CN117836007A - 一种pt偶联物及其用途 - Google Patents

一种pt偶联物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN117836007A
CN117836007A CN202280049014.5A CN202280049014A CN117836007A CN 117836007 A CN117836007 A CN 117836007A CN 202280049014 A CN202280049014 A CN 202280049014A CN 117836007 A CN117836007 A CN 117836007A
Authority
CN
China
Prior art keywords
conjugate
group
compound
conjugate according
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280049014.5A
Other languages
English (en)
Inventor
李季
张树人
李劼
郭子建
宋东帆
薛琪
赵劲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Nanchuang Chemical And Life Health Research Institute Co ltd
Nanjing Maijin Biotechnology Co ltd
Nanjing University
Original Assignee
Jiangsu Nanchuang Chemical And Life Health Research Institute Co ltd
Nanjing Maijin Biotechnology Co ltd
Nanjing University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Nanchuang Chemical And Life Health Research Institute Co ltd, Nanjing Maijin Biotechnology Co ltd, Nanjing University filed Critical Jiangsu Nanchuang Chemical And Life Health Research Institute Co ltd
Publication of CN117836007A publication Critical patent/CN117836007A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了一种Pt偶联物及其用途。该偶联物包含Pt化合物，例如Pt(IV)化合物。此外，该偶联物可以包含STING激动剂。该偶联物可以增强治疗和/或预防肿瘤的效果。还提供了一种包含该偶联物的组合物，以及该偶联物在治疗和/或预防肿瘤中的用途。

Description

一种PT偶联物及其用途
背景技术
铂类药物是无机化学在药学领域的一大成功。尽管铂类药物在临床上已使用了40多年，但它们仍然是最受欢迎的癌症化疗药物。与Pt(II)化合物的平面结构不同，Pt(IV)化合物具有八面体结构，因此后者比前者具有更稳定的反应性，并可能减少副作用和不良反应。
MSA-2是STING的激动剂，可以促进干扰素-β的分泌。通过口服和皮下施用，它可以优先靶向体内肿瘤，具有持久的抗肿瘤免疫力，并且耐受性良好。
抗体-药物偶联物(ADC)将高特异性单克隆抗体药物与小分子细胞毒性药物相结合，这可以增强肿瘤靶向性并减少副作用。与传统抗体药物相比，ADC可能在肿瘤部位释放高活性细胞毒素，具有更好的治疗效果和意义。
然而，目前几乎没有包含铂类药物的ADC。
发明内容
本申请提供了一种偶联物及其用途。该偶联物包含Pt化合物，例如Pt(IV)化合物。此外，偶联物可以包含STING激动剂。本申请的偶联物可以表现出以下特征：(1)增强治疗和/或预防肿瘤的效果；(2)减少副作用；(3)帮助了解Pt药物的机制；和/或(4)增强进入靶细胞(例如肿瘤细胞)的功效和/或效率。本申请还提供了一种组合物，该组合物包含本申请的偶联物，以及该偶联物在治疗和/或预防肿瘤中的用途。
在一个方面，本申请提供了一种偶联物，包含STING激动剂和Pt化合物。
在一些实施方案中，Pt化合物是Pt(IV)化合物或Pt(II)化合物。
在另一方面，本申请提供了式1的偶联物(D1)c1-(D2)c21，其中D1是STING激动剂，并且D1通过-COOH与D2连接；其中D2为Pt(IV)化合物，并且D2通过-OH与D1连接；c1、c2各自独立地为1至10的整数。
在一些实施方案中，D1选自以下组：
在一些实施方案中，D2是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
在一些实施方案中，R1是卤素。
在一些实施方案中，R1是Cl。
在一些实施方案中，R2是卤素。
在一些实施方案中，R2是Cl。
在一些实施方案中，R3是-NH3或
在一些实施方案中，R4是-NH3或-NH2-。
在一些实施方案中，D2是式II的化合物，其中R6、R7各自独立地为任何取代基，其中R6和R7可以形成环A；其中R3和R4可以形成环B。
在一些实施方案中，R6是CO-R8，并且R8不存在或是任何取代基。
在一些实施方案中，R8选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
在一些实施方案中，R7是-CO。
在一些实施方案中，R5选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，D2选自以下组：
在一些实施方案中，C1是1。
在一些实施方案中，C2是1。
在一些实施方案中，偶联物选自以下组：
在另一方面，本申请提供了式2的偶联物，M-(L1)a-(L2)b-(D2)c2-(D1)c12，其中M是生物大分子；其中D1是STING激动剂，并且D1通过-COOH与D2连接；其中D2是Pt(IV)化合物，并且D2通过-OH与D1连接；其中L1是连接子，并且与M连接；L2是连接子，并且与D2连接；a、b各自独立地为0至10的整数，条件是a和b不同时为0，c1、c2各自独立地为1至10的整数。
在一些实施方案中，M选自以下组：蛋白质、DNA、RNA和病毒。
在一些实施方案中，M是适配体。
在一些实施方案中，M是在细胞表面上表达的生物大分子。
在一些实施方案中，M是抗原结合蛋白或其片段。
在一些实施方案中，M是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程抗体、人抗体、单链抗体(scFv)或抗体片段。
在一些实施方案中，M通过半胱氨酸与L1连接。
在一些实施方案中，D1选自以下组：
在一些实施方案中，D2是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是任何取代基。
在一些实施方案中，R1是卤素。
在一些实施方案中，R1是Cl。
在一些实施方案中，R2是卤素。
在一些实施方案中，R2是Cl。
在一些实施方案中，R3是-NH3或
在一些实施方案中，R4是-NH3或-NH2-。
在一些实施方案中，D2是式II的化合物，其中R6、R7各自独立地为任何取代基，其中R6和R7可以形成环A；其中R3和R4可以形成环B。
在一些实施方案中，R6是CO-R8，并且R8不存在或是任何取代基。
在一些实施方案中，R8选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
在一些实施方案中，R7是-CO。
在一些实施方案中，R5选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下组：Cl、-OH-、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，D2选自以下组：
在一些实施方案中，C1是1。
在一些实施方案中，C2是1。
在一些实施方案中，a是1。
在一些实施方案中，b是1。
在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L2是
在一些实施方案中，L1和/或L2选自以下组：
在一些实施方案中，偶联物包含选自以下组的结构：
其中R是
在另一方面，本申请提供了式3的偶联物，(L)b-(D2)c2 3，其中D2是Pt(IV)化合物，L是连接子，并且与D2连接；c2、b各自独立地为1至10的整数。
在一些实施方案中，D2是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
在一些实施方案中，R1是卤素。
在一些实施方案中，R1是Cl。
在一些实施方案中，R2是卤素。
在一些实施方案中，R2是Cl。
在一些实施方案中，R3是-NH3或
在一些实施方案中，R4是-NH3或-NH2-。
在一些实施方案中，D2是式II的化合物，其中R6、R7各自独立地为任何取代基，其中R6和R7可以形成环A；其中R3和R4可以形成环B。
在一些实施方案中，R6是CO-R8，并且R8不存在或是任何取代基。
在一些实施方案中，R8选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
在一些实施方案中，R7是-CO。
