CN117835895A - 用于确定关于生物组织中生物分子的含量或性质的参数的设备和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于确定关于生物组织(11)中的生物分子、特别是代谢物的含量和/或性质的一个或多个参数的设备和方法。该设备包括至少一个照射单元(1)，其被配置为用表现出一个或多个波长或波长范围，特别是中红外、近红外和/或可见光谱范围的电磁辐射(2)照射组织(11)；至少一个检测单元(8、12)，其被配置为以空间分辨的方式检测与响应于用电磁辐射(2)照射组织(11)、特别是在近红外和/或可见光谱范围内，而从组织(11)发出的光学和/或光声和/或光热信号相对应的第一信号，其中至少一个照射单元(1)和至少一个检测单元(8、12)位于照射组织(11)上方和/或邻近照射组织(11)的同一半空间内；以及处理单元(14)，其被配置为：i)基于检测到的第一信号定位组织(11)上和/或组织(11)内的感兴趣位置或区域，在该感兴趣位置或区域处存在或预期至少一个感兴趣的生物分子，ii)控制至少一个照射单元(1)以表现出时变强度和中红外光谱范围中的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射(2)照射组织(11)上和/或组织(11)内的感兴趣位置或区域，iii)控制至少一个检测单元(8、12)以检测第二信号，该第二信号与响应于在中红外光谱范围内用电磁辐射(2)照射组织(11)上和/或组织(11)内的感兴趣位置或区域而从组织(11)上和/或组织(11)内的感兴趣位置或区域发出的光声和/或光热信号相对应；以及iv)基于检测到的第二信号，确定关于至少一种感兴趣生物分子、特别是代谢物在组织(11)上和/或组织(11)内的感兴趣位置或区域处的含量和/或性质的一个或多个参数。

Description

用于确定关于生物组织中生物分子的含量或性质的参数的设 备和方法

技术领域

本发明涉及用于确定关于生物组织中的生物分子、特别是代谢物的含量(例如浓度和/或空间分布)和/或性质(例如光学吸收光谱)的一个或多个参数的设备和方法。

背景技术

准确测量代谢相关参数，诸如葡萄糖、乳酸、水合作用、脂质水平等，对于管理和预防几种代谢疾病(诸如糖尿病和肥胖症)的并发症至关重要。此外，它对于评估体育、娱乐活动的表现以及作为健康状况的一般指标也很重要。理想情况下，代谢监测应由便携式设备连续执行。然而，目前的血糖测量设备是侵入性的并且需要血液提取，这一过程对于连续的葡萄糖监测是不切实际的，因为它与疼痛和感染的风险相关联。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的设备和方法，用于特别是连续和/或非侵入性地确定关于生物组织中生物分子(特别是代谢物)的含量和/或性质的一个或多个参数。

根据本公开的第一方面，用于确定关于生物组织中生物分子(特别是代谢物)的含量和/或性质的一个或多个参数的设备包括：至少一个照射单元，其被配置为用电磁辐射照射组织，该电磁辐射表现出特别是在中红外(mid-IR)、近红外(near-IR)和/或可见光谱范围内的一个或多个波长或波长范围；至少一个检测单元，其被配置为以空间分辨的方式检测第一信号，该第一信号响应于用特别是在第一时间或周期处和/或在近红外和/或可见光谱范围内的一个或多个波长或波长范围处的电磁辐射照射组织而从组织发出的光学和/或光声和/或光热信号相对应，其中至少一个照射单元和至少一个检测单元位于被照射的组织上方和/或与其相邻的同一半空间内；和处理单元，其被配置为i)基于检测到的第一信号，定位组织上和/或内的感兴趣位置或区域，在该感兴趣位置或区域处存在或预期至少一个感兴趣的生物分子，ii)控制至少一个照射单元以特别是在第二时间或周期处，用表现出时变强度和中红外光谱范围内的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域，iii)控制至少一个检测单元检测第二信号，该第二信号与响应于用表现出时变强度和中红外光谱范围内的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域而从组织上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的光声和/或光热信号相对应，以及iv)基于检测到的第二信号确定关于在组织上和/或内的感兴趣位置或区域处的至少一种感兴趣生物分子的含量和/或性质的一个或多个参数。

根据本公开的第二方面，用于确定关于生物组织中的生物分子(特别是代谢物)的含量和/或性质的一个或多个参数的方法包括以下步骤：用表现出特别是近红外和/或可见光谱范围内的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射照射该组织；以空间分辨的方式检测第一信号，其与响应于用电磁辐射照射组织而从组织发出的光学和/或光声和/或光热信号相对应；基于检测到的第一信号定位组织上和/或内的感兴趣位置或区域，在该感兴趣位置或区域处存在或预期有至少一种感兴趣的生物分子；特别是在第二时间或周期处用表现出时变强度和中红外光谱范围中的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域；检测第二信号，该第二信号与响应于用表现出时变强度和中红外光谱范围内的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域而从组织上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的光声和/或光热信号相对应；以及基于检测到的第二信号确定关于在组织上和/或内的感兴趣位置或区域处的至少一种感兴趣生物分子的含量和/或性质的一个或多个参数。

本公开的第三方面涉及一种计算机程序产品，其在被计算机执行时致使计算机执行根据第二方面的方法的步骤。

本公开的第四方面涉及包括指令的计算机可读存储介质，该指令在由计算机执行时致使计算机执行根据第二方面的方法的步骤。

优选地，计算机可以是用于电子数据处理的任何设备或系统，包括智能手机、智能手表、智能穿戴件、可穿戴设备和/或健身手表。

本公开的方面优选地基于在使用中红外辐射在所预选择的感兴趣位置和区域测量和/或确定代谢物参数(特别是浓度)之前，对组织上或内的一个或多个感兴趣位置或区域进行定位(也称为“识别”、“选择”或“预选择”)的方法。

优选地，在本公开的上下文内，有关感兴趣位置或区域的术语“定位”、“识别”、“选择”和“预选择”(及其任何变型)优选地被理解为在组织上或组织中寻找或确定感兴趣位置或区域的定位。例如，在组织上或组织中定位感兴趣位置包括确定感兴趣位置的坐标，即x、y和/或z中的至少一个。

优选地，在本公开的上下文中，有关关于至少一种生物分子的含量和/或性质的含量和/或性质或参数的术语“测量”和“确定”(及其任何变型)优选地被理解为分别定量地测量或确定组织中至少一种生物分子的含量(例如浓度)和/或性质。

优选地，组织上或内感兴趣的结构、位置或区域的识别可以例如通过相机来实现，该相机被配置成在可见、近红外或中红外光谱中捕获组织的静止或运动图像，其中至少一个照射单元被配置成分别在可见、近红外或中红外光谱范围内用电磁辐射照射组织。可替选地或附加地，组织上或内感兴趣的结构、位置或区域的识别可以例如通过借助扫描单元在组织上方扫描的单个检测器或具有平行通道以便收集从组织的不同位置发出的可见、近红外或中红外信号的检测器来实现。可替选地或附加地，检测到的从组织发出的信号可以包括和/或可以是光声和/或光热信号，该光声和/或光热信号是由于吸收时变例如脉冲式的、电磁辐射和随后相应地生成声波(由于光声效应)或热辐射而在组织中生成的。在每种情况下，相应地包括相机或检测器的至少一个检测单元以空间分辨的方式检测与响应于用电磁辐射照射组织而从组织发出的光学(例如可见、近红外或中红外)和/或光声和/或光热信号相对应的第一信号。

基于第一信号，设备和/或方法优选地首先在组织(例如血管、棘层等)中寻找代谢相关位置，也称为感兴趣位置(location(s)of interest，LOI)或感兴趣区域(region(s)ofinterest，ROI)，其区别于代谢不相关的位置和/或干扰结构(例如角质层、水/脂肪积液等)。

例如，通过用532nm(可见光)和/或1064nm(近红外)的电磁辐射照射组织，并空间分辨地检测与从被照射组织发出的光学信号(电磁辐射)相对应的第一信号，该第一信号包含关于组织在所提及的波长下的吸收性质的空间分辨信息，并且因此允许确定含血结构(例如微脉管)上方和/或其内的位置，例如通过相应地确定第一信号低于预定信号值的位置或者确定对应吸收超过预定吸收值的位置。

以这种方式，代谢物、最佳测量参数和含代谢物的结构和/或区室可以被简单且准确地定位、识别和/或选择，以便考虑组织和/或代谢异质性。

在确定组织上和/或组织内的感兴趣位置或区域的定位后，用表现出时变强度的中红外辐射照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域，并检测响应于组织对中红外辐射的至少部分吸收而在组织上和/或内的感兴趣位置或区域处生成的光声和/或光热信号，也称为“第二信号”。

优选地，光声信号包括或对应于声波，特别是超声波。优选地，光热信号包括或对应于热辐射。

基于检测到的第二信号，优选地仅基于从组织上和/或内的感兴趣位置或区域获得的第二信号，确定在组织上和/或内的感兴趣位置或区域处的关于至少一种感兴趣生物分子的含量和/或性质的一个或多个参数，特别是代谢参数或代谢相关参数，诸如葡萄糖、乳酸、水合和/或脂质水平。

组织的照射和对从被照射组织发出的第一信号的检测、以及/或者组织的照射(激发)和对从被照射组织发出的第二信号的检测，优选地以所谓的“反射几何”或落射照明模式执行，其中至少一个照射单元和至少一个检测单元位于被照射组织上方和/或邻近被照射组织的同一半空间内。以这种方式，以简单且可靠的方式启用传感器设备和/或方法的非侵入性应用。

总之，本发明提供了一种改进的设备和方法，用于特别是对关于生物组织中生物分子(特别是代谢物)的含量和/或性质的一个或多个参数的选择性的、非侵入性的和连续的确定。

在本公开的上下文中，中红外(mid-IR)光谱范围优选地覆盖从约3μm至约1mm的波长，优选地从3μm到16μm的波长，特别是从3μm到12μm或从3μm到8μm。

在本公开的上下文中，中红外光谱范围优选地覆盖一个或多个波长或波长范围，这些波长或波长范围适于触发生物组织中包含的生物分子(特别是代谢物，诸如葡萄糖、乳酸、水合和/或脂质)的特定分子振动和/或辐射跃迁。

在本公开的上下文中，近红外(NIR)光谱范围覆盖从约0.75μm至3μm的波长，特别是从0.75μm至1.4μm或从1μm至1.4μm。

在本公开的上下文中，短红外(SWIR)光谱范围覆盖从约1μm至3μm的波长，特别是从1.4μm至3μm或从1μm至2μm。

在本公开的上下文中，可见光谱范围覆盖从约380nm至750nm的波长。

优选地，至少一个照射单元包括至少一个激光器，例如量子级联激光器(quantumcascade laser，QCL)、带间级联激光器(interband cascade laser，ICL)、激光二极管和/或二极管激光器，或包括这种激光器的激光器阵列。

优选地，至少一个检测单元包括至少一个检测器，该至少一个检测器被配置为以空间分辨的方式检测从组织发出的信号。例如，至少一个检测器可以是或包括光学检测器，例如CCD、和/或相机和/或声学换能器(例如压电换能器)、或声学换能器阵列和/或热检测器(例如辐射热测定器或高温计)、或用于检测热辐射的热检测器阵列。所使用的检测器的类型取决于组织的反应(例如反射或散射光、光声波、热辐射和/或温度变化)，其响应于用给定光谱范围(例如可见、NIR、SWIR和/或mid-IR)和/或给定光谱含量和/或给定时间行为(例如恒定、瞬态或时变性质，例如脉冲)的电磁辐射照射组织而被检测。

