对一种试剂的施用进行具体地定时。例如，在一些实施方案中，施用抗体、融合蛋白或缀合物，以便观察特定效应(或预期观察到特定效应，例如基于示出给定投配方案与感兴趣的特定效应之间的相关性的群体研究)。
在某些方面，组合施用的药剂的所期望的相对给药方案可以根据经验评估或确定，例如使用离体、体内和/或体外模型；在一些实施方案中，这种评估或经验确定在患者群体中体内进行(例如，以便建立相关性)，或者在所关注的特定个体中。
在一些实施方案中，根据包含至少两个周期的间歇性投配方案施用抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂。当两种或超过两种试剂组合施用且每种试剂通过这种间歇的周期性方案施用时，不同试剂的单独剂量可以彼此相互交叉。在某些方面中，在第一试剂的剂量之后某一时间段施用一个或多个剂量的第二试剂。在一些实施方案中，在第一试剂的一个剂量之后的一段时间施用第二试剂的每个剂量。在某些方面，在施用第二试剂的一个剂量一段时间之后，接着施用第一试剂的每个剂量。在一些实施方案中，在第二试剂的至少两个剂量之间，施用第一试剂的两个或更多个剂量；在某些方面，在第一试剂的至少两个剂量之间，施用第二试剂的两个或更多个剂量。在一些实施方案中，同一试剂的不同剂量分开共同的时间间隔；在一些实施方案中，同一试剂的不同剂量之间的时间间隔是不同的。在某些方面，抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂的不同剂量彼此分开共同的时间间隔；在一些实施方案中，不同试剂的不同剂量彼此分开不同的时间间隔。
用于交叉两个间歇、循环给药方案的一个示例性方案可以包括：(a)第一给药期，在此期间向个体施用治疗有效量的抗体、融合蛋白或缀合物；(b)第一休息期；(c)第二给药期，在此期间向个体施用治疗有效量的第二试剂；以及(d)第二休息期。用于交叉两个间歇、循环给药方案的第二示例性方案可以包括：(a)第一给药期，在此期间向个体施用治疗有效量的第二试剂；(b)第一休息期；(c)第二给药期，在此期间向个体施用治疗有效量的抗体、融合蛋白或缀合物；以及(d)第二休息期。
在一些实施方案中，第一休息期和第二休息期可以对应于相同的小时数或天数。可替代地，在一些实施方案中，第一休息期和第二休息期是不同的，第一休息期比第二休息期长，或者反之亦然。在一些实施方案中，休息期中的每一个对应于120小时、96小时、72小时、48小时、24小时、12小时、6小时、30小时、1小时或更短时间。在一些实施方案中，如果第二休息期长于第一休息期，则可以将其定义为数天或数周而不是数小时(例如1天、3天、5天、1周、2周、4周或更长时间)。
如果第一休息期的时长是由特定的生物学事件或治疗事件的存在或发展确定的，则第二休息期的时长可以单独或组合地根据不同因素来确定。示例性的此类因素可包括施用疗法所针对的癌症的类型和/或阶段；抗体、融合蛋白或缀合物的性质(例如，药代动力学性质)；和/或患者对用抗体、融合蛋白或缀合物的疗法的响应的一个或多个特征。在一些实施方案中，可以根据所施用的试剂中的一种或另一种试剂的药代动力学特性(例如，如经由血浆浓度水平评定的)来调节一个或两休息期的时长。例如，当相关试剂的血浆浓度低于预定水平时，任选地在对个体响应的一个或多个特征进行评估或其他考虑时，可以认为相关的休息期完成了。
在某些方面中，可以凭经验确定施用特定试剂的周期数。而且，在一些实施方案中，与一个或多个其他周期相比，一个或多个周期所遵循的精确方案(例如，剂量的数量、剂量的间隔(例如，相对于彼此或相对于另一个事件，如施用另一种疗法)、剂量的量等)可以是不同的。
抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂可以经由任何合适的施用途径一起或独立地施用。可以经由独立地选自口服、肠胃外(例如，通过静脉内、动脉内、皮下、肌内或硬膜外注射)、局部或鼻腔施用的施用途径施用抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂。根据某些实施方案，抗体、融合蛋白或缀合物和第二试剂均同时(在相同的药物组合物或单独的药物组合物中)或连续地口服施用(例如，以片剂形式、胶囊形式、液体形式等)。
当所述方法进一步包括通过向个体施用VV来感染靶细胞(例如，癌细胞)时，可以采用任何合适的施用方案来感染癌细胞。在某些实施方案中，此类方法包括向个体同时施用VV和药物组合物。同时施用可以采取多种形式并且涵盖作为单独的组合物施用包含VV的第一组合物和包含抗体、融合蛋白或缀合物的药物组合物。根据一些实施方案，同时施用包括施用存在于同一组合物中的VV和抗体、融合蛋白或缀合物。在一个非限制性示例中，表达融合蛋白的细胞(例如，本公开的CAR T细胞)与VV同时施用，其中同时施用包括向个体施用被VV感染的细胞。例如，可以将感染VV的本公开的CAR T细胞施用于个体以实现将VV和CART细胞同时施用于个体。
在某些实施方案中，当所述方法还包括通过向个体施用VV来感染靶细胞(例如，癌细胞)时，在向个体施用药物组合物之前，通过向个体施用VV来感染靶细胞。
可以采用任何合适的方法来感染个体中的靶细胞(例如，癌细胞)。痘病毒复制发生在细胞质中，因为病毒复杂到足以获得基因组复制所需的所有功能。一旦进入细胞质，就由与芯相关的病毒酶进行基因表达。表达分为2个阶段：早期基因：其占基因组的约50％，并且在基因组复制之前表达；和晚期基因，其在基因组复制之后表达。表达的时间控制由晚期启动子提供，所述晚期启动子的活性依赖于DNA复制。基因组复制被认为涉及自引发，从而导致形成高分子量多联体，所述高分子量多联体随后被切割和修复以制造病毒基因组。病毒装配发生在细胞骨架中，并且可能涉及与细胞骨架蛋白(例如，肌动蛋白结合蛋白)的相互作用。在细胞质中形成了包涵体，所述包涵体成熟为病毒粒子。牛痘病毒在DNA病毒中是独一无二的，因为它只在宿主细胞的细胞质中复制。因此，需要大基因组来编码病毒DNA复制所需的各种酶和蛋白质。在复制期间，牛痘会产生以下几种外膜不同的感染形式：细胞内成熟病毒体(IMV)、细胞内包膜病毒体(IEV)、细胞相关包膜病毒体(CEV)和细胞外包膜病毒体(EEV)。
为了用VV感染靶细胞(例如，癌细胞)，使用合适的施用途径施用VV。施用途径可以随癌症的位置和性质而变化，并且可包括例如皮内、透皮、肠胃外、静脉内、肌内、鼻内、皮下、区域(例如，在肿瘤附近，特别是使用脉管系统或肿瘤的邻近脉管系统)、经皮、气管内、腹膜内、动脉内、膀胱内、瘤内、吸入、灌注、灌洗和口服施用和制剂。瘤内注射或直接注射到肿瘤脉管系统中被特别考虑用于离散的、实体的、可接近的肿瘤。局部、区域或全身施用也可能是合适的。可以有利地通过向肿瘤施用多次注射(例如以约1cm的间隔间隔开的多次注射)来接触病毒粒子。在适当的情况下也可以应用连续施用，例如通过将导管植入肿瘤中或肿瘤脉管系统中。此类连续灌注可以在施用开始后进行例如约1-2小时、至约2-6小时、至约6-12小时、或约12-24小时的时段。施用方案可能会有所不同，并且通常取决于肿瘤类型、肿瘤位置、疾病进展以及患者的健康和年龄。某些类型的肿瘤将需要更积极的治疗，而与此同时，某些患者无法忍受更多繁重的方案。临床医生将最适合做出此类决定。
核酸构建体的注射可以通过注射器或任何其他用于注射溶液的方法递送，只要表达构建体可以穿过注射所需的特定规格的针头即可。可用于施用VV的示例性无针注射系统在美国专利号5,846,233中例示。该系统的特征为喷嘴，所述喷嘴限定了用于保持溶液的安瓿室和用于将溶液从喷嘴推出到递送部位的能量装置。另一种示例性注射器系统是允许在任何深度处精确地多次注射预定量的溶液的注射器系统(美国专利号5,846,225)。VV粒子或编码其的核酸的混合物可以在与一种或多种赋形剂、载剂或稀释剂适当混合的水中制备。分散液也可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物和油中制备。
医生可能会开始以低于所需水平的水平的VV载体剂量开处方以达到所需的治疗效应，并逐渐增加剂量直至达到所需的效应。或者，医生可通过施用某一剂量的VV载体开始治疗方案，随后逐渐施用更低剂量直至达到治疗效应，例如一个或多个肿瘤的体积减小。
尽管有所附权利要求，但本公开还由以下实施方案定义。
1.一种特异性结合至牛痘病毒B5抗原(VV B5)的抗体，其中所述抗体包含：
可变重链(VH)多肽，其包含与SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列的70％或更高的序列同一性，其中所述VH多肽包含：
一个或多个选自由以下各项组成的组的突变：Q1E、E2V、Q3T、E5L/K、G9P、G10V、K13Q、E15G/T、G16E、S17T、T19R、T21S、T23A、A41P、R44K、G45A、T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、T78Q、V79L、T80Y/V、Q82T、T84N、R85S/N、L86M、T87R/D、A88P、A89E/V、T93V、F95Y、P112Q以及它们的任何组合，其中编号根据SEQ ID NO:1而定；
VH CDR1，其包含氨基酸序列SSYYMC(SEQ ID NO:13)，
VH CDR2，其包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYA(N/D)(W/S)(A/V)KG(SEQ ID NO:14)，和
VH CDR3，其包含氨基酸序列NAVGSSYYLYL(SEQ ID NO:17)；以及
可变轻链(VL)多肽，其包含与SEQ ID NO:7中列出的氨基酸序列的70％或更高的序列同一性，其中所述VL多肽包含：
一个或多个选自由以下各项组成的组的突变：A1D/E、Q2I、V3Q、L4M、T7S、S9A、P10T/S、V11L、A13L、A14S、V15P、G17D/E、T18R、V19A、I21L、S22T、Q44K、P45A/V、N47K/R、V60I、S62A、K65S、Q72E/D、D79S、E81Q、C82P、D83E、A85F/V、T87V、G103Q、E106K、V107L、V108E、V109I以及它们的任何组合，其中编号根据SEQ ID NO:7而定；
VL CDR1，其包含氨基酸序列QASQSVAGNNYLS(SEQ ID NO:18)，
VL CDR2，其包含氨基酸序列SVSTLAS(SEQ ID NO:19)，和
VL CDR3，其包含氨基酸序列QGYYNDGIWA(SEQ ID NO:20)。
2.根据实施方案1所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变E2V、E5L/K、E15G/T、R44K、R85S/N、T87R/D、A89E/V和P112Q中的一者、任何组合或每一者。
3.根据实施方案2所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变E2V、E5L/K、E15G/T、R44K、R85S/N、T87R/D、A89E/V、P112Q中的每一者。
4.根据实施方案2或实施方案3所述的抗体，其中所述E5L/K突变是E5L。
5.根据实施方案2至4中任一项所述的抗体，其中所述E15G/T突变是E15G。
6.根据实施方案2至5中任一项所述的抗体，其中所述R85S/N突变是R85S。
7.根据实施方案2至6中任一项所述的抗体，其中所述T87R/D突变是T87R。
8.根据实施方案2至7中任一项所述的抗体，其中所述A89E/V突变是A89E。
9.根据实施方案2至8中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变Q1E、K13Q、T19R、T21S、T23A、T84N、T93V和F95Y中的一者、任何组合或每一者。