在一些实施方案中，R5选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，D2选自以下组：
在一些实施方案中，L与D2的-OH连接。
在一些实施方案中，L选自以下组：任选取代的烷基-NH-CO-R1'，和CO-任选取代的烷基-R3'，其中R1'是任选取代的芳基，并且其中R3'是任选取代的芳基。
在一些实施方案中，L选自以下组：CO-(CH2O)n1-(CH2)n2-NH-CO-R1'和CO-(CH2)n3-R3'，其中n1、n2和n3各自独立地为1至10的整数。
在一些实施方案中，R1'选自以下组：
其中R2'是任选取代的芳基。
在一些实施方案中，R2'是/>
在一些实施方案中，R3'是
在一些实施方案中，L选自以下组：
在一些实施方案中，b是1。
在一些实施方案中，C2是1。
在一些实施方案中，偶联物选自以下组：
/>
/>
在另一方面，本申请提供了式4的偶联物，M-(L)b-(D2)c24，其中M是生物大分子；其中D2是Pt(IV)化合物，L是连接子，并且与D2连接；a、b各自独立地为0至10的整数，条件是a和b不同时为0，c1、c2各自独立地为1至10的整数。
在一些实施方案中，M选自以下组：蛋白质、DNA、RNA和病毒。
在一些实施方案中，M是适配体。
在一些实施方案中，M是在细胞表面上表达的生物大分子。
在一些实施方案中，M是抗原结合蛋白或其片段。
在一些实施方案中，M是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程抗体、人抗体、单链抗体(scFv)或抗体片段。
在一些实施方案中，M包含用于亲核加成反应的官能团。
在一些实施方案中，M通过半胱氨酸与L连接。
在一些实施方案中，L与D2的-OH连接。
在一些实施方案中，D2是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
在一些实施方案中，R1是卤素。
在一些实施方案中，R1是Cl。
在一些实施方案中，R2是卤素。
在一些实施方案中，R2是Cl。
在一些实施方案中，R3是-NH3或
在一些实施方案中，R4是-NH3或-NH2-。
在一些实施方案中，D2是式II的化合物，其中R6、R7各自独立地为任何取代基，其中R6和R7可以形成环A；其中R3和R4可以形成环B。
在一些实施方案中，R6是CO-R8，并且R8不存在或是任何取代基。
在一些实施方案中，R8选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
在一些实施方案中，R7是-CO。
在一些实施方案中，R5选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，D2选自以下组：
在一些实施方案中，L选自以下组：任选取代的烷基-NH-CO-R1'，和CO-任选取代的烷基-R3'，其中R1'是任选取代的芳基，并且其中R3'是任选取代的芳基。
在一些实施方案中，L选自以下组：CO-(CH2O)n1-(CH2)n2-NH-CO-R1'和CO-(CH2)n3-R3'，其中n1、n2和n3各自独立地为1至10的整数。
在一些实施方案中，R1'选自以下组：
其中R2'是任选取代的芳基。
在一些实施方案中，R2'是/>
在一些实施方案中，R3'是
在一些实施方案中，L选自以下组：
在一些实施方案中，b是1。
在一些实施方案中，C2是1。
在一些实施方案中，偶联物包含选自以下组的结构：
/>
/>
在另一方面，本申请提供了一种药物组合物，包含本申请的偶联物和药学上可接受的载体。
在另一方面，本申请提供了一种用于调整受试者的肿瘤微环境的方法，包括向所述受试者施用本申请的偶联物或本申请的药物组合物。
在另一方面，本申请提供了一种用于调节受试者免疫反应的方法，包括向所述受试者施用本申请的偶联物，或本申请的药物组合物。
在另一方面，本申请提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用本申请的偶联物，或本申请的药物组合物。
在一些实施方案中，该疾病包括肿瘤和/或自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，肿瘤包括实体瘤和/或非实体瘤。
从以下详细描述中，本申请的另外的方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中仅示出和描述了本申请的说明性实施方案。如将认识到的，本应用能够具有其它和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本申请。因此，附图和说明书应被认为是说明性的，而不是限制性的。
通过参考并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度就如同每个单独的出版物、专利或专利申请都被具体地和单独地指出以引用的方式并入。
附图说明
在所附权利要求中具体阐述了本发明的新颖特征。通过参考以下详细描述和附图(本文中也称为“图(figure)(FIG.)”和“图(Fig.)”)，将获得对本发明的特征和优点的更好理解，所述详细描述阐述了采用本发明原理的说明性实施方案，其中：
图1示出了本申请的式1的偶联物的结构。
图2示出了本申请的式1的偶联物的质谱图。
图3A-图3B示出了本申请的式1的偶联物的细胞摄取能力。
图4A-图4B示出了本申请的式1的偶联物的肿瘤体积。
图5A-图5B示出了本申请的式1的偶联物的CD8+T淋巴细胞的百分比。
图6示出了本申请的式3的偶联物的结构。
图7示出了本申请的式3的偶联物的色谱图和质谱图。
图8示出了本申请的式1的偶联物的结构。
图9示出了本申请的式1的偶联物的质谱图。
图10示出了本申请的式3的偶联物的抗肿瘤活性。
图11a-图11d示出了本申请的式4的偶联物的质谱图。
图12示出了本申请的式4的偶联物的质谱图。
图13示出了本申请的式4的偶联物的抗肿瘤活性。
图14示出了本申请的式4的偶联物的质谱图。
图15示出了本申请的式4的偶联物的质谱图。
图16示出了ADC-Pt的体内抗肿瘤活性。
图17示出了在注射ADC-Pt的肿瘤微环境中，CD8+T淋巴细胞和DC被激活，并且ADC-Pt可以诱导肿瘤免疫。
具体实施方式
虽然本文已示出和描述了本发明的各种实施方案，但是对于本领域技术人员来说，显然此类实施方案仅仅是作为实例提供的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文描述的本发明实施方案的各种替代方案。
如本文所用，术语“偶联物”通常指由分离的部分接合在一起形成的任何物质。在偶联物中，分离的部分可以在一个或多个活性位点相互接合。此外，分离的部分可以彼此共价或非共价缔合或连接，并表现出不同的化学计量摩尔比。偶联物可以包含肽、多肽、蛋白质、在体内代谢为活性剂的前药、聚合物、核酸分子、小分子、结合剂、模拟剂、合成药物、无机分子、有机分子和放射性同位素。例如，该偶联物可以包含药物和抗原结合蛋白，并且可以是抗体药物偶联物ADC。
如本文所用，术语“ADC”通常是指抗原结合蛋白与药物的连接。该连接可以是共价键，或者是非共价相互作用，如通过静电力。可以采用各种连接子形成免疫偶联物。此外，免疫偶联物可以以融合蛋白的形式提供，该融合蛋白可以由编码免疫偶联物的多核苷酸表达。如本文所用，“融合蛋白”是指通过接合两个或多个基因或基因片段而产生的蛋白质，这些基因或基因片段最初编码为单独的蛋白质(包括肽和多肽)。
如本文所用，术语“Pt化合物”通常是指任何包含铂的化合物。铂是一种化学元素(Pt)，是铂族元素的成员。铂可以是铂(II)或铂(IV)。
如本文所用，术语“Pt(IV)化合物”通常是指任何包含铂(IV)的化合物。铂(IV)是四价阳离子。铂(IV)可以表示为Pt4+。Pt(IV)化合物可以包含抗肿瘤药物，例如奥沙利铂。
如本文所用，术语“Pt(II)化合物”通常指任何包含铂(II)的化合物。铂(II)是二价阳离子。铂(II)可以表示为Pt2+。例如，Pt(II)化合物可以包含抗肿瘤药物，例如顺铂和卡铂。
如本文所用，术语“生物大分子”通常指生物分子，如核酸、蛋白质、抗体、碳水化合物、多糖、脂质和虱子。
如本文所用，术语“连接子”通常是指连接两个或更多个分子的化学部分或键。连接子可以是任何能够接合或连接两个或更多个支架的分子组装体。连接子可以是分子，其功能是充当支架中模块之间的柔性连接子，也可以是具有附加功能的分子。在本申请中，连接子可以用于将岩藻糖或岩藻糖衍生物与活性部分接合。不同长度的连接子允许人们将岩藻糖或岩藻糖衍生物与离活性部分不同距离的地方附接。
如本文所用，术语“抗原结合蛋白”通常是指特异性结合抗原决定簇的多肽分子。例如，抗原结合蛋白可以被定向到靶位点，例如，可以附接具有特定类型的肿瘤细胞或抗原决定簇的肿瘤基质上的实体(例如，效应子部分或第二抗原结合部分)是可能的。此外，如本文所定义，抗原结合蛋白可以包含抗体及其片段。例如，抗原结合蛋白可以包括抗体抗原结合结构域，该结构域包含抗体重链可变区和抗体轻链可变区。例如，抗原结合蛋白可以包含如本文进一步定义和本领域已知的抗体恒定区。有用的重链恒定区可以包含五种同种型：α、δ、ε、γ或μ。有用的轻链恒定区可以包含两种同种型：κ和λ。有用的轻链恒定区可以包含两种同种型之一：κ和λ。