优选地，设备被设计为和/或集成在便携式和/或可穿戴设备中，该便携式和/或可穿戴设备具有允许设备由人携带和/或穿戴的尺寸、重量和/或形状因子。例如，该设备被设计用于佩戴在人的手腕和/或另一部分处，例如上臂、耳垂或皮肤上的任何地方。可替选地，也可以仅设计设备的第一部分或第一部件以便附连到人和/或由人佩戴，而设备的其余第二部分或第二部件被配置为保持静止，其中优选地提供无线数据通信，该无线通信数据被配置为在可穿戴的第一部分或部件与静止的第二部分或部件之间传输数据和/或命令。优选地，通过对部件的被提供用于在红外和/或可见的衬底上生长的激光器和波导上的至少一部分和/或一些进行集成来减小(特别是最小化)设备的尺寸和重量，其例如是隔离体上硅波导、绝缘体上锗波导、绝缘体上硅锗波导、硅上生长激光器阵列和/或衬底发射环形激光器。优选地，使用集成的发光元件，优选量子级联激光器、带间级联激光器、激光二极管和/或二极管激光器，其优选地共享相同的热管理和电子器件。例如，这些发射元件的阵列可以被印刷、生长、沉积和/或分配在公共衬底中，以通过例如硅上生长的激光器阵列和/或衬底发射环来最小化发射元件之间的空间分离。

优选地，设备被配置用于非侵入性地确定关于生物组织中生物分子特别是代谢物的含量和/或性质的一个或多个参数。这优选地通过组合反射几何或落射照明模式来实现，其中至少一个照射单元和至少一个检测单元位于被照射组织上方和/或与其邻近的同一半空间内，其中利用电磁辐射用于组织的非侵入性激发(在下文的描述中也称为“激发波束”)，以及在一些实施例中，借助于“探测波束”(如下面将进一步描述的)非侵入性读取组织对激发的反应。同样，在组织中激发光声和/或光热信号的情况下，可以通过声学、光学或热检测器对其进行非侵入性检测。有利地，设备和方法允许在各种应用中测量和/或监测代谢物，诸如日常个人健康自我护理和运动，而不需要血液提取和分析。

优选地，至少一个检测单元包括：至少一个敏感元件，该至少一个敏感元件位于接近组织或与组织接触，并被配置为在与相应地从被照射组织或组织上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的第一信号或第二信号相互作用时，改变其性质中的至少一个，特别是折射率、温度、反射率和/或偏振特性；探测波束源，其被配置为生成探测波束；探测波束引导单元，其被配置为将探测波束引导和/或指引朝向至少一个敏感元件；以及探测波束检测器，其被配置为在探测波束已经在至少一个敏感元件处或由至少一个敏感元件至少部分地反射后检测该探测波束，其中检测到的探测波束相应地对应于第一信号或第二信号。这允许以简单、可靠和精确的方式分别非侵入性地测量和确定信号或代谢参数。

优选地，敏感元件(其也被称为“有源元件”并且例如可以完全或部分地由ZnS、Ge、Si等构成或制成)被配置为与组织(样本)和/或在组织中产生的信号相互作用，并由此经历例如温度、折射率、反射率、表面曲率、局部压力、偏振、电阻、颜色和/或其任何热、机械、化学、光学、磁、电、结构或几何性质的变化。可替选地，响应于光学和/或中红外激发的这些变化也可以在被照射的组织中发生并被直接测量，在这种情况下样本(组织)本身被认为是用于检测的有源元件。敏感元件可以被配置为当与组织接触时与组织和/或在其中生成的信号相互作用。可替选地，敏感元件可以被配置为非接触式敏感元件和/或(甚至)在不与组织接触时与组织相互作用。优选地，敏感元件可以是如下文详细描述的反射模式检测器(reflection-mode detector，RMD)或可以是其一部分。

优选地，探测波束引导单元包括耦合器元件，该耦合器元件被配置成将探测波束与用其照射组织的电磁辐射的至少一个波束(也称为“激发波束”)组合和/或共对准，使得探测波束和电磁辐射的至少一个波束撞击在组织上的相同或基本上相同的位置。这允许对信号或代谢参数分别进行特别精确的测量和确定。

优选地，至少一个检测单元包括：至少一个敏感元件，其位于接近组织或与组织接触，并被配置为在与相应地从被照射组织或从组织上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的第一信号或第二信号相互作用时，改变其性质的至少一个，特别是折射率、温度、反射率和/或偏振性质；探测波束源，其被配置为生成探测波束；探测波束编码/解码单元，其被配置为将探测波束编码并划分为参考探测波束和有源探测波束，并基于该有源探测波束或参考探测波束(例如基于有源探测波束与参考探测波束的单独检测和/或重组的波束)在其已经在至少一个敏感元件处或由至少一个敏感元件至少部分地反射之后而生成探测波束信号；以及探测波束引导单元，其被配置成引导和/或指引有源探测波束和参考探测波束朝向至少一个敏感元件，其中探测波束引导单元包括耦合器元件，该耦合器元件被配置成：i)将有源探测波束与用其照射组织的电磁辐射的至少一个波束组合和/或共对准，使得该有源探测波束和电磁辐射的至少一个波束撞击在组织上的相同或基本上相同的位置；以及ii)引导、特别是偏转和/或反射该参考探测波束以撞击在组织上的另一位置，该另一位置与探测波束和电磁辐射的至少一个波束撞击的位置不同和/或从该位置偏移。优选地，处理单元被配置为相应地从探测波束信号导出第一信号或第二信号。以这种方式，可以减少、校正和/或抑制对有源探测波束信号的影响，例如由于噪声和/或来自除由于至少一个敏感元件与分别从组织发出的第一信号或第二信号之间的相互作用以外的源的影响。

优选地，探测波束编码/解码单元被配置成将探测波束划分成有源探测波束和参考探测波束，并且关于至少一个物理性质(特别是偏振方向和/或模式、脉冲持续时间、脉冲重复率、强度调制和/或线宽调制)而对有源探测波束和参考探测波束进行编码，使得有源探测波束和参考探测波束中的每一个具有区别性的编码模式。此外，探测波束编码/解码单元被配置为：i)将有源探测波束和参考探测波束在其已经在至少一个敏感元件处被反射或由至少一个敏感元件反射之后进行重新组合(特别是通过干扰)，以获得重新组合的探测波束并检测重新组合的探测波束以生成探测波束信号，和/或ii)将有源探测波束和参考探测波束在其已经在至少一个敏感元件处被反射或由至少一个敏感元件反射之后进行单独地检测，并基于(特别是通过减去和/或除去)与检测到的有源探测波束相对应的有源探测波束信号和与检测到的参考探测波束相对应的参考探测波束信号来导出探测波束信号。以这种方式，经反射的有源探测波束(包含关于由于至少一个敏感元件与第一信号或第二信号之间的相互作用而对撞击的有源探测波束“扰动”的信息)可以与经反射的参考探测波束(“未被扰动”但包含关于噪声和/或来自其它源的信息，见上文)可靠地区分开来，从而实现经反射的有源探测波束和经反射的参考探测波束的单独和/或选择性检测。

优选地，该设备还包括至少一个中红外光导元件，其被配置为：将表现出中红外光谱范围中的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射从至少一个照射单元引导到组织上和/或内的感兴趣位置或区域，其中中红外光导元件包括完全或至少部分由至少一种中红外透明材料特别是ZnS、ZnSe、CaF₂、Ge、Si所组成的固体。与使用笨重的惰性气体或真空室的常规设备和方法不同，沿中红外激发波束的传播路径的在该设备的该实施例中对来自中红外活性大气和/或外部气体(水蒸气、CO₂、醇等)的干扰(部分地或完全地)以简单、紧凑和可靠的方式避免或至少相当多地减少。优选地，至少一个中红外光导元件，其也被称为“中红外光递送元件”，其维度刚好足以允许激发波束(典型地从5μm至5mm直径)从发射源(照射单元)到组织上或组织中的激发点的部分或完全透射。通过以这种方式消除、避免或相当多地减少来自外部中红外活性气体的干扰，能够增强光递送效率和检测再现性、稳定性和准确性。特别地，可以避免使用具有大几个数量级的尺寸的常规大气-气体吹扫室，使得感测设备的尺寸被相当多地减小从而鉴于作为可穿戴和/或便携式设备的应用而提高紧凑性。

优选地，至少一个照射单元被配置为：用至少两种不同类型的电磁辐射照射组织，以便对于至少两种不同类型的电磁辐射中的每一种，响应于用至少两种不同类型的电磁辐射照射组织而获得唯一的光声和/或光热信号，其中所获得的光声和/或光热信号中的每一个能被唯一地指派给由其引起相应的光声和/或光热信号的至少两种类型的电磁辐射中的一个。优选地，至少两种不同类型的电磁辐射彼此不同和/或相对于电磁辐射的以下性质中的至少一种被编码：电磁辐射的偏振、脉冲持续时间、脉冲重复率、强度调制和/或线宽调制。提供至少两种不同类型的电磁辐射(用其照射或激发组织)也被称为关于前述性质(例如偏振方向、圆形或线性、脉冲持续时间、重复率和/或频率、强度调制和/或线宽调制)中的至少一个对电磁辐射进行“编码”。由于不同的组织或组织性质可对撞击和/或激发辐射的给定编码模式具有唯一响应，因此借助于经编码的光学激发，可以选择性地生成代谢物特定读出、组织特定读出和/或深度特定读出。这例如通过发射元件的一个或多个或每一个发射元件的经发射的电磁辐射以具有偏振方向、圆形或线性、脉冲持续时间、重复率和/或频率、强度调制和/或线宽调制的不同的(固定的或变化的)值，来实现。也就是说，借助于经编码的发射，优选多重编码发射，通过为每个发射源在组织上创建唯一响应来增强选择性和灵敏度。具体地，经编码的光发射允许通过操纵设备的每个发射元件来区分源自例如不同发射波长、组织位置和分析物的读出，使得以唯一方式修改和/或调制发射光的一个或多个物理参数。这优选地以这样的方式完成：即每个发射元件对组织的影响可以由读出和处理模块无误地和/或唯一地识别和/或解码。

优选地，处理单元被配置为：从检测到的第二信号中选择仅从组织上和/或内的感兴趣位置或区域发出的那些第二信号，并基于所选择的第二信号确定关于在组织上和/或内的感兴趣位置或区域处的至少一个感兴趣的生物分子的含量和/或性质的一个或多个参数。换句话说，一个或多个参数是基于(仅)从感兴趣位置或区域的定位发出的第二信号来确定的，感兴趣位置或区域是先前基于空间分辨的第一信号来确定的。以这种方式，代谢相关位置(例如血管上方和/或血管内的)可以基于第一信号来可靠地确定(定位)，该第一信号例如空间分辨的对用可见和/或近红外辐射照射组织的光学(例如由于散射和/或反射)响应——例如通过确定第一信号低于预定信号值的位置或对应吸收超过预定吸收值的位置。然后，仅使用(选择)从所确定的代谢相关位置发出的第二信号来确定关于在组织上和/或内的感兴趣位置或区域处的至少一种感兴趣的生物分子的含量或性质的一个或多个参数，例如血管中葡萄糖和/或乳酸的浓度。