10.根据实施方案2至9中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含VH CDR2，所述VHCDR2包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYADSVKG(SEQ ID NO:16)。
11.根据实施方案2至9中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、V79L和T80Y/V中的一者、任何组合或每一者。
12.根据实施方案11所述的抗体，其中所述T77N/S突变是T77N。
13.根据实施方案11或实施方案12所述的抗体，其中所述T80Y/V突变是T80Y。
14.根据实施方案11至13中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含VH CDR2，所述VH CDR2包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYADSVKG(SEQ ID NO:16)。
15.根据实施方案2或实施方案3所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变Q3T、E5L/K、G9P、G10V、E15G/T、G16E、S17T、A41P、G45A、T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、T78Q、T80Y/V、Q82T、R85S/N、L86M、T87R/D、A88P和A89E/V中的一者、任何组合或每一者。
16.根据实施方案15所述的抗体，其中所述E5L/K突变是E5K。
17.根据实施方案15或实施方案16所述的抗体，其中所述E15G/T突变是E15T。
18.根据实施方案15至17中任一项所述的抗体，其中所述S75N/T突变是S75T。
19.根据实施方案15至18中任一项所述的抗体，其中所述T77N/S突变是T77S。
20.根据实施方案15至19中任一项所述的抗体，其中所述T80Y/V突变是T80V。
21.根据实施方案15至20中任一项所述的抗体，其中所述R85S/N突变是R85N。
22.根据实施方案15至21中任一项所述的抗体，其中所述T87R/D突变是T87D。
23.根据实施方案15至22中任一项所述的抗体，其中所述A89E/V突变是A89V。
24.根据实施方案1至3中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ ID No:2-6的一者中列出的氨基酸序列的80％或更高、85％或更高、90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
25.根据实施方案2至9中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ ID No:3中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
26.根据实施方案10所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ IDNo:5中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
27.根据实施方案11至13中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ IDNo:2中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
28.根据实施方案14所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ IDNo:4中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
29.根据实施方案15至23中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ IDNo:6中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
30.根据实施方案1至29中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变T7S、P10T/S、V11L、A14S、G17D/E、T18R、P45A/V、N47K/R、K65S、Q72E/D、D79S、C82P、A85F/V、G103Q、E106K、V108E和V109I中的一者、任何组合或每一者。
31.根据实施方案30所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变T7S、P10T/S、V11L、A14S、G17D/E、T18R、P45A/V、N47K/R、K65S、Q72E/D、D79S、C82P、A85F/V、G103Q、E106K、V108E和V109I中的每一者。
32.根据实施方案30或实施方案31所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变G17D、S22T、Q44K、N47K和E81Q中的一者、任何组合或每一者。
33.根据实施方案30至32中任一项所述的抗体，其中所述P10T/S突变是P10T。
34.根据实施方案30至33中任一项所述的抗体，其中所述P45A/V突变是P45A。
35.根据实施方案30至34中任一项所述的抗体，其中所述Q72E/D突变是Q72E。
36.根据实施方案30至35中任一项所述的抗体，其中所述A85F/V突变是A85F。
37.根据实施方案33至36中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变A1D、Q2I、V3Q和L4M中的一者、任何组合或每一者。
38.根据实施方案30至32中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变D83E。
39.根据实施方案30至32或38中任一项所述的抗体，其中所述P10T/S突变是P10S。
40.根据实施方案30至32、38或39中任一项所述的抗体，其中所述P45A/V突变是P45V。
41.根据实施方案30至32或38至40中任一项所述的抗体，其中所述Q72E/D突变是Q72D。
42.根据实施方案30至32或38至41中任一项所述的抗体，其中所述A85F/V突变是A85V。
43.根据实施方案38至42中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变A1D、Q2I、V3Q和L4M中的一者、任何组合或每一者。
44.根据实施方案30或实施方案31所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变A1E、S9A、P10T、A13L、V15P、G17E、V19A、I21L、P45A、N47R、V60I、S62A、Q72D、D83E、A85F、T87V和V107L中的一者、任何组合或每一者。
45.根据实施方案44所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变A1E、S9A、P10T、A13L、V15P、G17E、V19A、I21L、P45A、N47R、V60I、S62A、Q72D、D83E、A85F、T87V和V107L中的每一者。
46.根据实施方案1、30或31所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ ID No:8-12的一者中列出的氨基酸序列的80％或更高、85％或更高、90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
47.根据实施方案33至36中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ IDNo:9中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
48.根据实施方案37所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ ID No:8中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
49.根据实施方案38至42中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ IDNo:11中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
50.根据实施方案43所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ ID No:10中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
51.根据实施方案44或实施方案45所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ IDNo:12中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
52.一种特异性结合至牛痘病毒B5抗原(VV B5)的抗体，其中所述抗体包含：
可变重链(VH)多肽，其包含：
VH CDR1，其包含氨基酸序列SSYYMC(SEQ ID NO:13)，
VH CDR2，其包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYADSVKG(SEQ ID NO:16)，和
VH CDR3，其包含氨基酸序列NAVGSSYYLYL(SEQ ID NO:17)；以及
可变轻链(VL)多肽，其包含：
VL CDR1，其包含氨基酸序列QASQSVAGNNYLS(SEQ ID NO:18)，
VL CDR2，其包含氨基酸序列SVSTLAS(SEQ ID NO:19)，和
VL CDR3，其包含氨基酸序列QGYYNDGIWA(SEQ ID NO:20)。
53.根据实施方案52所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
54.根据实施方案1至53中任一项所述的抗体，其中所述抗体是IgG。
55.根据实施方案54所述的抗体，其中所述抗体包含人Fc结构域。
56.根据实施方案1至53中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自由以下各项组成的组：Fab、F(ab')2和F(ab')。
57.根据实施方案1至53中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单链抗体。
58.根据实施方案57所述的抗体，其中所述单链抗体是scFv。
59.根据实施方案1至58中任一项所述的抗体，其中所述抗体是包含含有根据实施方案1至53中任一项所述的VH多肽-VL多肽对的第一抗原结合结构域的双特异性抗体。
60.根据实施方案59所述的抗体，其中所述双特异性抗体包含特异性结合除牛痘病毒B5抗原以外的抗原的第二抗原结合结构域。
61.根据实施方案60所述的抗体，其中所述除牛痘病毒B5抗原以外的抗原是免疫细胞表面抗原。
62.根据实施方案61所述的抗体，其中所述免疫细胞表面抗原是免疫效应细胞表面抗原。
63.根据实施方案62所述的抗体，其中所述免疫细胞表面抗原是T细胞表面抗原。
64.根据实施方案63所述的抗体，其中所述抗原是T细胞刺激分子。
65.根据实施方案64所述的抗体，其中所述T细胞刺激分子是CD3或CD28。
66.根据实施方案62所述的抗体，其中所述免疫细胞表面抗原是自然杀伤(NK)细胞表面抗原。
67.根据实施方案62所述的抗体，其中所述免疫细胞表面抗原是巨噬细胞表面抗原。