如本文所用，术语“抗体”通常指特异性结合抗原表位或其模拟表位的多肽或蛋白质复合物。抗体包括完整抗体或与完整抗体竞争特异性结合的其结合片段，并包括嵌合抗体、人源化抗体、全长人抗体和双特异性抗体。结合片段包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、Fv和单链抗体。在一些实施方案中，抗体被称为免疫球蛋白，并且包括各种类别和同种型，如IgA(IgAl和IgA2)、IgD、IgE、IgM和IgG(IgG1、IgG3和IgG4)等。在一些实施方案中，如本文所用，术语“抗体”是指多克隆和单克隆抗体及其功能片段。抗体包括经修饰的或经衍生的抗体变体，其保持特异性结合表位的能力。抗体能够选择性地与目标抗原或表位结合。抗体可以包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体(mAbs)、人源化抗体和其他嵌合抗体、单链抗体(scFvs)、Fab片段、F(ab')2片段和二硫化物连接的Fvs(sdFv)片段。在一些实施方案中，抗体来自任何来源，诸如小鼠或人，包括其嵌合抗体。在一些实施方案中，抗体是人源化的。
如本文所用，术语“适配体”通常指与特定靶分子结合的寡核苷酸或肽分子。例如，适配体可以由DNA、RNA和/或XNA(DNA/RNA-基)组成。例如，适配体可以包含肽适配体。适配体能够与其靶标结合，并且适配体可以起到与抗体或其抗原结合部分相同的作用。
如本文所用，术语“衍生物”通常指预期表现出与受试者(母体)化合物所表现出的相似(例如，物理，或/和化学，或/和生物)活性的化合物。例如，衍生物可以是受试者化合物的前体、代谢物、盐和/或酯。
如本文所用，术语“芳基”通常指具有碳原子、具有烃环自由基(即单环烃环)或两至四个稠环的烃环体系，该环烃环可以是具有5个或6个碳原子的芳香族，并且形成烃环体系的环中的每一个环可以是芳香族的，并且独立地具有5个或6个碳原子。例如，芳基基团的实例可以包含苯基、萘基(naphthalenyl，即萘基)和蒽基。例如，芳基可以优选包含苯基。
如本文所用，术语“烷基”通常指至少一个碳原子(例如，1至20个碳原子)。“1至20个碳原子”可以指具有最多1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等的烷基的直链和/或支链基团，包含最多20个碳原子)，以及饱和脂肪族(即非芳香族)无环烃(即由碳原子和氢原子组成的基团)，包含相邻的碳-碳双键或碳-碳三键。例如，烷基可以包含1至10个碳原子。例如，烷基可以包含1至6个碳原子。
如本文所用，术语“药物”通常指任何改变受试者的生理机能的物质。在本申请中，药物可以包含任何具有所需生物活性和反应官能团以制备本申请的偶联物的化合物。所需的生物活性可以包括可用于诊断、治愈、减少、治疗或预防人类或其他动物疾病的活性。因此，只要它们具有必要的反应性官能团，这些化合物就可以与在官方的中国药典中、在官方的顺势疗法药典中、或在官方的国家处方集中、或其任何修正案中提及的术语“药物”相关联。示例性药物可能描述于美国医师案头参考(PDR)和美国食品药品管理局(FDA)维护的橙皮书中。新药可以不断得到发现和开发，本申请还将这些新药并入本申请的药物偶联物的“药物”中。
如本文所用，术语“Sting激动剂”通常是指能够与STING结合并激活STING的试剂。例如，STING活性的激活可以包括刺激炎性细胞因子，包含干扰素，如1型干扰素，包括IFN-a、IFN-b、3型干扰素，例如CXCL9、CCL4、CXCL11、CCL5、CCL3或CCL8。STING激动剂活性还可以包括刺激TANK结合激酶(TBK)1磷酸化、干扰素调节因子(IRF)激活(例如IRF3激活)、干扰素-y诱导蛋白(IP-10)或其他炎症蛋白和细胞因子的分泌。STING激动剂活性可以通过例如化合物刺激STING通路激活的能力来确定，如使用以下所检测的：干扰素刺激测定法、报告基因测定法(例如，hSTING wt测定法或THP-1双重测定法)、TBK1激活测定法、IP-10测定法或本领域技术人员已知的其他测定法。STING激动剂活性还可以由化合物增加编码STING或STING通路激活的蛋白质的基因转录水平的能力决定。例如，可以使用RNAseq测定法检测此种活性。
如本文所用，术语“MSA-2”通常指有效的、可口服的非核苷酸STING激动剂，作为具有纳摩尔亲和力的非共价二聚体与STING结合。MSA-2显示人STING亚型WT的EC50值为8.3μM。MSA-2可以刺激肿瘤中干扰素β分泌，以持久的抗肿瘤免疫诱导肿瘤消退，并在同系小鼠肿瘤模型中与抗PD-1协同作用。MSA-2的CAS编号为129425-81-6。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”通常指非API(API是指药学活性成分)，如用于形成药品的崩解剂、粘合剂、填充剂和润滑剂。药学上可接受的载体可能符合既定的政府标准，包括美国食品药品管理局和欧洲食品药品管理局颁布的标准，并且通常针对人体施用是安全的。例如，药学上可接受的载体可以包含仅在使用前的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液、乳液和/或无菌注射溶液或分散体。
术语“肿瘤”通常指以细胞生长失调或不受控制为特征的恶性肿瘤。例如，肿瘤可以包括原发性恶性肿瘤(例如，其细胞尚未迁移至受试者体内除原发性肿瘤部位以外的部位的肿瘤)和继发性恶性肿瘤(例如，由转移引起的肿瘤细胞迁移至不同于原发性肿瘤部位的继发性部位的肿瘤)。肿瘤可以包括实体瘤和/或非实体瘤。
术语“实体瘤”一般指通常不含囊肿或液体区域的异常组织肿块。实体瘤可以包括肉瘤和癌。实体瘤可以是恶性的、癌前性的和良性的。例如，实体瘤可以包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌和/或脑癌。
术语“肿瘤微环境”一般指肿瘤细胞周围复杂的微环境。例如，肿瘤微环境可以包括周围血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓来源的炎症细胞、各种信号分子和/或细胞外基质(ECM)。例如，肿瘤微环境可能窝藏癌症干细胞和其他有助于肿瘤发展和进展的分子。因此，在治疗过程中靶向和操纵肿瘤微环境中的细胞和因子可能有助于控制恶性肿瘤并实现积极的健康结果。
术语“自身免疫性疾病”通常指由免疫介导的对受试者自身器官的攻击引起的任何疾病和/或病症。自身免疫性疾病的实例可以包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(狼疮)、炎症性肠病(IBD)、多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、银屑病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、重症肌无力和/或血管炎。
如本文所用，术语“治疗”通常指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减少疾病(例如肿瘤)或其至少一种临床症状的进展。例如，治疗可以包括减轻或改善至少一个物理参数，包括患者可能无法辨别的那些参数。
如本文所用，术语“预防”通常指对疾病或病症的预防性治疗；或延缓疾病或病症的发作或进展。
如本文所用，除非本文中另外指示或上下文明显相矛盾，否则在本申请上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用术语“一”、“一个”、“所述”以及类似术语应视为涵盖单数与复数两者。
包含STING激动剂的偶联物
在一个方面，本申请提供了一种偶联物，包含STING激动剂和Pt化合物。
例如，Pt化合物可以是Pt(IV)化合物或Pt(II)化合物。例如，Pt化合物可以是Pt(IV)化合物。例如，偶联物可以是STING激动剂和Pt(IV)化合物。
在另一方面，本申请提供了一种式1的偶联物，(D1)c1-(D2)c21，其中D1可以是STING激动剂，并且D1可以通过-COOH与D2连接；其中D2可以为Pt(IV)化合物，并且D2可以通过-OH与D1连接；c1、c2可以各自独立地为1至10的整数。
例如，D1可以是非核苷酸STING激动剂。例如，D1可以具有-COOH。例如，D1可以选自以下组：
例如，D1可以是MSA-2。
例如，D2可以是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。/>
例如，R1可以是卤素。例如，R1可以是Cl。
例如，R2可以是卤素。例如，R2可以是Cl。
例如，R3可以是-NH3或
例如，R4可以是-NH3或.-NH2-。
例如，D2可以是式II的化合物，其中R6、R7各自独立地为任何取代基，其中R6和R7可以形成环A；其中R3和R4可以形成环B。
例如，R6可以是CO-R8，并且R8可以不存在或是任何取代基。
例如，R8可以选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
例如，R7可以是-CO。
例如，R5可以选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
例如，R5可以选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
例如，D2可以选自以下组：
例如，C1可以是1。
例如，C2可以是1。
例如，偶联物可以选自以下组： />
在一些情况下，式1的化合物，可以是表1中的化合物中的一种化合物。
表1
/>
/>
/>
