CN117821595A - 早期前体t急性淋巴细胞白血病的生物标志物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种早期前体T急性淋巴细胞白血病(Early T‑Cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP‑ALL)的生物标志物，所述生物标志物包括：SPTLC3基因、JUP基因、LZTS2基因、GNG7基因、SLC17A9基因、LRP5L基因、MAML3基因、SLC9A7基因、RAVER2基因和AFF3基因。应用本公开中的生物标记物可在T急性淋巴细胞白血病(T‑cell acute lymphoblastic leukemia，T‑ALL)患者队列中准确、灵敏地判断ETP/near ETP‑ALL，对于疾病的诊断和早期识别高风险型T‑ALL提供重要的临床价值，为后续开展大规模多中心研究提供理论基础。
Description
技术领域
本发明涉及医学诊断领域，具体地，本发明涉及用于诊断或辅助诊断早期前体T急性淋巴细胞白血病的生物标志物。
背景技术
T急性淋巴细胞白血病(T-ALL，T-cell acute lymphoblastic leukemia)是一种具有侵袭性的血液系统恶性肿瘤，其特征是未成熟的T细胞淋巴母细胞发育受阻和异常增殖。胸腺内T细胞发育阶段可表达不同的细胞表面标记物，根据这些标记物欧洲白血病免疫特性研究小组在1995年建立了不同临床相关T-ALL亚型的分类：pro-T、pre-T、皮质T和髓质T。然而，根据细胞标记物分类的T-ALL预后呈现出异质性。2009年Coustan-Smith等人在T-ALL中定义出与早期胸腺前体细胞生物学特征基因表达谱类似的患者，命名为早期前体T淋巴细胞白血病(ETP-ALL，Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia)。在2017年世界卫生组织中ETP-ALL的免疫表型为：胞浆内CD3和CD7表达阳性，CD1a和CD8阴性，CD5阴性或弱表达(<75％阳性)，以及至少一种干细胞或髓系抗原(包括CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD117、CD11b和CD65)阳性。
由于ETP-ALL细胞起源于干细胞分化的早期阶段，其基因表达和髓系白血病的造血干细胞类似，并且携带的基因组变异不同于其他T-ALL分型。在T-ALL其他分型中常见的基因突变NOTCH1等在ETP-ALL发生比例较低。ETP-ALL中常见的高频突变基因包括编码发育和分化转录因子(RUNX1、ETV6和GATA3等)、激酶信号传导(NRAS、JAK3和FLT3等)和表观遗传学修饰因子(EZH2、EED和SUZ12等)。此外，在ETP-ALL中也存在其他的基因组变异，例如MEF2C和KMT2A重排、CDKN2A/B缺失和融合基因STIL::TAL1等。随着ETP-ALL临床研究队列的报道，人们对其临床特征、免疫表型和遗传基础等方面认识进一步加深。然而，ETP-ALL的诊断仍然具有挑战性。
尽管多数临床研究发现ETP-ALL患者的预后要明显差于非ETP-ALL患者，但仍有研究报道表明两者之间的预后并没有明显差异。造成这种差异的其中一个原因可能是ETP-ALL诊断的准确性。目前大多数研究采用的ETP-ALL诊断标准都是基于免疫表型，但ETP-ALL实际上是由基因表达谱划定出来的一类T-ALL亚型，因此是否能通过免疫表型准确诊断ETP-ALL还有待探讨。其中，尤其是CD5阴性或低表达划定的诊断范围是小于75％的原始细胞表达，这存在着较大主观因素的干扰。CD5在ETP-ALL中的表达是可变的，具有CD5强表达的患者被归类为near ETP-ALL。Near ETP-ALL和ETP-ALL基因表达谱相似，诱导化疗失败率较高，其分类也较为模糊。当前缺乏使用遗传学对ETP-ALL分类的研究，严重制约了在临床中真正诊断ETP-ALL并对预后较差的患者进行早期治疗。上述问题亟待解决。
发明内容
解决的技术问题：
本公开的一个方面，是针对现有技术中缺少准确、灵敏地诊断或辅助诊断ETP-ALL生物标志物的缺陷，提供了一种ETP-ALL的生物标志物。
具体地，本发明人通过分析T-ALL患者的基因表达谱，并利用聚类方法可划分出一组具有ETP-ALL表达特征的患者群体(ETP-ALL like)。根据不同患者分型的基因表达特征，利用Lasso回归模型筛选出10个基因构建能判定ETP-ALL like患者的计算分数(ETP likescore)，并在独立人群队列验证了其具有较高灵敏度，从而解决了以上问题。
技术方案：