68.一种融合蛋白，所述融合蛋白包含：
根据实施方案1至53中任一项所述的抗体与异源氨基酸序列融合的链。
69.根据实施方案68所述的融合蛋白，其中所述异源氨基酸序列与所述抗体的所述链的C-末端融合。
70.根据实施方案68或实施方案69所述的融合蛋白，其中所述抗体是根据实施方案57或58所述的单链抗体。
71.根据实施方案70所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白是嵌合抗原受体(CAR)，其包含：
所述单链抗体；
跨膜结构域；和
细胞内信号传导结构域。
72.一种缀合物，所述缀合物包含：
根据实施方案1至67中任一项所述的抗体或根据实施方案68至71中任一项所述的融合蛋白；以及
与所述抗体或融合蛋白缀合的试剂。
73.根据实施方案72所述的缀合物，其中所述试剂选自由以下各项组成的组：化疗剂、毒素、辐射增敏剂、放射性同位素、可检测标记和半衰期延长部分。
74.根据实施方案73所述的缀合物，其中所述放射性同位素是治疗性放射性同位素。
75.根据实施方案73所述的缀合物，其中所述可检测标记是放射性标记。
76.根据实施方案75所述的缀合物，其中所述放射性标记是锆-89(89Zr)。
77.根据实施方案72至76中任一项所述的缀合物，其中所述试剂经由不可切割接头与所述抗体或融合蛋白缀合。
78.根据实施方案72至76中任一项所述的缀合物，其中所述试剂经由可切割接头与所述抗体或融合蛋白缀合。
79.根据实施方案78所述的缀合物，其中所述可切割接头是酶可切割接头。
80.根据实施方案79所述的缀合物，其中所述接头能够被溶酶体蛋白酶切割。
81.根据实施方案80所述的缀合物，其中所述接头能够被组织蛋白酶或纤溶酶切割。
82.一种核酸，所述核酸编码根据实施方案1至67中任一项所述的抗体的可变重链(VH)多肽、可变轻链(VL)多肽或两者。
83.一种核酸，所述核酸编码根据实施方案68至71中任一项所述的融合蛋白。
84.一种表达载体，所述表达载体包含根据实施方案82或实施方案83所述的核酸。
85.一种细胞，所述细胞包含：
根据实施方案82或实施方案83所述的核酸；或者
根据实施方案84所述的表达载体。
86.根据实施方案85所述的细胞，其中所述细胞包含根据实施方案83所述的核酸或包含根据实施方案83所述的核酸的表达载体。
87.根据实施方案86所述的细胞，其中所述核酸编码根据实施方案71所述的CAR，并且所述细胞在其表面上表达所述CAR。
88.根据实施方案87所述的细胞，其中所述细胞是免疫细胞。
89.根据实施方案88所述的细胞，其中所述细胞是免疫效应细胞。
90.根据实施方案89所述的细胞，其中所述细胞是T细胞。
91.根据实施方案89所述的细胞，其中所述细胞是NK细胞。
92.根据实施方案89所述的细胞，其中所述细胞是巨噬细胞。
93.一种细胞，所述细胞包含：
第一核酸，其编码根据实施方案1至53中任一项所述的抗体的可变重链(VH)多肽；以及
第二核酸，其编码所述抗体的可变轻链(VL)多肽。
94.根据实施方案93所述的细胞，所述细胞包含：
包含所述第一核酸的第一表达载体；以及
包含所述第二核酸的第二表达载体。
95.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案85至94中任一项所述的细胞。
96.根据实施方案95所述的药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案87至92中任一项所述的细胞。
97.根据实施方案95或实施方案96所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载剂。
98.一种产生根据实施方案1至53中任一项所述的抗体的方法，所述方法包括在适合根据实施方案85至94中任一项所述的细胞表达所述抗体的条件下培养所述细胞，其中产生了所述抗体。
99.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
根据实施方案1至67中任一项所述的抗体；以及
药学上可接受的载剂。
100.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
根据实施方案68至71中任一项所述的融合蛋白；以及
药学上可接受的载剂。
101.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
根据实施方案72至81中任一项所述的缀合物；以及
药学上可接受的载剂。
102.一种试剂盒，所述试剂盒包括：
根据实施方案95至97或99至101中任一项所述的药物组合物；以及
向对其有需要的个体施用所述药物组合物的说明。
103.根据实施方案102所述的试剂盒，其中所述药物组合物以一个或多个单位剂量存在。
104.根据实施方案102所述的试剂盒，其中所述药物组合物以两个或更多个单位剂量存在。
105.一种方法，所述方法包括：
向患有癌症的个体施用根据实施方案95至97或99至101中任一项所述的药物组合物，其中所述个体包含感染了牛痘病毒(VV)的癌细胞，并且其中所述抗体、融合蛋白或缀合物靶向至在所述被感染的癌细胞的所述表面上表达的被VV B5抗原感染的所述癌细胞。
106.根据实施方案105所述的方法，所述方法还包括在向所述个体施用所述药物组合物之前，通过向所述个体施用VV来感染所述癌细胞。
107.根据实施方案105或106所述的方法，其中所述方法是治疗所述个体的所述癌症的方法。
108.根据实施方案105至107中任一项所述的方法，其中向所述个体施用根据实施方案101所述的药物组合物，其中所述缀合物包含与作为体内显像剂的可检测标记或放射性同位素缀合的所述抗体，并且其中所述方法包括使用所述体内显像剂对所述个体中的所述感染的癌细胞进行成像。
以下实施例以说明性方式而不是以限制性方式提供。
实验
实施例1-人源化V区序列的设计和表达
本实施例描述了兔抗VV B5抗体A048的人源化可变区的设计和表达。亲本A048抗体描述于国际专利申请号PCT/CA202/051230中。使用基于序列的CDR移植将A048可变区(V区)人源化。使用计算机模拟同源性建模工具(Schrodinger Bioluminate)来分析来自每个可变(V)结构域的最接近比对的人种系序列的最佳拟合候选模板，其中兔CDR移植到非人源化A048亲本兔抗体和种系抗体中并与这些抗体进行比较。观察了互补决定区(CDR)和框架(FW)序列，同时考虑了Kabat、IMGT、Chothia和内部CDR注释的组合来定义抗原相互作用的参与。FW1的起始位置是根据IMGT数据库兔抗体序列选择的。同源性模型的结构分析评估了可能影响CDR稳定性和构象的构象或序列偏差，并鉴定了合适的回复突变。
据发现IGHV3_23最适合A048可变重链(VH)结构域的序列同源性。由于序列同源性较高，据发现常见种系IGHJ4_1最适合A048 VH FW4。据发现IGKV1_5最适合VL结构域序列同源性。另外，选择五个氨基酸不同的IGKV1_27作为一些氨基酸位置(IGKV1_5至IGKV1_27；T10S、A45V、E72D、D83E、F85V)，根据计算机模拟建模这些氨基酸位置可能会影响CDR稳定性。由于序列同源性较高，因此选择IGKJ4_1作为VL FW4。在2个VH候选物(A048_H3和A048_H4)中，CDR2延伸末端的3个氨基酸突被变为人序列N63D、W64S、A65V(兔至人)，从而使CDR2更加人源化。该区域距离VHCDR3相对较远，因此可能不参与抗原结合，但暴露在溶剂中，对免疫原性有潜在影响。在2个VH候选物(A048_H2和A048_H4)中，引入了FW3中从人至兔的回复突变(也称为HV4环)(人至兔：D74T、N75S、S76_T77delK、N77T、L79V、Y80T)，以评估对结合的潜在影响。在2个VL候选物(A048_L2和A048_L4)中，引入了从人至兔的FW1的N-末端交换(D1A、I2Q、Q3V、M4L)，以评估对结合的潜在影响。
将人源化VH结构域(A048_H1、A048_H2、A048_H3、A048_H4)和人源化VL结构域(A048_L1、A048_L2、A048_L3、A048_L4)组合以产生16个用于评估的人源化IgG。
首先使用结构同源性建模产生另一种人源化抗体，以使用Bioluminate软件根据综合评分和分辨率鉴定最佳模板。对CDR移植的原型V结构域进行结构分析，以检查构象和序列偏差。选择人Fv#3L7F模板来进行A048的兔CDR的结构移植。3L7F的最佳匹配人种系是VH的IGHV2，但未鉴定出显性IGKV家族。未通过计算机模拟观察到可能影响CDR稳定性和构象的构象或序列偏差。因此，如A048_H5L5所述，一旦将A048兔CDR移植到#3L7F VH和VL中就不会引入回复突变。
亲本和人源化VH和VL结构域的序列如表1所示。
合成人源化VH和VL序列，并将所述序列克隆到含有人IgG1重链或人κ轻链的恒定区的ptt5表达载体(NRC)中。为了产生重组抗体，使用FectoPro(Polyplus，目录号116-001)将VH和VL链质粒转染到HEK293细胞中。在分泌120小时后，通过离心和无菌过滤(0.22μm)清除含有抗体的上清液中的细胞。使用蛋白A(Purolite Praesto Jetted A050)树脂来纯化抗体。使用生物分光光度计通过280nm(A280)处的UV吸光度测量值来确定纯化抗体的浓度和收率。使用针对各个mAb序列确定的A280消光系数来计算浓度值。由A280测量值确定的收率(mg/L条件培养基，“CM”)如表9所示。人源化抗体的收率比亲本嵌合抗体的收率高4至8倍，这表明人源化抗体具有良好的可制造性。通过SDS-PAGE来测试抗体的纯度。通过HPLC-SEC来测定完整抗体的百分比。将抗体(12μl)添加到标准HPLC小瓶中的玻璃瓶插入件中。将样品(10μl)注射到具有WCL006 SEC色谱柱(Wyatt Technology，目录号：WTC-010S5)的HPLC(Agilent)中，并用PBS(pH 7.4)以0.5mL/min的流速洗脱40分钟。完整抗体的百分比由mAb峰的峰面积占其他峰(如果存在的话)的峰面积确定。HPLC-SEC结果显示于表9中。
实施例2-人源化抗体与VV B5的结合
通过ELISA评估人源化抗体与VV B5蛋白的结合。B5蛋白是使用Wyeth牛痘毒株(Dr.John Bell OHRI)的B5序列产生的。合成在ptt5表达载体(NRC)中具有用于生物素化的C-末端AVI标签和用于纯化的HIS6标签的B5基因，并使用293fectin(Thermo，目录号12347019)转染至HEK293-6E细胞(NRC)。在分泌96小时后，收集含蛋白质的上清液，并使用AKTA Pure FPLC系统通过IMAC和SEC纯化。利用PBS，pH 7.4使用与Superdex 75Increase10/300GL柱(Cytiva，目录号：29148721)连接的Superdex 200Increase 10/300GL柱(Cytiva，目录号：28990944)通过SEC进一步纯化蛋白质。将含有单体蛋白质的级分合并并且通过Amicon Ultra离心过滤装置10k MWCO来浓缩。
对于结合ELISA，将B5单体以1μg/mL涂覆在PBS中的96孔ELISA板(Greiner Bio-One High Bind)上，并在4℃处储存过夜。在PBS/Tween洗涤缓冲液中洗涤后，将板在封闭缓冲液(1％ BSA/PBS)中室温温育1小时。移除封闭缓冲液，并在封闭缓冲液中从100nm开始连续滴定添加每种抗B5hIgG1抗体。在室温温育1小时后，洗涤板三次，添加二抗(兔抗-hIgGHRP)1小时。洗涤板并添加TMB，然后添加2M H2SO4终止溶液。在分光光度计上读取OD450。所有人源化抗体以与A048兔亲本抗体相似的EC50结合至B5蛋白，如下表6和图1所示。
表6–人源化抗体与VV B5的结合
实施例3-人源化抗体与牛痘病毒感染的细胞的结合