优选地，至少一个检测单元被配置为以时间分辨的方式检测第二信号，以便随时间推移获得一系列第二信号，并且其中处理单元被配置为：从一系列第二信号中选择相应地在特定时间处和/或特定时间范围期间被检测到并在感兴趣位置处和/或感兴趣区域内生成的第二信号，并且基于所选择的第二信号确定关于在组织上和/或内的感兴趣位置或区域处的至少一种感兴趣生物分子的含量和/或性质的一个或多个参数。优选地，处理单元被配置为：对在特定时间范围期间被检测到并且在感兴趣区域内生成的所选择的第二信号进行求和和/或积分，并且基于被求和和/或积分的所选择的第二信号，确定关于在组织上和/或组织内的感兴趣区域处的至少一个感兴趣生物分子的含量和/或性质的一个或多个参数。该实施例，也被称为“时间分解”，包括处理随时间推移检测到的信号(即时间分辨)，并允许对测量的例如空间(特别是深度)定位和切片(也称为“深度剖析”或“时间门控”)。有利地，借助于时间微分能够选择或考虑来自组织的更深处或更浅表的信号，即选择测量是从哪里记录的。这是特别有利的，例如，对于葡萄糖测量，其中时间间隔优选地被确定为使得测量排除来自表皮浅表层的反应(称为浅表皮层排斥)，同时替代地对来自更深层的信号进行积分，例如来自棘层或优先地来自毛细血管环层，其中血管中葡萄糖的浓度远远高于间质液中的葡萄糖浓度(100倍)。以这种方式，通过浅表皮层排斥，检测的灵敏度显著提高。以下详细描述时间分解或时间门控的进一步优选方面。

优选地，至少一个照射单元被配置为：随续(subsequently)用中红外光谱范围中的不同波长或波长范围下的电磁辐射照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域。至少一个检测单元被配置为随续检测第二信号，其与响应于相应地用不同波长或波长范围下的电磁辐射随续照射组织而从组织上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的光声信号相对应。处理单元被配置为基于随续检测到的第二信号，确定在组织上和/或内的感兴趣位置或区域的光学吸收光谱。该实施例涉及所谓的“声谱分解”的示例性实施方式，并且优选地包括用波长被调谐(优选地用大约0.5至10cm^-1的窄线宽沿着给定的光谱范围、优选地在1000nm至16000nm(1μm至16μm)之间进行调谐)的中红外辐射照射组织，而与此同时，记录在每个激发波长下的声学响应。对每个波长下检测到的信号的频率含量进行分析，以获得频率分布与调谐波长，特别是确定在最大强度下的频率。优选地，基于对每个波长处的中红外激发的声学响应的分析来计算样本的光学吸收光谱。

优选地，至少一个照射单元被配置为：用中红外光谱范围中的不同波长或波长范围下的电磁辐射同时照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域。至少一个检测单元被配置为：同时检测第二信号，其与响应于相应地用不同波长或波长范围下的电磁辐射同时照射组织而从组织上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的光声信号相对应。处理单元被配置为：基于同时检测到的第二信号，确定在组织上和/或内的感兴趣位置或区域的光学吸收光谱。也就是说，不是调谐中红外激发辐射的波长(即随续地用不同波长或波长范围处的中红外辐射照射组织)，而是在“声谱分解”的这种替代实施方式中，由宽带中红外辐射照射组织，并且检测对其的声学响应，该声学响应包括通过该范围内所有激发波长的贡献，其中如上所述的逐波长声谱分析优选地被用作用于计算在声学信号中编码的样本(组织)的光学吸收光谱的参考。

优选地，借助于逐点扫描以空间分辨的方式检测从组织中出现的信号。可替选地，可以通过宽场成像来实施对信号的空间分辨检测，优选地通过以下方式：将样本(例如生物组织)声学地耦合到反射模式检测器(RMD)，该反射模式检测器包括声学编码器元件，也被称为“敏感元件”，其中优选地由与声学编码器耦合、集成或构成声学编码器的分形谐振结构提供宽带声学响应。优选地，声学编码器至少部分地对中红外辐射以及对声波透明并且对于与样本接触的不同位置提供不同的声学响应。优选地，声学编码器在与样本的每个接触点处的空间声学响应可以通过光栅扫描聚焦的中红外激发波束(其典型光斑尺寸在1至15μm之间)同时由超宽带超声检测器获取在每个位置处生成的声学响应来检测。一旦确定了编码器的声学响应，就对与编码器接触的样本施加宽照明，并记录包括各个位置的贡献的声学信号，并且然后使用声学编码器的空间-声学响应作为参考以进行去卷积以形成强度图。与现有技术不同，这种方法优选地使用分形谐振结构来增强和丰富声学编码器的空间-声学编码范围，以使用集成到反射模式检测器的单个超宽带超声检测元件来产生宽场成像。

优选地，至少一个照射单元被配置为：随续用中红外光谱范围中不同波长或波长范围下的相干电磁辐射照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域。至少一个检测单元被配置为：随续检测第二信号，其与响应于相应地用不同波长或波长范围下的相干电磁辐射随续照射组织而从组织上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的非相干光热信号(特别是热辐射)相对应。优选地，至少一个检测单元包括被配置为检测热辐射和/或温度或温度变化的一个或多个测辐射热和/或热释电检测器元件。处理单元被配置为基于随续检测到的第二信号来确定组织上和/或内的感兴趣位置或区域的至少一个光学吸收性质和/或热力学性质。优选地，该设备还包括设置在至少一个照射单元和组织之间的光学元件，并且该光学元件被配置为：将相干电磁辐射传输到样本，以便用相干电磁辐射照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域，并引导和/或反射与从组织上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的非相干光热信号相对应的第二信号的至少一部分朝向至少一个检测单元。根据涉及本公开的所谓“热光谱分解”方面的这些实施例，对响应于(相干)中红外辐射激发在组织中生成的热信号的分析和分解允许了确定样本(组织)的光学和热力学性质，优选地以以下方式：在一个或多个波长(优选地在1000nm至16000nm(1μm至16μm)之间的范围内)处的窄线宽(典型地0.5至10cm^-1)的中红外激光激发被应用于生物样本。对相干脉冲式中红外激光能量的吸收激发了振动跃迁，并且能量随后作为宽带非相干热发射而重新发射，其波长范围为1000nm至25000nm，如黑体辐射理论所述。这里，辐射体的热辐射光谱根据维恩定律定义辐射体的温度。由于由中红外激发引起的样本温度升高与光学吸收成比例，因此可以通过分析所激发的组织的热辐射光谱和温度分布来计算光学吸收性质。此外，其热衰变常数处于微秒到毫秒范围的热衰变曲线由组织的热力学性质及其初始温度(也与光学吸收成比例)决定。对热光谱和/或温度的检测例如通过单个测辐射热和/或热释电检测器元件或者其阵列来实施。与现有技术不同，这种方法允许分析包含来自所激发的组织的更深层的信息的、而不仅仅是像在测量镜面反射信号时那样来自浅表组织层的信息的热光谱。

关于本公开的背景、一般、优选和替选方面的进一步方面

准确测量代谢相关参数，诸如葡萄糖、乳酸、水合作用、脂质水平等，对于管理和预防几种代谢疾病(诸如糖尿病和肥胖症)的并发症至关重要。此外，它对于评估体育、娱乐活动的表现以及作为健康状况的一般指标也很重要。虽然通过血液提取可以测量代谢物，但应用于日常个人健康自我护理和运动需要通过便携式设备执行非侵入性的代谢监测。为了满足这一需求，已经提出并测试了基于量子级联激光器(QCL)的分子振动激发的用于代谢监测的非侵入性方法。此类方法(现有技术)已经显示出有希望的结果，但由于以下限制，尚未有效地转化为用于监测人体代谢的实时可穿戴设备：

a)现有技术只提供了不区分检索信号的维度(空间、时间或多光谱)起源和含量的体组织测量；因此，无法解释人体组织中代谢物的异质分布和相对组成。

b)由于(a)，个体之间和/或同一个体在不同条件下的皮肤差异的影响(汗水、污垢、脱水、皮肤生物制品的积累等)对测量的准确性产生负面影响。

c)由于使用笨重的激光源和检测器以及需要光路吹扫(通常通过将波束封闭在惰性气体室中，例如干燥氮气)，现有技术仅限于大型实验室工作台设置。这导致代谢传感器的尺寸和重量不切实际的便携性。

这些技术限制阻碍了特异性、再现性和便携性，这对于精确的可穿戴设备在实时和日常现实生活条件下监测人体代谢至关重要。

本公开优选地涉及优选地执行维度分解以实现体内组织中代谢物的准确测量的传感器设备和方法。特别地，传感器通过分解中红外读出的空间(表面和深度)、时间和多光谱(例如光学、声学和热)维度而最大限度地提高灵敏度、特异性和准确性，以提供生物组织中代谢物的位置特异性测量和分子特异性测量。

特别地，本公开通过在体内组织(包括人体组织)中对中红外信号的维度选择性检测来优选地解决上述限制。优选地，确定检索信号的空间、时间和多光谱起源的能力允许准确定位/识别和/或选择代谢物和最佳测量参数以及含代谢物的结构/区室，使得能够考虑组织/代谢异质性。优选地，尺寸和重量通过在衬底上生长的红外/可见激光器和波导上对光激发、光递送、检测和信号读出进行集成而最小化；例如，隔离体上硅波导、绝缘体上锗波导、绝缘体上硅锗波导、硅上生长激光器阵列和/或衬底发射环形激光器。

借助于根据本公开的优选方面的设备和方法，能够检索在特定和(预先)选择的组织位置和组织深度处的特定代谢参数(诸如：葡萄糖、乳酸和/或脂质水平)，该特定和(预先)选择的组织位置和组织深度优选地在以下维度中的至少一个中进行链接、嵌入、分布、参考和/或编码：

空间(何地)：人体组织的光学吸收性质的位置特异性辨别允许空间代谢剖析；这继而使识别和选择测量位置、解剖结构(表面上的和作为深度的函数)、和/或高度代表和准确报告被测量的代谢物浓度的区室成为可能。它还使得能够避免具有低代谢物浓度并且因此较差(或仅微弱地)表示和/或报告代谢物浓度和动力学的位置。位置特异性代谢剖析还允许识别可被用于代谢参考的测量点。

时间(何时)：时间维度包含丰富的信息，器有助于独特地确定被测量的信号的来源。时间参数优选地被用于(1)深度剖析，也称为“时间门控”，(2)排斥表面对信号的贡献，也称为“皮肤排斥”，(3)确定被测量的结构的热力学性质，例如热容量、热扩散率、密度等，以及(4)随时间推移的代谢剖析，即代谢物的时间监测和代谢率的计算(时间梯度)。时间特征的特别的进一步好处是能够生成被测量的信号的内部参考，例如通过比率方法，或组合了不同的时间点处的两个或更多个测量的其它数学运算。