在另一方面，本申请提供了式2的偶联物，M-(L1)a-(L2)b-(D2)c2-(D1)c12，其中M可以是生物大分子；其中D1可以是STING激动剂，并且D1可以通过-COOH与D2连接；其中D2可以是Pt(IV)化合物，并且D2可以通过-OH与D1连接；其中L1可以是连接子，并且可以与M连接；L2可以是连接子，并且可以与D2连接；a、b各自独立地为0至10的整数，条件是a和b不同时为0，c1、c2可以各自独立地为1至10的整数。
例如，M可以选自以下组：蛋白质、DNA、RNA和病毒。
例如，M可以是适配体。
例如，M可以是在细胞表面上表达的生物大分子。
例如，M可以是抗原结合蛋白或其片段。
例如，M可以是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程抗体、人抗体、单链抗体(scFv)或抗体片段。
例如，M可以通过半胱氨酸与L1连接。
例如，D1可以选自以下组：
例如，D2可以是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
例如，R1可以是卤素。例如，R1可以是Cl。
例如，R2可以是卤素。例如，R2可以是Cl。
例如，R3可以是-NH3或
例如，R4可以是-NH3或-NH2-。
例如，D2可以是式II的化合物，其中R6、R7各自独立地为任何取代基，其中R6和R7可以形成环A；其中R3和R4可以形成环B。
例如，R6可以是CO-R8，并且R8可以不存在或是任何取代基。
例如，R8可以选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
例如，R7可以是-CO。
例如，R5可以选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
例如，R5可以选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
例如，D2可以选自以下组：
例如，C1可以是1。
例如，C2可以是1。
例如，a可以是1。
例如，b可以是1。
例如，L1可以是式I的化合物，R可以是-F或-OH，其中R1可以是H、任选取代的烷基或任选取代的芳香基，其中R1'可以是H或其同位素，其中R2可以是H、任选取代的烷基或任选取代的芳香基，其中R3可以是H、任选取代的烷基或任选取代的芳香基，任选地，连接R1的C和连接R2的C形成环。例如，R1'可以是-H。例如，R1可以是-H。例如，R3可以是-H。例如，R2可以是/>其中R4可以选自以下组：-OH、-PO3H2、-SeH、-SH、任选取代的烷基-OH、任选取代的烷基-卤素、任选取代的烷基-N3、-B(OH)2、-卤素、-OTf、任选取代的烷基-NH2、-O-任选取代的烷基-C≡CH、-CO-NH-C≡CH-任选取代的烷基。例如，R2可以是其中R4可以选自以下组：-OH、-PO3H2、-SeH、-SH、-CH2OH、-CH2Br、-CH2N3、-B(OH)2、-Br、-OTf、-CH2NH2、-Cl、-OCH2C≡CH或-CO-NH-C≡CH。例如，R2可以是/>其中R4可以是-O-(CH2)n1-COO-R5，n1可以是1至10的整数，其中R5可以选自以下组：/>和H。例如，R2可以是/>其中R4可以是-O-(CH2)n2-CO-NH-R6，n2可以是1至10的整数，其中R6可以是-(CH2)n3-CO-R7，n3可以是1至10的整数，其中R7可以选自以下组：例如，R2可以是/>其中R4可以是-O-(CH2)n2-CO-NH-R6，n2可以是1至10的整数，其中R6可以是-(CH2)n4-R8，n4可以是1至10的整数，其中R8可以选自以下组：/> 例如，R2可以是/>其中R4可以是-O-(CH2)n2-CO-NH-R6，n2可以是1至10的整数，其中R6可以是-(CH2CH2-O)n5-(CH2)n6-NH-CO-O-R9，n5可以是1至10的整数，n6可以是1至10的整数，其中R9可以选自以下组：H和例如，R2可以是/>其中R4可以是-(OCH2CH2)n7-O-(CH2)n8-R10，n7可以是1至10的整数，R8可以是1至10的整数，其中R10可以选自以下组：-COOH、-NH2和例如，R2可以是/>其中R4可以是(OCH2CH2)n7-O-(CH2)n8-R10，n7可以是1至10的整数，R8可以是1至10的整数，其中R10可以选自以下组：-COOH、-NH2和其中R11可以选自以下组：任选取代的烷基-卤素、任选取代的烷基-N和O-任选取代的烷基。例如，R2可以是/>其中R4可以是-(OCH2CH2)n7-O-(CH2)n8-R10，n7可以是1至10的整数，R8可以是1至10的整数，其中R10可以选自以下组：-COOH、-NH2和其中R11可以选自以下组：-CF3、-CN和-OCH3。例如，R2可以是任选取代的烷基-CH＝CH-R12，其中R12可以是/>其中R13可以是-CH2N3。
例如，L1可以选自以下组： />
例如，L1可以是/>
例如，L2可以选自以下组：可裂解连接子、不可裂解连接子、亲水性连接子、疏水性连接子、带电连接子、不带电连接子和基于二羧酸的连接子。
例如，L2可以选自以下组：VC-PAB、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)、N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(SPDB)、N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)-2-磺基丁酸酯(sulfo-SPDB)、N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(SIA)、N-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB)、马来酰亚胺PEG NHS、N-4-(马来酰亚胺甲基)环己烷甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)，N-磺基琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷甲酸酯(磺基-SMCC)或2,5-二氧代吡咯烷-1-基17-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十七烷-1-酸(CX1-1)。
例如，L2可以是
例如，L1和/或L2可以选自以下组：
例如，偶联物可以包含选自以下组的结构：
/>
/>
其中R可以是
包含Pt(IV)化合物和连接子的偶联物
在另一方面，本申请提供了式3的偶联物，(L)b-(D2)c23，其中D2可以是Pt(IV)化合物，L可以是连接子，并且与D2连接；c2、b各自独立地是1至10的整数。
例如，D2可以是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
例如，R1可以是卤素。例如，R1可以是Cl。
例如，R2可以是卤素。例如，R2可以是Cl。
例如，R3可以是-NH3或
例如，R4可以是-NH3或.-NH2-。
例如，D2可以是式II的化合物，其中R6、R7各自独立地为任何取代基，其中R6和R7可以形成环A；其中R3和R4可以形成环B。
例如，R6可以是CO-R8，并且R8可以不存在或是任何取代基。
例如，R8可以选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
例如，R7可以是-CO。
例如，R5可以选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
例如，R5可以选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
例如，D2可以选自以下组：
例如，L可以与D2的-OH连接。
例如，L可以选自以下组：任选取代的烷基-NH-CO-R1'，和CO-任选取代的烷基-R3'，其中R1'可以是任选取代的芳基，并且其中R3'可以是任选取代的芳基。
例如，L可以选自以下组：CO-(CH2O)n1-(CH2)n2-NH-CO-R1'和CO-(CH2)n3-R3'，其中n1、n2和n3可以各自独立地是1至10的整数。
例如，R1'可以选自以下组： 其中R2'可以是任选取代的芳基。
例如，R2'可以是
例如，R3'可以是
例如，L可以选自以下组：
/>
例如，b可以是1。
例如，C2可以是1。
例如，偶联物可以选自以下组：
/>
/>
/>
在另一方面，本申请提供了式4的偶联物，M-(L)b-(D2)c24，其中M可以是生物大分子；其中D2可以是Pt(IV)化合物，L可以是连接子，并且可以与D2连接；a、b可以各自独立地为0至10的整数，条件是a和b不同时为0，c1、c2可以各自独立地为1至10的整数。
例如，M可以选自以下组：蛋白质、DNA、RNA和病毒。例如，M可以是适配体。例如，M可以是在细胞表面上表达的生物大分子。例如，M可以是抗原结合蛋白或其片段。例如，M可以是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程抗体、人抗体、单链抗体(scFv)或抗体片段。例如，M可以包含用于亲核加成反应的官能团。
例如，M可以通过半胱氨酸与L连接。
例如，L可以与D2的-OH连接。
例如，D2可以是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
例如，R1可以是卤素。例如，R1可以是Cl。
例如，R2可以是卤素。例如，R2可以是Cl。
例如，R3可以是-NH3或
例如，R4可以是-NH3或.-NH2-。