通过流式细胞术测定与牛痘病毒感染的癌细胞的结合。将HT29(ATCC HTB-38)和SKOV3(ATCC#HTB-77)细胞以27.3×106个细胞/孔接种于T175组织培养瓶(Corning，目录号353112)中，放置于McCoy's 5A(Gibco，目录号16600-082)+10％胎牛血清(Corning，目录号35-015-CV)中，并在37℃、5％ CO2处放置至贴壁过夜。第二天，吸出培养基，并在27.3mL无血清McCoy’s 5A(1×104PFU/mL)中、在37℃、5％ CO2处，用VVdd(eGFP)或VVCopenhagen(YFP)(分别为牛痘病毒毒株Western Reserve和Copenhagen，均由Dr.John Bell,OHRI赠送)以的0.1的感染复数(MOI)感染细胞或者进行空白感染。在感染后2小时用27.3mLMcCoy's 5A+10％胎牛血清更换感染培养基，并在37℃、5％ CO2处温育。在感染后48小时，将每个烧瓶中的培养基吸入单独的50mL falcon管中。用10mL磷酸盐缓冲盐水(Gibco，目录号10010-023)冲洗细胞，并将洗涤液添加到相应的管中。通过在10mL细胞解离缓冲液(Gibco，目录号13151014)/烧瓶中在37℃处温育60分钟来解离细胞。同时，通过以400×g对管进行离心5分钟来沉淀培养物上清液中的细胞，并弃去上清液。在解离后，将细胞重悬于10mL PBS中，并转移至相应的管中，然后以400×g离心5分钟进行沉淀。弃去上清液，并使用在27.3mL PBS(Invitrogen，目录号L34955)中以1:1000稀释的LIVE/DEAD固定紫色死细胞染色剂在4℃处对细胞进行染色30分钟。在染色后，通过以400×g离心5分钟来沉淀细胞，并将细胞重悬于27.3mL染色缓冲液(磷酸盐缓冲盐水+2mM EDTA+0.5％牛血清白蛋白)中。将细胞以50μl/孔(5×104个细胞/孔)铺板于96孔V底板(Corning，目录号3894)中，并以400×g离心5分钟。将细胞以0.0034、0.017、0.085、0.43、2.1、10.7、53.6或268nM的浓度重悬于25μl/孔人抗B5抗体(A048-H1L1、A048-H1L2、A048-H1L3、A048-H1L4、A048-H2L1、A048-H2L2、A048-H2L3、A048-H2L4、A048-H3L1、A048-H3L2、A048-H3L3、A048-H3L4、A048-H4L1、A048-H4L2、A048-H4L3、A048-H4L4、A048-H5L5、A048或人IgG1K同种型对照)中，并在4℃处温育1小时，然后添加100μl染色缓冲液并在400×g处离心5分钟。
通过将样品与25μl2μg/mL AlexaFluor-647缀合的山羊抗人IgG(JacksonImmunoResearch，目录号109-605-098)在染色缓冲液中在4℃处温育30分钟来检测一抗结合。然后将细胞以50μl/孔4％多聚甲醛的PBS(Thermo Scientific，目录号19943-K2)中室温固定15分钟，然后用100μl染色缓冲液进行洗涤。将样品重悬于50μl染色缓冲液中，以便在Intellicyte iQue Screener PLUS流式细胞仪上采集数据，并使用Intellicyt ForeCyt软件进行分析。所有17种人源化抗体和A048亲本抗B5抗体均显示出与牛痘病毒感染的癌细胞相似的结合，如下表7和图2A-2C所示。图2A、2B和2C示出了分别与Western Reserve VV毒株感染的HT29细胞、Copenhagen VV毒株感染的HT29细胞和Western Reserve VV毒株感染的SKOV3细胞结合的人源化抗体。
表7-人源化抗体与VV感染细胞的结合
实施例4-人源化抗体对VV B5的亲和力
根据标准方案，在生物层干涉仪上使用无标记生物层干涉测量法来评估人源化抗体的亲和力。使用抗人捕获(AHC)生物传感器(Sartorius)以600s的负载捕获人源化抗B5抗体。然后将负载的传感器浸入B5单体分析物(40nM，1:2滴定)中，进行600s缔合和1800s解离。使传感器再生30s。无抗体捕获的对照生物传感器被用于双参考扣除。使用Octet数据分析软件v11.1来分析数据。亲本A048抗体的KD为9.5nM，所有17种人源化抗体均相似，KD范围为3-12nM(表8)。
表8-人源化抗体与VV感染细胞的结合
实施例5-人源化抗体自缔合测定
使用金纳米颗粒(Au-NP)(Ted Pella，目录号：15705)通过亲和捕获自相互作用纳米颗粒光谱法(AC-SINS)来测定抗体的自缔合倾向(1,2)。简而言之，使用山羊IgG(Jackson，目录号：005-000-003)和山羊抗人Fc IgG(Jackson，目录号：109-005-098，摩尔比1:4)来涂覆Au-NP。将混合物在室温处旋转温育1小时。添加最终浓度的聚(乙二醇)甲醚硫醇以淬灭反应。然后通过以13,000×g离心5分钟浓缩缀合的Au-NP。使用PBS原始体积的1/20部分来重悬Au-NP。将100μL 50μg/mL的每种抗体一式四份在96孔板(ThermoScientificTMNuncTM96孔聚丙烯MicroWellTM板(目录号：12565369))上与10μL浓缩Au-NP混合。将混合物在室温处温育2小时。使用Synergy Neo2读板器来测量波长扫描。最大吸光度之差(Δλmax)的计算方法是用每个反应的λmax减去PBS缓冲液的值一。通过Excel中的Linest函数使用二阶多项式拟合对数据进行分析。数据如表9所示。西妥昔单抗(DIN：02271249，Lily)、曲妥珠单抗(DIN：02240692，Roche)和英夫利昔单抗(DIN：02419475，Hospira)被用作对照。此前曾报道，英夫利昔单抗具有较高的AC-SIN(1)，并且根据文献<11被用作截止分数。
实施例6-人源化抗体多反应性测定
通过ELISA来测定人源化抗体针对带负电荷的生物分子的多反应性(3)。简而言之，用5μg/mL人胰岛素(SigmaAlrich，目录号：I9278)和10μg/mL双链DNA(SigmaAlrich，目录号：D1626-250MG)涂覆ELISA板(Nunc MaxiSorpTM平底，Thermo，目录号：44-2404-21)过夜。用ELISA缓冲液(PBS、1mM EDTA、0.05％ Tween-20，pH 7.4)来封闭板。将10μg/mL测试抗体一式四份加载到板上并温育2小时。然后添加0.01μg/mL与HRP缀合的山羊抗人Fc，并将板温育1小时。信号由TMB(Sigma，目录号：T0440-1L)产生，A450吸光度使用Synergy Neo2读板器来测量。对于每种测试的抗体，用未涂覆孔的信号来对信号进行归一化。数据如表9所示。西妥昔单抗(DIN：02271249，Lily)、曲妥珠单抗(DIN：02240692，Roche)和英夫利昔单抗(DIN：02419475，Hospira)被用作对照。此前已报道，这些对照抗体具有低多反应性，并且人源化抗VV B5抗体具有可比性。
实施例7-人源化抗体变性温度
使用Protein Thermo Shift Dye KitTM(ThermoFisher，目录号4461146)以差示扫描荧光法(DSF)测定人源化抗体的变性温度(Tm)。简而言之，在每个反应中使用31μg/mL的抗体。使用具有试剂盒手册中所述的推荐设置的Applied Biosystems QuantStudio 7Flex实时PCR系统生成抗体的解链曲线。然后使用ThermoFisher Protein Thermal Shift软件(v.1.3)来确定每种抗体的Tm。西妥昔单抗(DIN：02271249，Lily)、曲妥珠单抗(DIN：02240692，Roche)和英夫利昔单抗(DIN：02419475，Hospira)被用作对照。根据文献，Tm1≥65℃被用作可接受的截止值。表9提供了人源化抗体的DSF以及HPLC-SEC、AC-SINS和多反应性数据。
表9-人源化抗体收率和生物物理特征
实施例8-人源化抗体随时间推移与牛痘病毒感染的细胞的结合
本实施例描述了本公开的示例性人源化抗B5抗体与牛痘病毒感染的细胞随时间推移的结合的测定。
将HT29、SKOV3和OVCAR3细胞以20,000个细胞/孔接种于透明平底96孔组织培养板(Corning，目录号353072)的完全培养基中。对于HT29和SKOV3细胞，完全培养基是McCoy's5A(Gibco，目录号16600-082)+10％胎牛血清(Corning，目录号35-015-CV)。对于OVCAR3细胞，完全培养基是RPMI-1640(Gibco，目录号A10491-01)+0.01mg/mL牛胰岛素(Sigma目录号I0516-5ML)+20％胎牛血清，并在37℃、5％ CO2处放置至贴壁过夜。第二天，吸出培养基，在100μL无血清McCoy's 5A中、在37℃、5％CO2处，用VVddeGFP Western Reserve('WR')或VVCopenhagen(YFP)病毒('Cop')以0.1或1的感染复数(MOI)感染细胞或者进行空白感染。
在感染后2小时用100μL完全培养基(如上所示)更换感染培养基，并在37℃、5％CO2处温育。在感染后2、24、48、72和168小时，将培养物上清液转移至V底96孔板(Corning目录号3894)中。然后用50μL磷酸盐缓冲盐水(Gibco目录号L34955)洗涤细胞，并将洗涤液与上清液合并。然后通过在每孔25μL细胞解离缓冲液(Gibco，目录号13151014)中在37℃处温育30分钟来解离细胞。同时，通过以400×g对V底板进行离心5分钟来沉淀培养物上清液中的细胞，并弃去上清液。在解离后，将细胞重悬于100μL/孔PBS中，并与收获的上清液合并于V底板中。将细胞以400×g离心5分钟，并在4℃处重悬于在PBS(Invitrogen，目录号L34955)中以1:1000稀释的50μL/孔LIVE/DEAD固定紫色死细胞染色剂中30分钟。在染色后，用100μL/孔染色缓冲液(磷酸盐缓冲盐水+2mM EDTA+0.5％牛血清白蛋白)洗涤细胞，并通过400×g离心5分钟来沉淀细胞。将细胞以10nM的浓度重悬于50μL/孔AlexaFluor-647缀合的人源化抗牛痘病毒B5抗体(A048-H1L4或A048-H3L2)中，并在4℃处温育1小时，然后添加100μL染色缓冲液，以400×g离心5分钟。然后将细胞在50μL/孔4％多聚甲醛的PBS(ThermoScientific，目录号19943-K2)中室温固定15分钟，然后用100μL染色缓冲液清洗。将样品重悬于50μL染色缓冲液中，以便在Beckton Dickson LSRFortessa X-20上采集数据，并使用FlowJo 10.8.1软件进行分析。
结果显示，A048-H1L4和A048-H3L2的结合与牛痘病毒感染的细胞相似(图3A-HT29细胞；图3B–SKOV3细胞；图3C–OVCAR3细胞)。数据表明，两种抗体均结合来自不同癌症适应症的多种牛痘病毒感染的细胞系，以及感染不同牛痘病毒毒株的细胞。另外，数据显示A048-H1L4和A048-H3L2与牛痘病毒感染的细胞的结合可以在较长时间内发生。
实施例9-在人T细胞的慢病毒转导后人源化抗VV B5嵌合抗原受体(CAR)的设计、
检测和活化
本实施例中描述了包含本文别处所述的人源化抗VV B5抗体的嵌合抗原受体(CAR)。在此特定实施例中，如图图4A中示意性所示，人源化抗VV B5CAR构建体包含：GM-CSFRα前导序列；人源化B5 scFv(在本实施例中，A048_H3和A048_L2，称为B5-CAR-050，或者A048_H1和A048_L4，称为B5-CAR-051)；人CD8α铰链和跨膜结构域；人4-1BB细胞内信号传导结构域；以及人CD3ζ细胞内信号传导结构域。一些CAR构建体还可以包含由核糖体跳跃序列(例如，T2A核糖体跳跃序列)分开的报告蛋白(例如，eGFP或截短的EGFR(tEGFR))。CAR的氨基酸序列在表5中提供。
