CN117813305A - 一种含氮杂环类化合物及其用途 - Google Patents
一种含氮杂环类化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117813305A CN117813305A CN202380012413.9A CN202380012413A CN117813305A CN 117813305 A CN117813305 A CN 117813305A CN 202380012413 A CN202380012413 A CN 202380012413A CN 117813305 A CN117813305 A CN 117813305A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound
- another preferred
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Nitrogen-containing heterocyclic compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 114
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 436
- 101150056459 Nnmt gene Proteins 0.000 claims abstract description 404
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 306
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 291
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 290
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 230
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 169
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 168
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims abstract description 165
- 102100024739 E3 ubiquitin-protein ligase UHRF1 Human genes 0.000 claims abstract description 114
- 101000760417 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase UHRF1 Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 58
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 295
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 claims description 145
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 120
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 114
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 114
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 claims description 59
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 48
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 38
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 27
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 18
- 125000006707 (C3-C12) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 11
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 85
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 53
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 51
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 49
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 46
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 41
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 40
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 40
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 38
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 36
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 34
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 34
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 34
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 25
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 101000603202 Homo sapiens Nicotinamide N-methyltransferase Proteins 0.000 description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 22
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102100038951 Nicotinamide N-methyltransferase Human genes 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 12
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 108010024491 DNA Methyltransferase 3A Proteins 0.000 description 11
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- ILYZSLDASQJSIG-UHFFFAOYSA-N 2-(azaniumylmethyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC=C(CC(CN)C(O)=O)C=C1OC ILYZSLDASQJSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- NJHLGKJQFKUSEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-n-methylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 NJHLGKJQFKUSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 9
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 9
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 description 8
- HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000004968 halobutyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006771 (C1-C6) haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 5
- 108010024985 DNA methyltransferase 3B Proteins 0.000 description 4
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- DOBBROKMBMVCAE-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)piperidine Chemical group FC(F)(F)N1CCCCC1 DOBBROKMBMVCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical group C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N phenyl propionaldehyde Natural products CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXNKPMVQEJHCJK-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethoxy)piperazine Chemical group FC(ON1CCNCC1)(F)F TXNKPMVQEJHCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCUKILJYEUDNBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethoxy)piperidine Chemical group FC(F)(F)ON1CCCCC1 YCUKILJYEUDNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYTNHXJUEGTRJD-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)piperazine Chemical group FC(F)(F)N1CCNCC1 GYTNHXJUEGTRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperazine Chemical group CCCCN1CCNCC1 YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108091029523 CpG island Proteins 0.000 description 2
- 102100024810 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Human genes 0.000 description 2
- 101710123222 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Proteins 0.000 description 2
- 230000030933 DNA methylation on cytosine Effects 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 101100516735 Homo sapiens NNMT gene Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M magnesium;hexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCC[CH2-] LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical group C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCVHVKGRUGQUEX-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperazine Chemical group ClN1CCNCC1 LCVHVKGRUGQUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperidine Chemical group ClN1CCCCC1 CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 101000908859 Arabidopsis thaliana Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase CYP18-4 Proteins 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 101000921797 Caenorhabditis elegans Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073130 Central nervous system neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102100024812 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A Human genes 0.000 description 1
- 101710131421 E3 ubiquitin-protein ligase UHRF1 Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101000921923 Glycine max Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010088865 Nicotinamide N-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000009063 Nicotinamide N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001403 cerebral neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VRDCGAIMGVLXLQ-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl hypochlorite Chemical compound C1(CCC1)OCl VRDCGAIMGVLXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNRQJRZTNASAMD-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl hypofluorite Chemical compound FOC1CCCC1 YNRQJRZTNASAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
涉及一种含氮杂环类化合物及其用途。具体地，本发明提供一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。所述的化合物对NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有优异精准化治疗效果。
Description
本发明涉及药物领域，具体地涉及一种含氮杂环类化合物及其用途。
肿瘤是严重危害人类健康的常见病，恶性肿瘤的死亡率也一直呈上升趋势。由于肿瘤的异质性，如果简单根据其来源或病理特征等采用同一治疗方法或同一药物容易产生治疗不当的问题，贻误患者宝贵的治疗时间和机会，因此针对肿瘤的不同情况，采用精准化治疗就显得十分必要。随着生物学技术的发展，肿瘤在基因、蛋白等分子化水平上进行不断分型，越来越多与肿瘤相关基因、蛋白表达和活性的改变被相继发现，肿瘤相关基因、蛋白表达和活性改变在恶性肿瘤的发展中发挥了重要的作用，生物标志物的发现和应用将会为相关药物的应用提供精准指引，使得肿瘤的精准治疗成为可能，从而实现有针对性地给药，显著提升肿瘤治疗效果，降低药物的给药剂量和降低毒副作用。