例如，D2可以是式II的化合物，其中R6、R7各自独立地为任何取代基，其中R6和R7可以形成环A；其中R3和R4可以形成环B。
例如，R6可以是CO-R8，并且R8可以不存在或是任何取代基。
例如，R8可以选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
例如，R7可以是-CO。
例如，R5可以选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
例如，R5可以选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
例如，D2可以选自以下组：
例如，L可以选自以下组：任选取代的烷基-NH-CO-R1'，和CO-任选取代的烷基-R3'，其中R1'可以是任选取代的芳基，并且其中R3’可以是任选取代的芳基。
例如，L可以选自以下组：CO-(CH2O)n1-(CH2)n2-NH-CO-R1'和CO-(CH2)n3-R3'，其中n1、n2和n3可以各自独立地为1至10的整数。
例如，R1'可以选自以下组： 其中R2’可以是任选取代的芳基。
例如，R2'可以是/>
例如，R3'可以是
例如，L可以选自以下组：
例如，b可以是1。
例如，C2可以是1。
例如，偶联物可以包含选自以下组的结构：
/>
/>
药物成分及用途
在另一方面，本申请提供了一种药物组合物，包含本申请的偶联物和药学上可接受的载体。
在另一方面，本申请提供了一种用于调节受试者的肿瘤微环境的方法，包括向所述受试者施用本申请的偶联物或本申请的药物组合物。
在另一方面，本申请提供了一种用于调节受试者免疫反应的方法，包括向所述受试者施用本申请的偶联物，或本申请的药物组合物。
在另一方面，本申请提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用本申请的偶联物，或本申请的药物组合物。
例如，该疾病可以包括肿瘤和/或自身免疫性疾病。
例如，肿瘤可以包括实体瘤和/或非实体瘤。例如，肿瘤可以包括乳腺肿瘤、卵巢肿瘤(例如乳突状卵巢腺癌)和/或胰腺肿瘤。
例如，疾病可以是肿瘤。例如，肿瘤可以是实体瘤。例如，肿瘤可以是非实体肿瘤。例如，实体瘤可以包括肉瘤和癌。肉瘤可以指血管、骨骼、脂肪组织、韧带、淋巴管、肌肉或肌腱中的肿瘤。癌可以指在上皮细胞中形成的肿瘤。设想实体瘤是非淋巴瘤实体瘤。例如，实体瘤可以根据形成实体瘤的细胞类型来命名。
例如，该疾病可以包括肿瘤和/或自身免疫性疾病。
例如，自身免疫性疾病可以包括肾小球肾炎、Goodpasture综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多发性肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关血管炎(例如，韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎)、葡萄膜炎、干燥综合征、克罗恩病、瑞特综合征、强直性脊柱炎、莱姆关节炎、格林-巴利综合征、桥本甲状腺炎和心肌病。
通常，本申请的偶联物可以以有效治疗本文所述疾病的量施用。本申请的偶联物可以以适于此途径的药物组合物的形式通过任何合适的途径施用，并且以对预期治疗有效的剂量施用。治疗医学病症进展所需的偶联物的治疗有效剂量是本领域的普通技术人员使用医学领域熟悉的临床前和临床方法容易确定的。如本文所用，术语“治疗有效量”通常指所施用的偶联物的量，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病的一种或多种症状。
偶联物和/或包含偶联物的组合物的剂量方案可以基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医疗状况；病情的严重程度；给药途径；以及所采用的特定化合物的活性。因此，剂量方案可以变化很大。
根据本发明的合适受试者包括哺乳动物受试者。例如，主体可以是哺乳动物，例如，主体可以是人。
实施例
阐述以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人认为是他们的发明的范围，也不旨在表示下面的实验是所进行的所有或唯一实验。已努力确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，但是应该考虑一定的实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压强是大气压或接近大气压。可以使用标准缩写，例如bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；nt，核苷酸；i.m.，肌内注射(地)；i.p.，腹膜内注射(地)；s.c.，皮下注射(地)；等等。
实施例1.含有MSA-2的单取代和二取代Pt(IV)前药的制备
MSA-2获得自HEOWNS，其用作合成含有MSA-2的单取代和二取代Pt(IV)前药的轴向配体。Pt(IV)通过氧化Pt(II)获得。MSA-2在30℃下与Pt(IV)反应24-48小时。单取代Pt(IV)MSA-2前药(化合物I)和二取代Pt(IV)MSA-2前药(化合物II)的结构如图1所示。通过NMR和HR-ESI-MS检测化合物I和II。检测结果如图2所示。
实施例2含有MSA-2的单取代和二取代Pt(IV)前药的细胞摄取能力测定
研究了化合物I和II的细胞摄取能力。测定按以下步骤进行：将PANC细胞系在5μM(μmol/L)浓度的化合物I、II和CDDP下测试3小时。用胰蛋白酶收获附着的细胞，并用PBS(4℃)洗涤两次。通过离心收集细胞沉淀，然后在95℃下用硝酸(100μL)消化2h，然后在95℃下添加H2O2(50μL)1.5h。最后，添加浓HCl(100μL)并保持在95℃，直至总体积小于50μL。然后添加水将溶液稀释至1mL，通过ICP-MS测定最终Pt含量。
图3A所示结果是化合物I的细胞摄取在3h内为64.7ng Pt/mg蛋白质，在6h内为155.7ng Pt/mg蛋白质。在相同条件下，化合物I的蛋白质摄取量为化合物II的约60倍，显著高于CDDP。图3B所示结果是化合物I的DNA种植量是化合物II的约4倍。MSA-2的添加有利于提高金属铂化合物的疗效。
实施例3含有MSA-2的单取代和二取代Pt(IV)前药的体外细胞毒性测定
对化合物I和II进行体外细胞毒性测定。测定按以下步骤进行：细胞系包括MCF-7、Caov3、PANC和Pan02。肿瘤细胞接种后，在补充有10％热灭活FBS(v/v)、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI-1640或DMEM培养基中培养过夜。所有培养物均保存在37℃下95％空气和5％ CO2的高度潮湿气氛的培养箱中。通过MTT测定法测量生长抑制。简言之，将培养基(100μL)中的每孔4000个细胞种植在96孔板(Falcon，CA)中。将细胞在37℃下用不同浓度的复合物一式三份处理72h。在PBS中制备CDDP的储备溶液，在DMSO中制备复合物I、II和配体L1、L2的储备溶液。将储备溶液在完全培养基(DMSO<0.5％)中稀释。将PBS缓冲液(每升8g NaCl，0.2g KCl，1.44g Na2HPO4和0.24g KH2PO4，pH 7.40)中的等分MTT溶液(20μL，5mg/mL)添加到每个孔中并孵育4h。除去上清液，添加DMSO(150μL)以溶解MTT甲臜。摇动板30分钟后，使用Tecan Sunrise ELISA读数仪在570nm处测定MTT甲臜的量。光密度(OD)用于计算细胞活力相对于未处理对照值的百分比。在计算之前，从每个值中减去在无细胞培养基中孵育的MTT的背景读数。复合物的IC50值从72h时的拟合抑制曲线中获得。使用来自三次重复的数据计算平均IC50。
测试结果表明，化合物I和II的抗癌活性良好。化合物I的抗癌选择性好，对胰腺癌细胞系PANC和Pan02的抗癌活性为纳摩尔(IC50＝0.06μM和0.05μM)，选择性明显。该化合物的抗癌活性与细胞摄取结果一致，化合物I和II的抗癌活性之间的明显差异可能与细胞对药物的摄取直接相关。结果示于表2中。
表2.Cis-Pt(IV)-MSA2的细胞毒性
实施例4含有MSA-2的单取代和二取代Pt(IV)前药的抗肿瘤活性
建立小鼠肿瘤模型，分析化合物I、II和免疫环境的抗肿瘤活性。
测试按以下步骤进行：
选择对化合物I和II更敏感的Pan02细胞系进行体内抗肿瘤模型研究。将化合物I、化合物II、Ctrl、CDDP和CDDP+MSA-2分别添加到肿瘤模型中，并检查小鼠第1、3、5、7、9、11、13、15、17天的肿瘤大小和体重。为了分析肿瘤微环境中免疫细胞的含量，在最终治疗后三天处死小鼠。将获得的肿瘤切成小块，并在肿瘤解离缓冲液中消化。用尼龙网过滤后得到单细胞悬浮液，并与各种抗体一起孵育。通过流式细胞仪进行FACS测试，并使用FlowJo分析结果。
化合物I和II的肿瘤体积有显著变化。结果表明，化合物I和II的体内抗肿瘤活性优于CDDP。结果如图4A所示。小鼠的体重没有受到影响。结果如图4B所示。分析了肿瘤模型的免疫环境，结果表明，在注射化合物I和II的肿瘤微环境中，CD8+T淋巴细胞被激活，化合物I和II可以诱导肿瘤免疫，并协同Pt(IV)前药释放顺铂杀死肿瘤。结果如图5所示。
实施例5.含有点击化学基团的单取代Pt(IV)前药的制备
