CN117820310A - 一种噻唑酰胺类化合物及在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗肿瘤药学技术领域，尤其涉及一种噻唑酰胺类化合物及在制备抗肿瘤药物中的应用，化合物包括式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，具有抑制p38MAPK的活性，可以作为p38MAPK的抑制剂，具有抗肿瘤活性，能有效的抑制肿瘤细胞的生长。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药学技术领域，尤其涉及一种噻唑酰胺类化合物及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
p38 MAPK家族由4个已确定的成员组成：p38α、p38β、p38γ和p38δ。许多证据支持p38α作为肿瘤抑制因子发挥作用，通过多种机制负调节G1/S和G2/M通道处的细胞周期进程。但是p38α也具有致癌作用，这与p38α参与的癌症进展的关键过程(如侵袭、炎症和血管生成)有关。p38 MAPK通路的激活在多种疾病模型中被证实参与癌症细胞的侵袭与迁移，如乳腺癌、前列腺癌、类黑色素瘤、转移性浆液性卵巢癌等，这使得p38成为治疗癌症热门靶点。
目前开发的p38抑制剂显示出可接受的药代动力学特征，但是由于有较严重的副作用和低安全性，还没有p38α抑制剂进入市场。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明中提供一种作为靶向p38 MAPK的噻唑酰胺类抑制剂的噻唑酰胺类化合物及在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明通过高通量筛选技术，设计并合成了一种靶向p38 MAPK的噻唑酰胺类抑制剂，该抑制剂能够选择性地抑制p38 MAPK蛋白及下游信号通路，并在相应肿瘤细胞中表现出良好的抗增殖活性，因此针对于此类抑制剂的开发具有很广阔的研究前景。
本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述抗肿瘤药物优选为靶向p38 MAPK的抑制剂类药物。
所述抗肿瘤药物优选为抗肿瘤的药物，所对应的肿瘤为具有p38 MAPK过表达特点的肿瘤。
一种药物组合物，包含有效剂量的上述所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂，以及的药学上可接受的赋形制剂。
本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为靶向p38 MAPK的抑制剂，具有抗肿瘤活性，能有效的抑制癌细胞的生长。
本发明化合物对具有p38 MAPK过表达特点的肿瘤细胞具有抑制作用，尤其对非小细胞肺癌具有较好的抑制作用。
附图说明
图1为式Ⅰ所示化合物对MDA-MB-231，RKO细胞抗增殖活性测试结果图
具体实施方式
本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步的，所述抗肿瘤药物优选为靶向p38 MAPK的抑制剂类药物。
所述抗肿瘤药物优选为抗肿瘤的药物，所对应的肿瘤为具有p38 MAPK过表达特点的肿瘤。
本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂，以及的药学上可接受的赋形制剂。
可以通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。
药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。
本发明的药物组合物，其活性成分可仅为本发明的化合物，也可与其它抗肿瘤化合物组合作为活性成分。
在治疗肿瘤的过程中，可采用本发明的药物组合物与其他抗肿瘤药进行联合治疗。例如，与用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药、细胞生长抑制剂、抗入侵药物、生长因子功能抑制剂、抗血管生成剂、血管损伤剂等联用。
在治疗肿瘤时，可通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用有效剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1化合物的合成
一种噻唑酰胺类化合物，其合成步聚如下：
(1)中间体1的合成通法：
将硫代草氨酸乙酯(1.33g，10.0mmol)、3-溴丙酮酸(1.66g，10.0mmol)溶解在30mL1,4-二氧六环中，100℃反应8h。TLC监测反应完全后，将反应体系倒入水中，加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。水溶液调节PH至酸性，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得粗品。打浆纯化，得到中间体1，黄色固体(1.7g，产率为85％)。
反应式合成如下：
(i)THF，1,4-Dioxane，100℃。
(2)中间体2-3的合成通法：
将4-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]苯甲酸(2.51g，10mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.97g，10mmol)、HATU(4.18g，11mmol)、DIEA(2.58g，20mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，室温反应2h。TLC检测反应完全后，用二氯甲烷稀释，水洗一次，二氯甲烷反萃取一次，有机层减压浓缩，粗品经柱色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)得到中间体2(2.74g，收率为83％)。将中间体2(1.5g，4.5mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温反应0.5h。TLC监测反应完全后，减压浓缩得到中间体3，白色固体(1.25g，产率为81％)。反应式如下：
(ii)HATU，DIEA，25℃；(iii)Dichloromethane，TFA，DMF，25℃。
(3)中间体4的合成通法：
将中间体1(0.58g，2.9mmol)、中间体3(1g，2.9mmol)、HATU(0.41g，3.19mmol)、DIEA(0.74g，5.8mmol)溶于30mL DMF中，室温反应2h。TLC显示完毕后，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗品经柱色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，减压浓缩得到中间体4(0.93g，产率为78％)。反应式合成如下：
(iv)HATU，DIEA，DMF，25℃。
(4)化合物1的合成方法：
将中间体4(0.7g，1.6mmol)溶于10mL乙醇中，加入乙胺(0.15g，3.2mmol)，80℃反应6h。TLC检测显示反应完毕。减压浓缩，得到化合物1粗品。将粗品经柱色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)的化合物1，白色固体(0.5g，收率为76％)。
反应式合成如下：
(v)Ethanol,Ethylamine，80℃。
化合物1，白色固体，收率76％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.02(t,J＝6.3Hz,1H),8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),4.61(d,J＝6.3Hz,2H),3.82(s,3H),3.36(d,J＝7.0Hz,1H),3.31(d,J＝6.9Hz,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
试验一化合物1对MDA-MB-231，RKO细胞抗增殖试验
在MDA-MB-231，RKO细胞中进行抗增值活性试验，其结果见图1。用化合物1处理MDA-MB-231，RKO细胞，测定了对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度。从图1可以明显看出，该化合物对表达p38 MAPK的细胞具有显著的较强的抗增殖活性，对MDA-MB-231，RKO细胞半数抑制浓度分别为22.89±0.79μM，30.57±0.63μM。
综合以上实验，本发明中获得了能够有效抑制p38 MAPK发挥抗癌作用的抑制剂，该类抑制剂能够为治疗包括乳腺癌在内的多种过表达p38 MAPK的肿瘤提供了一种好的方法，针对于此类抑制剂的开发，具有很广阔的研究前景。
上述实施/试验例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (6)
1.一种噻唑酰胺类化合物，基特征在于：所述化合物的结构式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：结构式如式Ⅰ所示。
3.权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为靶向p38 MAPK的抑制剂类药物。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗具有p38 MAPK过表达特点的肿瘤的药物。
6.一种药物组合物，其特征在于：它是包含有效剂量的权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂，，以及的药学上可接受的赋形制剂。
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