光谱(做什么)：通过不仅考虑了感兴趣的结构和代谢物的独特特征，而且还考虑了干扰因素的特征，中红外信号的多光谱特征的识别提供了与现有技术相比增强的特异性。多光谱分解优选地包括响应于生物组织的调制电磁激发而生成的光学、声学和热光谱。解剖结构、代谢物和物理-化学属性的识别和选择可以通过连续和/或离散光谱的分析和分解来实现。多光谱特征识别的特别的进一步好处是能够生成被测量的信号的内部参考，例如通过比率方法或组合了不同的光谱特征处的两个或更多个测量(例如通过神经网络)的其它数学运算。

多维分解。根据本公开的优选方面，执行多维分解以实现体内组织中代谢物的特别准确的测量。特别地，设备和方法优选地分解光学生成的读出信号的空间(表面和深度)、时间和/或多光谱(例如光学、声学和热)维度，以确定代谢物和组织跨越多个维度的独特特征。这允许对代谢和组织参数进行多维三角测量，从而增强特异性。

这优选地通过解耦或分离来自不同维度的信号来实现。例如，可以从信号的到达时间(时间分解)计算关于代谢物深度位置的信息。在另一个示例中，信号的声学组成可以被用于获得关于代谢物所位于的区室的尺寸的信息(空间分解)，例如皮肤层的厚度。声谱也编码光学吸收的信息。即，通过对检测到的声学信号的频率响应和频率含量的分析，可以获得检索到的中红外信号的光谱。下面更详细地解释多维分解。这些信号可以从光学波长的宽光谱(优选地横跨1到16微米，特别是从3到16微米)或从该光谱范围内所选择的窗口进行分析。为了参考，该光谱范围在本文中被称为“中红外”。该光谱范围由于在该光谱范围内感兴趣的不同代谢物的特定光谱特征而特别有益。

体内光吸收信号的维度/位置选择性检测。根据本公开的进一步优选方面，检测器检索与由体内组织对光辐射的吸收成比例的信号和/或光谱，通过以下这样的方式：即，能够允许预选择测量点并记录具有多维含量的信号，如上所述。检测器可以与样本无接触或直接接触，并由有源元件(也称为“敏感元件”)组成，该有源元件与样本中产生的信号相互作用，并在温度、折射率、反射率、表面曲率、局部压力、偏振、电阻、颜色和/或其任何热、机械、化学、光学、磁、电、结构或几何性质中发生改变。由于光学(中红外)激发而产生的这些改变也可以在被照射的组织中发生并被直接测量，在这种情况下，样本本身被视为用于检测的有源元件。

便携性。根据本公开的进一步优选方面，与现有技术相比，本文公开的特征和/或元件和/或下文描述的读出元件的模块化集成通过促进尺寸、重量和能耗的减少，显著减少了对代谢传感器设备的便携性的限制。优先地，本文公开的设备的部件、元件中的一个或多个被集成和/或包含在同一外壳中。优选地：

a)执行与光递送有关的干扰气体排斥(如下文进一步描述的)，优选地通过避免笨重和/或沉重的惰性气体室(表现出100cm³或更大的体积)，而是代替地递送、引导和/或修改嵌入固体中红外透明元件(也被称为“照射单元”)中(只有几mm³或更少)的激发波束，沿着其路径从(完全或部分)发射源到组织上或组织中的激发点或感兴趣区域。这可以例如通过基于红外和/或可见衬底的波导来实现，例如，隔离体上硅结构、绝缘体上锗结构、绝缘体上硅锗结构等。

b)多重编码发射(如下文进一步描述的)利用共享相同的热管理和电子器件的集成的发光元件，优选量子级联激光器、带内级联激光器、激光二极管和/或二极管激光器。这些发射元件的阵列可以被印刷、生长、沉积和/或分配在公共衬底中，以通过例如硅上生长的激光器阵列和/或衬底发射环来最小化发射元件之间的空间分离。

c)与常规方法(例如全内反射偏转法)不同，检测器(也分别被称为“检测单元”或“探测波束检测器”)和/或相应的读出元件(如下文进一步描述的)通过减少基于红外/可见光的波导(例如隔离体上硅结构、绝缘体上锗结构、绝缘体上硅锗结构等)集成读出和/或检测部件的维度来支持代谢传感器的便携性。

测量点的选择。优选地，在测量和确定代谢物浓度之前，设备和/或方法首先在被测量的组织(例如血管、棘层等)中寻找代谢相关定位，也称为“感兴趣位置”或“感兴趣区域”，其区别于代谢不相关的定位和/或干扰结构(例如角质层、水/脂肪积液等)。优选地，结构的识别可以用以下元件中的至少一个发生：

a)集成在传感器设备中的相机，例如在可见光、近红外或中红外光谱中工作的相机和照明器。

b)具有平行通道的扫描单元或系统，其可以从被询问的组织的不同位置(本文称为“感兴趣位置”(LOI))收集第一信号(响应于可见、近红外或中红外辐射)。

优选地，基于上述选项(a)的感兴趣位置(LOI)的识别可以通过使用图像处理技术来完成。在这种情况下，处理器分析由相机收集的图像，并识别代表浅表血管结构或其它感兴趣结构的对比区域。例如，代表底层血管结构的高光衰减区域。通过在特定波长内操作照明器和相机，可以提高准确性和灵敏度，从而使LOI最显著，例如通过使用约670nm的波长，其中动脉和小动脉呈现高吸收，或580nm的波长，其中可以看到动脉/小动脉和静脉/小静脉贡献。

优选地，基于上述选项(b)的LOI的识别可以通过分析在区域上收集的信号并识别较高对比度的区域来完成。在这种情况下，再次，所分析的对比度将取决于为测量收集的波长和/或光谱，并且可以包括识别所收集的光谱中的特定对比度的过程。

优选地，在确定了相关结构和/或位置后，从所选择的LOI报告代谢物的测量值。通过分析和报告来自高相关对比度的LOI的值，通过考虑皮肤/代谢的异质性并且通过选择具有高含量/活性的被测量的代谢物的结构，提高了测量的整体准确性和可重复性。这种提高可以通过深度(z)的选择被进一步放大，例如通过时间选择和记录的时间信号的分离，这导致如上所述的深度(层)选择性读取。这可以被应用于任何类型的检测，无论是光热还是光声信号。

紧凑的干扰-气体排斥和光递送。优选地，在不需要笨重的惰性气体或真空室的情况下，根据本公开优选方面的设备和/或方法避免(部分或完全)来自中红外活性大气/外部气体(水蒸气、CO₂、醇等)沿中红外激发波束的传播路径的干扰。这是借助于中红外光递送元件实现的，其也被称为“中红外光导元件”，其维度刚好足以允许激发波束从发射源到激发点的部分或完全传输(通常为5μm至5mm直径)。优选地，光递送元件完全地、部分地或由ZnS、ZnSe、CaF₂、Ge、Si等和/或形成基于衬底的波导的组合构成。以这种方式，通过消除、避免或相当多地减少来自外部中红外活性气体的干扰，能够增强光递送效率和检测再现性、稳定性和准确性。以这种方式，可以避免使用具有大几个数量级的维度的大气-气体吹扫室，使得感测设备的尺寸被相当多地减小。

多重编码光学发射。根据本公开的优选方面，设备和/或方法使用多重编码的光学发射，以通过为每个发射源在组织上创建唯一响应来增强选择性和灵敏度。由于不同的组织或组织性质借助于经编码的光激发而可以对给定的编码模式具有唯一响应，因此能够选择性地生成代谢物特异性读出、组织特异性读出和/或深度特异性读出。这例如通过一个、或多个、或每个发射元件的发射光具有不同(固定的或变化的)偏振方向、圆形或线性、脉冲持续时间、重复率和/或频率、强度调制和/或线宽调制来实现。优选地，在本公开内容内，具有不同值的经编码的发射光也被称为“不同类型的电磁辐射”，其彼此不同和/或相对于前述性质中的至少一个而被编码，前述性质例如偏振方向、圆形或线性、脉冲持续时间、重复率和/或频率、强度调制和/或线宽调制。优选地，该设备和/或方法通过操纵设备的每个发射元件使得发射光的物理参数中的一个或多个以唯一方式被修改和/或调制而使用经编码的光发射来区分源自不同发射波长、组织位置和分析物的读出。以这样的方式完成，即每个发射元件对组织的影响可以被读出和处理模块无误地和/或唯一地识别和/或解码。

重叠光学光谱的选择性分离。根据本公开的进一步优选方面，能够在共同吸收波长下唤起对一种或多种感兴趣的分析物的分子特异性响应，以在组成被分析组织的生物分子的重叠吸收光谱之间进行区分。这可以例如通过振动状态、初级和/或泛音的预激发来实施，以在单个或多个波长处或沿限定的光谱范围引起差分光学饱和。具体而言，初级(单个或多个)短中红外脉冲被用于预激发给定的吸收波长，而在第一个相同波长处的次级(单个或多个)激发被用于同时或延迟地探测其响应。由第一次和二次激发产生的信号将对不同的分析物具有不同的响应，例如葡萄糖和乳酸、或葡萄糖和水。两个信号(来自激发和探针)的相减将报告具有相似光谱但具有不同光学饱和水平的分析物的含量。由于这可以在给定光谱范围上的每个波长处执行，因此差分光学饱和光谱可以被用于基于其不同的光学饱和响应来分离重叠吸收光谱的分析物。

附图说明

本发明的进一步优点、特征和示例将从对以下附图的以下描述中显而易见，以下附图示出了：

图1是传感器设备、特别是维度选择性便携式代谢传感器设备的示例的模块的框图表示；

图2是传感器设备的另一示例的示意性表示，特别是用于通过光声和/或光热信号的定位检测进行非侵入性代谢感测的传感器设备；

图3是传感器设备的又一示例的示意性表示，特别是用于通过光热辐射的定位检测来进行非侵入性代谢感测的传感器设备；以及

图4是传感器设备的又一示例的示意性表示，特别是用于通过具有双探测波束噪声抑制的光声/光热信号的定位式反射模式泵和探测检测来进行非侵入性维度选择性代谢感测的传感器设备。

具体实施方式

图1示出了传感器设备、优选地维度选择性便携式代谢传感器设备的示例的模块的框图表示，该用于确定关于生物组织(也称为“样本”)中生物分子(特别是代谢物)的含量和/或性质的一个或多个参数。

优选地，该设备包括编码发光模块(Encoded Light Emitting Module，ELEM)、光递送模块(Light Delivery Module，LDM)、读出模块(Read-Out Module，ROM)、反射模式检测器(Refection-Mode Detector，RMD)和处理模块(Processing Module，PM)。注意到，不同部件的相对放置可以以任何顺序和维度相对于彼此改变。

优选地，编码发光模块(ELEM)，也被称为“至少一个照射单元”，包括在中红外区域中以至少一个波长或波长范围发射电磁辐射的一个或多个元件，优选地，其中以唯一方式操作电磁辐射的至少一个属性或性质，以便获得至少两种不同类型的电磁辐射，使得响应于具有不同类型的电磁辐射的激发的读出(即，在样本中生成和从样本发出的信号)可以被区分。

优选地，中红外光递送模块(LDM)，也被称为“中红外光导元件”，将由ELEM发射的电磁辐射递送至样本，而同时地消除、避免或相当多地减少来自外部中红外活性气体的可能干扰。