编码B5-CAR-050或B5-CAR-051的基因片段由Twist Biosciences合成。将基因片段克隆到第2代转移质粒(Twist Biosciences)中。使用LipofectamineTM3000转染试剂方案(ThermoFisher Scientific，目录号L300015)和第2代产生包装载体(AddGene)来产生编码VV-CAR构建体的慢病毒。为了优化CAR转导，从健康供体PBMC样本中分离出CD4+和CD8+T细胞群。将1×106个健康供体T细胞用Miltenyi TransActTM(Miltenyi Biotec，目录号130-111-160)活化，并在补充有3％人血清(Sigma，目录号H4522)、硫酸庆大霉素(Sandoz,DIN:02268531)和人类白介素7(Miltenyi Biotec，目录号130-095-367)和白介素15(MiltenyiBiotec，目录号130-095-764)(10ng/ml)的Miltenyi TexMACS GMP(Miltenyi Biotec，目录号170-076-309)培养基中生长。在活化后24小时，用B5-CAR-050或B5-CAR-051慢病毒以1.0-5.0的MOI转导T细胞。在另外的12天中，将细胞以低于1×106个细胞/ml的密度扩增。图4B示出了通过与链霉亲和素-PE结合的可溶性B5蛋白检测的CD3+和CAR表达数据。按顺序，CAR表达不存在于非转导的T细胞和仅tEGFR(SEQ ID NO:54)载体转导的T细胞上。抗VV B5CAR在用编码亲本兔B5-CAR-043CAR构建体的慢病毒转导的T细胞上检测到。然而，CAR表达在两种人源化CAR构建体(B5-CAR-050、B5-CAR-051)中最高。
产生表达VV B5抗原(例如，来自Wyeth VV毒株的B5抗原)的稳定细胞系(在本实施例中为癌细胞系)以进行CAR表征。将B5-CAR-050或B5-CAR-051 CAR T细胞与HT-29-B5和HT-29-WT(ATCC HTB-38)细胞、SKOV3-B5和SKOV3-WT(ATCCH TB-77)细胞、或者HEK293T-B5和HEK293T-WT(ATCC CRL-3216)一起铺板以进行共培养测定。将细胞以1:1的效应物:靶标(E:T)比率(2×105个总细胞)培养过夜(16小时)。第二天，用PBS洗涤细胞，用HumanTrustain FcX(Biolegend，目录号422302)封闭，并针对CD8 PerCP(Biolegend，目录号344708)、CD3 BV750(Biolegend，目录号344846)、CD137 APC(BD，目录号561702)和CD4AF700(Biolegend，目录号344622)进行染色。数据如图4C所示。当与表达适当靶抗原的细胞共培养时，B5-CAR-050和B5-CAR-051 CAR T细胞表现出CD137的表达增加，但是与WT细胞共培养时，CD137表达最小，这表明靶标特异性活化。与亲本B5-CAR-043 CAR T细胞相比，B5-CAR-050和B5-CAR-051 CAR T细胞均表现出更高的CD137表达。这些分析显示，原代PBMC来源的人T细胞可以很容易地转导以表达VV-CAR构建体，并且在转导后进行扩增。此外，这些数据表明，经转导表达B5-CAR-050或B5-CAR-051 CAR的效应T细胞在遇到所述VV B5抗原的靶细胞时经历活化。
实施例10-表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的人T细胞表现出对表达B5的靶细胞的
细胞毒性
如此前在实施例9中所述，使用编码萤火虫萤光素酶的哺乳动物表达转移质粒pCCL Luc Puromycin来产生慢病毒。将HT-29、SKOV3以及HEK293T-WT和-B5细胞系用这种编码萤光素酶的慢病毒转导，并在2周内选择对嘌呤霉素(1.5μg/ml，Sigma，目录号P8833)的抗性。将扩增的嘌呤霉素抗性细胞培养物用作VV-CAR杀伤测定的靶群体。将表达萤光素酶的靶标HT29、SKOV3和HEK293T细胞系以2×104个细胞、100μl/孔接种在96孔板(Corning，目录号3917)中，并温育过夜至贴壁。将扩增的原代人B5-CAR-050、B5-CAR-051、亲本B5-CAR-043和载体对照tEGFR T细胞群在96孔板中一式三份铺板(每孔100μl)，并以两倍系列稀释，建立相对于总体CAR表达的20:1至0.625:1的E:T比率跨度。然后将T细胞悬液转移到贴壁的肿瘤细胞中，使总体积达到200μl。此外，接种3孔的单独靶细胞和3孔的仅培养基以确定分别的最大和最小相对冷光单位(RLU)。将细胞在5％ CO2中在37℃处培养24小时至36小时。在温育后，向每个孔添加22μl的XenolightTM D-萤光素(Perkin Elmer，目录号122799)10X储备液，并在室温处避光温育10分钟。然后在发光读板器(ThermoFisher Varioskan Lux读板器)上扫描板。对一式三份孔取平均值，并通过以下等式确定特异性细胞毒性百分比：特异性细胞毒性百分比＝100×((Max发光RLU-测试发光RLU)/(Max发光RLU-Min发光RLU))。如图5A所示，B5-CAR-050、B5-CAR-051、亲本B5-CAR-043和载体对照tEGFR 1.25:1E:T共培养孔的特异性细胞毒性百分比和相对发光表现出对B5靶细胞系的高百分比细胞毒性特异性，以及tEGFR载体对照条件的高于背景的细胞毒性。此外，与亲本B5-CAR-043相比，B5-CAR-050和B5-CAR-051似乎表现出改善的总体细胞毒性。还在24小时对以10:1E:T与B5-CAR-050或B5-CAR-051T细胞共培养的表达B5的靶细胞进行细胞死亡的形态学迹象成像，并且与和WT肿瘤细胞一起培养的B5 CAR进行比较。当与表达B5靶标的肿瘤细胞系一起培养时，B5-CAR-050和B5-CAR-051表现出清晰的细胞聚集和细胞毒性迹象(图5B)。此外，CAR聚集的程度似乎大于亲本B5-CAR-043。这些结果表明，B5-CAR-050或B5-CAR-051T细胞有效且特异性地杀死表达B5的肿瘤细胞。此外，通过靶向肿瘤细胞的表面上表达的OV抗原，可使靶细胞对人源化VV-CAR介导的破坏易感。
实施例11-表达B5-CAR-050或B5-CAR-051的人T细胞表现出针对牛痘病毒感染的
肿瘤细胞的细胞毒性
将表达萤光素酶的靶标HT-29、SKOV3和HEK293T WT细胞系以2×104个细胞、100μl/孔接种在96孔板(Corning，目录号3917)中，并温育过夜至贴壁。第二天，用牛痘病毒(其非限制性示例包括Western Reserve毒株、Copenhagen毒株等等)在每孔50μl无血清DMEM(Gibco，目录号11995-040)中以0.01至1.0的感染复数感染肿瘤细胞，并且在37℃、5％ CO2中温育24小时。设置相应的空白未感染孔作为阴性对照。将扩增的原代人B5-CAR-050、B5-CAR-051、亲本B5-CAR-043和载体对照tEGFR T细胞群一式三份(每孔50μl)铺板于牛痘感染的板中，以获得10:1的E:T比率和200μl每孔的总体积。此外，对3孔的单独靶细胞(+/-感染)和3孔的仅T细胞(+/-感染)进行铺板，以确定最大和最小相对发光单位(RLU)。将细胞在5％CO2中在37℃处再培养24小时至48小时。每个孔接收22μl的XenolightTM D-萤光素(PerkinElmer，目录号122799)10X储备液，并在室温处避光温育10分钟。然后在发光读板器(ThermoFisher Varioskan Lux读板器)上扫描板。对一式三份孔的RLU取平均值，并如实施例10中所述测定特异性细胞毒性百分比。如图6A所示，B5-CAR-050、B5-CAR-051、亲本B5-CAR-043和载体对照tEGFR 10:1 E:T共培养孔的特异性细胞毒性百分比和相对发光表现出对牛痘病毒感染的靶细胞系的特异性细胞毒性百分比增加，以及tEGFR载体对照条件提供的高于背景的细胞毒性。在24小时对以10:1E:T与B5-CAR-050或B5-CAR-051T细胞共培养的牛痘病毒感染的靶细胞进行细胞死亡的形态学迹象成像，并且与和未感染的肿瘤细胞一起培养的B5 CAR进行比较(图6B-6D)。当与牛痘病毒感染的肿瘤细胞系一起培养时，B5-CAR-050和B5-CAR-051表现出清晰的细胞聚集和细胞毒性迹象。这些研究结果表明，B5-CAR-050和B5-CAR-051能够特异性检测并杀死牛痘病毒感染的肿瘤细胞。
实施例12-人源化B5-CAR针对牛痘病毒感染的异种移植肿瘤模型的抗肿瘤功效
HT-29荷瘤小鼠将接受牛痘病毒和人源化B5-CAR的组合治疗。第0天给NSG小鼠皮下移植1×106个细胞并监测肿瘤生长。当肿瘤达到可治疗的大小(约30至40mm2)时，给小鼠瘤内注射1×107PFU的牛痘病毒，总共接受1剂至3剂。在最后一次牛痘病毒注射后大约1天至3天，小鼠将接受经由尾静脉注射的5×106个B5-CAR阳性T细胞。每2天至3天记录一次肿瘤测量值，并监测动物的存活情况。对照组将接受瘤内PBS注射和/或经由尾静脉注射递送的空载体空白转导的T细胞的组合。图7A：不同治疗条件下的预期肿瘤面积。图7B：不同治疗条件下的预期总体存活率。
参考文献
1.Liu Y,Caffry I,Wu J,Geng SB,Jain T,Sun T,Reid F,Cao Y,Estep P,Yu Y,Vásquez M,Tessier PM,Xu Y.High-throughput screening for developability duringearly-stage antibody discovery using self-interaction nanoparticlespectroscopy.MAbs.2014Mar-Apr；6(2):483-92.doi:10.4161/mabs.27431.Epub 2013Dec6.PMID:24492294；PMCID:PMC3984336.
2.Shan L,Mody N,Sormani P,Rosenthal KL,Damschroder MM,EsfandiaryR.Developability Assessment of Engineered Monoclonal Antibody Variants with aComplex Self-Association Behavior Using Complementary Analytical and inSilico Tools.Mol Pharm.2018Dec 3；15(12):5697-5710.doi:10.1021/acs.molpharmaceut.8b00867.Epub 2018Nov 15.PMID:30395473.
3.Avery LB,Wade J,Wang M,Tam A,King A,Piche-Nicholas N,Kavosi MS,PennS,Cirelli D,Kurz JC,Zhang M,Cunningham O,Jones R,Fennell BJ,McDonnell B,Sakorafas P,Apgar J,Finlay WJ,Lin L,Bloom L,O'Hara DM.Establishing in vitroin vivo correlations to screen monoclonal antibodies for physicochemicalproperties related to favorable human pharmacokinetics.MAbs.2018Feb/Mar；10(2):244-255.doi:10.1080/19420862.2017.1417718.Epub 2018 Jan 29.PMID:29271699；PMCID:PMC5825195.