因此，本领域亟需开发一种能够对肿瘤进行精准化治疗的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物，所述的化合物对对NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有优异精准化治疗效果。
本发明第一方面，提供一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物；
其中，
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C3-C16环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C1-C16卤代烷基、取代或未取代的C3-C16卤代环烷基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；
R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、R17-O-、R17-S-、(R18R19)N-；或R3和R4、或R4和R5连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环；
R6、R8、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、卤素；
R7为氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12卤代烷基、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-；
R9和R10连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环；
R17为氢、取代或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C3-C16环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C3-C16环烷基-取代或未取代的C2-C10酰基-、取代或未取代的C3-C16环烷基-C(O)-、取代或未取代的C1-C16卤代烷基、取代或未取代的C3-C16卤代环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C6-C16芳基-O-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C6-C16芳基-S-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C2-C8烯基-取代或未取代的C1-C8烷基-取代或未取代的C2-C8烯基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C2-C8烯基-取代或未取代的C1-C8烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C12烷基-；
R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环；
R20和R21各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酯基；或R20和R21连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷基。
在另一优选例中，所述的杂环烷基、杂芳基和杂环烷环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂环烷基的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂芳基的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂环烷环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂环烷基具有0、1或2个C＝C环双键。
在另一优选例中，所述的杂环烷环具有0、1或2个C＝C环双键。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羰基(＝O)、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C8酯基、C2-C4酰胺基、C2-C6酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷硫基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-O-、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-O-、5-10元杂环烷基、(R20R21)N-。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C2-C6
烯基、C3-C12环烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羰基(＝O)、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C8酯基、C2-C4酰胺基、C2-C4酰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-O-、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-O-、5-10元杂环烷基、(R20R21)N-。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C2-C4烯基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羰基(＝O)、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C6酯基、C2-C4酰胺基、C2-C4酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-O-、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-O-、5-10元杂环烷基、(R20R21)N-。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C10环烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羰基(＝O)、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C2-C4酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-O-、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-O-、5-10元杂环烷基、(R20R21)N-。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被取代基取代。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C1-C12卤代烷基、取代或未取代的C3-C12卤代环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C3-C10卤代环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10卤代环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、取代或未取代的C3-C10卤代环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C3-C8卤代环烷基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8卤代环烷基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷
基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、取代或未取代的C3-C8卤代环烷基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C1-C2卤代烷基、取代或未取代的C3-C8卤代环烷基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的戊基、取代或未取代的己基、取代或未取代的庚基、取代或未取代的辛基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的环庚基、取代或未取代的环辛基、取代或未取代的卤代甲基、取代或未取代的卤代乙基、取代或未取代的卤代丙基、取代或未取代的卤代丁基、取代或未取代的卤代戊基、取代或未取代的卤代己基、取代或未取代的苯基、乙酰基-甲基-、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡咯基、环己酮基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代戊基、卤代己基、苯基、乙酰基-甲基-、吡啶基、吡咯基、环己酮基。
在另一优选例中，吡啶基为
在另一优选例中，乙酰基-甲基-为
在另一优选例中，吡咯基为
在另一优选例中，环己酮基为
在另一优选例中，R1和R2为氢或氘、。
在另一优选例中，R1和R2至少一个不为氢或氘。
在另一优选例中，R1为氢或氘，R2不为氢或氘。
在另一优选例中，R1不为氢或氘，R2为氢或氘。
在另一优选例中，R1和R2都不为氢或氘。
在另一优选例中，R1不为氢或氘。
在另一优选例中，R2不为氢或氘。
在另一优选例中，R1和R2为相同或不同的基团。
在另一优选例中，卤素为氟、氯、溴、碘。
在另一优选例中，卤代为单卤代、二卤代、三卤代或全卤代。
在另一优选例中，卤代为氟代、氯代、溴代、碘代。
在另一优选例中，卤代甲基为三氯甲基。
在另一优选例中，氘代为单氘代、二氘代、三氘代或全氘代。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、氘、三氯甲基、甲基、环丁基、环戊基、丁基、己基、苯基。
在另一优选例中，丙基为正丙基。
在另一优选例中，丙基为
在另一优选例中，丁基为正丁基。
在另一优选例中，丁基为
在另一优选例中，戊基为正戊基。
在另一优选例中，戊基为
在另一优选例中，己基为正己基。
在另一优选例中，己基为
在另一优选例中，环丁基为。
在另一优选例中，环己基为
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为各自独立地为氢、卤素、R17-O-、R17-S-、(R18R19)N-；或R3和R4、或R4和R5连接形成取代或未取代的3-10元杂环烷环。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、R17-O-、R17-S-、(R18R19)N-；或R3和R4、或R4和R5连接形成取代或未取代的3-8元杂环烷环。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、R17-O-、R17-S-、(R18R19)N-；或R3和R4、或R4和R5连接形成取代或未取代的3元杂环烷环、取代或未取代的4元杂环烷环、取代或未取代的5元杂环烷环、取代或未取代的6元杂环烷环、取代或未取代的7元杂环烷环、取代或未取代的8元杂环烷环、取代或未取代的9元杂环烷环、取代或未取代的10元杂环烷环。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素(如Cl、Br)、R17-O-、R17-S-、(R18R19)N-；或R3和R4、或R4和R5连接形成取代或未取代的5元杂环烷环。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素(如Cl、Br)、R17-O-、R17-S-、(R18R19)N-；或R3和R4、或R4和R5连接形成取代或未取代的二氧戊烯环。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素(如Cl、Br)、R17-O-、R17-S-、(R18R19)N-；或R3和R4、或R4和R5连接形成
W1和W2各自独立地为O或S；
R41为氢、取代或未取代的C1-C8烷基。
在另一优选例中，W1为O或S。
在另一优选例中，W2为O或S。
在另一优选例中，R3为氢。
在另一优选例中，R5为氢。
在另一优选例中，R3和R4连接形成
在另一优选例中，R4和R5连接形成
在另一优选例中，R6、R8、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、卤素(如溴)。
在另一优选例中，R6、R8、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、卤素(如溴)。
在另一优选例中，R6、R8、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、卤素(如溴)。
在另一优选例中，R6、R8、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素(如溴)。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C5烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C5烷基-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-
Z1和Z2各自独立地为取代或未取代的C1-C8亚烷基；
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C12环烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C6酯基、C2-C4酰胺基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-O-、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-O-、5-10元杂环烷基。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、吡啶基-甲基-、
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的戊基、取代或未取代的己基、取代或未取代的庚基、取代或未取代的辛基、卤代己基、吡啶基-甲基-、
在另一优选例中，R7为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、卤代己基、吡啶基-甲基-、
在另一优选例中，戊基为正戊基。
在另一优选例中，戊基为
在另一优选例中，辛基为
在另一优选例中，卤代己基为单卤代己基。
在另一优选例中，卤代己基为
在另一优选例中，R9和R10连接形成取代或未取代的3-10元杂环烷环。
在另一优选例中，R9和R10连接形成取代或未取代的3-8元杂环烷环。
在另一优选例中，R9和R10连接形成取代或未取代的5-8元杂环烷环。
在另一优选例中，R9和R10连接形成取代或未取代的5-7元杂环烷环。
在另一优选例中，R9和R10连接形成取代或未取代的3元杂环烷环、取代或未取代的4元杂环烷环、取代或未取代的5元杂环烷环、取代或未取代的6元杂环烷环、取代或未取代的7元杂环烷环、取代或未取代的8元杂环烷环、取代或未取代的9元杂环烷环、取代或未取代的10元杂环烷环、取代或未取代的11元杂环烷环、取代或未取代的12元杂环烷环。
在另一优选例中，R9和R10连接形成取代或未取代的取代或未取代的
W3、W4、W5和W6各自独立地为O或S；
R31、R32、R33、R34和R35各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C12环烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-O-、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-O-、5-10元杂环烷基。
在另一优选例中，R9和R10连接形成
在另一优选例中，W3为O或S。
在另一优选例中，W4为O或S。
在另一优选例中，W5为O或S。
在另一优选例中，W6为O或S。
在另一优选例中，丙基-苯基-甲基-的结构为：
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C3-C14环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C3-C14环烷基-取代或未取代的C2-C8酰基-、取代或未取代的C3-C14环烷基-C(O)-、取代或未取代
