CN117835813A - 含有选定肽和脂肪酸的协同抗微生物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了基于抗微生物肽和脂肪酸的新型协同组合物。抗微生物肽可选自防御素、硫堇、橡胶素、蜕皮素/GASA、打结素类。脂肪酸可含有4至22个碳原子并且可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。本发明的肽和脂肪酸协同作用，从而提供了强大的抗真菌和抗细菌活性，尤其是在农学领域具有重要应用。
Description
技术领域
本发明涉及抗微生物产品和包含该抗微生物产品的组合物领域，特别是用于农学领域。
背景技术
许多植物与环境(水、土壤、空气)的微生物存在着有利的、通常是必要的关系。然而，这种关系可能变得失衡：在这种情况下，微生物，特别是真菌和细菌，会转变为寄生生物并通过剥夺植物的营养物质而杀死植物。例如，全球每年因真菌感染毁坏超过1.25亿吨农作物。
这些污染主要使用抗微生物合成产品来应对；然而，抗微生物合成产品带来许多问题：它们还杀死对土壤有益的微生物，从而对植物造成严重的后果。此外，合成抗微生物剂除了给接触它们的人类带来毒理学问题以外，还会造成多种环境影响。考虑到待处理的广泛表面和相应的抗微生物剂的大量使用，这需要确保所有待处理植物附近有足够的产品浓度，这些问题在农学领域中特别相关且紧迫。进一步的问题是与耐药株的出现有关的问题，因此对新型高效抗微生物产品的需求不断增长。
近年来，环境保护条例对合成抗微生物剂的使用进行了限制，同时支持具有天然特性的新产品的研究，这些新产品应当对人体的毒性较小且易于处理。抗微生物肽的使用非常令人感兴趣，所述抗微生物肽即由10-100个氨基酸组成的小蛋白质分子，广泛存在于自然界中(细菌、植物、昆虫等中)。目前，已知约800种物质被归类为抗微生物肽。首个被研究的是20世纪80年代初从蚕(Hyalophora cecropia)中分离出的天蚕素(cecropin)，和从蜜蜂(Apis mellifera)毒液中分离出的蜂毒肽(melittin)。蜂毒肽是研究最彻底的肽之一，因此经常用作研究新分子的参考。一些两栖动物物种的皮肤富含肽(铃蟾肽、蛙皮素(magainins)、temporins等)，由颗粒腺响应于各种刺激而产生和分泌。在人类及其他哺乳动物(小鼠、大鼠、兔子)中，属于防御素家族的抗微生物肽以颗粒形式储存于中性粒细胞(专门从事吞噬作用的血细胞)中，而牛的多形核白细胞富含属于抗菌素(cathelicidin)家族的肽，其在体外和体内示出显著的抗菌活性。
抗微生物肽的作用谱非常非特异性，因而通常对病毒、细菌、真菌和原生动物具有广泛的作用；这种活性迅速出现，并扩展到已产生抗药性的微生物。其作用机制归因于细胞膜的改变，产生诸如膜结构紊乱、通透性改变、细胞质成分外流和细胞裂解(破坏)等作用。一些肽，诸如buforin，直接与细胞内靶标(DNA和/或RNA)相互作用，抑制对细胞至关重要的功能。其他肽(例如衍生自抗菌素和防御素的那些)抑制宿主生物体的促炎和免疫防御响应。
这些化合物的低选择性一方面拓宽了作用谱；另一方面，它涉及与相关微生物的非定制相互作用，导致不同微生物之间的效力存在显著差异，从而难以维持针对一大群目标微生物的平均高水平活性。一个特别具有抵抗力的微生物子群是植原体，即没有细胞壁的特殊细菌：它们通过媒介昆虫进入植物的内部(韧皮部)并引起严重的疾病，甚至对植物而言致命；迄今为止，还没有对抗植原体的治理策略：事实上，旨在攻击细菌细胞壁的传统抗细菌策略对这些微生物无效，而且可用的处理仅限于预防性处理。
抗微生物肽的低特异性还可增加对植物和/或人类产生不良作用的风险。降低这些产品的量/浓度的可能性并非有效地切实可行，因为这与处理效力的非期望降低相关。因此，仍然需要新的抗微生物产品和组合物，所述新的抗微生物产品和组合物将宽作用谱的优点与更强活性的优点结合起来，诸如允许以低于标准用量的量使用而不会有损于作用的程度。特别地，仍然需要协同组合物，其能够获得比由单独构成组合物的组分可获得的抗微生物效果的总和更高的抗微生物效果。根据以下公开内容，这些问题已经由本发明人处理并且出乎意料地得到了解决。
发明内容