注意到，取决于ELEM中所选择的确切光谱分量，LDM可以被省略，特别是对于mid-IR范围的下部(例如大约1和3微米之间)的测量。

优选地，前瞻性反射模式检测器(RMD)，也被称为“敏感元件”，对由样本的编码中红外激发所生成的信号特别是光热和/或光声信号敏感。

优选地，读出模块(ROM)被配置为检索反射模式检测器(RMD)或敏感元件的性质中的改变。优选地，ROM可以包括：被配置成生成探测波束的探测波束源、被配置成将探测波束引导和/或指引朝向RMD和/或至少一个敏感元件的探测波束引导单元、以及被配置为在探测波束在RMD和/或至少一个敏感元件处被至少部分地反射或由RMD和/或至少一个敏感元件至少部分地反射后检测该探测波束的探测波束检测器。

优选地，处理模块(PM)，也被称为“处理单元”，被配置用于处理和解码检测到的信号、分解上述维度、并计算对应于监测到的一个或多个代谢物的浓度的值。

在下文中描述了图1所示设备的部件的进一步优选特征。

编码光发射模块(ELEM)优选地包括至少一个中红外辐射发射元件和具有至少一个中红外发射波长的电子器件。在优选实施例中，ELEM可以容纳单个发射元件(可调谐的、单波长的、或宽发射)或几个发射元件的阵列(可调谐的、单波长的、和/或宽发射)、优先地为量子级联激光器或其它更紧凑的源。

优选地，ELEM的每个发射元件可以被操纵，使得发射光的物理参数中的一个或多个以唯一方式被修改，使得ELEM的每个元件可以由读出和处理模块无误地识别/解码。例如，ELEM中的发射元件中的一个、或多个、或每个可以具有偏振方向、圆形或线性、脉冲持续时间、重复率和/或频率、强度调制和/或线宽调制的不同的固定值或变化值。与现有技术不同，ELEM的这种所谓的多重编码特征通过为每个发射源在组织上创建唯一响应来增强选择性和灵敏度。此外，由于不同的组织性质也可以对给定的ELEM编码模式具有唯一响应，因此借助于使用ELEM的中红外激发，可以选择性地生成组织特异性读出。

例如，具有相同发射波长但不同脉冲持续时间(例如最短5ns和最长1ms)或不同脉冲重复率或连续波调制(例如最短1kHz和最长100Mhz)的两个或更多个ELEM元件可以被同时使用以区分来自不同深度的中红外信号。这个示例背后的理由是短脉冲或高调制频率将生成高频超声信号，而长脉冲持续时间或低调制频率将生成低频超声信号。由于高超声频率随着深度比低超声频率更有效地衰减，因此高频信号的大部分信息内容来自较浅的深度。低频信号与高频信号的相减允许在不同组织深度处的光吸收信息之间进行区分。

由振动光谱进行生物感测的一个挑战是能够在组成生物组织的许多分析物之间进行区分，这些分析物尽管具有不同的光谱特征，但可能具有强烈的重叠光谱。优选地，在这里可以使用ELEM的编码性质来唤起在共同吸收波长处对一种或多种感兴趣分析物的分子特异性响应，以在组成被分析组织的生物分子的重叠吸收光谱之间进行区分。具有分子特异性编码的激发优选地由振动状态的预激发来实施，以在单个或多个波长处或沿着限定的光谱范围引起差分光学饱和。具体地，一个或一组ELEM元件发射短的中红外脉冲以预激发给定的吸收波长，而另一个ELEM元件同时地或具有时间延迟地在第一个波长的相同波长下发射第二探针中红外脉冲。对于不同的分析物(例如葡萄糖和乳酸，或葡萄糖和水)，由第一脉冲产生的信号与由第二脉冲产生的信号相比将具有不同的响应。来自激发和探针的两个信号的相减将报告具有相似光谱但具有不同光学饱和水平的分析物的含量。由于这可以在给定光谱范围上的每个波长处执行，因此差分光学饱和光谱可以被用于基于其不同的光学饱和响应来分离重叠吸收光谱的分析物。

ELEM的另一个优选用途是用于多路波长辨别。这里，组织由两个或更多个发射元件激发，该两个或更多个发射元件具有不同波长和分配给每个发射波长的唯一属性，例如，不同的脉冲重复率或不同的脉冲串模式。单个检测和读出元件可以同时检测编码信号并且波长辨别由处理模块使用针对每个波长的已知编码模式来执行。

优选地，当由多个ELEM元件提供中红外激发时，每个元件的光束路径可由红外波束组合器(Infrared Beam Combiner，IBC)，以使ELEM光束(通过反射和/或折射手段)聚焦和/或传播和/或修改朝向相同的方向和/或使它们对准以共享相同光路的此种方式，来进行修改。

优选地，除了在中红外区域中包含至少一个发射元件外，ELEM还可以在可见光和/或近红外光谱区域中包含至少一个发射元件，以便于在该光谱区域中识别/定位具有强吸收的解剖结构，诸如含血结构、毛囊、黑色素积云、痣、坏死组织等。

优选地，ELEM利用在公共衬底中印刷、生长、沉积和/或分配的集成式发光元件或元件阵列，来通过例如硅上生长的激光器阵列和/或衬底发射环来最小化发光元件之间的空间分离。优选地，ELEM的发射元件是量子级联激光器、带间级联激光器、共享相同热管理和电子器件的激光二极管和/或二极管激光器。

中红外光递送模块(LDM)优选地避免和/或最小化来自中红外活性大气和/或外部气体(例如水蒸气、CO₂、醇等)沿着中红外激发波束从ELEM到样本处的激发点的传播路径的光谱干扰(部分地或完全地)。优选地，LDM通过防止激发波束与可能任意改变组成和浓度的外部中红外吸收气体的相互作用来最大化中红外激发能量的转移和稳定性。此外，LDM优选地支持非侵入性代谢传感器的便携性，这由紧凑的固体中红外透明元件(只有几mm³或以下)递送、引导、嵌入和/或修改激发波束来减小尺寸和重量，而不像常规设备那样使用笨重(100cm³或更大)惰性气体室。在优选的实施方式中，LDM完全地、部分地或由ZnS、ZnSe、CaF₂、Ge、Si等的组合构成。优选地，LMD可任意包括基于红外/可见衬底的波导的单个元件或阵列，例如，隔离体上硅结构、绝缘体上锗结构、绝缘体上硅锗结构等。

反射模式探测器(RMD)优选地允许前瞻性(即“反射模式”或“落射照明模式”)检索与样本对中红外辐射的吸收成比例的信号和光谱，特别地，样本是体内组织、特别是人体组织。也被称为“敏感元件”或“有源元件”的RMD可以包括单个检测元件或多个检测元件的阵列，其可以与样本不接触或直接接触。RMD或敏感元件优选地包括或配置为与样本中产生的信号相互作用并经历温度、折射率、反射率、表面曲率、局部压力、偏振、电阻、颜色和/或其热性、机械、化学、光学、磁性、电性、结构性或几何性质的改变的有源元件或多个有源元件。由于中红外激发而产生的这些变化也可以在被照射组织中发生并被直接测量，在这种情况下，样本本身被认为是用于检测的有源元件。RMD检索光学吸收信号，特别是中红外吸收信号或由ELEM发射的电磁辐射在样本中激发的任何信号(特别是光热和/或光声信号)——以能够支持如上所述的测量点的预选择以及对具有要用于多维分解的多维内容的信号的检测的方式，其如上文所述并且在下文中被进一步描述。

在一个优选实施方式中，RMD包括元件或元件的阵列，其优先地在VIS-NIR区域中对中红外辐射至少部分透明并且对探测波束至少部分透明。在该实施方式中，RMD与样本直接接触并且其在与样本接触的一侧上的内面至少部分地反射探测波束，同时激发中红外波束被高效地传输到样本。优选地，选择性探测波束反射率/中红外透射率或者是构成RMD的材料的固有性质或者其是由沉积在与样本接触的RMD的表面上的定制涂层来实现的。此外，在该优选实施方式中，RMD至少部分地允许热的内部扩散/传播和/或声波的传输/传播。激发和探测波束，以至少部分地共定位/对准以在与对样本的接触点直接相邻的RMD的内面中共享相同的照明区域的方式，而布置在RMD中。以这种方式，当中红外激发波束由于样本的光学吸收性质生成光声和/或光热信号时，RMD中的热沉积和/或声学传播根据其固有的dn/dT和dn/dP常数改变其折射率，从而扰动RMD的内面的局部反射率和探测波束的未受扰动的性质，例如其反射强度、偏振、聚焦等。被反射的探测波束中的改变根据由ELEM定义的性质(例如在预定义的频率下的强度调制)进行调制。这允许选择性地检测中红外调制的反射探测波束，具有关于样本的吸收性质的信息，例如通过观察放大。用于这种RMD实施方式的优选材料是ZnS、Ge和/或Si。

与例如通过全内反射进行中红外偏的折常规设备不同，根据本公开的方面通过由基于红外/可见衬底的波导(例如绝缘体上硅结构、绝缘体上锗结构、绝缘体上硅锗结构等)减少集成读出和/或检测部件的维度来支持代谢传感器的便携性。

读出模块(ROM)优选地以可量化的方式(例如以电压强度的形式)检索和转换由于样本上的ELEM激发的作用而产生的RMD的物理变化。ROM可以根据不同的原理操作，例如泵和探针读数、电负载充电/放电读数，或通过样本上的物理、化学、形态和/或结构性质的直接读数/测量值，例如样本表面或RMD的单个或多个元件上的局部温度的测量值。在优选的实施方式中，ROM被构成和/或集成在基于衬底的波导中，例如，绝缘体上硅结构、绝缘体上锗结构、绝缘体上硅锗结构等，通过干涉测量方法读取光学探测波束(优先是可见光/近红外波束)中的相位变化，其中RMD的光学检测器将相位的改变转换为电信号。ROM可以被集成或与RMD接触，或以远程方式(非接触式)执行读取。

处理模块(PM)优选地能够分解维度内容并且计算和显示对应于所监测的代谢物的浓度和/或分布的值。优选地，处理模块收获信号的多维度性，以便例如通过多层人工神经网络从不同独立视角计算共同的跨维度参数。在某种意义上，处理模块执行参数的跨维度三角测量。

多维分解

优选地，组织的代谢分布和含量的信息被编码在构成中红外信号的维度中，该中红外信号由样本与ELEM激发相互作用而生成并由RMD和ROM检索。优选地，PM对这些信号的多维分解允许通过沿多个维度测量唯一特征来高度特异性地检测感兴趣的代谢物和包含区室。由于维度之间的串扰，可以从另一个维度获得一个维度的本机参数。例如，可以从信号的时间到达计算关于代谢物深度位置的信息(也称为“时间分解”)。在另一个示例中，信号的声学组成可以被用于获得关于代谢物所在的区室的尺寸的信息(也称为“光谱分解”)，例如皮肤层的厚度。声谱还编码了光学吸收的信息，即通过对声学信号的频率响应和内容的分析可以获得检索到的中红外信号的光谱。

优选地，代谢传感器和/或方法实施多维分解，以高准确性、精确性和特异性在空间和时间中识别和定位代谢物，优选地通过应用以下中的至少一个：

空间分解。优选地，处理在空间中检测到的信号(即空间分辨)允许对代谢物和/或包含它们的解剖结构的空间定位。例如，血管；皮脂腺；淋巴管；毛孔；皮肤层，诸如角质层、棘层、基底层和/或真皮中的更深层。这可以例如通过以下来实现：光栅扫描、宽场照明/检测、共焦切片和/或由沿垂直方向的Z堆叠或由传感器上的小型相机的集成。