的C1-C12卤代烷基、取代或未取代的C3-C12卤代环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-O-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-S-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C10烷基-、取代或未取代的C2-C6烯基-取代或未取代的C1-C6烷基-取代或未取代的C2-C6烯基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C2-C6烯基-取代或未取代的C1-C6烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C10烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基-取代或未取代的C2-C6酰基-、取代或未取代的C3-C12环烷基-C(O)-、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C3-C10卤代环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-O-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-S-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C10烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基-取代或未取代的C2-C4酰基-、取代或未取代的C3-C12环烷基-C(O)-、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C3-C8卤代环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-O-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-S-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基-取代或未取代的C2-C4酰基-、取代或未取代的C3-C12环烷基-C(O)-、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C3-C8卤代环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4
烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-O-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-S-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C5-C12环烷基-取代或未取代的C2-C4酰基-、取代或未取代的C5-C12环烷基-C(O)-、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、取代或未取代的C3-C8卤代环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-O-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-S-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C12环烷基-取代或未取代的C2酰基-、取代或未取代的C6-C12环烷基-C(O)-、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8卤代环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-O-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-S-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12环烷基-取代或未取代的C2-C4酰基-、取代或未取代的C6-C12环烷基-C(O)-、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的5-7元杂环烷基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-O-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-S-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或
未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C8-C10环烷基-取代或未取代的C2酰基-、取代或未取代的C8-C10环烷基-C(O)-、取代或未取代的5-7元杂环烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的5-7元杂环烷基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-O-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-S-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C12环烷基-取代或未取代的C2酰基-、取代或未取代的C6-C12环烷基-C(O)-、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8卤代环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-O-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-S-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C4烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C12环烷基-取代或未取代的C2-C4酰基-、取代或未取代的C6-C12环烷基-C(O)-、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的5-7元杂环烷基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-O-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-S-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的C1-C2烷基、取代或未取代
的C8-C10环烷基-取代或未取代的C2酰基-、取代或未取代的C8-C10环烷基-C(O)-、取代或未取代的5-7元杂环烷基、取代或未取代的C3-C6卤代烷基、取代或未取代的5-7元杂环烷基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-O-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-S-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C2-C4烯基-取代或未取代的C1-C2烷基-、(R20R21)N-取代或未取代的C1-C8烷基-。
在另一优选例中，R17为氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的戊基、取代或未取代的己基、取代或未取代的苯基-O-取代或未取代的丁基-、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代己基、取代或未取代的苯基-取代或未取代的乙基-、取代或未取代的苯基-取代或未取代的丙基-、取代或未取代的苯基-取代或未取代的丁基-、取代或未取代的环葵基-取代或未取代的乙酰基-、取代或未取代的丁烯基-取代或未取代的乙基-取代或未取代的丙烯基-取代或未取代的甲基-、(R20R21)N-取代或未取代的己基-、(R20R21)N-取代或未取代的丁基-、(R20R21)N-取代或未取代的乙基-、取代或未取代的哌啶基-取代或未取代的乙基-、取代或未取代的丁基-取代或未取代的哌嗪环-、取代或未取代的甲基-取代或未取代的哌啶基-、取代或未取代的苯基-取代或未取代的苯基-取代或未取代的甲基-、取代或未取代的乙烯基-取代或未取代的甲基-、-取代或未取代的哌啶基--取代或未取代的丙基-、-取代或未取代的哌啶基--取代或未取代的乙基-、二甲氨基-乙基-。