现在已经发现，通过组合抗微生物肽和脂肪酸可以获得出乎意料地高的抗微生物活性。特别地，抗微生物肽可选自防御素、硫堇、橡胶素、蜕皮素/GASA、打结素类。脂肪酸可以含有4至22个碳原子并且可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。本发明的肽和脂肪酸协同作用，从而提供强的抗微生物、特别是抗真菌和抗细菌活性，尤其是在农学领域具有重要的应用。本文还公开了脂肪酸与抗微生物肽的选定组合，其具有其他优点。
具体实施方式
本发明的组合物的特征在于它们包含至少一种抗微生物肽和至少一种脂肪酸作为活性成分。在所述组合物中，上述成分与赋形剂和合适的载体适当地配制，特别是用于农业。
任何具有抗微生物活性的肽都适于包含在本发明的组合物中。抗微生物肽本身是众所周知的并且在文献中有描述。在本发明中，证明了属于防御素、硫堇、橡胶素、蜕皮素/GASA、打结素类的肽非常有效。
防御素是系统发育上非常古老的肽家族，具有高度保守的结构，存在于哺乳动物、昆虫和植物中：它们是两亲性肽，能够插入细胞膜中并诱导孔形成，导致因细胞裂解而死亡。防御素主要有两类：α和β，它们的不同之处在于产生细胞的类型，因此定位也不同。α防御素主要由中性粒细胞(包含在初级颗粒中)和潘氏细胞(Paneth cells)产生；它们以无活性形式的前肽的形式产生和分泌，并通过胰蛋白酶的蛋白水解裂解来活化。β防御素由呼吸系统、外皮系统、泌尿生殖系统和皮肤的上皮细胞产生。
抗微生物肽的一个令人感兴趣的子类是植物防御素(Planta，2002，216，pp-193-202)。其中特别令人感兴趣的肽如下：
Hs-AFP1，对应于SEQ.ID.NO:1
Rs-AFP2，对应于SEQ.ID.NO:2
Ah-AMP1，对应于SEQ.ID.NO:3
NmDef2，对应于SEQ.ID.NO:4
Oh-DEF，对应于SEQ.ID.NO:5
DefMT6，对应于SEQ.ID.NO:6
AvBD1，对应于SEQ.ID.NO:7
mDB14，对应于SEQ.ID.NO:8
PsDef1，对应于SEQ.ID.NO:9
Def-Tk，对应于SEQ.ID.NO:10
Abf-2，对应于SEQ.ID.NO:11
K7MPK0，对应于SEQ.ID.NO:12
Def1.1，对应于SEQ.ID.NO:13
OsDef8对应于SEQ.ID.NO:14
Termicin，对应于SEQ.ID.NO:15
本文提及的肽本身是已知的；例如，肽Hs-AFP1本身由WO200472239、WO202186982和WO2016205902已知；肽Rs-AFP2本身例如由WO200109174和WO200109175已知。
在本发明中特别有效的另一类抗微生物肽是橡胶素类。它们是源自橡胶树(Heveabrasiliensis)的肽，从树的切口获得，具有促进乳胶凝固的特性。橡胶素是天然肽(前橡胶素，含有187个氨基酸)水解成较短片段的结果。可用于本发明的橡胶素的优选实例是如下肽：
Ay-AMP，对应于SEQ.ID.NO:16
Ee-CBP，对应于SEQ.ID.NO:17。
在本发明中特别有效的另一类抗微生物肽是蜕皮素类(也称为GASA家族)。蜕皮素是植物抗微生物肽，由三个不同的区域组成：N端信号肽；可变位点；和C端区域中由12个半胱氨酸残基构成的GASA结构域，其有助于分子的生化稳定性。已知这些肽响应于各种应激因子发挥不同的作用。可用于本发明的蜕皮素的一个优选实例是如下肽：
StSN1，对应于SEQ.ID.NO:18。
在本发明中特别有效的另一类抗微生物肽是打结素类(胱氨酸结(ICK))。它们是这样的肽：其特征在于含有三个二硫键，形成分子内结，并在结构和功能上具有耐高温、耐酶促降解、耐极端pH和耐机械应力。连接二硫键的环示出高度的序列变异性，从而产生广泛的功能。可用于本发明的打结素的一个优选实例是如下肽：
McAMP1，对应于SEQ.ID.NO:19。
在本发明中特别有效的另一类抗微生物肽是硫堇类。其中一个重要的子类是粘毒素子类(Biophysical Journal Volume 85August 2003 971-981)。其中，可用于本发明目的的肽是：
VtA3，对应于SEQ.ID.NO:20。
根据本发明优选的肽子组是由Hs-AFP1、Rs-AFP2或PsDef-1组成的子组，其具有上述结构。