光栅扫描：这优选地通过使样本相对于聚焦激发波束(典型的光斑尺寸优选地在1到15μm之间)位移，或者通过使聚焦激发波束相对于感兴趣的区域上方的样本位移来实现，同时沿扫描区域或通过可以从不同空间位置记录的平行通道系统获得光学读出。激发可以在中红外处或进一步通过可见光或近红外中的激发来选择高对比度的感兴趣位置(LOI)。该系统允许确定中红外读出的坐标(例如，借助于参考的机动阶段或通过参考的电流计反射镜)，从而可以获得具有与中红外信号与组织和代谢物分布的相互作用有关的值的读出强度图。

宽场：优选地，这里用中红外光、近红外光或可见光照亮大区域，范围从100μm²到10mm²，并且样本对该区域上方的照明(特别是中红外激发)的响应完全或部分地由RMD和ROM获得，例如，通过记录由检测器和读出模块允许的任何参数的空间分布，即温度、折射率、反射率、局部压力、偏振、颜色和/或其热、机械、化学、光学、磁性、结构或几何性质中的任何一种。这优选地通过RMD元件和/或ROM元件的阵列或者通过借助于仅需要单个宽频带RMD和ROM元件的PM对声学信号的分解来实现(参见声谱分解)。

共聚焦切片：优选地，在这里，来自ELEM的光学激发波束被紧密聚焦(典型的光斑尺寸优选地在1到15μm之间)到样本上，而读出信号(例如光学、热学或声学)在检测前被空间滤波器滤波。通过滤波设备(例如针孔)的位移，实现了深度代谢剖析，以及对失焦信号的抑制。

Z堆叠：优选地，在这里，紧密聚焦的波束(典型的光斑尺寸在1和15μm之间)和/或样本以将中红外光聚焦在感兴趣的特定部分(或皮肤层)上的方式而沿轴向彼此相对位移。由于读出信号凝聚了主要来自聚焦区的信息，因此可以通过滤波失焦信号来排斥、最小化和/或避免来自浅表代谢非活动层的信号，例如通过读出信号的时间窗口化(时间分解)。

优选地，为了上文描述的空间分解的目的，可见或近红外激发不一定需要脉冲式照明，因为其主要目的是识别LOI，而不是生成在代谢物的测量中采用的mid-IR时间依赖性信号。然而，LOI的mid-IR选择也可以基于也用于mid-IR代谢物测量的所采用的相同(时变，例如脉冲式)照明。

时间分解。优选地，处理随时间检测到的信号(即时间分辨)允许例如对测量的空间(特别是深度)定位和切片(也称为“深度剖析”)。这优选地通过根据激发了所研究介质的变化的激发能量对检测到的信号的相对时间进行定时来实现。这种定时可以在时域中以经典的方式实现，或者可以在频域中通过基于相位延迟的傅立叶等效时间测量来实现，如教科书中所述。为了在时域中以经典术语解释这一优选特征，假定在时间t₁处用具有持续时间在纳秒到毫秒范围内的脉冲形式的中红外能量进行激发。RMD和ROM元件在随后的时间t_n处记录信号，这些信号被测量为相对于t₁的延迟。PM在纳秒到毫秒范围内对时间持续时间内的信号进行积分，典型地对于声学信号为纳秒，并且对于t₁之后的热信号为微秒到毫秒。在较长时间间隔上的积分增加了采集到的信号但降低了定位能力，由此较短的时间间隔增加了定位能力。PM可以使用算法手段来识别收集到的信号的开始，以指示从被测量样本的表面的测量，并且然后计算表面上的信号、其比被采样的整个组织体积的表面和总响应更深。这种优选方法(也称为“时间门控”)的优点是借助于时间微分，可以对来自组织更深处或更浅表的信号进行采样，从而选择从哪里记录测量。作为示例，对于葡萄糖测量，可以优选地确定时间间隔，使得测量排除来自表皮的非常浅表层例如角质层的响应，并且替代地对来自更深层的信号进行积分，例如来自棘层或优先地来自毛细血管环层的信号，因此优先记录血管系统中的葡萄糖。由于血管中葡萄糖的浓度远高于间质液(100倍)中的葡萄糖浓度，因此这种测量可以提高检测的灵敏度。此外，通过排斥来自表面的信号，测量变得更准确，因为它不会将例如来自皮肤状况或杂质的其它贡献积分到所记录的信号。通过远离了基于将具有高灵敏度的批量信号积分到来自浅表皮肤的信号的现有技术，优选地由本文公开的传感器执行的深层选择性测量变得更加灵敏和特别。有利地，时间选择可以被应用于任何检测器信号，无论是声学/超声、热信号还是其它信号。

光谱分解。优选地，处理在多个光谱分量中检测到的信号允许通过代谢物(例如葡萄糖和乳酸)之间的光谱特征的差异，以高特异性和精确性来检测和定位代谢物。光谱分解可以在光学、声学和热光谱中优选地通过应用以下中的至少一个来执行：

a)光学光谱分解是通过在覆盖中红外范围的光谱范围上(优先为感兴趣的代谢物的指纹光谱)用窄线宽(通常为1-16纳米或可替选地0.5-10cm^-1)调谐(连续扫描或逐步)激光器的发射波长来实现的。与检测到的信号相对应的波长的正确索引优选地是通过读出模块与激光器的调谐机制的同步或者通过安装在波束路径(公共路径)中的光谱参考元件(例如校准器的干扰模式)或例如用分束器分析从主激发波束导出的次级波束来实现的。

b)可以优选地执行声谱分解以用于：

(i)光学-光谱多路复用。由于生物组织的强中红外吸收系数，穿透深度(其确定照射体素的深度)的范围在1至200μm之间。在所采用的mid-IR激发的下部(1-3微米)中，也可以实现更深的穿透。由于穿透深度是吸收系数的倒数，因此体素尺寸(深度)的轴向分量的确定可以被用于计算光学吸收光谱。此外，声频响应由声源的尺寸限定，其中高频对应于小尺寸声源，并且低频对应于大尺寸声源。在生物组织的中红外激发中，体素(声源)的轴向分量的尺寸由光学吸收系数限定。用于光学多路复用的声学分解可以优选地如下实施：

(1)组织由ELEM沿着1000nm至16000nm之间的给定光谱范围调谐发射波长(具有通常为0.5至10cm^-1的窄线宽)所发射的中红外辐射进行照明，同时由RMD和ROM模块记录每个激发波长处的声学响应。由PM分析每个波长处检测到的信号的频率含量，以获得频率分布与调谐波长(例如，以确定最大强度下的频率)。使用算法手段，PM收获这些信息以分析在每个波长处对中红外激发的声学响应，并计算样本的光学吸收光谱。

(2)组织由从ELEM发射中红外辐射的宽带进行照明。由范围内所有激发波长的贡献构成的对宽带照明的声学响应由RMD和ROM模块测量，在这里，上文(i)中解释的逐波长声学光谱分析可以由PM用作参考，以计算被编码在声学信号中的样本的光学吸收光谱。

(ii)与逐点扫描相反，宽场成像优选地通过以下方式实施：样本(例如生物组织)被声学地耦合到由声学编码器元件组成的RMD，其中由与声学编码器耦合、集成或构成声学编码器的分形谐振结构提供宽带声学响应。此外，声学编码器具有以下性质：(1)对中红外光以及对声波至少部分透明，以及(2)对与样本接触的不同位置提供不同的声学响应。具体地，首先在与样本的每个接触点处表征声学编码器的空间-声学响应。这优选地通过光栅扫描聚焦的中红外激发波束(其典型光斑尺寸在1到15μm之间)与此同时由超宽带超声检测器获取在每个位置处生成的声学响应来实现。一旦确定了编码器的声学响应，就会对与编码器接触的样本施加宽照明，并记录由各个位置的贡献组成的声学信号，并且然后使用声学编码器的空间-声学响应作为参考对该声学信号进行解卷积以形成强度图。与现有技术不同，该方法使用分形谐振结构来增强和丰富声学编码器的空间-声学编码范围，以使用集成到RMD的单个超宽带超声检测元件来产生宽场成像。

优选地，(i)和(ii)的组合允许由宽带中红外激发获得单次快拍宽场成像和多路复用光谱。

c)由于中红外激发而生成的热信号的热谱分解、分析和分解允许优选地以下列方式确定样本的光学和热力学性质：窄线宽(典型地为0.5至10cm^-1)的中红外激光激发在1000nm至16000nm之间的范围内的一个或多个波长处被施加于生物样本。对相干脉冲式中红外激光能量的吸收激发了振动跃迁；随后作为波长范围为1000nm至25000nm的宽带非相干热发射被重新发射的能量如黑体辐射理论所述。在这里，辐射体的热辐射光谱根据维恩定律定义辐射体的温度。由于由中红外激发引起的样本温度升高与光学吸收成比例，因此可以通过分析所激发的组织的热辐射光谱和温度分布来计算光学吸收性质。此外，热衰变曲线(其热衰变常数范围为微秒到毫秒)由组织的热力学性质及其初始温度(也与光学吸收成比例)决定。对热光谱和/或温度的检测例如通过单个测辐射热和/或热释电检测器元件或者其阵列来实施。与现有技术不同，这种方法能够分析包含来自所激发的组织更深层的信息的、而不仅仅是在测量反射信号时来自浅表组织层的信息(如现有技术所执行的)的热光谱。

图2示出了传感器设备的另一个示例的示意性表示，优选地用于通过光声/光热信号的局部反射模式泵和探测检测进行非侵入性维度选择性代谢感测，其中该设备包括：编码发光模块1，也被称为“ELEM”；来自ELEM 1的调制激发波束2；光递送模块3，也被称为“LDM”；用于多个ELEM 1元件的波束组合器4；激发波束/探测波束耦合器5；激发/探测波束扫描器6；激发探测波束聚焦单元7；反射模式检测器8，也被称为“RMD”；RMD 8的选择性探测反射/激发透射涂层9；由激发波束产生的光声和/或热场10；样本11，特别是生物组织；读出模块12，也被称为“ROM”；来自ROM 12的探测波束13；以及处理模块14，也被称为“PM”。

优选地，由于响应于激发波束2的激发而与由样本11发射的光声和/或光热信号的相互作用，RMD 8的物理性质的改变改变了由ROM 12测量的探测波束13的物理性质中的至少一个，例如强度、相位、偏振、焦点、光谱含量等。经反射的探测波束13包含激发波束2的调制模式并且允许确定样本11中所选择的点和深度上的光学吸收性质。

优选地，由ELEM 1发射的一个(或多个)调制激发波束(2)分别由LDM 3和聚焦单元7递送和聚焦到样本11。在由ELEM 1发射的几个激发波束的情况下，波束可以由波束组合器4组合。

聚焦的激发波束2贯穿RMD元件8照射样本11，(几乎)不受探测波束选择性反射涂层9的扰动。

样本11对激发波束2的吸收在样本11上生成光声和/或光热信号，其至少部分地被传输到RMD 8，产生了例如分布在与样本11直接接触的RMD 8的内面相邻的场10中的与温度(T)和/或压力(p)相关的局部折射率n的变化(根据组成RMD 8的材料的dn/dT和/或dn/dp)。