一种ETP-ALL的生物标志物，所述生物标志物包括：SPTLC3基因、JUP基因、LZTS2基因、GNG7基因、SLC17A9基因、LRP5L基因、MAML3基因、SLC9A7基因、RAVER2基因和AFF3基因。
在本公开中，以上基因在本领域中为已知的，本领域技术人员可根据其名称或基因ID无障碍地获取其基因序列等信息，例如，在网址http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/中查询。上述基因的名称和基因ID如下表1所示。
表1
在本公开的一些实施方式中，所述生物标志物还可以包括上述基因的表达产物。所述表达产物可以是由所述基因的转录过程开始至蛋白质产生过程中的任意产物，例如，mRNA等。
在本公开的一些实施方式中，当发生ETP-ALL时，所述基因与正常组相比可以发生基因转录水平的改变。在本公开的一些实施方式中，以上改变可以包括增加或减少。作为优选，在本公开的某些实施方式中，所述基因转录水平的改变包括选自一种或几种以下核酸分子的生成量或比例的改变：mRNA、tRNA、rRNA或ncRNA。
在本公开的一些实施方式中，所述基因的表达产物可以为所述基因表达的蛋白质的表达量；当发生ETP-ALL时，所述基因的表达产物与正常组相比可以发生表达量的改变。在本公开的一些实施方式中，以上改变可以包括增加或减少。
在本公开中，上述生物标志物的筛选方法可以包括：
步骤1)样本收集：获取实验对象的骨髓细胞并通过密度离心分离获得BMMCs；
步骤2)转录组测序和分析：从步骤1)中获得实验对象的BMMCs进行转录组测序和分析；
通过转录组聚类分析得到T-ALL不同分型的特征基因，根据特征基因进行分类模型的构建，并筛选出10个基因组成ETP like score，然后进行独立人群队列验证。
本公开的另一个方面，是提供了上述生物标志物在制备诊断或辅助诊断ETP-ALL的产品中的用途。
本公开的另一个方面，是提供了一种用于诊断或辅助诊断ETP-ALL的试剂盒，所述试剂盒中可以包括检测上述生物标志物的基因转录水平的试剂或检测上述基因的表达产物的表达量的试剂。除此之外，所述试剂盒中还可以包括常规的必要组件，例如，缓冲液、试剂盒说明书，等。
本公开的另一个方面，是提供了一种用于诊断或辅助诊断ETP-ALL的微阵列芯片，所述微阵列芯片中可以包括检测上述生物标志物的基因转录水平的探针或检测上述基因的表达产物的表达量的探针。除此之外，所述微阵列芯片中可以包括其他必要组分，例如，作为对照的基因或多肽的探针或抗体，等。
本公开的另一个方面，是提供了一种用于诊断或辅助诊断ETP-ALL的组合物，所述组合物中可以包括特异性结合上述生物标志物的转录组中的RNA或基因的表达产物的引物、探针或抗体。
本公开的另一个方面，是提供了一种诊断或辅助诊断ETP-ALL的模型，所述模型的计算方式可以为：ETP like score＝SPTLC3×0.0652+JUP×0.0226+LZTS2×0.2261+GNG7×0.0461+SLC17A9×0.0665+LRP5L×0.0414+MAML3×0.0710+SLC9A7×0.0747+RAVER2×0.0837+AFF3×0.0115；
当所述ETP like score的得分大于等于3，则表明该患者符合患有ETP-ALL的诊断标准，公式中SPTLC3、JUP、LZTS2、GNG7、SLC17A9、LRP5L、MAML3、SLC9A7、RAVER2和AFF3分别指代各基因的FPKM值。
本公开的另一个方面，是提供了一种用于诊断或辅助诊断ETP-ALL的信息处理系统，在所述信息处理系统中可以运行上述模型。
本公开的另一个方面，是提供了一种评估T-ALL患者预后水平的方法，包括：
步骤1)获取所述患者的细胞样本；
步骤2)检测上述的生物标志物的基因转录水平或其基因的表达产物的表达量；
步骤3)根据步骤2)所得的检测结果判断患者的预后水平。
作为优选，在本公开的某些实施方式中，上述步骤3)为使用上述模型或上述信息处理系统判断患者的预后水平。
本公开的另一个方面，是提供了上述生物标志物在制备评估T-ALL患者预后水平的产品中的用途。
有益效果：
本发明对不同T-ALL分型的患者进行了临床数据采集以及综合分析，找到了由10个基因组成的ETP like score生物标记物。应用该生物标记物可在T-ALL患者队列中准确、灵敏地判断ETP-ALL，对于疾病的诊断和早期识别高风险型T-ALL提供重要的临床价值，为后续开展大规模多中心研究提供理论基础。
附图说明
图1为本公开实施例的研究路线图；
图2为本公开实施例中T-ALL患者突变特征结果图；