可用于本发明组合物的脂肪酸可以一般地为饱和的、单不饱和的或多不饱和的，优选地在C4-C22范围内选择。所述脂肪酸可以以其本身和/或其盐的形式和/或其羟基化衍生物的形式使用；所述变体均包括在本发明的“脂肪酸”的定义中。特别优选的脂肪酸是：天竺葵酸、巴豆酸、癸烯酸。本发明中使用的脂肪酸本身可以具有或不具有抗微生物活性：在任何情况下，它们与肽协同地相互作用，从而使得总体抗微生物活性高于单独的两种组分的活性之和。
本发明的优选子实施方案由防御素与选自由丁烯酸、壬酸、癸烯酸及其混合物组成的组的脂肪酸的新组合代表。这些组合对包括植原体在内的多种目标微生物，包括真菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，示出非常高水平的协同抗微生物相互作用(以FIC指数量度)，因而将非特异性和效力之间难以调和的作用结合在一起；当防御素与壬酸组合时，呈现出最高水平的协同作用，这代表甚至更优选的组合。正如包括在本说明书中的实验数据所证实的，当应用于露天植物感染时，所获得的高水平协同作用与高水平抗感染活性并行。根据该子实施方案的组合的显著优点是它们对植原体的强效抑制活性，植原体是导致难以治理的植物病害的细菌子类，对常规抗细菌剂具有抗性；与单独测试的两种单独产品所示出的相比，活性水平显著更高：这表明当目标微生物是植物原生质时，这些试剂之间的协同作用尤其增强；这是特别出乎意料的，因为已知抗微生物肽和脂肪酸通过与细菌细胞壁(植原体中不存在的细胞成分)相互作用来发挥抗微生物活性。在本发明的子实施方案中，任何防御素都可以与所述丁烯酸、壬酸和/或癸烯酸组合使用；合适的防御素的实例是：Hs-AFP1，对应于SEQ.ID.NO:1；Rs-AFP2，对应于SEQ.ID.NO:2；Ah-AMP1，对应于SEQ.ID.NO:3；NmDef2，对应于SEQ.ID.NO:4；Oh-DEF，对应于SEQ.ID.NO:5；DefMT6，对应于SEQ.ID.NO:6；AvBD1，对应于SEQ.ID.NO:7；mDB14，对应于SEQ.ID.NO:8；PsDef1，对应于SEQ.ID.NO:9；Def-Tk，对应于SEQ.ID.NO:10；Abf-2，对应于SEQ.ID.NO:11；K7MPK0，对应于SEQ.ID.NO:12；Def1.1，对应于SEQ.ID.NO:13；OsDef8对应于SEQ.ID.NO:14；Termicin，对应于SEQ.ID.NO:15。特别优选的是丁烯酸、壬酸和/或癸烯酸与所述Hs-AFP1、Rs-AFP2和PsDef1中的一种或更多种的组合。
在本发明的所有实施方案中，肽和脂肪酸可以以所有可能的比例彼此组合；优选地，所使用的两种组分中任何一种组分相对于另一种组分的重量比均不低于1:9。更优选地，所包含的肽(或它们的混合物，如果使用它们中的多于一种的话)与脂肪酸(或它们的混合物，如果使用它们中的多于一种的话)的重量比在0.3:1至0.5:1之间；或者可替选地在0.5:1至1.5:1之间，例如以1:1的比例。
在本发明中，抗微生物肽与脂肪酸的联合获得了非常高的协同水平，即特征在于FIC指数≤0.7，优选地在0.05至0.5之间。根据标准文献，FIC指数可以用以下公式计算：
FIC指数＝MICA/MICa+MICB/MICb
其中“MICA和MICB”是两种化合物A和B彼此混合的最低抑制浓度(MIC)，而“MICa和MICb”是单独使用的两种组分的最低抑制浓度。FIC指数<1.0表示化合物彼此组合有协同作用；FIC指数＝1.0表示化合物彼此不相互作用；FIC指数>1.0表示化合物彼此组合具有拮抗作用。
本文使用的术语“抗微生物”应理解为包括术语抗真菌、抗细菌、抗病毒和抗寄生生物。优选地，抗微生物处理是抗真菌或抗细菌处理。
为了抗真菌处理的目的，可以根据本发明处理所有真菌种属。其中，优选地推荐用于本发明处理目的的种属如下。