按照文献程序制备Pt(IV)。文献信息是Chem.Sci.,2020,11,3829。Pt(IV)与H2O2在60℃反应5小时。反应如图6所示。Pt(IV)与Mal-NHS反应得到Pt-Mal。Pt(IV)与Mal-(PEG)2-NHS反应得到Pt-PEG-Mal。Pt(IV)与BCN-(PEG)4-NHS反应得到Pt-BCN。Pt(IV)与DBCO-(PEG)4-NHS反应得到Pt-DBCO。Pt-Mal、Pt-PEG-Mal、Pt-BCN和Pt-DBCO的结构如图6所示。Pt-Mal、Pt-PEG-Mal、Pt-BCN和Pt-DBCO通过布鲁克DRX-400光谱仪在298K下检测。检测结果如图7所示。
实施例6.含有点击反应基团和MSA-2二取代Pt(IV)前药的制备
含有点击反应基团和MSA-2(包括Pt-DBCO-MSA-2、Pt-MAL-MSA-2和Pt-PEG-MAL-MSA-2)的二取代Pt(IV)前药的结构如图8所示。通过Thermo Fisher Q Exactive检测Pt-MAL-MSA-2。检测结果如图9所示。
实施例7.含有点击反应基团的单取代Pt(IV)前药的抗肿瘤活性测试
对含有点击反应基团的单取代Pt(IV)前药进行抗肿瘤活性测试。将包括MCF-7、Capan-1、SK-BR-3和MDA-MB-231的细胞系在50μM浓度的Pt(IV)前药下测试72小时。测试按以下步骤进行：
肿瘤细胞接种后，在补充有10％热灭活FBS(v/v)谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的McCoy's 5A或DMEM培养基中培养过夜。所有培养物均保存在37℃下95％空气和5％ CO2的高度潮湿气氛的培养箱中。通过MTT测定法测量生长抑制。简言之，将培养基(100μL)中的每孔5000个细胞种植在96孔板(广州洁特生物过滤股份有限公司)中。将细胞一式三份，用50μM浓度的复合物在37℃下处理72h。奥沙利铂和Pt-OH的储备溶液在水中制备，DBCO-Pt和BCN-Pt配合物的储备溶液在DMSO中制备。将储备溶液在完全培养基(DMSO<0.5％)中稀释。添加PBS缓冲液中的等分MTT溶液(20μL，5mg/mL)添加并孵育4h。除去上清液，添加DMSO(150μL)以溶解MTT甲臜。摇动板30分钟后，使用Tecan Sunrise ELISA读数仪在490nm处测定MTT甲臜的量。光密度(OD)用于计算细胞活力相对于未处理对照值的百分比。在计算之前，从每个值中减去在无细胞培养基中孵育的MTT的背景读数。复合物的IC50值从72h时的拟合抑制曲线中获得。使用来自三次重复的数据计算平均IC50。
试验结果表明，DBCO-Pt的抗肿瘤活性中等，细胞存活率为50％。结果如图10所示。图10中每个单元的色谱柱从左到右依次为MCF-7、Capan-1、SK-BR-3和MDA-MB-231。
实施例8.Pt(IV)-ADC药物的制备
8-1.Pt(IV)-ADC药物的制备
赫赛汀抗体获得自基因泰克公司。通过化学酶法优化赫赛汀抗体的结构，将叠氮化物基团引入赫赛汀抗体表面，得到含有叠氮化物基团的赫赛汀抗体，其中其DAR为2或4。质谱图结果如图11a、图11c所示。Pt(IV)-ADC药物通过点击化学反应反应。质谱图结果如图11b、图11d所示。
8-2.Pt(IV)-ADC药物的制备
赫赛汀抗体获得自基因泰克公司。通过TCEP还原法打开赫赛汀抗体的二硫键，并与Pt-Mal和Pt-PEG-Mal反应得到DAR为8的Pt(IV)-ADC药物。质谱图结果如图12所示。
实施例9.Pt(IV)-ADC药物的抗肿瘤活性试验
对Pt(IV)-ADC药物，包括赫赛汀、赫赛汀-Pt8和奥沙利铂进行抗肿瘤活性测试。细胞系包括SK-BR-3、N87、MDA-MB-231和MDA-MB-231-luc。系统中赫赛汀、赫赛汀-Pt8和奥沙利铂的浓度分别达到0.7μM、0.7μM和5.6μM。测试按以下步骤进行：
肿瘤细胞接种后，在补充有10％热灭活FBS(v/v)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的McCoy's 5A、RPMI-1640或DMEM培养基中培养过夜。所有培养物均保存在37℃下95％空气和5％ CO2的高度潮湿气氛的培养箱中。通过基于细胞的增殖测定法测量生长抑制。简言之，将培养基(100μL)中的每孔3000个细胞种植在96孔板(广州洁特生物过滤股份有限公司)中。将细胞一式三份，用不同浓度的赫赛汀、赫赛汀-Pt8和奥沙利铂在37℃下处理96小时。对于细胞活力测量，向每个孔中添加80μL CellCounting-LiteTM 2.0发光细胞活力测定(Vazyme)，并根据产品说明处理板。在Bio Tek酶标仪上测量相对发光。使用未经处理的细胞作为对照，将相对发光读数转换为活力百分比。
赫赛汀-Pt8对SK-BR-3和N87的抗肿瘤活性优于不表达Her2的肿瘤细胞系。达到了肿瘤靶向的设计理念。结果如图13所示。图13中每个单元的色谱柱从左到右依次为赫赛汀、赫赛汀-Pt8和奥沙利铂。
实施例10.Pt(IV)-IRGD和Pt-DNA分子实体的制备
Pt(IV)通过点击化学反应与多肽和核酸反应得到Pt(IV)-IRGD和Pt-DNA分子实体。质谱图结果如图14和图15所示。
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说，显然此类实施方案仅仅是作为实例提供的。这并不意味着本发明受说明书中提供的具体实例的限制。虽然已经参考前述说明书描述了本发明，但本文中对实施方案的描述和说明并不意味着以限制的意义进行解释。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员将想到许多变化、改变和替换。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文所阐述的特定描述、配置或相对比例，其取决于各种条件和变量。应当理解，在实践本发明时，可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。因此，预期本发明还应涵盖任何此类替代物、修改、变化或等同物。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构由此而被涵盖。
实施例11.Pt(IV)-ADC药物的体内抗肿瘤活性试验
小鼠癌细胞系为CT26.WT(CRL 2638)。用野生型人HER2稳定转染CT26产生细胞系CT26-HER2。将细胞在37℃和5％ CO2气氛下用补充有10％FBS的RPMI 1640培养基培养。通过流式细胞术证实人HER2表达。
通过皮下注射，将60万个悬浮在PBS中的CT26-hHER2细胞接种到小鼠(6周龄)的右侧腹。肿瘤体积限定为1/2*长*宽^2。当接种量达到7天时，通过使用随机区组法根据肿瘤体积将小鼠分成对照组和治疗组，并开始治疗。经腹腔注射赫赛汀-Pt(10mg/kg，200μL)、PBS(200μL)。分别在第7、10、13天施用赫赛汀-Pt和PBS。对于T细胞、DC和肿瘤细胞的流式细胞术分析，在肿瘤接种后19天，将小鼠安乐死，将肿瘤切成小片并解离，用小鼠Fc Block试剂(Biolegend)封闭所得单细胞，并用抗小鼠CD8a抗体、抗小鼠CD39抗体、抗小鼠CD69抗体、抗小鼠CD11C抗体、抗小鼠IA/IE抗体、抗Gzmb抗体染色。
ADC-Pt中肿瘤体积有变化。结果表明ADC-Pt具有体内抗肿瘤活性。结果如图16所示。
分析了肿瘤模型的免疫环境，结果表明在注射ADC-Pt的肿瘤微环境中，CD8+T淋巴细胞和DC被激活，并且ADC-Pt可以诱导肿瘤免疫。结果如图17所示。

Claims (114)

1.一种偶联物，所述偶联物包含STING激动剂和Pt化合物。
2.根据权利要求2所述的偶联物，其中所述Pt化合物是Pt(IV)化合物或Pt(II)化合物。
3.一种式1的偶联物，
(D1)c1-(D2)c2 1，
其中D1是STING激动剂，D1通过-COOH与D2连接；
其中D2是Pt(IV)化合物，D2通过-OH与D1连接；
c1、c2各自独立地为1至10的整数。
4.根据权利要求3所述的偶联物，其中D1选自以下组：
5.根据权利要求3-4中任一项所述的偶联物，其中D2是式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
6.根据权利要求5所述的偶联物，其中R1是卤素。
7.根据权利要求5-6中任一项所述的偶联物，其中R1是Cl。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的偶联物，其中R2是卤素。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的偶联物，其中R2是Cl。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的偶联物，其中R3是-NH3或
11.根据权利要求5-10中任一项所述的偶联物，其中R4是-NH3或-NH2。
12.根据权利要求3-11中任一项所述的偶联物，其中D2是式II的化合物，
其中R6、R7各自独立地为任何取代基，
其中R6和R7可以形成环A；
其中R3和R4可以形成环B。
13.根据权利要求12所述的偶联物，其中R6是CO-R8，并且R8不存在或是任何取代基。