图3为本公开实施例中ETP like score的构建流程图，其中，A为20例患者转录组ICGS聚类结果热图，横轴表示不同患者，纵轴表示不同基因，B为将ICGS聚类所得的406个基因进行LASSO回归后所得到的10个ETP-ALL特征基因，Coef为计算ETP like score时每个基因的系数，C、D为LASSO回归过程，λ(lambda)＝0.008281663时，均方误差最小，构建的诊断模型稳定性最高；
图4为本公开实施例中独立人群队列验证结果图，其中，A为使用TARGET-ALL-P2中T-ALL患者的转录组数据计算得到的ETP like score绘制而成的箱线图，B为独立人群队列TARGET-ALL-P2的受试者工作特征曲线。
具体实施方式
本发明公开了一种用于诊断或辅助诊断早期前体T急性淋巴细胞白血病的生物标志物，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。术语“一个(一种)”(“a”、“an”和“the”)包括复数指示物。术语“多个(多种)”是指两个(种)或更多个(种)。术语“如”、“例如”等旨在指示例性实施方案，而不意图限制本公开的范围。
在本公开中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。分子生物学常见术语的定义可见Lewin’s GENE XII，JocelynE.Krebs/Elliott S.Goldstein/Stephen T.Kilpatrick，出版Jones&Bartlett，2018。
定义：
本公开中的术语“T急性淋巴细胞白血病”(T-ALL，T-cell acute lymphoblasticleukemia)或“急性T淋巴细胞白血病”是一种具有侵袭性的血液系统恶性肿瘤，其特征是未成熟的T细胞淋巴母细胞发育受阻和异常增殖。约占儿童急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic leukemia，ALL)的15％，占成年人ALL的20％。T-ALL患者通常表现为外周血白细胞计数升高，伴中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。此外，T-ALL患者中纵隔胸腺肿块和中枢神经系统(central nervous system，CNS)浸润常见。
本公开中的术语“生物标志物”是指一种可在样本中检测到的指示物，其是具有预测性的、诊断性的和/或预后性的。生物标志物可以是核酸(例如，DNA分子、RNA分子(例如，mRNA分子、microRNA或其他非编码RNA分子))或蛋白质(包括肽、蛋白质片段)；可以是单一指示物，也可以是多个指示物的组合。在本公开中，所述生物标志物是多个所述基因的组合。
本公开中的术语“基因转录水平”是指基因在某个时刻或条件下通过转录过程得到的RNA的数量或相对比例。基因转录水平可以在一定程度上反映基因的表达情况。通过转录获得的RNA可以包括mRNA、tRNA、rRNA、ncRNA(非编码RNA，例如，miRNA、piRNA、lncRNA、circRNA，等)。在本公开中，所述生物标志物在基因转录水平发生了改变，这种改变可能是通过转录过程得到的RNA的数量或相对比例的上调，也可能是下调。在本公开的某些实施方式中，所述基因转录水平是上调的。以上基因转录水平的改变在发生早期前体T急性淋巴细胞白血病时被检测到，可能是由于，例如基因突变、组蛋白修饰异常、DNA甲基化、RNA剪接错误等原因造成。上述基因突变在本公开中泛指与参考序列相比具有的变化或差异。所述突变可以是核苷酸序列的突变或氨基酸序列的突变。这种突变可以包括：1)点突变：DNA或RNA中的单个碱基对发生改变的基因突变。通常有两种情况：一是一种碱基或核苷酸被另一种碱基或核苷酸所替换；二是一个碱基的插入或缺失。2)错义突变：由于某个碱基对的改变，使编码一种氨基酸的密码子变成编码另外一种氨基酸的密码子，结果使构成蛋白质的数百上千个氨基酸中有一个氨基酸发生变化。3)沉默突变：当点突变发生在基因及其调控序列之外，或使基因序列内一种密码子变成编码同一种氨基酸的另一种同义密码子时，不会改变生物个体的基因产物，因而不引起性状变异。4)移码突变：DNA序列中插入或缺失了非3的倍数个碱基，导致转录和翻译时的阅读框架发生改变。移码突变会造成氨基酸序列的完全改变，从而影响蛋白质的结构和功能。5)无义突变：当点突变使一个编码氨基酸的密码子变成终止子时，则蛋白质合成进行到该突变位点时会提前终止，结果产生一个较短的多肽链或较小的蛋白质。6)插入/缺失突变：正常基因序列中插入或丢失一段DNA序列。7)重排突变：DNA序列中的一些基因片段发生的重新排列，包括某段DNA序列的重复(duplication)，倒位(inversion)，易位(translocation)等。基因转录水平的检测方法可以为，例如，RT-PCR、Real-time RT-PCR、RNase保护分析法(RNase protection method)、Northern blot、微阵列、转录组测序，等。