由ROM 12的探测波束源12a生成的探测波束13通过激发/探测波束耦合器5与激发波束2组合和/或共对准，并通过聚焦单元7(例如聚光透镜或光学器件)贯穿RMD元件8而被聚焦到样本11。

探测波束13在RMD 8的、直接邻近其与样本11接触的面的内表面处被探测波束选择性涂层9反射(或大部分反射)。折射率(或任何其它物理性质)的改变扰动了反射的探测波束13，这种扰动具有激发波束2的调制和/或编码模式。

反射波束13上的调制和/或编码的改变(例如折射率)由ROM 12的探测波束检测器12b例如借助于干涉测量法来测量，由此光声和/或光热信号的信息以及因此样本11的光学吸收性质由PM 14计算。

激发波束2和探测波束13可以由激发/探测波束扫描器6在样本11上方同时扫描，从而允许定位和/或选择测量点(也被称为感兴趣位置，LOI’s)。

在图中所示设备的优选应用和/或使用中，首先通过使激发波束2和探测波束13(随机地或顺序地)扫描样本11以寻找含血结构(例如在532或1064nm处激发的微脉管系统)并同时测试中红外辐射(特别是2.5至16μm)最有效地到达含血结构的点来定位代谢监测点。

处理模块14通过选择(定位)对于中红外递送到该结构具有最低干扰的含血结构来定义最佳测量点(LOI)，例如它确定横向位置(x，y)和/或计算(优选地基于时间门控和/或光谱分解)含血结构的深度(z)和/或尺寸以及其上面的角质层的厚度，以选择最薄角质层下面最近的结构，其干扰通过基于时间门控和/或光谱分解的虚拟皮肤排斥可以进一步最小化。

一旦已经选择(定位)用于代谢感测的点(LOI)，该设备就在感兴趣的结构/区室所在的横向位置(x，y)和/或深度(z)处测量中红外吸收信号和/或光谱。这优选地通过如上所述使用时间、热和/或光谱分解对具有低代谢物含量的浅表皮肤层(例如角质层)进行排斥和/或校正来完成。不同的感兴趣的分析物(例如葡萄糖和/或乳酸)可以通过由经编码的中红外激发产生的差分光学饱和光谱的确定来选择性地检测。

处理模块14优选地基于测量信号的多维含量(例如响应于不同编码模式的声学、热学、光学、时间行为)和由计算算法例如多层神经网络预先设置的数据库来计算检测到的代谢物的浓度。

在传感器设备的优选实施例中，使用在1和2.5微米(μm)之间的光谱范围内的激发辐射执行代谢物测量。该光谱范围是特别有利的，因为它允许在组织中与较高波长相比更深的测量并且赋予作为组织(例如皮肤)深度的函数的更好的层/维度分离。在这个光谱范围内，传感器设备可以到达表皮-真皮/真皮界面和真皮丛，并从皮肤的不同血管结构递送信号，包括毛细血管外观层和真皮丛本身。这种性能是有利的，因为代谢物可以在富含脉管系统的皮肤层内被感测，因此代谢物浓度最高，超过间质液处的测量值。因此，由于在该光谱范围(也称为短波长红外SWIR)内的较低吸收而导致的信号强度的损失由这些层中的较高浓度的代谢物和丰富的血管来补偿。在这种情况下，LOI选择可能是不必要的，因为皮肤可以在毛细血管环层内相对富含脉管系统。尽管如此，LOI选择可以被执行，特别是由于患有进展性疾病的患者的皮肤可能改变特征并且因此选择提高了测量的可靠性。

图3示出了传感器设备的又一示例的示意性表示，特别是用于通过局部检测光热辐射进行非侵入性代谢感测的传感器设备。该传感器设备优选地包括：编码发光模块1，也被称为“ELEM”；来自ELEM 1的调制激发波束2；光递送模块3，也被称为“LDM”；用于多个ELEM元件的波束组合器4；激发波束扫描器6；激发波束聚焦单元7；反射模式检测器8，也被称为“RMD”；RMD 8的选择性激发透射/热辐射反射涂层9；样本(组织)11；由样本11(至少部分地)吸收激发波束2而产生的热场10；由于激发波束2-样本11相互作用而导致的光热辐射16；热辐射选择性滤波器17，其被配置为去除激发波束2的杂散或散射或镜面反射辐射；热辐射冷凝单元18，其被配置为冷凝和/或聚焦热辐射16；热辐射(温度)检测器12，其被配置为检测冷凝和/或聚焦的热辐射16；以及处理模块14，也被称为“PM”。

样本(组织)11对激发波束2的光学吸收改变了RMD 8-样本11界面上的局部温度，生成宽带热辐射16，其由温度检测器12检测，该温度检测器12优选地包括一个或多个测辐射热和/或热释电检测器元件12c。优选地，检测到的热辐射包含激发波束2的调制模式，并且允许确定样本11中所选择的点和深度上的光学吸收性质。另外，与激发辐射2不同，光热辐射16根据普朗克辐射定律(黑体辐射)在宽光谱范围内发射。

关于图3所示的传感器设备的元件1至4、6至12和14，上述关于图2所示的传感器设备的阐明相应地适用。

图4示出了传感器设备的又一示例的示意性表示，特别是用于通过局部反射模式泵和探测检测具有双探测波束噪声抑制的光热/光热信号进行非侵入性尺寸选择性代谢感测的传感器设备。该传感器设备优选地包括：编码发光模块1，也被称为“ELEM”；来自ELEM 1的调制激发波束2；光递送模块3，也被称为“LDM”；用于多个ELEM 1元件的波束组合器4；激发波束/探测波束耦合器5；激发/探测波束扫描器6；反射模式检测器8，也被称为“RMD”；RMD的选择性探探测反射/激发透射涂层9；由激发波束产生的光声/热场10；样本11；读出模块ROM的探测波束发射单元12a；读出模块ROM的探针-波束编码单元12b；读出模块ROM的探测波束解码器12c；来自ROM的探测波束13a；来自ROM的编码参考探测波束13b，也被称为“RB”；来自ROM的编码样本探测波束13c(也被称为“有源探测波束”)，也被称为“SB”；来自ROM的读出波束13d(也被称为“重组波束”)；处理模块14，也被称为“PM”。

由ELEM 1发射的一个(或多个)调制激发波束2通过LDM 3被递送到样本11。在多个激发波束2由ELEM发射的情况下，波束可以由波束组合器4组合。激发波束2穿过RMD元件8照射样本11(几乎)不受探测波束选择性反射涂层9的扰动。

样本11对激发波束2的吸收在样本11上生成光声和/或光热信号，其至少部分地被传输到RMD 8，产生了例如分布在与样本11直接接触的RMD 8的内面相邻的场10中的局部折射率的变化(根据组成RMD的材料的dn/dt和/或dn/dp)。来自ROM探测发射单元12a的探测波束13a被探测波束编码单元12b划分成两个平行波束13b和13c，每个波束具有区别性的编码模式(例如，偏振取向)。在此示例中，波束13c中的一个(被称为样本波束，“SB”)通过激发/探测波束耦合器5与激发波束2组合/共对准，并贯穿整个RMD元件8被引导至样本，其中SB13c和激发波束2被共对准以照射样本11上的相同区域。在此示例中，第二波束13b(被称为参考波束，“RB”)贯穿RMD元件8被引导到样本11，照射在样本11上的没有激发波束2照射的区域上。差分编码的探测波束(SB和RB)在RMD 8的、直接邻近与样本11接触的面的内表面处由探测波束选择性涂层9反射(或主要反射)。由于激发波束2的作用而导致的RMD元件8的折射率(或任何其它物理性质)的(局部)改变扰动反射的样本探测波束SB 13c，这种扰动具有激发波束2的调制/编码模式，而经反射的探测波束RB 13b保持不受热场10的影响，并且其被用作除了由于激发波束2的作用之外的来自源的噪声抑制/补偿的参考。

将由于例如RMD 8上的折射率改变导致的反射样本探测波束13c上的调制/编码的改变与生成读出波束ROB 13d的反射参考探测波束13b重新组合，该读出波束ROB 13d由ROM的探测波束解码器13c选择性地检测。

优选地，探测波束编码单元12b在有源探测波束13c和参考探测波束13b已经在至少一个敏感元件8处或由至少一个敏感元件8反射之后将其重新组合，特别是通过干扰，其中获得重新组合的探测波束13d，其被检测以生成探测波束信号12d。

可替选地或附加地，有源探测波束(13c)和参考探测波束(13b)在已经在至少一个敏感元件(8)处或由至少一个敏感元件(8)反射之后，可以被单独检测，例如通过两个单独的检测器(未示出)，并且探测波束信号12d可以基于单独检测的有源探测波束13c和参考探测波束13b(例如，通过减去或除去对应的有源探测波束信号和参考探测波束信号)来导出。

在一个优选实施方案中，SB 13c和RB 13b以以下方式编码，即每个波束具有正交取向的偏振，并且以以下这种方式被重新组合，即生成具有由激发波束调制的变化相位延迟的圆/椭圆偏振光；由PM 14从其中计算出光声/光热信号的信息以及因此计算出样本的光学吸收性质。激发/探测波束扫描器6可以使激发和探测波束同时扫描样本，从而允许定位/选择测量点。

优选地，当使用传感器设备和/或应用根据本公开的方法时，首先通过使激发波束和探测波束(随机地或顺序地)扫描样本以寻找含血结构(例如在532或1064nm处激发的微脉管系统)并同时测试中红外辐射(2.5至16μm)最有效地到达含血结构的点来定位和/或选择代谢监测点。优选地，处理模块通过定位和/或选择对于中红外递送到该结构具有最低干扰的含血结构来定义最佳测量点；例如(基于时间门控和/或光谱分解)它计算含血结构的横向位置(x，y)和/或深度(z)/尺寸以及其上面的角质层的厚度，选择最薄角质层下面最浅的结构。然后，一旦已经定位和/或选择了用于代谢感测的点，该设备就在感兴趣的结构/区室所在的横向位置和/或深度处测量中红外吸收信号/光谱。这优选地通过使用时间门控、热和/或光谱分解对具有低代谢物含量的浅表皮肤层(例如角质层)进行排斥和/或校正来完成。不同的感兴趣的分析物(例如葡萄糖和/或乳酸)可以通过由经编码的中红外激发产生的差分光学饱和光谱的确定来选择性地检测。处理模块优选地使用测量信号的多维含量(例如对不同编码模式的声学、热学、光学、时间行为)和由计算算法例如多层神经网络预先设置的数据库来计算检测到的代谢物的浓度。

Claims (18)

1.一种用于确定关于生物组织(11)中的生物分子特别是代谢物的含量和/或性质的一个或多个参数的设备，所述设备包括：

-至少一个照射单元(1)，其被配置为用电磁辐射(2)照射所述组织(11)，所述电磁辐射(2)表现出特别是在中红外、近红外和/或可见光谱范围内的一个或多个波长或波长范围，

-至少一个检测单元(8、12)，其被配置为以空间分辨的方式检测第一信号，所述第一信号与响应于用特别是在近红外和/或可见光谱范围内的电磁辐射(2)照射所述组织(11)而从所述组织(11)发出的光学和/或光声和/或光热信号相对应，其中所述至少一个照射单元(1)和所述至少一个检测单元(8、12)位于被照射的组织(11)上方和/或与其相邻的同一半空间内，以及