因此，以上仅说明本公开的原理。应当理解的是，本领域技术人员能够设计各种布置，尽管未在本文明确描述或示出，但所述各种布置体现了本发明的原理并且包括在本发明的精神和范围内。此外，本文列举的所有示例和条件性语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人为促进本领域的发展而贡献的概念，并且被解释为不限于这些具体列举的示例和条件。此外，本文叙述本发明的原理、方面和实施方案以及其具体示例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能等同物。另外，预期此类等同物包括当前已知的等同物以及未来开发的等同物，即，开发的不论结构如何执行相同功能的任何要素。因此，本发明的范围并不旨在限于本文示出和描述的示范性实施方案。
序列表
<110> 艾德梅尔治疗协会(ADMARE THERAPEUTICS SOCIETY)
省卫生服务局(PROVINCIAL HEALTH SERVICES AUTHORITY)
维多利亚大学工业合作股份有限公司(UVic Industry Partnerships Inc.)
艾玛·J·康明斯 (Cummins, Emma J.)
J·P·贝里奎斯特(Bergqvist, Jan Peter)
布拉德·纳尔逊(Nelson, Brad)
夸梅·图马西-博阿滕(Twumasi-Boateng, Kwame)
茵瑜·尤妮斯·郭(Kwok, Yin Yu Eunice)
弗朗索斯·伯纳德(Benard, Francois)
朱莉·卢梭(Rousseau, Julie)
林国贤(Lin, Kuo-Shyan)
朱利安·斯马辛斯基(Smazynski, Julian)
桑德·马蒂努斯·约翰内斯·范杜伊霍文(van Duijnhoven, Sander MartinusJohannes)
<120> 抗牛痘病毒抗原抗体以及相关组合物
和方法
<130> 0081436-243/89600450
<150> US 63/162,199
<151> 2021-03-17
<150> US 63/195,536
<151> 2021-06-01
<160> 56
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成序列
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Ala Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ala Gly Asn
20 25 30
Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Tyr Asn Asp
85 90 95
Gly Ile Trp Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 12
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 12
Glu Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ala Gly Asn
20 25 30
Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Tyr Asn Asp
85 90 95
Gly Ile Trp Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 13
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 13
Ser Ser Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 变体
<222> (13)..(13)
<223> 第13位的氨基酸是Asn或Asp
<220>
<221> 变体
<222> (14)..(14)
<223> 第14位的氨基酸是Trp或Ser
<220>
<221> 变体
<222> (15)..(15)
<223> 第15位的氨基酸是Ala或Val
<400> 14
Cys Ile Tyr Thr Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Xaa Xaa Xaa Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 15
Cys Ile Tyr Thr Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 16
Cys Ile Tyr Thr Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 17
Asn Ala Val Gly Ser Ser Tyr Tyr Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 18
Gln Ala Ser Gln Ser Val Ala Gly Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 19
Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 20
Gln Gly Tyr Tyr Asn Asp Gly Ile Trp Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 317
<212> PRT
<213> 牛痘病毒
<400> 21
Met Lys Thr Ile Ser Val Val Thr Leu Leu Cys Val Leu Pro Ala Val
1 5 10 15
Val Tyr Ser Thr Cys Thr Val Pro Thr Met Asn Asn Ala Lys Leu Thr
20 25 30
Ser Thr Glu Thr Ser Phe Asn Asn Asn Gln Lys Val Thr Phe Thr Cys
35 40 45
Asp Gln Gly Tyr His Ser Ser Asp Pro Asn Ala Val Cys Glu Thr Asp
50 55 60
Lys Trp Lys Tyr Glu Asn Pro Cys Lys Lys Met Cys Thr Val Ser Asp
65 70 75 80
Tyr Val Ser Glu Leu Tyr Asp Lys Pro Leu Tyr Glu Val Asn Ser Thr
85 90 95
Met Thr Leu Ser Cys Asn Gly Glu Thr Lys Tyr Phe Arg Cys Glu Glu
100 105 110
Lys Asn Gly Asn Thr Ser Trp Asn Asp Thr Val Thr Cys Pro Asn Ala
115 120 125
Glu Cys Gln Pro Leu Gln Leu Glu His Gly Ser Cys Gln Pro Val Lys
130 135 140
Glu Lys Tyr Ser Phe Gly Glu Tyr Ile Thr Ile Asn Cys Asp Val Gly
145 150 155 160
Tyr Glu Val Ile Gly Ala Ser Tyr Ile Ser Cys Thr Ala Asn Ser Trp
165 170 175
Asn Val Ile Pro Ser Cys Gln Gln Lys Cys Asp Ile Pro Ser Leu Ser
180 185 190
Asn Gly Leu Ile Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ile Gly Gly Val Ile His
195 200 205
Leu Ser Cys Lys Ser Gly Phe Ile Leu Thr Gly Ser Pro Ser Ser Thr
210 215 220
Cys Ile Asp Gly Lys Trp Asn Pro Ile Leu Pro Thr Cys Val Arg Ser
225 230 235 240
Asn Glu Lys Phe Asp Pro Val Asp Asp Gly Pro Asp Asp Glu Thr Asp
245 250 255
Leu Ser Lys Leu Ser Lys Asp Val Val Gln Tyr Glu Gln Glu Ile Glu
260 265 270
Ser Leu Glu Ala Thr Tyr His Ile Ile Ile Val Ala Leu Thr Ile Met
275 280 285
Gly Val Ile Phe Leu Ile Ser Val Ile Val Leu Val Cys Ser Cys Asp
290 295 300
Lys Asn Asn Asp Gln Tyr Lys Phe His Lys Leu Leu Pro
305 310 315
<210> 22
<211> 317
<212> PRT
<213> 牛痘病毒
<400> 22
Met Lys Thr Ile Ser Val Val Thr Leu Leu Cys Val Leu Pro Ala Val
1 5 10 15
Val Tyr Ser Thr Cys Thr Val Pro Thr Met Asn Asn Ala Lys Leu Thr
20 25 30
Ser Thr Glu Thr Ser Phe Asn Asp Lys Gln Lys Val Thr Phe Thr Cys
35 40 45
Asp Gln Gly Tyr His Ser Ser Asp Pro Asn Ala Val Cys Glu Thr Asp
50 55 60
Lys Trp Lys Tyr Glu Asn Pro Cys Lys Lys Met Cys Thr Val Ser Asp
65 70 75 80
Tyr Ile Ser Glu Leu Tyr Asn Lys Pro Leu Tyr Glu Val Asn Ser Thr
85 90 95
Met Thr Leu Ser Cys Asn Gly Glu Thr Lys Tyr Phe Arg Cys Glu Glu
100 105 110
Lys Asn Gly Asn Thr Ser Trp Asn Asp Thr Val Thr Cys Pro Asn Ala
115 120 125
Glu Cys Gln Pro Leu Gln Leu Glu His Gly Ser Cys Gln Pro Val Lys
130 135 140
Glu Lys Tyr Ser Phe Gly Glu Tyr Met Thr Ile Asn Cys Asp Val Gly
145 150 155 160
Tyr Glu Val Ile Gly Ala Ser Tyr Ile Ser Cys Thr Ala Asn Ser Trp
165 170 175
Asn Val Ile Pro Ser Cys Gln Gln Lys Cys Asp Met Pro Ser Leu Ser
180 185 190
Asn Gly Leu Ile Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ile Gly Gly Val Ile His
195 200 205
Leu Ser Cys Lys Ser Gly Phe Thr Leu Thr Gly Ser Pro Ser Ser Thr
210 215 220
Cys Ile Asp Gly Lys Trp Asn Pro Val Leu Pro Ile Cys Val Arg Thr
225 230 235 240
Asn Glu Glu Phe Asp Pro Val Asp Asp Gly Pro Asp Asp Glu Thr Asp
245 250 255
Leu Ser Lys Leu Ser Lys Asp Val Val Gln Tyr Glu Gln Glu Ile Glu
260 265 270
Ser Leu Glu Ala Thr Tyr His Ile Ile Ile Val Ala Leu Thr Ile Met
275 280 285
Gly Val Ile Phe Leu Ile Ser Val Ile Val Leu Val Cys Ser Cys Asp
290 295 300
Lys Asn Asn Asp Gln Tyr Lys Phe His Lys Leu Leu Pro
305 310 315
<210> 23
<211> 317
<212> PRT
<213> 牛痘病毒
<400> 23
Met Lys Thr Ile Ser Val Val Thr Leu Leu Cys Val Leu Pro Ala Val
1 5 10 15
Val Tyr Ser Thr Cys Thr Val Pro Thr Met Asn Asn Ala Lys Leu Thr
20 25 30
Ser Thr Glu Thr Ser Phe Asn Asn Asn Gln Lys Val Thr Phe Thr Cys
35 40 45
Asp Gln Gly Tyr His Ser Ser Asp Pro Asn Ala Val Cys Glu Thr Asp
50 55 60
Lys Trp Lys Tyr Glu Asn Pro Cys Lys Lys Met Cys Thr Val Ser Asp
65 70 75 80
Tyr Ile Ser Glu Leu Tyr Asn Lys Pro Leu Tyr Glu Val Asn Ser Thr
85 90 95
Met Thr Leu Ser Cys Asn Gly Glu Thr Lys Tyr Phe Arg Cys Glu Glu
100 105 110
Lys Asn Gly Asn Thr Ser Trp Asn Asp Thr Val Thr Cys Pro Asn Ala
115 120 125
Glu Cys Gln Pro Leu Gln Leu Glu His Gly Ser Cys Gln Pro Val Lys
130 135 140
Glu Lys Tyr Ser Phe Gly Glu Tyr Met Thr Ile Asn Cys Asp Val Gly
145 150 155 160
Tyr Glu Val Ile Gly Ala Ser Tyr Ile Ser Cys Thr Ala Asn Ser Trp
165 170 175
Asn Val Ile Pro Ser Cys Gln Gln Lys Cys Asp Ile Pro Ser Leu Ser
180 185 190
Asn Gly Leu Ile Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ile Gly Gly Val Ile His
195 200 205
Leu Ser Cys Lys Ser Gly Phe Ile Leu Thr Gly Ser Pro Ser Ser Thr
210 215 220
Cys Ile Asp Gly Lys Trp Asn Pro Val Leu Pro Ile Cys Val Arg Thr
225 230 235 240
Asn Glu Glu Phe Asp Pro Val Asp Asp Gly Pro Asp Asp Glu Thr Asp
245 250 255
Leu Ser Lys Leu Ser Lys Asp Val Val Gln Tyr Glu Gln Glu Ile Glu
260 265 270
Ser Leu Glu Ala Thr Tyr His Ile Ile Ile Val Ala Leu Thr Ile Met
275 280 285
Gly Val Ile Phe Leu Ile Ser Val Ile Val Leu Val Cys Ser Cys Asp
290 295 300
Lys Asn Asn Asp Gln Tyr Lys Phe His Lys Leu Leu Pro
305 310 315
<210> 24
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 24
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Asn Ala Val Gly Ser Ser Tyr Tyr Leu Tyr Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly
115 120 125
Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Ala Gln Val Leu Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ala Gly Asn Asn Tyr Leu Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Val
180 185 190
Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe
210 215 220
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Tyr Asn Asp Gly Ile Trp Ala Phe
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 25
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 25
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Asn Ala Val Gly Ser Ser Tyr Tyr Leu Tyr Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly
115 120 125
Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Ala Gln Val Leu Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ala Gly Asn Asn Tyr Leu Ser Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Val
180 185 190
Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val
210 215 220
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Tyr Asn Asp Gly Ile Trp Ala Phe
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 26
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 26
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 27
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 27
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro
20
<210> 28
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 28
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 29
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 29
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 30
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 30
Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
1 5 10 15
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
20 25 30
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 31
<211> 62
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 31
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile
20 25 30
Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala
35 40 45
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
50 55 60
<210> 32
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 32
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
35
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 33
Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 34
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 35
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 35
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