本公开中的术语“蛋白质的表达”是指基因信息转录为RNA后，进一步通过翻译过程转换为蛋白质的过程。蛋白质的表达或蛋白质的表达量的检测方法可以为，包括但不限于，蛋白质印迹法、酶联免疫吸附测定法、放射免疫分析法、放射免疫扩散法、双向免疫扩散法、火箭免疫电泳、免疫组织化学染色法、免疫沉淀分析法、补体固定分析法、免疫荧光法、免疫层析法、荧光激活细胞分选仪(FACS)分析法或蛋白质芯片方法，等。
本公开中的术语“转录组”是指在某一生理或病理条件下，细胞内所有转录产物的集合，包括mRNA、tRNA、rRNA、ncRNA。
本公开中的术语“FPKM值”(Fragments Per Kilobase of exon model perMillion mapped fragments)，即每千个碱基的转录每百万映射读取的fragments。
本公开中的术语“预后”或“预后水平”是指T急性淋巴细胞白血病的死亡或进展的可能性预测，包括例如复发、转移性扩散和抗药性，等。
试剂盒：
本公开中提供的试剂盒是指一种用于检测或分析某些物质或生物的工具，它通常包含了一些特定的化学试剂、抗体、酶、微孔板、缓冲液等组分。试剂盒通常是可以商用的。
在本公开的一些实施方式中，提供的试剂盒可以是基因检测试剂盒。它是一种用于检测或分析某些基因或基因组的工具，通常包含了一些特定的化学试剂、引物、探针、酶、缓冲液等组分。示例性的例子包括，PCR试剂盒、测序试剂盒(用于Sanger测序或高通量测序等)、杂交试剂盒(用于FISH、Southern杂交、Northern杂交等)，等。
微阵列芯片：
本公开中提供的微阵列芯片包括多核苷酸芯片或多肽芯片。特定的多核苷酸、蛋白质多肽、抗体等都可以被固定在固相表面，形成微阵列芯片。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例：
实施例1：
1、实验对象
本实施例中纳入的患者来自中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)，这些患者符合WHO疾病分类中急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病的诊断标准，ETP被定义为胞浆内CD3和CD7表达阳性，CD1a和CD8阴性(<5％阳性)，CD5阴性或弱表达(<75％阳性)，以及表达至少一种干细胞或髓系抗原(包括CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD117、CD11b和CD65等)(>25％阳性)。符合ETP免疫表型标准但CD5表达较强的个体被归类为near ETP。既不符合ETP也不符合near ETP标准的个体被定义为non ETP。
该研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并经中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)伦理委员会批准，每位患者均获得知情同意。
2、样本收集
采集上述实验对象的新鲜骨髓样本，无菌PBS稀释患者骨髓样本，小心转移至装有密度分离液Ficoll的离心管，500g，20min，离心，将白膜层转移至含有PBS的新离心管离心清洗，重悬细胞并计数，获取患者骨髓单个核细胞。
3.转录组测序和分析
本实施例中收集了20例初诊T-ALL患者的BMMCs(骨髓单个核细胞)。依据说明书的标准操作流程提取BMMCs中总RNA建库，并且在Illumina NovaSeq 6000平台上对总RNA进行双端测序(150bp)。对测序下机数据进行去接头处理，并且利用FastQC软件对测序数据的质量进行评估。使用STAR软件将测序数据比对到人类参考基因组hg19上，保留比对到人类参考基因组的数据进行后续分析。利用featurecounts软件对基因表达进行计数，并通过不同基因转录本长度进行其他类型基因表达值的转换。将20例T-ALL患者的基因表达矩阵输入AltAnalyze软件中进行样本聚类，并得到不同分类的特征基因集。在R语言中，通过特征基因集进行不同T-ALL分型的lasso模型的训练以及验证。
4、靶向基因组测序和分析