在农学领域：灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)、黄镰孢菌(Fusariumculmorum)、禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、囊状匍柄霉(Stemphylium vesicarium)、罗氏菌核菌(Scleratiumrolfsii)、麦根腐平脐蠕孢菌(Bipolaris sorokiniana)、核盘菌(Sclerotiniasclerotiorum)、立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)、叶枯病菌(Zymoseptoria tritici)、甜菜尾孢菌(Cercospora beticola)、链格孢菌(Alternaria alternata)、苹果黑星病菌(Venturia inequalis)、稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)、致病疫霉菌(Phytophtorainfestans)、葡萄霜霉病菌(Plasmopara viticola)、豆薯层锈菌(Phakopsorapachyrhizi)、葡萄霜霉病菌(Plasmopara viticola)、畸形外囊菌(Taphrina deformans)、葡萄钩丝壳菌(Uncinula necator)、白粉菌(Erysiphe spp)。特别优选用于所述处理目的的是如下种属：灰葡萄孢菌、黄镰孢菌、禾谷镰刀菌、致病疫霉菌、链格孢菌、苹果黑星病菌。
在制药、营养品或化妆品领域：白色念珠菌(Candida albicans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)、毛孢子菌属(Trichosporon spp)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)。
为了抗细菌处理的目的，所有细菌种属，包括植原体，都可以根据本发明进行处理。其中，优选地推荐用于本发明处理目的的种属如下。
在农学领域：解淀粉欧文氏菌(Erwinia amylovora)、丁香假单胞菌(Pseudomonassyringae)、野油菜黄单孢菌(Xanthomonas campestris)、黄单胞菌(Xanthomonasphaseoli)、苛养木杆菌(Xylella fastidiosa)。可提及的植原体例如为“暂定栗属植原体(Ca.Phytoplasma castaneae)”、“暂定禾木植原体(Ca.Phytoplasma graminis)”、“暂定日本植原体(Ca.Phytoplasma japonicum)”、“暂定番茄植原体(Ca.Phytoplasmalycopersici)”、“暂定稻植原体(Ca.Phytoplasma oryzae)”、“暂定普鲁尼植原体(Ca.Phytoplasma pruni)”、“暂定梨植原体(Ca.Phytoplasma pyri)”、“Ca.暂定茄植原体(Phytoplasma solani)”、“暂定葡萄植原体(Ca.Phytoplasma vitis)”。
在制药、营养品或化妆品领域：铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、单核细胞增生性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)。优选地，可以处理的细菌种属是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。
在本发明的组合物中，所述肽和脂肪酸与适于将组合物分散在需要它的基质上的载体适当地配制，所述基质例如可以通过表面或内治施用处理的植物的地上部分或农田。包含载体的所述组合物可以一般地为固体、半固体、液体等。固体组合物可以例如是粉末、丸剂、颗粒、微胶囊等形式；所述固体组合物可以原样递送或者可以在施用到陆地或植物上之前预先分散在液体介质中。半固体组合物可以是霜剂、糊剂、凝胶、水凝胶等形式。液体组合物可以是溶液、混悬液、分散体、胶体、乳液等形式；它们可以原样或以气雾剂或喷雾剂的形式施用。在本发明的一个任选的实施方案中，组合物不是脂质体的形式。根据它们的物理形式、所含活性成分的性质以及使用条件，本发明的组合物除了上述肽、脂肪酸和载体之外，还可包含根据本领域现有技术的其他赋形剂及其他复合制剂；特别地，它们可含有稳定剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、用于控制pH的试剂例如缓冲系统、等渗剂、乳化剂、助乳化剂、增稠剂、胶凝剂、成膜剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂、聚集剂、吸湿剂、着色剂等。