14.根据权利要求13所述的偶联物，其中R8选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的偶联物，其中R7是-CO。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的偶联物，其中R5选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的偶联物，其中R5选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
18.根据权利要求3-17中任一项所述的偶联物，其中D2选自以下组：
19.根据权利要求3-18中任一项所述的偶联物，其中C1是1。
20.根据权利要求3-19中任一项所述的偶联物，其中C2是1。
21.根据权利要求3-20中任一项所述的偶联物，其中所述偶联物选自以下组：
22.一种式2的偶联物，
M-(L1)a-(L2)b-(D2)c2-(D1)c12，
其中M是生物大分子；
其中D1是STING激动剂，D1通过-COOH连接与D2；
其中D2是Pt(IV)化合物，D2通过-OH与D1连接；
L1是连接子，并且与M连接；
L2是连接子，并且与D2连接；
a、b各自独立地为0至10的整数，前提是a和b不同时为0，
c1、c2各自独立地为1至10的整数。
23.根据权利要求22所述的偶联物，其中M选自以下组：蛋白质、DNA、RNA和病毒。
24.根据权利要求22-23中任一项所述的偶联物，其中M是适配体。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的偶联物，其中M是在细胞表面表达的生物大分子。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的偶联物，其中M是抗原结合蛋白或其片段。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的偶联物，其中M是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程抗体、人抗体、单链抗体(scFv)或抗体片段。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的偶联物，其中M通过半胱氨酸与L1连接。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的偶联物，其中D1选自以下组：
30.根据权利要求22-29中任一项所述的偶联物，其中D2是式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
31.根据权利要求30所述的偶联物，其中R1是卤素。
32.根据权利要求30-31中任一项所述的偶联物，其中R1是Cl。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的偶联物，其中R2是卤素。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的偶联物，其中R2是Cl。
35.根据权利要求30-34中任一项所述的偶联物，其中R3是-NH3或
36.根据权利要求30-35中任一项所述的偶联物，其中R4是-NH3或-NH2-。
37.根据权利要求22-36中任一项所述的偶联物，其中D2是式II的化合物，
其中R6、R7各自独立地为任何取代基，
其中R6和R7可以形成环A；
其中R3和R4可以形成环B。
38.根据权利要求37所述的偶联物，其中R6是CO-R8，并且R8不存在或是任何取代基。
39.根据权利要求38所述的偶联物，其中R8选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的偶联物，其中R7是-CO。
41.根据权利要求37-40中任一项所述的偶联物，其中R5选自以下组：卤素、-OH、H、O-任选取代的烷基。
42.根据权利要求37-41中任一项所述的偶联物，其中R5选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
43.根据权利要求22-42中任一项所述的偶联物，其中D2选自以下组：
44.根据权利要求22-43中任一项所述的偶联物，其中C1是1。
45.根据权利要求22-44中任一项所述的偶联物，其中C2是1。
46.根据权利要求22-45中任一项所述的偶联物，其中a是1。
47.根据权利要求22-46中任一项所述的偶联物，其中b是1。
48.根据权利要求22-47中任一项所述的偶联物，其中L1是
49.根据权利要求22-48中任一项所述的偶联物，其中L2是
50.根据权利要求22-49中任一项所述的偶联物，其中L1和/或L2选自以下组：
51.根据权利要求22-50中任一项所述的偶联物，其中所述偶联物包括选自以下组的结构：
其中R是
52.一种式3的偶联物，
(L)b-(D2)c2 3，
其中D2是Pt(IV)化合物，
L是连接子，并且与D2连接；
c2、b各自独立地为1至10的整数。
53.根据权利要求52所述的偶联物，其中D2是式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
54.根据权利要求53所述的偶联物，其中R1是卤素。
55.根据权利要求53-54中任一项所述的偶联物，其中R1是Cl。
56.根据权利要求53-55中任一项所述的偶联物，其中R2是卤素。
57.根据权利要求53-56中任一项所述的偶联物，其中R2是Cl。
58.根据权利要求53-57中任一项所述的偶联物，其中R3是-NH3或
59.根据权利要求53-58中任一项所述的偶联物，其中R4是-NH3或-NH2-。
60.根据权利要求52-59中任一项所述的偶联物，其中D2是式II的化合物，
其中R6、R7各自独立地为任何取代基，
其中R6和R7可以形成环A；
其中R3和R4可以形成环B。
61.根据权利要求60所述的偶联物，其中R6是CO-R8，并且R8不存在或是任何取代基。
62.根据权利要求61所述的偶联物，其中R8选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
63.根据权利要求60-62中任一项所述的偶联物，其中R7是-CO。
64.根据权利要求60-63中任一项所述的偶联物，其中R5选自以下组：卤素、-OH、可选地被O-取代的烷基。
65.根据权利要求60-64中任一项所述的偶联物，其中R5选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
66.根据权利要求52-65中任一项所述的偶联物，其中D2选自以下组：
/>
67.根据权利要求52-66中任一项所述的偶联物，其中L与D2的-OH连接。
68.根据权利要求52-67中任一项所述的偶联物，其中L选自以下组：任选取代的烷基-NH-CO-R1'和CO-任选取代的烷基-R3'，
其中R1'是任选取代的芳基，并且
其中R3'是任选取代的芳基。
69.根据权利要求68所述的偶联物，其中L选自以下组：
CO-(CH2O)n1-(CH2)n2-NH-CO-R1'和CO-(CH2)n3-R3'，其中n1、n2和n3各自独立地为1至10的整数。
70.根据权利要求68-69中任一项所述的偶联物，其中R1'选自以下组：
并且其中R2'是任选取代的芳基。
71.根据权利要求70所述的偶联物，其中R2'是
72.根据权利要求69-71中任一项所述的偶联物，其中R3'是
73.根据权利要求52-72中任一项所述的偶联物，其中所述L选自以下组：
/>
74.根据权利要求52-73中任一项所述的偶联物，其中b是1。
75.根据权利要求52-74中任一项所述的偶联物，其中C2是1。
76.根据权利要求52-75中任一项所述的偶联物，其中所述偶联物选自以下组：
/>
/>
77.一种式4的偶联物，
M-(L)b-(D2)c2 4，
其中M是生物大分子；
其中D2是Pt(IV)化合物，
L是连接子，并且与D2连接；
a、b各自独立地为0至10的整数，前提是a和b不同时为0，
c1、c2各自独立地为1至10的整数。
78.根据权利要求77所述的偶联物，其中M选自以下组：蛋白质、DNA、RNA和病毒。
79.根据权利要求77-78中任一项所述的偶联物，其中M是适配体。
80.根据权利要求77-79中任一项所述的偶联物，其中M是在细胞表面表达的生物大分子。
81.根据权利要求77-80中任一项所述的偶联物，其中M是抗原结合蛋白或其片段。
82.根据权利要求77-81中任一项所述的偶联物，其中M是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程抗体、人抗体、单链抗体(scFv)或抗体片段。
83.根据权利要求77-82中任一项所述的偶联物，其中M包含用于亲核加成反应的官能团。
84.根据权利要求77-83中任一项所述的偶联物，其中M与L用半胱氨酸连接。
85.根据权利要求77-84中任一项所述的偶联物，其中L与D2的-OH连接。
86.根据权利要求77-85中任一项所述的偶联物，其中D2是式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为任何取代基。
87.根据权利要求86所述的偶联物，其中R1是卤素。
88.根据权利要求86-87中任一项所述的偶联物，其中R1是Cl。
89.根据权利要求86-88中任一项所述的偶联物，其中R2是卤素。
90.根据权利要求86-89中任一项所述的偶联物，其中R2是Cl。
91.根据权利要求86-90中任一项所述的偶联物，其中R3是-NH3或
92.根据权利要求86-91中任一项所述的偶联物，其中R4是-NH3或-NH2-。