本实施例中收集了20例初诊T-ALL患者的BMMCs。利用中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)定制的基因的panel进行了靶向深度测序，且800次覆盖以上。利用SureSelect XT2进行测序文库构建，目标富集文库采用Illumina NovaSeq 6000平台进行高通量测序。对测序下机数据进行去接头处理，并且利用FastQC软件对测序数据的质量进行评估。使用BWA软件将测序数据比对到人类参考基因组hg19上，保留比对到人类参考基因组的数据进行后续分析。通过GATK软件包的流程得到每个患者突变信息，并且利用ANNOVAR软件对突变进行注释。注释后的突变信息包括：突变在基因组中的位置、所在基因、突变类型、突变在人群位点的频率等信息。对这些突变位点进行进一步过滤，过滤标准如下：(1)在临床样品中突变测序深度需要>600×；(2)突变位点质量>90，排除具有链偏倚的突变位点；(3)病例中的突变变异等位基因频率>1％；(4)保留ExAC_EAS、1000G_EAS和gnomAD_EAS数据库中的最小等位基因频率(MAF)≤1％的位点；5)排除编码区外以及同义突变，保留无义突变、移码突变、剪接位点突变和错义突变。
本实施例研究路线图见图1。
实施例2：
本实施例中收集的20例T-ALL患者临床特征：
本发明中共纳入20例来自白血病诊疗中心的初诊T-ALL患者。在这20例患者中，男女比例为3:1，确诊患者男性居多。根据WHO诊断分型，其中4例为ETP-ALL，3例为near ETP-ALL，12例为non ETP-ALL。患者的平均年龄为28岁，年龄范围为15-58岁，年龄超过18岁的患者占总人数的70％，其中4例ETP-ALL患者年龄均在18岁以上。
在20例患者中，70％(14/20)的患者首次诱导化疗可达到CR(CompleteRemission)，30％(6/20)的患者首次诱导化疗NR(Non-remission)。在NR的患者中，5例为non ETP-ALL，1例为ETP-ALL。4例ETP-ALL患者在诱导化疗后流式细胞术MRD均显示有异常T淋巴细胞残留，未达到流式CR。4例ETP-ALL患者均接受了HSCT。其他临床特征如表2、表3所示。
本实施例中收集的20例T-ALL患者突变特征：
为了探索T-ALL患者的突变特征，本实施例中对20例T-ALL患者进行靶向基因组数据(panel来自协和博精公司)。20例患者携带98个基因上的217个体细胞突变，包括137个错义突变、14个无义突变和25个可变剪切位点突变，详见图2。平均每个患者携带11个非沉默体细胞突变(范围：4-19个)。本实施例中统计217个体细胞突变在20例T-ALL患者中的重现性，发现高频的突变基因包括NOTCH1(85％，17/20)、JAK3(30％，6/20)、FBXW7(25％，5/20)等。与non ETP-ALL患者相比，ETP/near ETP-ALL患者中存在高频的突变基因MED12(42.9％，3/7)，DNMT3A(28.6％，2/7)，KRAS(28.6％，2/7)等，这些基因可能是两种T-ALL分型的差异突变基因。
表2 20例T-ALL患者的临床特征
表3 20例T-ALL患者的免疫表型
/>
实施例3：
ETP like score的构建：
为了探究这T-ALL在基因表达上的特征，本实施例中对20例患者进行全转录组测序。经过序列比对等过程，得到20例患者的基因原始表达矩阵。首先对基因原始表达矩阵进行归一化处理，并转换为基因的FPKM值(Fragments Per Kilobase of exon model perMillion mapped fragments，即每千个碱基的转录每百万映射读取的fragments)。然后，将全部基因的FPKM矩阵导入AltAnalyze软件中，进行ICGS(Iterative Clustering andGuide-gene Selection，迭代聚类和引导基因选择)。最后，ICGS筛选出了与谱系相关的406个基因，将这406个基因用于这20例T-ALL患者的无监督聚类，见图3的A。结果表明，20例T-ALL患者能被聚为3类，分别为Cluster1,Cluster2,Cluster3。ETP-ALL和near ETP-ALL患者均在Cluster3中，提示这两种分类在基因表达特征上并无明显区别，可以作为一类进行研究。
本实施例中对ICGS产生的406个基因进行LASSO回归建模分析，并且在这个过程中使用五折交叉验证。为了使得模型的误差最小，本实施例中经过不同参数的筛选得到最佳的选择，即λ(lambda)＝0.008281663，见图3的C和3的D。建模完成后，得到与ETP like诊断相关的10个基因，分别是：SPTLC3、JUP、LZTS2、GNG7、SLC17A9、LRP5L、MAML3、SLC9A7、RAVER2、AFF3，见图3的B。根据这10个基因可计算出ETP like score(公式1)，通过该评分来区分ETP/near ETP-ALL与non ETP-ALL。