根据它们的物理形式和处理需要(植物类型和/或土地类型)，本发明的组合物可以原样施用或分散在水、施肥溶液、生物刺激溶液等中。为了有效处理的目的，有用的是，组合物以提供50Kg至0.1Kg之间、优选5Kg至1Kg之间的混合物[肽+脂肪酸]/公顷(ha)土地的剂量的量施用。
本发明的另一个目的是包含一种或更多种抗微生物肽和一种或更多种脂肪酸的如上所定义的组合物作为抗微生物剂、优选地抗真菌剂的用途。根据需要，本发明的组合物可根据需要用于预防目的和治理目的两者。该用途优选地用于农学领域；然而，本发明的肽和脂肪酸的联合在不同领域中也具有活性，并且可以不受限制地用于任何抗微生物处理：所述应用同样是本发明的一部分。因此，本发明还包括本发明组合物在药物、营养品或化妆品领域的制备、提供和用途；这些变体中使用的赋形剂和复合制剂将是适合于各药物、营养品、化妆品用途的赋形剂和复合制剂。本发明的另一个目的是如上定义的一种或更多种抗微生物肽和一种或更多种脂肪酸在制备抗微生物、优选地抗真菌组合物中的用途。
本发明的另一个目的是用于制备优选地用于农学用途的具有高协同活性的抗微生物组合物的方法，所述方法包括用一种或更多种如上所定义的抗微生物肽、一种或更多种如上所述的脂肪酸以及任选地合适的载体和/或复合制剂进行配制。
现在通过以下非限制性实施例描述本发明。
实验部分
实施例1—协同作用的评估
一般程序
采用体外敏感性试验使用临床和实验室标准研究所方案中描述的微量稀释方法(M07-有氧生长细菌的稀释抗微生物敏感性试验方法；M27-酵母的肉汤稀释抗真菌敏感性试验的参考方法；丝状真菌的肉汤稀释抗真菌敏感性试验的参考方法)来评估抗微生物活性。通过这些方法确定每种目标化合物的MIC(最低抑制浓度)。
使用氟康唑(针对真菌和酵母)和头孢曲松(针对细菌菌株)进行抗微生物活性的阳性对照。通过观察目标种属的正确微生物生长来评估阴性对照(不存在活性化合物)。
在96孔板中采用微量稀释法体外评估了各种化合物的协同活性。通过在无菌生理溶液中稀释所述化合物至先前测定的MIC的4倍的特定浓度来制备目标化合物的样品。然后，进行不同浓度的抗微生物肽与脂肪酸的组合，并按照CLSI方案中所述处理所述样品。
通过根据下式计算FIC指数来评估本发明的肽和脂肪酸之间的协同作用：
FIC指数＝MICA/MICa+MICB/MICb
其中“MICA和MICB”是两种化合物A和B彼此混合的最低抑制浓度(MIC)，而“MICa和MICb”是单独使用的两种组分的最低抑制浓度。
FIC指数值<1.0表示化合物彼此组合有协同作用；FIC指数＝1.0表示化合物彼此组合不存在协同作用；FIC指数值>1.0表示化合物彼此结合具有拮抗作用。
得到的实验结果如表I和表II所示：
表I-抗真菌活性
表II-抗细菌活性
实施例2
露天测试-脂肪酸和肽的混合物对禾谷镰刀菌的抗真菌活性
针对被禾谷镰刀菌适当污染的冬小麦和硬粒小麦评估了三种肽(SEQ.ID.NO.：1、2和9)、丁烯酸和壬酸以及这些脂肪酸与上述肽的混合物的抗真菌活性。
将SEQ.ID.NO.:1、2和9的肽以10％w/w的浓度溶解于水中。制备浓度为10％w/w的丁烯酸和壬酸水溶液。将肽的水溶液和脂肪酸的溶液混合，以获得肽和酸的浓度为10％w/w的六种不同的混合物。在接种病原菌株禾谷镰刀菌两天后，对两个品种按表中所示的剂量使用该溶液。仅在对应于物候学等级BBCH(联邦生物学研究所、联邦品种局和化学工业)69-70的时间进行一次施用，并在7天后评估产品的效力，从最后一次检查起持续3周。将效力评价为与未处理的对照相比受目标病原体影响的叶子的发病率：增加的效力％对应于被植物病原体感染的叶子数量的减少。
实施例3
植原体露天测试—脂肪酸和肽的混合物对葡萄黄化病植原体(Ca.phytoplasmavitis)的抗细菌活性
针对适当地被葡萄黄化病植原体(Ca.Phytoplasma vitis)污染的PPervincarosea评估三种肽(SEQ.ID.NO.:1、2和9)、丁烯酸和壬酸以及这些脂肪酸与上述肽的混合物对植原体的活性。
将SEQ.ID.NO.:1、2和9的肽以10％w/w的浓度溶解于水中。制备浓度为10％w/w的丁烯酸和壬酸水溶液。将肽的水溶液和脂肪酸的溶液混合，以获得肽和酸的浓度为10％w/w的六种不同的混合物。