1 5 10 15
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
85 90 95
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
100 105
<210> 36
<211> 229
<212> PRT
<213> 智人
<400> 36
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 37
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人
<400> 37
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
20
<210> 38
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<400> 38
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
20
<210> 39
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 39
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu
20
<210> 40
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人
<400> 40
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 41
<211> 28
<212> PRT
<213> 智人
<400> 41
Met Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser
1 5 10 15
Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 42
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 42
Leu Cys Tyr Leu Leu Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu
1 5 10 15
Thr Ala Leu Phe Leu
20
<210> 43
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 43
Met Ala Leu Ile Val Leu Gly Gly Val Ala Gly Leu Leu Leu Phe Ile
1 5 10 15
Gly Leu Gly Ile Phe Phe
20
<210> 44
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人
<400> 44
Ile Ile Ser Phe Phe Leu Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu
1 5 10 15
Leu Phe Phe Leu Thr Leu Arg Phe Ser Val Val
20 25
<210> 45
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<400> 45
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 46
<211> 41
<212> PRT
<213> 智人
<400> 46
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 47
<211> 41
<212> PRT
<213> 智人
<400> 47
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Gly Gly His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 48
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<400> 48
Ala Leu Tyr Leu Leu Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His
1 5 10 15
Lys Pro Pro Gly Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln
20 25 30
Ala Asp Ala His Ser Thr Leu Ala Lys Ile
35 40
<210> 49
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 49
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 50
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 50
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 51
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 51
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 52
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 52
Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu
1 5 10 15
Val Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly
20 25 30
Glu Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile
35 40 45
Cys Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr
50 55 60
Leu Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys
65 70 75 80
Gln His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu
85 90 95
Arg Thr Ile Phe Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu
100 105 110
Val Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly
115 120 125
Ile Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr
130 135 140
Asn Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn
145 150 155 160
Gly Ile Lys Val Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly
180 185 190
Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu
195 200 205
Ser Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe
210 215 220
Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
225 230 235
<210> 53
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 53
Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Asp Asn Met Ala Ile Ile Lys Glu Phe
1 5 10 15
Met Arg Phe Lys Val His Met Glu Gly Ser Val Asn Gly His Glu Phe
20 25 30
Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu Gly Thr Gln Thr
35 40 45
Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys Gly Gly Pro Leu Pro Phe Ala Trp Asp
50 55 60
Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr Val Lys His
65 70 75 80
Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr Leu Lys Leu Ser Phe Pro Glu Gly Phe
85 90 95
Lys Trp Glu Arg Val Met Asn Phe Glu Asp Gly Gly Val Val Thr Val
100 105 110
Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile Tyr Lys Val Lys
115 120 125
Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val Met Gln Lys Lys
130 135 140
Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser Ser Glu Arg Met Tyr Pro Glu Asp Gly
145 150 155 160
Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys Gln Arg Leu Lys Leu Lys Asp Gly Gly
165 170 175
His Tyr Asp Ala Glu Val Lys Thr Thr Tyr Lys Ala Lys Lys Pro Val
180 185 190
Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn Val Asn Ile Lys Leu Asp Ile Thr Ser
195 200 205
His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile Val Glu Gln Tyr Glu Arg Ala Glu Gly
210 215 220
Arg His Ser Thr Gly Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
225 230 235
<210> 54
<211> 357
<212> PRT
<213> 智人
<400> 54
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly
20 25 30
Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe
35 40 45
Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala
50 55 60
Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu
65 70 75 80
Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile
85 90 95
Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu
100 105 110
Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala
115 120 125
Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu
130 135 140
Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr
145 150 155 160
Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys
165 170 175
Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly
180 185 190
Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu
195 200 205
Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys
210 215 220
Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu
225 230 235 240
Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met
245 250 255
Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala
260 265 270
His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val
275 280 285
Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His
290 295 300
Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro
305 310 315 320
Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala
325 330 335
Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly
340 345 350
Ile Gly Leu Phe Met
355
<210> 55
<211> 494
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 55
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly
20 25 30
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
35 40 45
Phe Ser Phe Ser Ser Ser Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Ser Ser Gly Ser
65 70 75 80
Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
85 90 95
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Asn Ala Val Gly Ser Ser Tyr
115 120 125
Tyr Leu Tyr Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
145 150 155 160
Gly Ala Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val
165 170 175
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ala Gly
180 185 190
Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
195 200 205
Leu Leu Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
225 230 235 240
Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Tyr Asn
245 250 255
Asp Gly Ile Trp Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr
260 265 270
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
275 280 285
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
290 295 300
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
305 310 315 320
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
325 330 335
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
340 345 350
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
355 360 365
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
405 410 415
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
420 425 430
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
435 440 445
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
450 455 460
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
465 470 475 480
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 56
<211> 494
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 56
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly
20 25 30
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
35 40 45
Phe Ser Phe Ser Ser Ser Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Ser Ser Gly Ser
65 70 75 80
Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
85 90 95
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Asn Ala Val Gly Ser Ser Tyr
115 120 125
Tyr Leu Tyr Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
145 150 155 160
Gly Ala Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
165 170 175
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ala Gly
180 185 190
Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys
195 200 205
Leu Leu Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg
210 215 220
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
225 230 235 240
Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Tyr Asn
245 250 255
Asp Gly Ile Trp Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr
260 265 270
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
275 280 285
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
290 295 300
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
305 310 315 320
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
325 330 335
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
340 345 350
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
355 360 365
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
405 410 415
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
420 425 430