公式1.ETP like score
＝SPTLC3×0.0652+JUP×0.0226+LZTS2×0.2261+GNG7×0.0461+SLC17A9×0.0665+LRP5L×0.0414+MAML3×0.0710+SLC9A7×0.0747+RAVER2×0.0837+AFF3×0.0115
为了验证ETP like score用于区分ETP/near ETP-ALL与non ETP-ALL的准确性。本实施例中使用独立人群队列TARGET-ALL-P2中T-ALL患者的转录组数据进行验证，其中包括160例non ETP-ALL和19例ETP-ALL。本实施例中处理的独立人群队列转录组数据，并计算每个患者的ETP like score，见图4的A。通过受试者工作特征曲线(ROC)中的曲线下面积(AUC)来评估模型的准确性，发现预测模型的敏感性高达97％，见图4的B，表明本实施例中构建的预测模型能够准确地区分ETP/near ETP-ALL与non ETP-ALL。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种ETP-ALL的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包括：SPTLC3基因、JUP基因、LZTS2基因、GNG7基因、SLC17A9基因、LRP5L基因、MAML3基因、SLC9A7基因、RAVER2基因和AFF3基因。
2.一种ETP-ALL的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包括如权利要求1中所述的基因的表达产物。
3.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，当发生ETP-ALL时，所述基因与正常组相比发生基因转录水平的改变；
优选地，所述基因转录水平的改变包括选自一种或几种以下核酸分子的生成量或比例的改变：mRNA、tRNA、rRNA或ncRNA。
4.根据权利要求2所述的生物标志物，其特征在于，所述基因的表达产物为所述基因表达的蛋白质的表达量；
当发生ETP-ALL时，所述基因的表达产物与正常组相比发生表达量的改变。
5.如权利要求1～4任意一项中所述的生物标志物在制备诊断或辅助诊断ETP-ALL的产品中的用途。
6.一种用于诊断或辅助诊断ETP-ALL的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒中包括检测如权利要求1中所述生物标志物的基因转录水平的试剂或检测如权利要求2中所述基因的表达产物的表达量的试剂。
7.一种用于诊断或辅助诊断ETP-ALL的微阵列芯片，其特征在于，所述微阵列芯片中包括检测如权利要求1中所述生物标志物的基因转录水平的探针或检测如权利要求2中所述基因的表达产物的表达量的探针。
8.一种用于诊断或辅助诊断ETP-ALL的组合物，其特征在于，所述组合物中包括特异性结合如权利要求1或2中所述生物标志物的转录组中的RNA或基因的表达产物的引物、探针或抗体。
9.一种诊断或辅助诊断ETP-ALL的模型，其特征在于，所述模型的评分计算公式为：ETPlike score＝SPTLC3×0.0652+JUP×0.0226+LZTS2×0.2261+GNG7×0.0461+SLC17A9×0.0665+LRP5L×0.0414+MAML3×0.0710+SLC9A7×0.0747+RAVER2×0.0837+AFF3×0.0115；
当所述ETP like score的得分大于等于3，则表明该患者符合患有ETP-ALL的诊断标准，公式中SPTLC3、JUP、LZTS2、GNG7、SLC17A9、LRP5L、MAML3、SLC9A7、RAVER2和AFF3分别指代各基因的FPKM值。
10.一种用于诊断或辅助诊断ETP-ALL的信息处理系统，其特征在于，在所述信息处理系统中运行如权利要求9所述的模型。
11.一种预测T-ALL患者预后水平的方法，其特征在于，包括：
步骤1)获取所述患者的细胞样本；
步骤2)检测如权利要求1～4任意一项中所述的生物标志物的基因转录水平或其基因的表达产物的表达量；
步骤3)根据步骤2)所得的检测结果判断患者的预后水平；
优选地，所述步骤3)为使用如权利要求9所述的模型或如权利要求10所述的信息处理系统判断患者的预后水平。
12.如权利要求1～4任意一项中所述的生物标志物在制备预测T-ALL患者预后水平的产品中的用途。
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