-处理单元(14)，其被配置为：

i)基于检测到的第一信号，定位所述组织(11)上和/或所述组织(11)内的感兴趣位置或区域，在所述感兴趣位置或区域处存在或预期至少一种感兴趣生物分子，特别是代谢物，

ii)控制所述至少一个照射单元(1)以用表现出时变强度和中红外光谱范围中的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射(2)照射所述组织(11)上和/或所述组织(11)内的所述感兴趣位置或区域，

iii)控制所述至少一个检测单元(8、12)检测第二信号，所述第二信号与响应于用在所述中红外光谱范围内的电磁辐射(2)照射所述组织(11)上和/或所述组织(11)内的感兴趣位置或区域而从所述组织(11)上和/或组织(11)内的感兴趣位置或区域发出的光声和/或光热信号相对应，以及

iv)基于检测到的第二信号，确定关于在所述组织(11)上和/或所述组织(11)内的感兴趣位置或区域处的所述至少一种感兴趣生物分子的含量和/或性质的一个或多个参数。

2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述设备被设计为和/或集成在便携式和/或可穿戴设备中，所述便携式和/或可穿戴设备具有允许所述设备由人携带和/或穿戴的尺寸、重量和/或形状因子。

3.根据权利要求1或2所述的设备，其中，所述设备被配置用于非侵入性地确定关于所述生物组织中的生物分子特别是代谢物的含量和/或性质的一个或多个参数。

4.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述至少一个检测单元(8、12)包括：

-至少一个敏感元件(8)，其位于接近所述组织(11)或与所述组织(11)接触，并被配置为：当与相应地从被照射的组织(11)或从组织(11)上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的第一信号或第二信号相互作用时改变其性质的至少一个，特别是折射率、温度、反射率和/或偏振性质，

-探测波束源(12a)，其被配置为生成探测波束(13)，

-探测波束引导单元(5-7)，其被配置为引导和/或指引所述探测波束(13)朝向所述至少一个敏感元件(8)，以及

-探测波束检测器(12b)，其被配置成：在探测波束(13)已经在所述至少一个敏感元件(8)处或由所述至少一个敏感元件(8)至少部分地反射之后检测所述探测波束(13)，其中，检测到的探测波束(13)相应地对应于所述第一信号或第二信号。

5.根据权利要求4所述的设备，其中，所述探测波束引导单元(5-7)包括耦合器元件(5)，其被配置成将所述探测波束(13)与用其照射所述组织(11)的电磁辐射的至少一个波束(2)组合和/或共对准，使得所述探测波束(13)和所述电磁辐射的至少一个波束(2)撞击所述组织(11)上的相同、或基本上相同的位置。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的设备，其中，所述至少一个检测单元(8、12)包括：

-至少一个敏感元件(8)，其位于接近所述组织(11)或与所述组织(11)接触，并被配置为当与相应地从被照射的组织(11)或从所述组织(11)上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的第一信号或第二信号相互作用时改变其性质的至少一个，特别是折射率、温度、反射率和/或偏振性质，

-探测波束源(12a)，其被配置为生成探测波束(13a)，

-探测波束编码/解码单元(12b、12c)，其被配置为：将探测波束(13a)编码并划分为参考探测波束(13b)和有源探测波束(13c)，并基于所述有源探测波束(13c)和所述参考探测波束(13b)在其已经在所述至少一个敏感元件(8)处或由所述至少一个敏感元件(8)至少部分地反射之后生成探测波束信号(12d)，以及

-探测波束引导单元(5-6)，其被配置为引导和/或指引所述有源探测波束(13c)和所述参考探测波束(13b)朝向所述至少一个敏感元件(8)，其中所述探测波束引导单元(5-6)包括耦合器元件(5)，所述耦合器元件(5)被配置为：

i)将有源探测波束(13c)与用其照射组织(11)的电磁辐射(2)的至少一个波束组合和/或共对准，使得所述有源探测波束(13c)和所述电磁辐射的至少一个波束(2)撞击在所述组织(11)上的相同或基本上相同的位置，以及

ii)引导、特别是偏转和/或反射所述参考探测波束(13b)以撞击所述组织(11)上的另一位置，所述另一位置与所述探测波束(13c)和所述电磁辐射的至少一个波束撞击的位置不同和/或从其偏移，

其中，所述处理单元(14)被配置为相应地从所述探测波束信号(12d)导出所述第一信号或第二信号。

7.根据权利要求6所述的设备，其中，所述探测波束编码/解码单元(12b、12c)被配置为：

-将探测波束(13a)划分成有源探测波束(13c)和参考探测波束(13b)并且关于至少一个物理性质，特别是偏振方向和/或模式、脉冲持续时间、脉冲重复率、强度调制和/或线宽调制，而对所述有源探测波束(13c)和参考探测波束(13b)进行编码，使得所述有源探测波束(13c)和参考探测波束(13b)中的每一个具有区别性的编码模式，以及

-将有源探测波束(13c)和参考探测波束(13b)在其已经在所述至少一个敏感元件(8)处被反射或由所述至少一个敏感元件(8)反射之后进行重新组合，特别是通过干扰，以获得重新组合的探测波束(13d)并检测所述重新组合的探测波束(13d)以生成探测波束信号，和/或

-将有源探测波束(13c)和参考探测波束(13b)在其已经在所述至少一个敏感元件(8)处被反射或由所述至少一个敏感元件(8)反射之后进行单独地检测，并且基于特别是通过减去和/或除去检测到的有源探测波束(13c)和检测到的参考探测波束(13b)来导出所述探测波束信号。

8.根据前述权利要求中任一项所述的设备，包括至少一个中红外光导元件(3)，其被配置为：将表现出中红外光谱范围中的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射(2)从至少一个照射单元(1)引导到所述组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域，其中，所述中红外光导元件(3)包括完全或至少部分由至少一种中红外透明材料特别是ZnS、Znse、CaF₂、Ge、Si所组成的固体。

9.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述至少一个照射单元(1)被配置为：用至少两种不同类型的电磁辐射照射所述组织(11)，以便对于所述至少两种不同类型的电磁辐射中的每一种，获得响应于用所述至少两种不同类型的电磁辐射照射所述组织(11)的唯一光声和/或光热信号，其中所获得的光声和/或光热信号中的每一个能被唯一地指派给由其引起相应的光声和/或光热信号的所述至少两种类型的电磁辐射中的一个。

10.根据权利要求9所述的设备，其中，所述至少两种不同类型的电磁辐射彼此不同和/或相对于所述电磁辐射的以下性质中的至少一种被编码：电磁辐射的偏振、脉冲持续时间、脉冲重复率、强度调制和/或线宽调制。

11.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述处理单元(14)被配置为：从检测到的第二信号中选择从组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域发出的那些第二信号，并且基于所选择的第二信号确定关于在组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域处的至少一种感兴趣生物分子的含量和性质的一个或多个参数。

12.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述至少一个检测单元(8、12)被配置为以时间分辨的方式检测所述第二信号，以便随时间推移获得一系列第二信号，并且其中，所述处理单元(14)被配置为：从所述一系列第二信号中选择相应地在特定时间处和/或特定时间范围期间被检测到并且在感兴趣位置处和/或感兴趣区域内生成的第二信号，并且基于所选择的第二信号确定关于在组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域处的至少一种感兴趣生物分子的含量和/或性质的一个或多个参数。

13.根据权利要求12所述的设备，其中，所述处理单元(14)被配置为：对在特定时间范围期间被检测到并且在感兴趣区域内生成的所选择的第二信号进行求和和/或积分，并基于被求和和/或积分的所选择的第二信号，确定关于在所述组织(11)上和/或内的感兴趣区域处的至少一种感兴趣生物分子的含量和/或性质的一个或多个参数。

14.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中

-所述至少一个照射单元(1)被配置为：随续用所述中红外光谱范围中的不同波长或波长范围下的电磁辐射(2)照射组织上和/或内的感兴趣位置或区域，

-所述至少一个检测单元(8、12)被配置为随续检测第二信号，其与响应于相应地用不同波长或波长范围下的电磁辐射(2)随续照射组织(11)而从组织(11)上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的光声信号相对应，以及

-所述处理单元(14)被配置为基于随续检测到的第二信号，确定在组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域的光学吸收光谱。

15.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中

-所述至少一个照射单元(1)被配置为用所述中红外光谱范围内的不同波长或波长范围下的电磁辐射(2)同时照射组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域，

-所述至少一个检测单元(8、12)被配置为：同时检测第二信号，其与响应于相应地用不同波长或波长范围下的电磁辐射(2)同时照射组织(11)而从所述组织(11)上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的光声信号相对应，以及

-所述处理单元(14)被配置为：基于同时检测到的第二信号，确定组织(11)上和/或内的所述感兴趣位置或区域的光学吸收光谱。

16.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中

-所述至少一个照射单元(1)被配置为：随续用所述中红外光谱范围中的不同波长或波长范围下的相干电磁辐射(2)照射组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域，

-所述至少一个检测单元(8、12)被配置为：随续检测第二信号(16)，其与响应于相应地用不同波长或波长范围下的相干电磁辐射(2)随续照射组织(11)而从所述组织(11)上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的非相干光热信号(热辐射)相对应，其中所述至少一个检测单元(8、12)特别地包括一个或多个测辐射热和/或热释电检测器元件(12c)，其被配置为检测热辐射(16)和/或温度或温度变化，以及

-所述处理单元(14)被配置为基于随续检测到的第二信号(16)确定所述组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域的至少一个光学吸收性质和/或热力学性质。

17.根据权利要求16所述的设备，所述设备还包括设置在所述至少一个照射单元(1)和所述组织(11)之间的光学元件(9)，并且所述光学元件(9)被配置为：

-将所述相干电磁辐射(2)传输到所述组织(11)，以便用所述相干电磁辐射(2)照射所述组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域，以及

-引导和/或反射与从所述组织(11)上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的非相干光热信号相对应的所述第二信号(16)的至少一部分朝向所述至少一个检测单元(12)。

18.一种用于确定关于生物组织(11)中的生物分子特别是代谢物的含量和/或性质的一个或多个参数的方法，所述方法包括以下步骤：

-用表现出特别是在近红外和/或可见光谱范围内的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射(2)照射所述组织(11)，

-以空间分辨的方式检测第一信号，其与响应于用所述电磁辐射(2)照射所述组织(11)而从所述组织(11)发出的光学和/或光声和/或光热信号相对应，

-基于检测到的第一信号定位所述组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域，在所述感兴趣位置或区域处存在或预期至少一种感兴趣的生物分子，

-用表现出时变强度和中红外光谱范围中的一个或多个波长或波长范围的电磁辐射(2)照射所述组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域，

-检测第二信号，所述第二信号与响应于用所述中红外光谱范围内的电磁辐射(2)照射所述组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域而从所述组织(11)上和/或内的被照射的感兴趣位置或区域发出的光声和/或光热信号相对应，以及

-基于检测到的第二信号，确定关于所述组织(11)上和/或内的感兴趣位置或区域处的所述至少一种感兴趣的生物分子特别是代谢物的含量和/或性质的一个或多个参数。