所用产品的效力评估采用ddPCR(微滴式数字PCR)技术以在接受内治处理48小时后对遗传物质(DNA和RNA)进行定量来进行评估。高DNA％和RNA％值与抗菌活性降低/无抗菌活性相关。通过内治处理使用溶液，剂量如下表所示：
Claims (15)
1.一种组合物，其包含至少一种抗微生物肽和至少一种脂肪酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物肽选自如下类别：防御素、橡胶素、蜕皮素/GASA；硫堇、打结素。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述防御素选自：Hs-AFP1，对应于SEQ.ID.NO:1；Rs-AFP2，对应于SEQ.ID.NO:2；Ah-AMP1，对应于SEQ.ID.NO:3；NmDef2，对应于SEQ.ID.NO:4；Oh-DEF，对应于SEQ.ID.NO:5；DefMT6，对应于SEQ.ID.NO:6；AvBD1，对应于SEQ.ID.NO:7；mDB14，对应于SEQ.ID.NO:8；PsDef1，对应于SEQ.ID.NO:9；Def-Tk，对应于SEQ.ID.NO:10；Abf-2，对应于SEQ.ID.NO:11；K7MPK0，对应于SEQ.ID.NO:12；Def1.1，对应于SEQ.ID.NO:13；OsDef8对应于SEQ.ID.NO:14；Termicin，对应于SEQ.ID.NO:15。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述蜕皮素/GASA包括对应于SEQ.ID.NO:18的StSN1。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述橡胶素选自：Ay-AMP，对应于SEQ.ID.NO:16；Ee-CBP，对应于SEQ.ID.NO:17。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述打结素包括对应于SEQ.ID.NO:19的McAMP1。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述硫堇包括对应于SEQ.ID.NO:20的VtA3。
8.根据权利要求1-7所述的组合物，其中所述脂肪酸是饱和的、单不饱和的或多不饱和的C4-C22脂肪酸。
9.根据权利要求1-8所述的组合物，其中所述脂肪酸选自壬酸、丁烯酸、癸烯酸或其混合物。
10.根据权利要求1-9所述的组合物，其用作抗微生物剂。
11.根据权利要求10所述的用途的组合物，用于处理或预防真菌和/或细菌、包括植原体的污染。
12.根据权利要求11所述的用途的组合物，其中所述真菌选自：灰葡萄孢菌、黄镰孢菌、禾谷镰刀菌、尖孢镰刀菌、腐皮镰刀菌、囊状匍柄霉、罗氏菌核菌、麦根腐平脐蠕孢菌、核盘菌、立枯丝核菌、叶枯病菌、甜菜尾孢菌、链格孢菌、苹果黑星病菌、稻瘟病菌、致病疫霉菌、葡萄霜霉病菌、豆薯层锈菌、葡萄霜霉病菌、畸形外囊菌、葡萄钩丝壳菌、白粉菌、白色念珠菌、烟曲霉、新型隐球菌、糠秕马拉色菌、毛孢子菌属、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌。
13.根据权利要求11所述的用途的组合物，其中所述细菌选自解淀粉欧文氏菌、丁香假单胞菌、野油菜黄单孢菌、菜豆黄单胞菌、苛养木杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、空肠弯曲杆菌、蜡状芽孢杆菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、产气荚膜梭菌或植原体“暂定栗属植原体”、“暂定禾木植原体”、“暂定日本植原体”、“暂定番茄植原体”、“暂定稻植原体”、“暂定普鲁尼植原体”、“暂定梨植原体”、“暂定茄植原体”、“暂定葡萄植原体”。
14.根据权利要求11-13所述的用途的组合物，用于农学领域。
15.一种制备权利要求1-9中所述的抗微生物组合物的方法，包括使用一种或更多种抗微生物肽、一种或更多种脂肪酸、和任选地合适的载体和/或合适的复合制剂进行配制。
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