93.根据权利要求86-92中任一项所述的偶联物，其中D2是式II的化合物，
其中R6、R7各自独立地为任何取代基，
其中R6和R7可以形成环A；
其中R3和R4可以形成环B。
94.根据权利要求93所述的偶联物，其中R6是CO-R8，并且R8不存在或是任何取代基。
95.根据权利要求94所述的偶联物，其中R8选自以下组：CH-(CH3)2和C-(CH2)3-。
96.根据权利要求93-94中任一项所述的偶联物，其中R7是-CO。
97.根据权利要求93-95中任一项所述的偶联物，其中R5选自以下组：卤素、-OH、O-任选取代的烷基。
98.根据权利要求93-96中任一项所述的偶联物，其中R5选自以下组：Cl、-OH、-OCO-CH3和-OCH2CH3。
99.根据权利要求77-98中任一项所述的偶联物，其中D2选自以下组：
100.根据权利要求77-99中任一项所述的偶联物，其中L选自以下组：任选取代的烷基-NH-CO-R1'和CO-任选取代的烷基-R3'，
其中R1'是任选取代的芳基，并且
其中R3'是任选取代的芳基。
101.根据权利要求100所述的偶联物，其中L选自以下组：
CO-(CH2O)n1-(CH2)n2-NH-CO-R1'和CO-(CH2)n3-R3'，其中n1、n2和n3各自独立地为1至10的整数。
102.根据权利要求100-101中任一项所述的偶联物，其中R1'选自以下组：
并且其中R2'是任选取代的芳基。
103.根据权利要求102所述的偶联物，其中R2'是
104.根据权利要求100-103中任一项所述的偶联物，其中R3'是
105.根据权利要求77-104中任一项所述的偶联物，其中所述L选自以下组：
106.根据权利要求77-105中任一项所述的偶联物，其中b是1。
107.根据权利要求77-106中任一项所述的偶联物，其中C2是1。
108.根据权利要求77-107中任一项所述的偶联物，其中所述偶联物包括选自以下组的结构：
/>
/>
109.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-108中任一项所述的偶联物和药学上可接受的载体。
110.一种用于调节受试者肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-108中任一项所述的偶联物，或权利要求109所述的药物组合物。
111.一种用于调节受试者免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-108中任一项所述的偶联物，或权利要求109所述的药物组合物。
112.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用1-108中任一项所述的偶联物，或权利要求109所述的药物组合物。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述疾病包括肿瘤和/或自身免疫性疾病。
114.根据权利要求113的方法，其中所述肿瘤包括实体瘤和/或非实体瘤。
CN202280049014.5A 2021-07-13 2022-07-12 一种pt偶联物及其用途 Pending CN117836007A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2021/105952 2021-07-13
CN2021105952 2021-07-13
PCT/CN2022/105126 WO2023284719A1 (en) 2021-07-13 2022-07-12 A pt conjugate and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117836007A true CN117836007A (zh) 2024-04-05

Family

ID=84919909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280049014.5A Pending CN117836007A (zh) 2021-07-13 2022-07-12 一种pt偶联物及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN117836007A (zh)
WO (1) WO2023284719A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016209935A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 Placon Therapeutics, Inc. Platinum compounds, compositions, and uses thereof
CN105753922B (zh) * 2016-02-05 2019-07-02 南开大学 用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法
RS62410B1 (sr) * 2016-10-04 2021-10-29 Merck Sharp & Dohme Benzo[b]tiofenska jedinjenja kao agonisti sting
CN117942342A (zh) * 2018-02-21 2024-04-30 斯克里普斯研究学院 干扰素基因刺激物sting的激动剂
CN108892700B (zh) * 2018-05-27 2020-07-07 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN112535738B (zh) * 2020-12-04 2022-09-09 中国科学技术大学 奥沙利铂偶联物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023284719A1 (en) 2023-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6837035B2 (ja) タンパク質−ポリマー−薬物共役体
CN110300601B (zh) 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
KR102498681B1 (ko) 화합물 및 이의 접합체
KR102087850B1 (ko) 단백질-고분자-약물 접합체
US11931419B2 (en) Programmable polymeric drugs
ES2784829T3 (es) Componentes de unión a la superficie de células terapéuticas provistos de amatoxina diseñados para terapia de tumores
US11707533B2 (en) Antibody-drug conjugate comprising antibody against human ROR1 and use for the same
US20200222554A1 (en) Programmable dendritic drugs
CN111315415A (zh) 可编程的聚合药物
CN110234357A (zh) 用于抗体-药物缀合物的含肽接头
EP3936150A1 (en) Antibody-drug conjugates including antibody against human dlk1, and use thereof
WO2016108587A1 (ko) 리피바디 유도체-약물 복합체, 그 제조방법 및 용도
KR20220010525A (ko) 보론산 에스테르 전구약물 및 그의 용도
KR20220130191A (ko) 화합물 및 이의 접합체
CA2338000C (en) Water-soluble 4-thio-maleimido derivatives and methods for their production
CN117836007A (zh) 一种pt偶联物及其用途
KR20220130749A (ko) 화합물 및 이의 접합체
CN114945386A (zh) 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法
TWI817190B (zh) 抗ｃ-Ｍｅｔ抗體藥物偶聯物及其應用
US20220160904A1 (en) Chelating platform for delivery of radionuclides
CN116194481A (zh) 抗-IL13Rα2抗体
CN108853114B (zh) 硝呋莫司在制备治疗癌症衍生的脑转移瘤的药物中的应用
CN114375204B (zh) 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
WO2023151679A1 (en) Pegylated antibody hydroxyl-bearing drug conjugate
KR20180106722A (ko) 항-cd25 단일클론 항체-광감각제 복합체를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination