CN117835987A - 含寡核苷酸作为活性成分的用于预防或治疗三阴性乳腺癌的药物组合物 - Google Patents
含寡核苷酸作为活性成分的用于预防或治疗三阴性乳腺癌的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，其包含寡核苷酸作为活性成分。
Description
技术领域
本公开涉及用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物。
政府R&D支持的声明
该申请是在国家药物开发基金的国家药物开发项目的支持下提出的，由科学和信息通信技术部、贸易、工业和能源部以及卫生和福利部资助(项目唯一编号：HN22C058500)。
背景技术
乳腺癌是美国和欧洲等发达国家女性中最常见的癌症，成为美国40至55岁女性中的主要死因。九分之一的女性将在其一生中患有乳腺癌，并且乳腺癌患者的数量每年增加约15％。在韩国，截至1995年，乳腺癌约占女性癌症患者的11.9％，成为继宫颈癌和胃癌之后的第三大常见癌症，也是继胃癌、肝癌、宫颈癌和肺癌之后的第五大癌症死因，其患病率逐年上升。
三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌病例的10％至20％。TNBC被定义为不表达雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)且不过度表达或扩增人类表皮生长因子受体2(HER-2)的肿瘤，通过免疫组织化学诊断为乳腺癌肿瘤的一种亚型。由于对许多化疗药物的快速耐药性以及合适靶点的缺乏，TNBC的特征在于其侵略性的临床行为和不良预后。与其他类型的乳腺癌患者相比，TNBC患者通常具有更差的预后，远处器官早期复发的几率更高，并且病死率也更高。目前，还没有获得获批的靶向疗法。传统的微管靶向药物(MTD)如紫杉醇及其半合成衍生物在乳腺癌肿瘤的临床治疗中取得了显著的成功。蒽环类和紫杉类化疗是三阴性乳腺癌的标准治疗。然而，最终，大多数TNBC患者在对治疗最初的暂时反应后会出现耐药性、肿瘤复发和/或转移。因此，开发具有优异疗效的治疗原发性或转移性TNBC的药物，或有效且显著抑制TNBC向其他器官(尤其是肺)转移的药物具有挑战性。迫切需要开发创新和更有效的治疗方法，在TNBC治疗中实现更持续的反应。
此外，在乳腺癌手术期间进行原发性肿瘤切除后，不容易完全移除深藏在周围组织中的所有微小或残留癌症。此外，患者通常在1至2周内不会接受化疗或放疗，直到他们从原发性癌症手术中康复。迄今为止，在此期间还没有针对残留或微小癌症的积极治疗方法。
[相关文件]
[专利文献]
(专利文献1)US2008-0318887 A1
[非专利文献]
(非专利文献1)Magdalena M.Dailey et al.,Nucleic Acids Research,2010,Vol.38,No.14,pp.4877-4888
(非专利文献2)YI ZHANG et al.ONCOLOGY LETTERS,2018,Vol.15,No.5,pp.6233-6240
(非专利文献3)Park et al.,Sci.Transl.Med.,2018,Vol.10,No.433,eaar1916
发明内容
本公开旨在提供一种能够有效预防或治疗三阴性乳腺癌(TNBC)(一种现有方法难以治疗的病症)的药物组合物。本公开提出了世界上第一种在难以进行化疗或放疗的原发性癌症手术后时期积极治疗TNBC的方法。本公开的药物组合物有望最大化TNBC患者的存活率并降低复发风险。
TNBC的特征在于高度恶性和快速进展和扩散，因此有必要开发靶向疗法。然而，乳腺癌靶向治疗的典型靶点，诸如雌激素受体、HER-2受体和孕酮受体是阴性的(与正常细胞相比没有差异)，因此没有合适的靶向治疗。尤其具有挑战性的是三阴性乳腺癌手术切除后转移癌症的治疗，目前没有预防或治疗这种转移的药物。最近，已经进行了使用含有抗癌药的水凝胶贴片来研究TNBC手术切除后癌症转移的抑制的研究(参见非专利文献3)。该研究使用免疫治疗抗癌药物(抗PD-1和抗CTLA-4)、细胞因子(IL-15sa)和小分子药物(来那度胺、塞来昔布、STING-RR和瑞喹莫特)。在对小鼠进行的实验中，最成功的组(瑞喹莫特和STING-RR组)在切除部位插入药物/水凝胶贴片50天后显示出60％的存活率。这一结果代表了迄今为止抑制TNBC转移的可植入靶向治疗的最先进结果。相比之下，本公开实施方式的药物组合物显示出惊人的100％存活率，表明迄今为止在临床前动物实验中尚未见到的非常有效的治疗。
本公开旨在提供用于治疗TNBC的包含寡核苷酸作为活性成分的药物组合物。本公开还提供了具有体内优异稳定性和抗癌作用的药物组合物。
本公开旨在提供药物组合物，其在治疗现有疗法难以治疗的原发性或转移性TNBC中表现出优异的有效性。
1.本公开的实施方式提供了用于预防或治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的药物组合物，其包含具有化学式1所示结构的经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
(N)x-[TGG]m[TTG][TGG]n-(M)y
其中N和M独立地是在5-位或2’-位结合有卤素或羟基的脱氧尿苷(dU)、脱氧胞苷(dC)、尿苷(U)或胞苷(C)；x和y独立地是0至10的整数，条件是x和y不都是0；n是1至10的整数；并且m是1至10的整数。
2.在实施方式中，N和M可独立地选自由5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟胞苷、5-碘脱氧尿苷、5-碘尿苷、5-碘脱氧胞苷、5-碘胞苷、阿糖胞苷、2’,2’-二氟脱氧胞苷、卡培他滨和溴乙烯基脱氧尿苷组成的组。
3.在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可具有由化学式2至34中任一项所示结构：
[化学式2]
(N)2-[TGG]1[TTG][TGG]1，
[化学式3]
(N)2-[TGG]1[TTG][TGG]2，
[化学式4]
(N)2-[TGG]2[TTG][TGG]1，
[化学式5]
(N)2-[TGG]2[TTG][TGG]2，
[化学式6]
(N)2-[TGG]2[TTG][TGG]3，
[化学式7]
(N)2-[TGG]3[TTG][TGG]2，
[化学式8]
(N)2-[TGG]3[TTG][TGG]3，
[化学式9]
(N)2-[TGG]3[TTG][TGG]4，
[化学式10]
(N)2-[TGG]4[TTG][TGG]3，
[化学式11]
(N)2-[TGG]4[TTG][TGG]4，
[化学式12]
(N)2-[TGG]4[TTG][TGG]5，
[化学式13]
(N)2-[TGG]5[TTG][TGG]4，
[化学式14]
(N)2-[TGG]5[TTG][TGG]5，
[化学式15]
(N)2-[TGG]5[TTG][TGG]6，
[化学式16]
(N)2-[TGG]6[TTG][TGG]5，
[化学式17]
(N)2-[TGG]6[TTG][TGG]6，
[化学式18]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)1，
[化学式19]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)2，
[化学式20]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)3，
[化学式21]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)4，
[化学式22]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)5，
[化学式23]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)1，
[化学式24]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)2，
[化学式25]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)3，
[化学式26]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)4，
[化学式27]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)5，
[化学式28]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)10，
[化学式29]
(N)1-[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)1，
[化学式30]
(N)3-[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)3，
[化学式31]
(N)5-[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)5，
[化学式32]
(N)1-[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)1，
[化学式33]
(N)3-[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)3，
[化学式34]
(N)5-[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)5。
4.在实施方式中，n可以是1至5的整数，并且m可以是1至5的整数。
5.在实施方式中，x和y可以独立地是0至5的整数，条件是x和y不都是0。
6.在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可以具有由化学式12所示结构：
[化学式12]
(N)2-[TGG]4[TTG][TGG]5。
7.在实施方式中，N可以是2’,2’-二氟脱氧胞苷。
8.在实施方式中，TNBC可以是转移性三阴性乳腺癌。
9.在实施方式中，药物组合物可被施用至经历过三阴性乳腺癌手术切除的受试者。
10.在实施方式中，药物组合物可预防或治疗受试者的转移性癌症或肿瘤。
11.在实施方式中，转移性癌症可以为肺癌、脑癌、骨肉瘤、肝癌或淋巴瘤。
12.在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可以以约0.01mg/kg至约100mg/kg的剂量施用。
13.在实施方式中，药物组合物可以以每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次或每月施用一次。
14.在实施方式中，药物组合物可进一步包含生物材料。
15.在实施方式中，药物组合物可以以胶原分散体或水凝胶分散体的剂型施用。
16.在实施方式中，药物组合物可以以溶胶-凝胶或贴片形式的剂型施用。
17.在实施方式中，可以将药物组合物植入有需要的受试者的TNBC手术切除部位。
18.在实施方式中，药物组合物可以通过静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内、皮内、经皮、局部或皮下施用至有需要的受试者。
19.本公开的实施方式可以考虑用于预防或治疗TNBC手术切除后发生的转移性癌症或肿瘤的药物组合物，其包含具有化学式1所示结构的经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
(N)x-[TGG]m[TTG][TGG]n-(M)y，
其中，药物组合物被施用至经历过TNBC手术切除的受试者，
其中，N和M独立地是在5-位或2’-位结合有卤素或羟基的脱氧尿苷(dU)、脱氧胞苷(dC)、尿苷(U)或胞苷(C)；x和y独立地是0至10的整数，条件是x和y不都是0；n是1至10的整数；并且m是1至10的整数。
根据本公开实施方式的经修饰的寡核苷酸可有效靶向存在于癌细胞表面、细胞质或细胞核中的核仁素。
根据本公开实施方式的经修饰的寡核苷酸可抑制癌细胞的生长或杀死癌细胞。
根据本公开的实施方式，其中经修饰的核酸(N)与特定序列中的寡核苷酸结合的经修饰的寡核苷酸可降低体内酶促降解的速率。
根据本公开实施方式的药物组合物可有效预防或治疗三阴性乳腺癌。
根据本公开实施方式的药物组合物能有效预防或治疗三阴性乳腺癌手术切除后发生的转移性癌症或肿瘤。根据本公开实施方式的药物组合物可有效抑制三阴性乳腺癌手术切除后的癌症或肿瘤转移。
根据本公开实施方式的药物组合物可在三阴性乳腺癌肿瘤手术切除后立即施用，从而在难以进行化疗或放疗的原发性癌症手术后时期积极有效地治疗三阴性乳腺癌。
附图说明
图1为示出吉西他滨、IO101L和IO101L-对照对4T1细胞系的细胞生长抑制结果的图。
图2为示出吉西他滨、IO101L和IO101L-对照对MDA-MB-231细胞系的细胞生长抑制结果的图。
图3为示出吉西他滨、IO101L和IO101L-对照对MCF-7细胞系的细胞生长抑制结果的图。
图4为示出4T1细胞中细胞摄取的实验结果的图。
图5示出了原发性肿瘤切除前后的IVIS图像，表示小鼠模型的构建过程。
图6为三阴性乳腺癌原位动物模型的构建及测试物质施用时间表的图示。
图7a至图7d为未用药物处理和腹膜内注射测试物质(吉西他滨、IO101L-对照和IO101L)处理的三阴性乳腺癌原位动物模型的体内成像系统(IVIS)图像。
图8为示出未用药物处理和腹膜内注射测试物质(吉西他滨、IO101L-对照和IO101L)处理的三阴性乳腺癌原位动物模型的存活率的图示。
图9a和图9b为在肿瘤移除部位未用药物处理和植入负载有2mg IO101L的胶原贴片处理的三阴性乳腺癌原位动物模型的IVIS图像。
图10为示出在肿瘤移除部位未用药物处理和植入负载有2mg IO101L的胶原贴片处理的三阴性乳腺癌原位动物模型存活率的曲线图。
图11为示出在肿瘤移除部位未用药物处理和植入负载有2mg IO101L胶原贴片处理的三阴性乳腺癌原位动物模型体重变化的曲线图。
图12a至图12f为在肿瘤移除部位未用药物处理，植入单一胶原贴片、负载有吉西他滨的胶原贴片和负载有不同剂量IO101L的胶原贴片处理的三阴性乳腺癌原位动物模型的IVIS图像。
图13为示出在肿瘤移除部位未用药物处理，植入单一胶原贴片、负载有吉西他滨的胶原贴片和负载有不同剂量IO101L的胶原贴片处理的三阴性乳腺癌原位动物模型的存活率的曲线图。
图14为示出在肿瘤移除部位未用药物处理，植入单一胶原贴片、负载有吉西他滨的胶原贴片和负载有不同剂量IO101L的胶原贴片处理的三阴性乳腺癌原位动物模型体重变化的曲线图。
图15为示出构建三阴性乳腺癌原位动物模型的过程和施用测试物质的方法的图。
图16a和图16b为在肿瘤移除部位未用药物处理和植入负载有IO101L的水凝胶贴片处理的三阴性乳腺癌原位动物模型的IVIS图像。
具体实施方式
本文描述的各种实施方式是为了清楚地描述本公开的技术理念而示例性地说明，无意将本公开的技术理念限制在具体的实施方式中。本公开的技术理念包括本文所描述各实施方式的不同修改、等同物、替代物，以及从代表性的实施方式中全部或部分选择地组合而成的实施方式。
除非另有说明，否则本文中使用的术语，包括技术或科学术语，可具有本公开内容所属领域的普通知识人员通常理解的含义。
除非另有提及，否则本文使用的单数表达可包括复数表达的含义，并且这同样适用于权利要求中示出的单数表达形式。
本文中使用的术语“约(about)”或“大约(approximately)”可指每个值的通常误差范围，如本领域技术人员所熟知的。在本文所述的数值或范围的语境中，该术语可指一个实施方式中引用或要求保护的数值或范围的±20％、±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％。
如本文所使用的，“包括(包含)”、“可包括(包含)””、“设置有”、“可设置有”、“具有”和“可具有”等表述应理解为开放式术语，意味着包括其他实施方式的可能性，除非在包括这些表述的短语或句子中另有说明。
如本文所使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项的任何和所有组合。
本公开中描述的实施方式被理解为涵盖“包括(包含)”、“由…组成”和/或“基本上由…组成”所公开的实施方式组成的实施方式。
术语“药物组合物”是指其形式可使其中所含活性成分的生物活性有效，并且不含有对施用该组合物的受试者具有不可接受的毒性的额外组分的配制物。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”表示对制备药物组合物有用的，通常是安全、无毒且在生物学上或其他方面均无不良影响，并且对于兽用药和人类用药的那些，例如，可指经各国管理机构批准或列于各国药典中的那些。如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”可指含有离子键的产品，通常通过使化合物与适于向受试者施用的化合物的酸或碱反应来制备。
“药学上可接受的赋形剂”是指除活性成分以外，对受试者无毒的成分。药学上可接受的赋形剂包括但不限于粘合剂、过滤剂(filter)、溶剂、缓冲剂、毒性剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、润滑剂等。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指药物组合物中除活性成分以外的对接受者无毒的组分。药学上可接受的载体可包括缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂，但不限于此。如本文所使用的，术语“载体”可包括药学上可接受的赋形剂、佐剂或稳定剂，其在所用剂量和浓度下对细胞或哺乳动物无毒。通常，药学上可接受的载体是水溶性pH缓冲溶液。药学上可接受的载体的示例包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖醇，诸如甘露醇或山梨醇；形成反离子的盐，诸如钠；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)和/>但不限于此。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体和/或稀释剂”涵盖所有溶剂、分散介质、包衣、抗微生物剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，但不限于此。
如本文所使用的，术语“有效量”是指足以引起所需临床或生化反应的量。有效量可以单剂量或多剂量施用。有效量可表示足以缓解、改善、稳定、减缓或延迟疾病进展的量。
在本公开中，术语药物组合物的“药理学上有效量”、“剂量(dosage)”、“治疗有效量”或“有效剂量”是指在必要的剂量和时间内达到所需治疗或预防效果的有效量。
如本文所使用的，术语“受试者”或“患者”是指哺乳动物，包括家畜(例如牛、羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如人类和非人灵长类动物，诸如猴)、兔和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)，但不限于此。在实施方式中，受试者或患者可以是人类。
如本文所使用的，术语“治疗”是指获得有益或预期临床结果的方案。出于本公开的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于减轻可检测或不可检测的症状、降低疾病的严重程度、稳定疾病状态(即不恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态以及部分或完全缓解疾病。“治疗”也可表示与没有治疗时的预期寿命相比，延长生存期。“治疗”既包括治疗行为也包括预防或预防性(prophylaxis)措施。需要治疗的受试者可以包括已经患有疾病的受试者，以及需要预防疾病的受试者。如本文所使用的，术语“缓和疾病的症状”是指与未经治疗的情况相比，疾病状态和/或不良临床症状的程度减轻，和/或疾病进展的时间过程减慢或延长。
如本文所使用的，术语“预防”或“以预防”是指：(i)降低暴露于或可能易患疾病但尚未经历或表现出疾病症状的受试者出现已发展或未发展疾病的一种或多种临床症状的风险，或(ii)降低获得疾病的风险。
本公开的实施方式涉及用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，其包含经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐。
本公开的实施方式涉及经修饰的寡核苷酸。
在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可以是寡核苷酸和经修饰的核酸的缀合物。
在实施方式中，寡核苷酸可包括核酸序列[TGG]m[TTG][TGG]n或由核酸序列[TGG]m[TTG][TGG]n组成。
在实施方式中，n可以是1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3，或1至2的整数。此外，n可以是1至10、2至9、3至8、4至7，或5至6的整数。
在实施方式中，m可以是1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3，或1至2的整数。此外，m可以是1至10、2至9、3至8、4至7，或5至6的整数。
在实施方式中，寡核苷酸可以是下表1中列出的任何一种核酸序列，但不限于此。
表1
在实施方式中，寡核苷酸可以富含鸟苷以形成G-四链体结构，并且可以是对核仁素具有特异性的适配体。
如本文所使用的，术语“核仁素”是指在转化细胞中以高水平表达的蛋白质。大多数肿瘤细胞不仅在细胞质和细胞核中表达核仁素，还已知在细胞表面暴露核仁素。核仁素在细胞中发挥各种功能，并且可以参与核糖体产生、细胞生长和DNA复制。
在实施方式中，寡核苷酸可更选择性地与癌细胞结合，并通过细胞内的各种机制抑制癌细胞的生长。
在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可得自一个或多个经修饰的核酸与寡核苷酸的结合。这种结合可以使得经修饰的核酸稳定或防止经修饰的核酸在体内失活。
在实施方式中，经修饰的核酸可以不是天然存在的核酸或核苷酸，而是在5-位或2’-位结合有至少一个卤素或羟基的脱氧尿苷(dU)、脱氧胞苷(dC)、尿苷(U)或胞苷(C)。例如，经修饰的核酸可以选自由以下组成的组：5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟胞苷、5-碘脱氧尿苷、5-碘尿苷、5-碘脱氧胞苷、5-碘胞苷、寡核苷酸、2',2'-二氟脱氧胞苷、卡培他滨、溴乙烯基脱氧尿苷，或它们的衍生物，但不限于这些。
在实施方式中，经修饰的核酸可独立地结合或缀合到寡核苷酸序列的任何位置。例如，经修饰的核酸可以结合或缀合到寡核苷酸序列的5’位、2’位或任何位置。
在实施方式中，经修饰的核酸可通过接头与寡核苷酸序列中位于5’方向或3’方向或内的至少一个核苷酸连接。
如本公开中所使用的，术语“经修饰的核酸”也可指天然存在的核苷酸(A、G、T/U和C)的类似物、替代物或酯，并涵盖本领域技术人员容易获得的经修饰的核苷酸的广泛概念。例如，经修饰的核苷酸可指在C-5位上有取代的核苷酸(例如C-5修饰的嘧啶)或其糖(核糖或脱氧核糖)被修饰的核苷酸，或同时具有这两种修饰的核苷酸。
在实施方式中，接头可以是[-(CH2)a-]、[-(CH2CH2O)b-]、[丁酰胺甲基-1-(2-硝基苯基)-乙基]-2-氰乙基-]、[1’,2’-二脱氧核糖-]或(PEG)y。在实施方式中，a可以是1至10、2至9、3至8、4至7，或5至6的整数；b可以是1至10、2至9、3至8、4至7，或5至6的整数；并且y可以是1至20、2至19、3至18、4至17、5至16、6至15、7至14、8至13、9至12，或10至11的整数。
在实施方式中，当结合接头时，经修饰的寡核苷酸可表示为具有例如(N)x-L-[TGG]m[TTG][TGG]n-L-(M)y[L＝接头]的结构。
在实施方式中，当经修饰的核酸连接至寡核苷酸的3’方向时，额外的idT(倒置dT)、LNA(锁核酸)、聚乙二醇(PEG)或2’OMeNu(2’-甲氧基核苷)可进一步结合至经修饰的核酸的3’方向。
在实施方式中，可通过进一步将idT、LNA、PEG或2’OMeNu结合至经修饰的核酸的3’方向上来保护经修饰的寡核苷酸的3’端免受核酸酶的攻击，从而降低经修饰的寡核苷酸的体内降解速率以使经修饰的核酸与寡核苷酸结合更长的时间，从而增加经修饰的核酸的抗癌功效。
在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可具有化学式1所示结构：
[化学式1]
(N)x-[TGG]m[TTG][TGG]n-(M)y
其中，N和M是经修饰的核酸，并且N和M可以是相同或不同类型的经修饰的核酸。经修饰的核酸的细节如前所述。
在实施方式中，在化学式1中，x和y可以独立地是0至10的整数，条件是x和y不都是0。在实施方式中，在化学式1中，x可以是0至10、1至9、2至8、3至7，或4至6的整数；并且y可以是0至10、1至9、2至8、3至7，或4至6的整数，条件是x和y不都是0。
在实施方式中，在化学式1中，n可以是1至10的整数，并且m可以是1至10的整数。在实施方式中，在化学式1中，n可以为1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3，或1至2的整数。此外，在化学式1中，n可以为1至10、2至9、3至8、4至7，或5至6的整数。
在实施方式中，在化学式1中，m可以为1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3，或1至2的整数。在另一实施方式中，在化学式1中，m可以为1至10、2至9、3至8、4至7，或5至6的整数。
在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可具有下表2中列出的化学式的结构。
表2
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在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可得自于至少一个吉西他滨(2’,2’-二氟脱氧胞苷)连接至SEQ ID NO:10的寡核苷酸的5’或3’方向。例如，经修饰的寡核苷酸在SEQ IDNO:10的寡核苷酸5'方向可结合多达10、9、8、7、6、5、4、3或2个吉西他滨分子。
在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可得自于至少一个吉西他滨(2’,2’-二氟脱氧胞苷)连接至SEQ ID NO:11的寡核苷酸的5’或3’方向。例如，经修饰的寡核苷酸在SEQ IDNO:11的寡核苷酸的5’方向可结合多达10、9、8、7、6、5、4、3或2个吉西他滨分子。
在实施方式中，连接寡核苷酸与经修饰的核酸的方法可包括将经修饰的核酸与上述寡核苷酸的5’端或3’端的至少一个结合的步骤。
在实施方式中，连接寡核苷酸和经修饰的核酸的另一方法可包括将接头化学合成到上述寡核苷酸的5’端或3’端的至少一个，然后将经修饰的核酸结合到连接的接头上。
在实施方式中，结合经修饰的核酸以制备经修饰的寡核苷酸的步骤可包括使用固相反应器。
在实施方式中，寡核苷酸是GRO(富含鸟嘌呤的寡核苷酸)适配体，这种寡核苷酸可以根据其中存在的接头以不同的方式表示。例如，根据美国专利2008/0318887A，寡核苷酸可具有[GGT]m-TGT-[GGT]n-GG的结构，而根据非专利文献1[Nucleic Acids Research,2010,38(14),4877-4888]，寡核苷酸可具有[GGT]m-GG-TTGT-[GGT]n-GG的结构。在实施方式中，寡核苷酸可与前文所描述的经修饰的核酸结合，作为寡核苷酸组成的核酸可被经修饰的核苷酸取代。在实施方式中，寡核苷酸可以如下表3所示。
表3
在实施方式中，在表3中，N1、N2、N3、N4、N5和N6可以各自是核酸分子，并且可以是天然存在的未修饰核苷酸A、T、C、G、U中的任意一种或它们经修饰的形式。
在实施方式中，寡核苷酸序列中包括的每个核酸核苷酸可以被经修饰的核酸或经修饰的核苷酸取代，寡核苷酸序列在其序列中可包括一个或多个经修饰的核酸或经修饰的核苷酸。
在实施方式中，在寡核苷酸或其衍生物的化学式中，n、m、x、y、n1、n5、n6可各自为1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2的整数。在实施方式中，n5或n6可各自为0。
例如，在实施方式中，寡核苷酸可以如下表4所示。在表4中，Gem代表吉西他滨。
表4
在实施方式中，三阴性乳腺癌可以是原发性和/或转移性三阴性乳腺癌。在实施方式中，转移性三阴性乳腺癌可指从原发于乳腺的原发性三阴性乳腺癌转移到受试者其他组织或器官的癌症或肿瘤。这种转移性三阴性乳腺癌甚至可在原发性三阴性乳腺癌已从受试者的患处手术切除后发生，这种转移可作为三阴性乳腺癌预后不良的原因之一。
在实施方式中，本发明的药物组合物可被施用至已经历三阴性乳腺癌手术切除的受试者。在实施方式中，药物组合物可用于预防或治疗已经历此类手术切除的受试者的转移性癌症或肿瘤。在实施方式中，转移性癌症可以是肺癌、脑癌、骨肉瘤、肝癌或淋巴瘤，但不限于此。
在实施方式中，药物组合物可植入三阴性乳腺癌的手术切除部位。
在实施方式中，药物组合物可以是药剂递送组合物。
本公开的实施方式涉及含有药物组合物的药剂递送装置
本公开的实施方式涉及预防或治疗三阴性乳腺癌的方法，该方法包括将本公开的经修饰的寡核苷酸或药物组合物施用至受试者的步骤。在实施方式中，受试者可以经历过三阴性乳腺癌手术切除。
本公开的实施方式涉及本公开的经修饰的寡核苷酸或药物组合物用于预防或治疗三阴性乳腺癌的用途。
本公开的实施方式涉及本公开的经修饰的寡核苷酸或药物组合物，其用于预防或治疗三阴性乳腺癌的方法中。
本公开的实施方式涉及用于预防或治疗三阴性乳腺癌(TNBC)手术切除后发生的转移性癌症或肿瘤的药物组合物，其包含经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐。本公开的实施方式涉及用于在三阴性乳腺癌(TNBC)手术切除后抑制癌症或肿瘤转移的药物组合物，其包含经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐。
本公开的实施方式涉及预防或治疗三阴性乳腺癌(TNBC)手术切除后发生的转移性癌症或肿瘤的方法，包括：将本公开的经修饰的寡核苷酸或药物组合物施用至受试者的步骤。本公开的实施方式涉及抑制三阴性乳腺癌(TNBC)手术切除后癌症或肿瘤转移的方法，包括：将本公开的经修饰的寡核苷酸或药物组合物施用至受试者的步骤。
本公开的实施方式涉及本公开的经修饰的寡核苷酸或药物组合物用于预防或治疗三阴性乳腺癌(TNBC)手术切除后发生的转移性癌症或肿瘤的用途。本公开的实施方式涉及本公开的经修饰的寡核苷酸或药物组合物用于抑制三阴性乳腺癌(TNBC)手术切除后癌症或肿瘤转移的用途。
本公开的实施方式涉及本公开的经修饰的寡核苷酸或药物组合物，其用于预防或治疗三阴性乳腺癌(TNBC)手术切除后发生的转移性癌症或肿瘤的方法中。本公开的实施方式涉及本公开的经修饰的寡核苷酸或药物组合物，其用于抑制三阴性乳腺癌(TNBC)手术切除后癌症或肿瘤转移的方法中。
在实施方式中，施用或递送步骤可包括将药物组合物植入受试者中，特别是将药物组合物植入三阴性乳腺癌手术切除部位。
本公开的实施方式涉及通过手术植入本公开的药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置来预防原发性三阴性乳腺癌再生长的方法。本公开的实施方式涉及通过手术植入本公开的药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置来预防三阴性乳腺癌复发和/或转移的方法。
在实施方式中，该方法可进一步包括在三阴性乳腺癌肿瘤手术切除后，植入药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置。在实施方式中，该方法可进一步包括在三阴性乳腺癌肿瘤的切除部位植入药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置。
只要不矛盾，本公开的药物组合物、用途和治疗方法中描述的事项可以同等适用。
在实施方式中，药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置可包括生物材料、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体和药学上可接受的稀释剂中的一种或多种。
在实施方式中，生物材料可以是支架或储库(depot)。支架或储库可包括适于容纳并增强本文描述的药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置中的任何治疗剂的持续或延长释放的任何合成或天然存在的材料。在实施方式中，生物材料可具有为本文描述的组合物和装置提供有利特性(例如，治疗剂的储存模量、生物降解性、释放曲线)的特征。在实施方式中，与在肿瘤切除部位递送特定治疗剂相比，生物材料可延长溶液中特定治疗剂的释放时间。在实施方式中，生物材料可将特定治疗剂在肿瘤切除部位的释放延长至少5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周或4周。
在实施方式中，生物材料的示例包括透明质酸、藻酸盐、壳聚糖、甲壳素、硫酸软骨素、葡聚糖、明胶、水凝胶、胶原、淀粉、纤维素、多糖、纤维蛋白、乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙二醇(PEG)、PEG二丙烯酸酯(PEGDA)、含二硫化物的PEGDA(PEGSSDA)、PEG二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、聚二氧杂环己酮(PDO)、聚羟基丁酸(PHB)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)、聚己内酯(PCL)、聚(β-氨基酯)(PBAE)、聚(酯酰胺)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸)、聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)、聚(癸二酸酐)(PSA)、聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)、聚(去氨基酪氨酸烷基酯碳酸酯)(PDTE)、聚[双(三氟乙氧基)磷腈]、聚氧化甲烯、单壁碳纳米管、聚磷腈、聚酸酐、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMA)、聚缩醛、聚(α酯)、聚(正交酯)、聚磷酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚羟基烷酸酯、聚甘油、聚葡萄糖醛酸、它们的衍生物和/或它们的组合，但不限于此。
在实施方式中，生物材料可以是疏水性聚合物。在实施方式中，疏水性聚合物的示例包括乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧杂环己酮(PDO)、聚羟基丁酸(PHB)、聚己内酯(PCL)、聚(酯酰胺)、聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)、聚(癸二酸酐)(PSA)、聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)、聚(去氨基酪氨酸烷基酯碳酸酯)(PDTE)、聚[双(三氟乙氧基)磷腈]、聚氧化甲烯、单壁碳纳米管、聚磷腈、聚(酸酐)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMA)、聚(α酯)、聚(正交酯)、聚磷酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺或聚羟基烷酸酯，但不限于此。当药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置中的治疗剂是亲水性的时，使用疏水性聚合物作为生物材料可能尤其有用。与对治疗效果更有利的释放时长(例如数小时)相比，预计疏水性治疗剂的释放时间会更长(例如数天/周)。因此，在生物材料为疏水性聚合物的实施方式中，药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置的治疗剂可以是亲水性分子。
如本文所使用的，术语“生物材料”是指任何生物相容性材料，可出于医疗目的(诸如治疗或诊断目的)而经操作与生物体系相互作用。本文中的生物材料可源自于自然界，或是合成的。
如本文所使用的，术语“水凝胶”是指亲水性聚合物链的网络结构，有时发现其在水为分散介质中以胶体凝胶的形式。水凝胶是高吸水性(含水量可超过90％)的天然或合成聚合物网络结构。由于显著的含水量，水凝胶还具有类似于天然组织的一定程度的柔韧性。
如本文所使用的，术语“可植入的(implantable)”、“植入(implantation)”、“植入(implanting)”和“植入(implant)”是指将药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置定位至受试者的特定位置，诸如肿瘤切除部位内或前哨淋巴结内，通常采用常规外科手术方法。
如本文所使用的，术语“生物相容性”是指在其预期用途的体内环境中基本上无毒性且基本上不会被患者的生理系统排斥(即无抗原性)的材料。这可以通过特定材料通过国际标准组织(ISO)标准No.10993和/或《美国药典》(USP)23和/或美国食品药品管理局(FDA)蓝皮书备忘录No.G95-1(题为“国际标准ISO-10993的使用，医疗器械的生物评价第1部分：评价和测试”)中规定的生物相容性测试的能力来衡量。通常，这些测试测量材料的毒性、感染性、热原性、潜在刺激性、反应性、溶血活性、致癌性和/或免疫原性。生物相容性结构或材料在进入大多数患者体内时，不会引起不良的、长期的或逐渐加剧的生物反应或响应，并区别于通常伴随手术或将异物植入活体的轻度、短暂性炎症。
在实施方式中，药物组合物可包括胶原分散体。在实施方式中，胶原分散体每100ml PBS溶液可含有0.5至5.5g、1至4.5g或2至3.5g胶原。胶原分散体中的胶原浓度可以是0.6％至6.0％、0.5％至5.5％、0.5％至3.0％、1％至4.5％或2％至3.5％。在实施方式中，包含在药物组合物中胶原浓度可能会影响药物作用的持续时间或治疗疗效，因此包含合适浓度的胶原是重要的。
在实施方式中，包含在本公开药物组合物中的胶原可以以包裹组合物中所包含的经修饰的寡核苷酸的形式存在。
在实施方式中，本公开药物组合物可以各种制剂来制备或使用。在实施方式中，这些制剂可以是粉末、颗粒、片剂、乳剂、糖浆、气雾剂、软或硬明胶胶囊、无菌注射液、无菌粉末、溶胶-凝胶制剂、支架形式或贴片形式(盘状形式)，但不限于此。在实施方式中，本公开药物组合物可以是胶原分散体或水凝胶分散体的形式。在实施方式中，本公开药物组合物可以是溶胶-凝胶、支架形式、贴片形式或盘状形式。在实施方式中，本公开药物组合物可以制剂的形式施用。
在实施方式中，药物组合物可以是非口服组合物。非口服组合物可有利地配制成单位剂型，以实现剂量的均匀性和施用的简便性。
在实施方式中，本公开药物组合物可通过任何途径施用至个体，这些途径包括但不限于：静脉内(IV)、腹膜内(IP)、眼内、鼻内、动脉内、肺内、口服、吸入、膀胱内、阴道内、皮内、肌内(IM)、气管内、皮下(SC)、脊柱内、经皮、经胸膜(transpleural)、局部、粘膜(例如经鼻粘膜)、胃肠内、关节内、囊内、心室内、颅内、尿道内、肝内和肿瘤内(IT)。在实施方式中，本公开药物组合物可以通过手术植入受试者体内。在实施方式中，本公开药物组合物可以在切除肿瘤的部位或区域通过手术植入受试者。在实施方式中，本公开组合物可通过所有常见途径施用，诸如输注或团注、通过上皮或粘膜内层(例如口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜)吸收，也可与其他生物活性成分一起施用。施用可以是全身性的或局部的。
在实施方式中，用于预防或治疗三阴性乳腺癌的药物组合物、药剂递送组合物或药剂递送装置中包含的经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐的含量是对于预防或治疗癌症有用的含量，并且可以根据受试者的疾病状况和/或严重程度适当调整。在实施方式中，经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物的最佳有效剂量可通过实验确定，并可根据疾病的类型和严重程度、施用途径、疾病进展和健康状况以及个体的体重和体表面积而变化。这种确定方法在普通技术人员的技能范围内。
在实施方式中，经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐可以以每天每kg体重约0.05ng至约100mg的剂量来施用。在实施方式中，经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐的剂量可以是约0.01mg/kg或更多、约0.1mg/kg或更多、约0.5mg/kg或更多、约1.0mg/kg或更多、约1.5mg/kg或更多、约2.0mg/kg或更多、约2.5mg/kg或更多、约3.0mg/kg或更多、约3.5mg/kg或更多、约4.0mg/kg或更多、约4.5mg/kg或更多、约5.0mg/kg或更多、约6.0mg/kg或更多、约8.0mg/kg或更多、约10.0mg/kg或更多，约15.0mg/kg或更多，或约20.0mg/kg或更少、约17.0mg/kg或更少、约14.0mg/kg或更少、约11.0mg/kg或更少、约9.0mg/kg或更少、约7.0mg/kg或更少、约5.5mg/kg或更少、约5.0mg/kg或更少、约4.5mg/kg或更少、约4.0mg/kg或更少、约3.5mg/kg或更少、约3.0mg/kg或更少、约2.5mg/kg或更少、约2.0mg/kg或更少、约1.5mg/kg或更少、或约1.0mg/kg或更少。在实施方式中，经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐的剂量可为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg，或约1.0mg/kg至约5.0mg/kg。
在实施方式中，本公开经修饰的寡核苷酸的有效剂量可为约0.01mg至约1000mg。在实施方式中，本公开药物组合物可以约0.001mg、约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约30mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg(包括在内，包括这些数字之间的任何值)的单剂量包含本公开经修饰的寡核苷酸。
在实施方式中，根据本公开的经修饰的寡核苷酸或含有经修饰的寡核苷酸的药物组合物可以单一日剂量施用，或者总日剂量可以以每天2次、3次或4次来分次施用。在实施方式中，本公开药物组合物可以每周施用6次、每周施用5次、每周施用4次、每周施用3次、每周施用2次、每周施用1次、隔周施用1次、每3周施用1次、每月施用1次、每2个月施用1次、每3个月施用1次、每6个月施用1次、每9个月施用1次或每年施用1次。在实施方式中，本公开药物组合物可以以较低的频率施用，例如每3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月施用依次，或每年施用一次。
在实施方式中，本公开经修饰的寡核苷酸或含有它的药物组合物可以单独使用或者与一种或多种额外的治疗剂组合使用，在这种情况下，它可以单独或多重(multiply)施用。例如，本公开经修饰的寡核苷酸或含有经修饰的寡核苷酸的药物组合物可以单独使用，也可以与其他具有抗癌活性的治疗剂组合使用。在实施方式中，组合物可作为同时施用来提供，其中经修饰的寡核苷酸和至少一种治疗剂在同一组合物中一起施用或在不同的组合物中同时施用。在实施方式中，该组合可作为单独施用来提供，其中经修饰的寡核苷酸或含有其的药物组合物的施用可在至少一种治疗剂施用之前、期间或之后进行。依次施用之间的间隔可以是至少几分钟、几小时或几天(或可替代地，更短)。在实施方式中，本公开的药物组合物可与其他治疗方式组合使用。
本公开的实施方式可涉及制备本公开的用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物的方法。
在实施方式中，制备药物组合物的方法包括：制备含有经修饰的寡核苷酸的分散体的步骤。在实施方式中，包含经修饰的寡核苷酸的分散体可以通过将经修饰的寡核苷酸与PBS混合来制备。在实施方式中，制备药物组合物的方法可进一步包括：将含有经修饰的寡核苷酸的分散体与胶原分散体或水凝胶分散体混合的步骤。在实施方式中，含有经修饰的寡核苷酸的分散体可通过将经修饰的寡核苷酸与PBS混合来制备。
在实施方式中，上述胶原含量可类似地适用于生物材料。
本公开的实施方式可涉及制品或试剂盒，该制品或试剂盒包含在合适的包装中的本公开经修饰的寡核苷酸或含有其的药物组合物。在实施方式中，合适的包装是本领域众所周知的，可包括例如小瓶(如密封小瓶)、容器、安瓿、瓶、罐(jar)、软包装(例如密封Mylar或塑料袋)等，但不限于这些。这些制品还可以被消毒和/或密封。
在实施方式中，试剂盒可进一步包括组合物用于本公开描述的方法或用途的说明书。在实施方式中，试剂盒可进一步包括从商业和用户角度来看所需的其他组分，例如，其他缓冲液、稀释剂、过滤剂、针、注射器和包含用于进行本公开描述的任何方法的说明的包装插页(PI)。例如，在实施方式中，试剂盒可包括(i)本公开描述的经修饰的寡核苷酸，(ii)药学上可接受的载体，和(iii)下列中的一种或多种：缓冲液、稀释剂、过滤剂、针、注射器和包含施用说明书的包装插页。
通过以下实施例可更好地理解本公开，这些实施例旨在说明本公开，但不构成对本公开的限制。
[实施例1]经修饰的寡核苷酸的构建
实施例1-1.缀合有吉西他滨的寡核苷酸的合成
设计并制备了28种寡核苷酸，将吉西他滨与每种制备的寡核苷酸结合以产生经修饰的寡核苷酸。下表6示出了28种设计的寡核苷酸和28种结合有经修饰的核酸的经修饰的寡核苷酸的序列。以下，吉西他滨也可表示为Gem。
表6
| 寡核苷酸(5'→3') | 经修饰的寡核苷酸(5'→3') | |
| 1 | [TGG]1[TTG][TGG]1(SEQ ID NO:1) | (Gem)2-[TGG]1[TTG][TGG]1(化合物1) |
| 2 | [TGG]1[TTG][TGG]2(SEQ ID NO:2) | (Gem)2-[TGG]1[TTG][TGG]2(化合物2) |
| 3 | [TGG]2[TTG][TGG]1(SEQ ID NO:3) | (Gem)2-[TGG]2[TTG][TGG]1(化合物3) |
| 4 | [TGG]2[TTG][TGG]2(SEQ ID NO:4) | (Gem)2-[TGG]2[TTG][TGG]2(化合物4) |
| 5 | [TGG]2[TTG][TGG]3(SEQ ID NO:5) | (Gem)2-[TGG]2[TTG][TGG]3(化合物5) |
| 6 | [TGG]3[TTG][TGG]2(SEQ ID NO:6) | (Gem)2-[TGG]3[TTG][TGG]2(化合物6) |
| 7 | [TGG]3[TTG][TGG]3(SEQ ID NO:7) | (Gem)2-[TGG]3[TTG][TGG]3(化合物7) |
| 8 | [TGG]3[TTG][TGG]4(SEQ ID NO:8) | (Gem)2-[TGG]3[TTG][TGG]4(化合物8) |
| 9 | [TGG]4[TTG][TGG]3(SEQ ID NO:9) | (Gem)2-[TGG]4[TTG][TGG]3(化合物9) |
| 10 | [TGG]4[TTG][TGG]4(SEQ ID NO:10) | (Gem)2-[TGG]4[TTG][TGG]4(化合物10) |
| 11 | [TGG]4[TTG][TGG]5(SEQ ID NO:11) | (Gem)2-[TGG]4[TTG][TGG]5(化合物11) |
| 12 | [TGG]5[TTG][TGG]4(SEQ ID NO:12) | (Gem)2-[TGG]5[TTG][TGG]4(化合物12) |
| 13 | [TGG]5[TTG][TGG]5(SEQ ID NO:13) | (Gem)2-[TGG]5[TTG][TGG]5(化合物13) |
| 14 | [TGG]5[TTG][TGG]6(SEQ ID NO:14) | (Gem)2-[TGG]5[TTG][TGG]6(化合物14) |
| 15 | [TGG]6[TTG][TGG]5(SEQ ID NO:15) | (Gem)2-[TGG]6[TTG][TGG]5(化合物15) |
| 16 | [TGG]6[TTG][TGG]6(SEQ ID NO:16) | (Gem)2-[TGG]6[TTG][TGG]6(化合物16) |
| 17 | [TGG]6[TTG][TGG]7(SEQ ID NO:17) | (Gem)2-[TGG]6[TTG][TGG]7(化合物17) |
| 18 | [TGG]7[TTG][TGG]6(SEQ ID NO:18) | (Gem)2-[TGG]7[TTG][TGG]6(化合物18) |
| 19 | [TGG]7[TTG][TGG]7(SEQ ID NO:19) | (Gem)2-[TGG]7[TTG][TGG]7(化合物19) |
| 20 | [TGG]7[TTG][TGG]8(SEQ ID NO:20) | (Gem)2-[TGG]7[TTG][TGG]8(化合物20) |
| 21 | [TGG]8[TTG][TGG]7(SEQ ID NO:21) | (Gem)2-[TGG]8[TTG][TGG]7(化合物21) |
| 22 | [TGG]8[TTG][TGG]8(SEQ ID NO:22) | (Gem)2-[TGG]8[TTG][TGG]8(化合物22) |
| 23 | [TGG]8[TTG][TGG]9(SEQ ID NO:23) | (Gem)2-[TGG]8[TTG][TGG]9(化合物23) |
| 24 | [TGG]9[TTG][TGG]8(SEQ ID NO:24) | (Gem)2-[TGG]9[TTG][TGG]8(化合物24) |
| 25 | [TGG]9[TTG][TGG]9(SEQ ID NO:25) | (Gem)2-[TGG]9[TTG][TGG]9(化合物25) |
| 26 | [TGG]9[TTG][TGG]10(SEQ ID NO:26) | (Gem)2-[TGG]9[TTG][TGG]10(化合物26) |
| 27 | [TGG]10[TTG][TGG]9(SEQ ID NO:27) | (Gem)2-[TGG]10[TTG][TGG]9(化合物27) |
| 28 | [TGG]10[TTG][TGG]10(SEQ ID NO:28) | (Gem)2-[TGG]10[TTG][TGG]10(化合物28) |
用MerMade 12DNA合成仪(BioAutomation Manufacturing，Irving，TX)使用固相亚磷酰胺法化学合成“带有吉西他滨的寡核苷酸”(经修饰的寡核苷酸)。
使用Biotage MPLC和C18柱进行脱盐。将化合物溶解在蒸馏水(D.W.)中，使用Waters Acquity UPLC H-Class，经Xbridge寡核苷酸BEH C18 130A 1.7μm，2.1×50mm色谱柱，柱温箱温度为50℃，流动相为A溶剂(0.1M TEAA)、B溶剂(100％乙腈)，流速为0.3mL/min进行分离/纯化。使用Waters G2-XS Q-TOF质谱仪确定分子量。所有寡核苷酸合成都在内部进行。
实施例1-2.不同类型的经修饰的寡核苷酸的合成
使用上文1-1中描述的相同方法，合成((N)x-[TGG]4[TTG][TGG]4/或5,([TGG]4[TTG][TGG]4/或5-(N)x)和((N)x-[TGG]4[TTG][TGG]4/或5-(N)y)(参见下表7)。
表7
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[实施例2]经修饰的寡核苷酸(IO101L)的合成
为了在实验中使用，制备了经修饰的寡核苷酸(IO101L)，其由化合物11修饰并具有[Gem]2-T-[GGT]4-TGT-[GGT]4-GG或[Gem]2-T-[GGT]3-GG-TTGT-[GGT]4-GG的结构。
具体地，用MerMade 12(bio automation，USA)通过使用标准DNA自动合成方法来合成IO101L。它是通过在从3’端到5’端的方向通过四个阶段[解封闭->偶联->加帽->氧化]的每个循环中添加一个mer(一个核苷酸)而顺序合成的。IO101L的5’端由两分子吉西他滨组成，其使用吉西他滨3’-CE亚磷酰胺(5’-O-DMT-N4-Bz-2’,2’-二氟-2’-dC-3’-CE亚磷酰胺)来合成。
使用Prep150纯化器(Waters，USA)对合成的核酸配体进行纯化。为了纯化，使用了反相C18柱。使用Waters ACQUITY UPLC H-Class Bio PLUS系统(Waters，USA)经反相C18柱对经纯化的级分进行分析，收集纯度超过80％的级分，并进行干燥。
分析：使用Waters ACQUITY UPLC H-Class Bio PLUS系统对终产物进行分析，以确认纯度，并进行质量分析。使用的质量分析设备是Waters Xevo G2-XS Q-TOF系统(Waters，USA)。
下文评估了IO101L和IO101L-对照组对三阴性乳腺癌的有效性。每种物质的序列和与Cy5荧光团结合的物质的结构如下。对于IO101L-对照组，通过用C替换所有G并去除最后一个TGG单元来改变IO101L的核酸序列。与稳定的IO101L不同，这种IO101L对照物质对应于G替换C的富含C的寡核苷酸(CRO)，不会形成稳定的G-四链体结构，因此结构不稳定且不显示抗癌活性。
IO101L(SEQ ID NO:29)：(Gem)(Gem)[TGG]4[TTG][TGG]5
IO101L-对照(SEQ ID NO:30)：(Gem)(Gem)[TCC]4[TTC][TCC]4
Cy5-标记的IO101L：Cy5-(Gem)(Gem)[TGG]4[TTG][TGG]5
Cy5-标记的IO101L-对照：Cy5-(Gem)(Gem)[TCC]4[TTC][TCC]5
[实施例3]IO101L的体外功效评价
3-1.IO101L对三阴性乳腺癌细胞系的细胞增殖抑制作用的评价
3-1-1.TNBC细胞系的培养和药物处理后细胞增殖抑制的测量
在5％ CO2、37℃的培养箱中培养TNBC细胞系4T1(ATCC，USA)和MDA-MB-231(Korean Cell Line Bank，Korea)，培养基为具有10％ FBS和1％抗生素的ATCC改良的RPMI-1640(Thermo Scientific，USA)。在80％或更高汇合时，用PBS洗涤细胞并与0.05％胰蛋白酶-EDTA反应3分钟。反应后，加入新鲜培养基以使胰蛋白酶-EDTA失活，离心回收细胞。将所回收的细胞在新的培养基中以1∶4的比例传代培养。定期检查所有细胞的支原体污染情况，实验中仅使用未污染的细胞。
将TNBC细胞系以1×104细胞/孔的密度接种到96孔板中，并培养16小时以使细胞贴壁。用含有5％ FBS的RPMI培养基替换培养基，并用药物处理额外的72小时，然后向每个孔中加入10μl WST试剂(Dongin LS，Korea)并培养3小时。最后，使用Glomax板读数器(Promega，USA)测量形成的甲臜(formazan)在450nm处的吸光度。这些结果示出在图1和图2中。
3-1-2.抑制效果的测量
图1和图2分别描绘了药物对4T1和MDA-MB-231细胞系的抑制效果。从这些结果中，证实了本公开的经修饰的寡核苷酸可以有效地抑制TNBC细胞的增殖。
3-2.IO101L对HER2阴性乳腺癌细胞系的细胞增殖抑制作用的评价
3-2-1.HER2阴性乳腺癌细胞系的培养和药物处理后的功效评价
在该实验中，使用MCF-7细胞系(Korean Cell Line Bank，Korea)，其为HER2阴性乳腺癌细胞系。培养细胞，并对细胞进行药物处理，然后使用3-1-1中描述的相同方法评价细胞增殖抑制功效。这些结果如图3所示。
图3描绘了药物对MCF-7细胞系的抑制效果。从这些结果中，证实了本公开的经修饰的寡核苷酸可以有效抑制HER2阴性乳腺癌细胞的增殖。
3-3.证实IO101L细胞内摄取的实验
3-3-1.4T1细胞系的培养和药物处理后细胞摄取的评价
在该实验中，使用4T1 Luc2细胞系(ATCC，USA)，并使用3-1-1中描述的相同方法培养细胞。
将4T1 Luc2细胞系以2×105细胞/孔的密度接到24孔板中，并培养16小时以使细胞贴壁。用含有5％ FBS的RPMI培养基替换培养基，并用药物处理额外的2、4、6、24小时，然后在反应完成后进行DAPI染色。使用流式细胞仪(Beckman Coulter CytoFlex(3激光器))比较完成的样品，以测量对照细胞系的荧光表达程度。细胞摄取的结果示出在图4中。
3-3-2.细胞摄取药物的实验
根据4T1细胞的流式细胞仪分析，发现超过80％的Cy5-标记的IO101L在24小时后进入细胞。IO101L-处理组的细胞内流量明显优于IO101L-对照组的细胞内流量。从这些结果中，证实了本公开的经修饰的寡核苷酸可有效地靶向TNBC细胞并有效地进入TNBC细胞。
[实施例4]负载有吉西他滨的胶原贴片和负载有IO101L的胶原贴片的制备
如下制备含有药物(吉西他滨或IO101L)的贴片形式的胶原药剂递送装置：将高纯度胶原(Tendoregen，YuBioSys)分散体(0.5％至3.0％)与药物混合，将其倒入直径为1cm的圆形硅酮模具中，并冷冻干燥。将每个胶原贴片药物递送装置制备分别含有0.12mg吉西他滨和0.5mg、2.0mg和4.0mg IO101L。
具体地，将药物(例如，吉西他滨或IO101L)添加到高纯度胶原中，然后使用多混合器(SLRM-3，MYLAB)在室温下均匀混合30分钟。然后将胶原-药物混合物等分到1cm直径的柱形硅酮模具中。将胶原-药物混合物填充的柱形硅胶模具首先在-20℃下冷冻至少4小时。第一次冷冻完成后，将混合物从柱形硅酮模具转移到无菌培养皿或盘中，然后在-80℃下二次冷冻至少2小时。在预冷冻直到冷冻干燥机的冷阱温度达到-80℃后，将混合物放入冷冻干燥机并冷冻干燥至少16小时。然后用丙烯酸板将经冷冻-干燥的混合物压成贴片形状，放入铝袋中并密封。包装好的胶原药剂递送装置贴片在4℃下冷藏保存。
下文中，通过上述方法制备的多孔材料被称为盘或贴片。
[实施例5]在三阴性乳腺癌原位动物模型中评价经修饰的寡核苷酸/胶原组合物的抗癌功效
在评价针对三阴性乳腺癌的抗癌功效时，选择和使用合适的体内实验模型是至关重要的。由于人类的免疫和生理作用是复杂的，因此需要与人体内环境相似的模型，以通过非临床动物实验结果来确定在人类中的抗癌功效。这对于三阴性乳腺癌尤其重要，因为三阴性乳腺癌具有侵袭性、转移性和复发性，早期远处器官复发和死亡的概率很高。此外，为了评价针对转移性三阴性乳腺癌的抗癌功效以及三阴性乳腺癌手术切除后的癌症转移抑制或复发预防，需要可靠地实施癌症转移机制，这使得建立正确的非临床动物模型是至关重要的。
目前可获得的临床前自发转移性TNBC原位鼠模型包括免疫缺陷人类MDA-MB-231模型和免疫活性小鼠4T1模型。在此，源自于人类癌细胞的MDA-MB-231细胞系相当于小鼠异种移植，因此仅限于NOD/SCID(非肥胖糖尿病-严重联合免疫缺陷)或裸鼠。在这方面，异种移植的癌细胞并不像在小鼠中进行的实验那样具有侵袭性和侵略性，这是因为宿主不是人类。通常，在进行异种移植时，使用Matrigel，这是因为源自于人类的癌细胞在小鼠体内不能很好地粘附和存活。此外，MDA-MB-231模型是通过将人类细胞移植到小鼠体内来构建的异种移植模型，它在小鼠体内的生长不如4T1、CT26、MC38或B16F10等小鼠细胞那样快速。因此，癌细胞的侵袭性/侵略性相对较低，使得小鼠模型中的转移较少。此外，使用缺乏部分或全部免疫细胞且免疫系统缺失或异常运行的NOD/SCID或裸鼠，限制了MDA-MB-231模型结果作为代表人类抗癌功效的可靠性。特别是，在像三阴性乳腺癌这样的侵袭性和转移性癌症中，该模型可能无法充分实现和评价癌症的发生和抗癌机制。此外，由于免疫细胞有助于癌症转移的机制，与4T1模型相比，需要使用免疫缺陷小鼠的MDA-MB-231模型在评价针对TNBC的疗效方面具有局限性，并且可能难以得到准确的评价结果。
因此，本实验旨在使用4T1模型评价本公开的经修饰的寡核苷酸针对三阴性乳腺癌的预防或治疗效果。而且，4T1模型是三阴性乳腺癌模型，其中4T1肿瘤细胞被注射到小鼠的第4个脂肪垫中，在手术完全切除生长的原发肿瘤后，剩余的肿瘤细胞自发转移到其他器官，尤其是肺部，从而建立乳腺癌的自发转移模型。当使用荧光素酶报告基因标签化4T1细胞时，可使用荧光素和体内成像系统(IVIS)在不同的时间点对注射的肿瘤细胞进行成像，使其成为观察药物对三阴性乳腺癌治疗效果的有用模型。
5-1.细胞培养
从ATCC获得4T1-Luc2三阴性乳腺癌细胞，并在37℃和5％ CO2下于含有10％ FBS和1％抗生素的培养基中培养。当汇合达到80％或更高时进行传代培养。为此，用PBS洗涤细胞，用0.05％胰蛋白酶-EDTA处理3分钟，然后通过加入新鲜的培养基使胰蛋白酶失活。通过离心收获细胞，然后以1∶5的比例稀释在新的培养容器中用于进一步培养。使用PCR方法定期测试所有细胞的支原体污染情况，实验中仅使用未污染的细胞。
5-2.动物准备
雌性Balb/c小鼠(7周龄)购自ORIENT BIO(Seongnam，Korea)，所有动物实验均根据成均馆大学(Sungkyunkwan University)的机构动物护理和使用委员会(IACUC)的规定进行。
5-3.利用三阴性乳腺癌原位动物模型评价IO101L腹膜内注射的抗肿瘤功效
5-3-1.三阴性乳腺癌原位动物模型(肿瘤切除模型)的构建及其测试物质的施用
将先前使用所描述的方法培养的4T1-Luc2细胞(5×105个细胞)稀释在30μl 1×PBS(Hyclone)中(每只小鼠5×105个细胞/30μl)并原位注射到制备的雌性Balb/c小鼠的第4个脂肪垫中。细胞注射后10天(当肿瘤达到60mm3的平均尺寸时)，手术移除肿瘤。这个模型构建过程示出在图5中。从图5中可以看出，小鼠最初有原发性肿瘤，但在手术后被移除。
肿瘤切除后，腹膜内(IP)注射阳性对照药物吉西他滨、阴性对照IO101L-对照和测试物质IO101L，并比较其针对肿瘤转移性的抑制功效。
表8中总结了实验组的组成，图6示出了实验计划。未处理组指的是接受肿瘤切除而没有进行任何后续药物注射的小鼠。每隔一天腹膜内注射阳性对照药物吉西他滨(1mg)、阴性对照IO101L-对照(2mg)和测试物质IO101L(2mg)，共注射10次(第0、2、4、6、8、10、12、14、16、18天)，并使用IVIS(IVIS Lumina XRMS,Perkin Elmer)监测各组的转移情况。
表8
5-3-2.小鼠中施用后观察和结果测量
在腹膜内施用药物后，使用体内成像系统(IVIS)每大约7天对小鼠进行成像，直至第50天。每只小鼠注射浓度为150mg/kg的荧光素，10分钟反应时间后，用IVIS进行成像。这些结果描绘在图7中。
此外，在药物施用后约70天内观察到小鼠的存活率。使用GraphPad Prism7程序绘制存活率图，使用Log-rank检验计算存活率的p值(以下同上)。这些结果示出在图8中。
5-3-3.实验结果
在未处理组中，在肿瘤移除后未进行处理，证实了，移除TNBC后向肺的转移，并且所有受试者在肿瘤移除后35天内死亡。通常，未处理组的小鼠在一个月内死于癌症转移。在施用吉西他滨的阳性对照组中，所有小鼠也因肺转移于30天内死亡。在施用IO101L-对照的阴性对照组中，仅一只小鼠存活至第76天。在腹膜内施用本公开的IO101L的情况下，7只小鼠中只有3只证实了肺转移，7只小鼠中有4只存活到第76天而没有肺转移。这表明，与阳性对照药物吉西他滨相比，在TNBC肿瘤切除后腹膜内施用时，IO101L显著抑制了癌症转移。应注意的是，目前没有一种腹膜内施用的药物在TNBC小鼠模型中显示出60％的存活率。
5-4.利用三阴性乳腺癌原位动物模型评价负载有IO101L的胶原贴片的抗肿瘤功效
5-4-1.三阴性乳腺癌原位动物模型(肿瘤切除模型)的构建及其测试物质的施用
以与5-3-1中相同的方式构建三阴性乳腺癌原位动物模型(肿瘤切除模型)。细胞注射后10天(当肿瘤达到60mm3的平均尺寸时)，手术移除肿瘤，并在切除部位植入贴片以比较抑制肿瘤转移的功效。
表9总结了实验组的组成。未处理组指的是接受肿瘤切除而没有任何后续处理的小鼠。自植入贴片后10天，使用IVIS(IVIS Lumina XRMS，Perkin Elmer)监测各组的转移情况。
表9
| 组 | 测试物质 | 动物数 | 施用方法 | 剂量(mg/头) |
| G1 | 未用药物处理 | 4 | - | - |
| G2 | 负载有2.0mg IO101L-胶原贴片 | 9 | 贴片植入 | 2.0 |
5-4-2.小鼠中植入后观察和结果测量
植入贴片后，使用体内成像系统(IVIS)每大约7天对小鼠进行成像，直至第50天。每只小鼠注射浓度为150mg/kg的荧光素，10分钟反应时间后，用IVIS进行成像。结果示出在图9中。
此外，观察小鼠的存活率和体重变化约90天。结果示出在图10和图11中。
5-4-3.实验结果
在肿瘤移除后未进行处理的未处理组中，所有小鼠在约30天内死于转移性癌细胞。通常，未处理组的小鼠在一个月内死于癌症转移。在植入了负载有IO101L的胶原贴片的实验组中，9只小鼠中只有1只出现肺转移并在30天后死亡，而其余8只小鼠存活了90多天而没有任何转移。这些结果意味着本文公开的经修饰的寡核苷酸在经历TNBC手术切除的受试者中有效地抑制癌症转移。
5-5.使用三阴性乳腺癌原位动物模型评价负载有IO101L的胶原贴片的剂量依赖性抗肿瘤功效
5-5-1.三阴性乳腺癌原位动物模型(肿瘤切除模型)的构建及其测试物质的施用
用于三阴性乳腺癌原位动物模型(肿瘤切除模型)的构建方法和测试物质的施用途径与5-4-1中描述的相同。
表10总结了实验组的组成。未处理组指的是接受肿瘤切除而没有任何后续处理的小鼠。自植入贴片后10天，使用IVIS(IVIS Lumina XRMS，Perkin Elmer)监测各组的转移情况。
表10
| 组 | 测试物质 | 动物数 | 施用方法 | 剂量(mg/头) |
| G1 | 未用药物处理 | 5 | - | - |
| G2 | 胶原贴片(只有胶原贴片) | 5 | 贴片植入 | - |
| G3 | 负载有吉西他滨的胶原贴片 | 5 | 贴片植入 | 0.12 |
| G4 | 负载有0.5mg IO101L的胶原贴片 | 5 | 贴片植入 | 0.5 |
| G5 | 负载有2.0mg IO101L的胶原贴片 | 5 | 贴片植入 | 2.0 |
| G6 | 负载有4.0mg IO101L的胶原贴片 | 5 | 贴片植入 | 4.0 |
5-5-2.小鼠中植入后观察和结果测量
植入贴片后，使用体内成像系统(IVIS)每大约7天对小鼠进行成像，直至第50天。每只小鼠注射浓度为150mg/kg的荧光素，10分钟反应时间后，用IVIS进行成像。结果示出在图12中。
观察小鼠的存活率和体重变化约90天，结果示出在图13和图14中。
5-5-3.实验结果
在肿瘤移除后未进行处理的未处理对照组中，以及植入了不含任何药物的胶原贴片(只有胶原贴片)的测试组中，所有小鼠在约30天内死于转移性癌症。植入了负载有吉西他滨的胶原贴片的组(阳性对照)存活到第30天，但5只小鼠中有3只出现肺转移并在第38天全部死亡，只有1只小鼠存活到第45天。相比之下，植入负载有不同剂量(0.5mg、2.0mg和4.0mg)的IO101L的胶原贴片的所有小鼠都存活了下来。观察到的100％存活率是出乎意料的，并且表明与负载有吉西他滨的胶原贴片相比，在抑制癌症转移方面具有明显更好的效果。没有现有药物在TNBC小鼠模型中显示出100％的存活率。这些结果证实了经修饰的寡核苷酸在经历TNBC手术切除的受试者中有效地抑制癌症转移。
实验组中小鼠的体重随时间没有显著变化，表明植入了负载有IO101L的胶原贴片没有副作用。
5-6.施用三阴性乳腺癌原位动物模型评价负载有IO101L的水凝胶贴片的抗肿瘤功效
5-6-1.三阴性乳腺癌原位动物模型(肿瘤切除模型)的构建及其测试物质的施用
用于三阴性乳腺癌原位动物模型(肿瘤切除模型)的构建方法和测试物质的施用途径与5-4-1中描述的相同。
使用Hystem试剂盒(GS310，Advanced Biomatrix，USA)制备负载有IO101L的水凝胶贴片。将含有1ml DG水(经脱气的，去离子水，pH 5.0-8.0)的(GS222)装入圆形模具中，然后加入20μl的IO101L(1mg/20μl)，最后加入0.25ml含有Extralink-Lite(GS3009)的DG水。混合物在室温下放置约90分钟以完成凝胶化，然后植入小鼠，如6-5中针对负载有IO101L的胶原贴片所进行的描述。实验方法如图15所示。
表11中总结了实验组的组成。未处理组指的是接受肿瘤切除而没有任何后续处理的小鼠。自植入贴片后10天，使用IVIS(IVIS Lumina XRMS，Perkin Elmer)监测各组的转移情况。
表11
| 组 | 测试物质 | 动物数 | 施用方法 | 剂量(mg/头) |
| G1 | 未用药物处理 | 5 | - | - |
| G2 | 负载有IO101L的水凝胶贴片 | 5 | 贴片植入 | 1.0 |
5-6-2.小鼠贴片植入后观察和结果测量
植入贴片后，使用IVIS每大约7天对小鼠进行成像，直至第50天。每只小鼠注射浓度为150mg/kg的荧光素，10分钟反应时间后，进行IVIS成像。结果示出在图16中。
5-6-3.实验结果
在肿瘤切除后未处理的组中，所有小鼠在约41天内死于转移性癌细胞。然而，在植入了负载有IO101L的水凝胶贴片的组中，所有小鼠都存活到第41天，其中1只小鼠在第48天死亡，其余4只小鼠存活到第80天。这些结果证实了经修饰的寡核苷酸在经历TNBC手术切除的受试者中有效地抑制癌症转移。
[制剂实施例1]IO101L/胶原溶胶-凝胶型制剂
室温下，使用混合器将(Gem)2-[TGG]4[TTG][TGG]5(IO101L)溶解在PBS中，直到完全溶解。然后将其与不同浓度的高纯度胶原分散体(Tendoregen，由U-BioSys提供)以0.5％、1.0％、1.5％、2.0％和3.0％混合，并与IO101L(例如，基于剂量，0.5mg、2.0mg、4.0mg)和PBS混合物的混合。
室温下，使用多混合器将混合物共混30分钟以产生混合溶液。(Gem)2-[TGG]4[TTG][TGG]5(IO101L)/胶原(溶胶-凝胶型)在低温下保持液态(溶胶)，在37℃下凝固(凝胶)在，其直接注射到体内肿瘤中。随着包裹(Gem)2-[TGG]4[TTG][TGG]5(IO101L)的胶原逐渐溶解，药物缓慢释放，使其成为有效的肿瘤治疗方法。
尽管本公开的技术精神已在一些实施方式中通过示例的方式进行了描述，并在附图中进行了说明，但应注意的是，在不脱离本公开范围的情况下，可进行各种替换、修改和变化，本公开所属领域的技术人员可理解本公开的范围。此外，应注意的是，这种替换、修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。
Claims (19)
1.一种用于预防或治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，包含具有化学式1所示结构的经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
(N)x-[TGG]m[TTG][TGG]n-(M)y
其中，N和M独立地是在5-位或2’-位结合有卤素或羟基的脱氧尿苷(dU)、脱氧胞苷(dC)、尿苷(U)或胞苷(C)；x和y独立地是0至10的整数，条件是x和y不都是0；n是1至10的整数；并且m是1至10的整数。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，N和M独立地选自由5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟胞苷、5-碘脱氧尿苷、5-碘尿苷、5-碘脱氧胞苷、5-碘胞苷、阿糖胞苷、2’,2’-二氟脱氧胞苷、卡培他滨和溴乙烯基脱氧尿苷组成的组。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述经修饰的寡核苷酸具有化学式2至34中任一项所示结构：
[化学式2]
(N)2-[TGG]1[TTG][TGG]1，
[化学式3]
(N)2-[TGG]1[TTG][TGG]2，
[化学式4]
(N)2-[TGG]2[TTG][TGG]1，
[化学式5]
(N)2-[TGG]2[TTG][TGG]2，
[化学式6]
(N)2-[TGG]2[TTG][TGG]3，
[化学式7]
(N)2-[TGG]3[TTG][TGG]2，
[化学式8]
(N)2-[TGG]3[TTG][TGG]3，
[化学式9]
(N)2-[TGG]3[TTG][TGG]4，
[化学式10]
(N)2-[TGG]4[TTG][TGG]3，
[化学式11]
(N)2-[TGG]4[TTG][TGG]4，
[化学式12]
(N)2-[TGG]4[TTG][TGG]5，
[化学式13]
(N)2-[TGG]5[TTG][TGG]4，
[化学式14]
(N)2-[TGG]5[TTG][TGG]5，
[化学式15]
(N)2-[TGG]5[TTG][TGG]6，
[化学式16]
(N)2-[TGG]6[TTG][TGG]5，
[化学式17]
(N)2-[TGG]6[TTG][TGG]6，
[化学式18]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)1，
[化学式19]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)2，
[化学式20]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)3，
[化学式21]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)4，
[化学式22]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)5，
[化学式23]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)1，
[化学式24]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)2，
[化学式25]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)3，
[化学式26]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)4，
[化学式27]
[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)5，
[化学式28]
[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)10，
[化学式29]
(N)1-[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)1，
[化学式30]
(N)3-[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)3，
[化学式31]
(N)5-[TGG]4[TTG][TGG]4-(M)5，
[化学式32]
(N)1-[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)1，
[化学式33]
(N)3-[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)3，
[化学式34]
(N)5-[TGG]4[TTG][TGG]5-(M)5。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，n是1至5的整数，并且m是1至5的整数。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，x和y独立地是0至5的整数，条件是x和y不都是0。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述经修饰的寡核苷酸具有化学式12所示结构：
[化学式12]
(N)2-[TGG]4[TTG][TGG]5。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，N是2’,2’-二氟脱氧胞苷。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述三阴性乳腺癌是转移性三阴性乳腺癌。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被施用至经历三阴性乳腺癌手术切除的受试者。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物预防或治疗受试者的转移性癌症或肿瘤。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述转移性癌症为肺癌、脑癌、骨肉瘤、肝癌或淋巴瘤。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述经修饰的寡核苷酸以约0.01mg/kg至约100mg/kg的剂量施用。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次或每月施用一次。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包含生物材料。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物以胶原分散体或水凝胶分散体的制剂施用。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物以溶胶-凝胶或贴片形式的制剂施用。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，将所述药物组合物植入有需要的受试者的三阴性乳腺癌手术切除部位。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内、皮内、经皮、局部或皮下施用至有需要的受试者。
19.一种用于预防或治疗三阴性乳腺癌手术切除后发生的转移性癌症或肿瘤的药物组合物，包含具有化学式1所示结构的经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
(N)x-[TGG]m[TTG][TGG]n-(M)y，
其中，所述药物组合物被施用至经历过三阴性乳腺癌手术切除的受试者，
其中，N和M独立地是在5-位或2’-位结合有卤素或羟基的脱氧尿苷(dU)、脱氧胞苷(dC)、尿苷(U)或胞苷(C)；x和y独立地是0至10的整数，条件是x和y不都是0；n是1至10的整数；并且m是1至10的整数。
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