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
435 440 445
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
450 455 460
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
465 470 475 480
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
Claims (108)
1.一种特异性结合至牛痘病毒B5抗原(VV B5)的抗体，其中所述抗体包含：
可变重链(VH)多肽，其包含与SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列的70％或更高的序列同一性，其中所述VH多肽包含：
一个或多个选自由以下各项组成的组的突变：Q1E、E2V、Q3T、E5L/K、G9P、G10V、K13Q、E15G/T、G16E、S17T、T19R、T21S、T23A、A41P、R44K、G45A、T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、T78Q、V79L、T80Y/V、Q82T、T84N、R85S/N、L86M、T87R/D、A88P、A89E/V、T93V、F95Y、P112Q以及它们的任何组合，其中编号根据SEQ ID NO:1而定；
VH CDR1，其包含氨基酸序列SSYYMC(SEQ ID NO:13)，
VH CDR2，其包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYA(N/D)(W/S)(A/V)KG(SEQ ID NO:14)，和
VH CDR3，其包含氨基酸序列NAVGSSYYLYL(SEQ ID NO:17)；以及
可变轻链(VL)多肽，其包含与SEQ ID NO:7中列出的氨基酸序列的70％或更高的序列同一性，其中所述VL多肽包含：
一个或多个选自由以下各项组成的组的突变：A1D/E、Q2I、V3Q、L4M、T7S、S9A、P10T/S、V11L、A13L、A14S、V15P、G17D/E、T18R、V19A、I21L、S22T、Q44K、P45A/V、N47K/R、V60I、S62A、K65S、Q72E/D、D79S、E81Q、C82P、D83E、A85F/V、T87V、G103Q、E106K、V107L、V108E、V109I以及它们的任何组合，其中编号根据SEQ ID NO:7而定；
VL CDR1，其包含氨基酸序列QASQSVAGNNYLS(SEQ ID NO:18)，
VL CDR2，其包含氨基酸序列SVSTLAS(SEQ ID NO:19)，和
VL CDR3，其包含氨基酸序列QGYYNDGIWA(SEQ ID NO:20)。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变E2V、E5L/K、E15G/T、R44K、R85S/N、T87R/D、A89E/V和P112Q中的一者、任何组合或每一者。
3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变E2V、E5L/K、E15G/T、R44K、R85S/N、T87R/D、A89E/V、P112Q中的每一者。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的抗体，其中所述E5L/K突变是E5L。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的抗体，其中所述E15G/T突变是E15G。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的抗体，其中所述R85S/N突变是R85S。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的抗体，其中所述T87R/D突变是T87R。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的抗体，其中所述A89E/V突变是A89E。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变Q1E、K13Q、T19R、T21S、T23A、T84N、T93V和F95Y中的一者、任何组合或每一者。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含VH CDR2，所述VHCDR2包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYADSVKG(SEQ ID NO:16)。
11.根据权利要求2至9中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、V79L和T80Y/V中的一者、任何组合或每一者。
12.根据权利要求11所述的抗体，其中所述T77N/S突变是T77N。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的抗体，其中所述T80Y/V突变是T80Y。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含VH CDR2，所述VHCDR2包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYADSVKG(SEQ ID NO:16)。
15.根据权利要求2或权利要求3所述的抗体，其中所述VH多肽包含突变Q3T、E5L/K、G9P、G10V、E15G/T、G16E、S17T、A41P、G45A、T74D、S75N/T、S76_T77insK、T77N/S、T78Q、T80Y/V、Q82T、R85S/N、L86M、T87R/D、A88P和A89E/V中的一者、任何组合或每一者。
16.根据权利要求15所述的抗体，其中所述E5L/K突变是E5K。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的抗体，其中所述E15G/T突变是E15T。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的抗体，其中所述S75N/T突变是S75T。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的抗体，其中所述T77N/S突变是T77S。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的抗体，其中所述T80Y/V突变是T80V。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的抗体，其中所述R85S/N突变是R85N。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的抗体，其中所述T87R/D突变是T87D。
23.根据权利要求15至22中任一项所述的抗体，其中所述A89E/V突变是A89V。
24.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ ID No:2-6的一者中列出的氨基酸序列的80％或更高、85％或更高、90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
25.根据权利要求2至9中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ ID No:3中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
26.根据权利要求10所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ ID No:5中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
27.根据权利要求11至13中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ ID No:2中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
28.根据权利要求14所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ ID No:4中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
29.根据权利要求15至23中任一项所述的抗体，其中所述VH多肽包含与SEQ ID No:6中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变T7S、P10T/S、V11L、A14S、G17D/E、T18R、P45A/V、N47K/R、K65S、Q72E/D、D79S、C82P、A85F/V、G103Q、E106K、V108E和V109I中的一者、任何组合或每一者。
31.根据权利要求30所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变T7S、P10T/S、V11L、A14S、G17D/E、T18R、P45A/V、N47K/R、K65S、Q72E/D、D79S、C82P、A85F/V、G103Q、E106K、V108E和V109I中的每一者。
32.根据权利要求30或权利要求31所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变G17D、S22T、Q44K、N47K和E81Q中的一者、任何组合或每一者。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的抗体，其中所述P10T/S突变是P10T。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的抗体，其中所述P45A/V突变是P45A。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的抗体，其中所述Q72E/D突变是Q72E。
36.根据权利要求30至35中任一项所述的抗体，其中所述A85F/V突变是A85F。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变A1D、Q2I、V3Q和L4M中的一者、任何组合或每一者。
38.根据权利要求30至32中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变D83E。
39.根据权利要求30至32或38中任一项所述的抗体，其中所述P10T/S突变是P10S。
40.根据权利要求30至32、38或39中任一项所述的抗体，其中所述P45A/V突变是P45V。
41.根据权利要求30至32或38至40中任一项所述的抗体，其中所述Q72E/D突变是Q72D。
42.根据权利要求30至32或38至41中任一项所述的抗体，其中所述A85F/V突变是A85V。
43.根据权利要求38至42中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变A1D、Q2I、V3Q和L4M中的一者、任何组合或每一者。
44.根据权利要求30或权利要求31所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变A1E、S9A、P10T、A13L、V15P、G17E、V19A、I21L、P45A、N47R、V60I、S62A、Q72D、D83E、A85F、T87V和V107L中的一者、任何组合或每一者。
45.根据权利要求44所述的抗体，其中所述VL多肽包含突变A1E、S9A、P10T、A13L、V15P、G17E、V19A、I21L、P45A、N47R、V60I、S62A、Q72D、D83E、A85F、T87V和V107L中的每一者。
46.根据权利要求1、30或31所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ ID No:8-12的一者中列出的氨基酸序列的80％或更高、85％或更高、90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
47.根据权利要求33至36中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ ID No:9中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
48.根据权利要求37所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ ID No:8中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
49.根据权利要求38至42中任一项所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ ID No:11中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
50.根据权利要求43所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ ID No:10中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
51.根据权利要求44或权利要求45所述的抗体，其中所述VL多肽包含与SEQ ID No:12中列出的氨基酸序列的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或者100％序列同一性。
52.一种特异性结合至牛痘病毒B5抗原(VV B5)的抗体，其中所述抗体包含：
可变重链(VH)多肽，其包含：
VH CDR1，其包含氨基酸序列SSYYMC(SEQ ID NO:13)，
VH CDR2，其包含氨基酸序列CIYTSSGSAYYADSVKG(SEQ ID NO:16)，和
VH CDR3，其包含氨基酸序列NAVGSSYYLYL(SEQ ID NO:17)；以及
可变轻链(VL)多肽，其包含：
VL CDR1，其包含氨基酸序列QASQSVAGNNYLS(SEQ ID NO:18)，
VL CDR2，其包含氨基酸序列SVSTLAS(SEQ ID NO:19)，和
VL CDR3，其包含氨基酸序列QGYYNDGIWA(SEQ ID NO:20)。
53.根据权利要求52所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的抗体，其中所述抗体是IgG。
55.根据权利要求54所述的抗体，其中所述抗体包含人Fc结构域。
56.根据权利要求1至53中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自由以下各项组成的组：Fab、F(ab')2和F(ab')。
57.根据权利要求1至53中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单链抗体。
58.根据权利要求57所述的抗体，其中所述单链抗体是scFv。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的抗体，其中所述抗体是包含含有根据权利要求1至53中任一项所述的VH多肽-VL多肽对的第一抗原结合结构域的双特异性抗体。
60.根据权利要求59所述的抗体，其中所述双特异性抗体包含特异性结合除牛痘病毒B5抗原以外的抗原的第二抗原结合结构域。
61.根据权利要求60所述的抗体，其中所述除牛痘病毒B5抗原以外的抗原是免疫细胞表面抗原。
62.根据权利要求61所述的抗体，其中所述免疫细胞表面抗原是免疫效应细胞表面抗原。
63.根据权利要求62所述的抗体，其中所述免疫细胞表面抗原是T细胞表面抗原。
64.根据权利要求63所述的抗体，其中所述抗原是T细胞刺激分子。
65.根据权利要求64所述的抗体，其中所述T细胞刺激分子是CD3或CD28。
66.根据权利要求62所述的抗体，其中所述免疫细胞表面抗原是自然杀伤(NK)细胞表面抗原。
67.根据权利要求62所述的抗体，其中所述免疫细胞表面抗原是巨噬细胞表面抗原。
68.一种融合蛋白，所述融合蛋白包含：
根据权利要求1至53中任一项所述的抗体与异源氨基酸序列融合的链。
69.根据权利要求68所述的融合蛋白，其中所述异源氨基酸序列与所述抗体的所述链的C-末端融合。
70.根据权利要求68或权利要求69所述的融合蛋白，其中所述抗体是根据权利要求57或58所述的单链抗体。
71.根据权利要求70所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白是嵌合抗原受体(CAR)，其包含：
所述单链抗体；
跨膜结构域；和
细胞内信号传导结构域。
72.一种缀合物，所述缀合物包含：
根据权利要求1至67中任一项所述的抗体或根据权利要求68至71中任一项所述的融合蛋白；以及
与所述抗体或融合蛋白缀合的试剂。
73.根据权利要求72所述的缀合物，其中所述试剂选自由以下各项组成的组：化疗剂、毒素、辐射增敏剂、放射性同位素、可检测标记和半衰期延长部分。
74.根据权利要求73所述的缀合物，其中所述放射性同位素是治疗性放射性同位素。
75.根据权利要求73所述的缀合物，其中所述可检测标记是放射性标记。
76.根据权利要求75所述的缀合物，其中所述放射性标记是锆-89(89Zr)。
77.根据权利要求72至76中任一项所述的缀合物，其中所述试剂经由不可切割接头与所述抗体或融合蛋白缀合。
78.根据权利要求72至76中任一项所述的缀合物，其中所述试剂经由可切割接头与所述抗体或融合蛋白缀合。
79.根据权利要求78所述的缀合物，其中所述可切割接头是酶可切割接头。
80.根据权利要求79所述的缀合物，其中所述接头能够被溶酶体蛋白酶切割。
81.根据权利要求80所述的缀合物，其中所述接头能够被组织蛋白酶或纤溶酶切割。
82.一种核酸，所述核酸编码根据权利要求1至67中任一项所述的抗体的可变重链(VH)多肽、可变轻链(VL)多肽或两者。
83.一种核酸，所述核酸编码根据权利要求68至71中任一项所述的融合蛋白。
84.一种表达载体，所述表达载体包含根据权利要求82或权利要求83所述的核酸。
85.一种细胞，所述细胞包含：
根据权利要求82或权利要求83所述的核酸；或者
根据权利要求84所述的表达载体。
86.根据权利要求85所述的细胞，其中所述细胞包含根据权利要求83所述的核酸或包含根据权利要求83所述的核酸的表达载体。
87.根据权利要求86所述的细胞，其中所述核酸编码根据权利要求71所述的CAR，并且所述细胞在其表面上表达所述CAR。
88.根据权利要求87所述的细胞，其中所述细胞是免疫细胞。
89.根据权利要求88所述的细胞，其中所述细胞是免疫效应细胞。
90.根据权利要求89所述的细胞，其中所述细胞是T细胞。
91.根据权利要求89所述的细胞，其中所述细胞是NK细胞。
92.根据权利要求89所述的细胞，其中所述细胞是巨噬细胞。
93.一种细胞，所述细胞包含：
第一核酸，其编码根据权利要求1至53中任一项所述的抗体的可变重链(VH)多肽；以及
第二核酸，其编码所述抗体的可变轻链(VL)多肽。
94.根据权利要求93所述的细胞，所述细胞包含：
包含所述第一核酸的第一表达载体；以及
包含所述第二核酸的第二表达载体。
95.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求85至94中任一项所述的细胞。
96.根据权利要求95所述的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求87至92中任一项所述的细胞。
97.根据权利要求95或权利要求96所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载剂。
98.一种产生根据权利要求1至53中任一项所述的抗体的方法，所述方法包括在适合根据权利要求85至94中任一项所述的细胞表达所述抗体的条件下培养所述细胞，其中产生了所述抗体。
99.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
根据权利要求1至67中任一项所述的抗体；以及
药学上可接受的载剂。
100.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
根据权利要求68至71中任一项所述的融合蛋白；以及
药学上可接受的载剂。
101.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
根据权利要求72至81中任一项所述的缀合物；以及
药学上可接受的载剂。
102.一种试剂盒，所述试剂盒包括：
根据权利要求95至97或99至101中任一项所述的药物组合物；以及
向对其有需要的个体施用所述药物组合物的说明。
103.根据权利要求102所述的试剂盒，其中所述药物组合物以一个或多个单位剂量存在。
104.根据权利要求102所述的试剂盒，其中所述药物组合物以两个或更多个单位剂量存在。
105.一种方法，所述方法包括：
向患有癌症的个体施用根据权利要求95至97或99至101中任一项所述的药物组合物，其中所述个体包含感染了牛痘病毒(VV)的癌细胞，并且其中所述抗体、融合蛋白或缀合物靶向至在所述被感染的癌细胞的所述表面上表达的被VV B5抗原感染的所述癌细胞。
106.根据权利要求105所述的方法，所述方法还包括在向所述个体施用所述药物组合物之前，通过向所述个体施用VV来感染所述癌细胞。
107.根据权利要求105或106所述的方法，其中所述方法是治疗所述个体的所述癌症的方法。
108.根据权利要求105至107中任一项所述的方法，其中向所述个体施用根据权利要求101所述的药物组合物，其中所述缀合物包含与作为体内显像剂的可检测标记或放射性同位素缀合的所述抗体，并且其中所述方法包括使用所述体内显像剂对所述个体中的所述感染的癌细胞进行成像。
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