在另一优选例中，R17为氢、甲基、乙基、丙基、戊基、己基、苯基-O-丁基-、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代己基、苯基-乙基-、苯基-丙基-、苯基-丁基-、环葵基-乙酰基-、丁烯基-乙基-丙烯基-甲基-、(R20R21)N-己基-、(R20R21)N-丁基-、(R20R21)N-乙基-、哌啶基-乙基-、丁基-哌嗪基-、甲基-哌啶基-、苯基-苯基-甲基-、乙烯基-甲基-、哌啶基-丙基-、哌啶基-乙基-、二甲氨基-乙基-。
在另一优选例中，丁基为正丁基。
在另一优选例中，丁基为
在另一优选例中，己基为
在另一优选例中，戊基为正戊基。
在另一优选例中，戊基为
在另一优选例中，环戊基为
在另一优选例中，苯基-丙基-的结构为：
在另一优选例中，苯基-丁基-的结构为：
在另一优选例中，苯基-O-丁基-的结构为：
在另一优选例中，卤代乙基为单溴代乙基、单氯代乙基或单氟乙丙基。
在另一优选例中，卤代乙基的结构为：
在另一优选例中，丙基为正丙基。
在另一优选例中，丙基为
在另一优选例中，卤代丙基为卤代正丙基。
在另一优选例中，卤代丙基为单溴代丙基、单氯代丙基或单氟代丙基。
在另一优选例中，卤代丙基的结构为：
在另一优选例中，丁基为正丁基。
在另一优选例中，卤代丁基为卤代正丁基。
在另一优选例中，卤代丁基为单溴代丁基、单氯代丁基或单氟代丁基。
在另一优选例中，卤代丁基的结构为：
在另一优选例中，己基为正己基。
在另一优选例中，卤代己基为卤代正己基。
在另一优选例中，卤代己基为单氯代己基、单溴代己基。
在另一优选例中，卤代己基的结构为：
在另一优选例中，环葵基-乙酰基-的结构为：
在另一优选例中，丁烯基-乙基-丙烯基-甲基-的结构为：
在另一优选例中，哌啶基-乙基-的结构为：
在另一优选例中，苯基-苯基-甲基-的结构为：
在另一优选例中，乙烯基-甲基-的结构为
在另一优选例中，哌啶基-丙基-的结构为
在另一优选例中，哌啶基-乙基-的结构为
在另一优选例中，二甲氨基-乙基的结构为
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C10烷基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的3-10元杂环烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-；
或R18和R19连接形成取代或未取代的3-8元杂环烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的3-8元杂环烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的5-8元杂环烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的5元杂环烷环、取代或未取代的6元杂环烷环、取代或未取代的7元杂环烷环、取代或未取代的8元杂环烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的苯基-取代或未取代的乙基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的哌嗪环、取代或未取代的哌啶环、取代或未取代的氮杂环庚烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的哌嗪环、取代或未取代的哌啶环、取代或未取代的氮杂环庚烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的苯基-取代或未取代的乙基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的甲基-取代或未取代的哌嗪环、取代或未取代的丁基-取代或未取代的哌嗪环、取代或未取代的甲基-取代或未取代的哌啶环、三氟甲基-哌啶环、卤代哌啶环、取代或未取代的氮杂环庚烷环。
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、苯基-乙基-；或R18和R19连接形成甲基-哌嗪环、丁基-哌嗪环、三氟甲基-哌嗪环、三氟甲氧基-哌嗪环、卤代哌嗪环、甲基-哌啶环、三氟甲基-哌啶环、三氟甲氧基-哌啶环、卤代哌啶环、氮杂环庚烷环、(R20R21)N-哌啶环。
在另一优选例中，R3为氢、羟基、巯基、氨基、甲基-O-、乙基-O-、丙基-O-、戊基-O-、己基-O-、苯基-O-丁基-O-、卤代乙基-O-、卤代丙基-O-、卤代丁基-O-、卤代己基-O-、苯基-乙基-O-、苯基-丙基-O-、苯基-丁基-O-、环葵基-乙酰基-O-、丁烯基-乙基-丙烯基-甲基-O-、(R20R21)N-己基-O-、(R20R21)N-丁基-O-、(R20R21)N-乙基-O-、哌啶基-乙基-O-、丁基-哌嗪基-O-、甲基-哌啶基-O-、苯基-苯基-甲基-O-、乙烯基-甲基-O-、哌啶基-丙基O-、哌啶基-乙基-O-、二甲氨基-乙基-O-、苯基-乙基-NH-、丁基-哌嗪基-、甲基-哌嗪基-、三氟甲基-哌嗪基-、三氟甲氧基-哌嗪基-、卤代哌嗪基-、甲基-哌啶基-、三氟甲基-哌啶基-、三氟甲氧基-哌啶基-、卤代哌啶基、氮杂环庚烷基、(R20R21)N-哌啶基-。
在另一优选例中，苯基-乙基-的结构为：
在另一优选例中，甲基-哌嗪环的结构为：
在另一优选例中，甲基-哌嗪基-的结构为：
在另一优选例中，丁基-哌嗪环的结构为：
在另一优选例中，丁基-哌嗪基-的结构为：
在另一优选例中，三氟甲基-哌嗪环的结构为：
在另一优选例中，三氟甲基-哌嗪基-的结构为：
在另一优选例中，三氟甲氧基-哌嗪环的结构为：
在另一优选例中，三氟甲氧基-哌嗪基-的结构为：
在另一优选例中，卤代哌嗪环为氯代哌嗪环。
在另一优选例中，卤代哌嗪环的结构为：
在另一优选例中，卤代哌嗪基为氯代哌嗪基。
在另一优选例中，卤代哌嗪基-的结构为：
在另一优选例中，甲基-哌啶基-的结构为：
在另一优选例中，甲基-哌啶环的结构为：
在另一优选例中，三氟甲基-哌啶基-的结构为：
在另一优选例中，三氟甲氧基-哌啶环的结构为：
在另一优选例中，三氟甲氧基-哌啶基-的结构为：
在另一优选例中，三氟甲基-哌啶环的结构为：
在另一优选例中，卤代哌啶环为氯代哌啶环。
在另一优选例中，卤代哌啶环的结构为：
在另一优选例中，卤代哌啶基为氯代哌啶基。
在另一优选例中，卤代哌啶基的结构为：
在另一优选例中，氮杂环庚烷环的结构为：
在另一优选例中，氮杂环庚烷基的结构为：
在另一优选例中，(R20R21)N-哌啶基-的结构为：
在另一优选例中，(R20R21)N-哌啶环的结构为：
在另一优选例中，R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-；
或R18和R19连接形成
其中，R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50和R51各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷硫基、卤素；
R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，(R20R21)N-为
R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50和R51各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷硫基、卤素；
R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R20和R21各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C8酯基；或R20和R21连接形成取代或未取代的3-10元杂环烷基。
在另一优选例中，R20和R21各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8酯基；或R20和R21连接形成取代或未取代的3-8元杂环烷基。
在另一优选例中，R20和R21各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C7酯基；或R20和R21连接形成取代或未取代的5-8元杂环烷基。
在另一优选例中，R20和R21各自独立地为氢、取代或未取代的戊酯基；或R20和R21连接形成取代或未取代的哌啶环。
在另一优选例中，R20和R21各自独立地为氢、戊酯基；或R20和R21连接形成哌啶环。
在另一优选例中，戊酯基的结构为：
在另一优选例中，(R20R21)N-己基-的结构为：
在另一优选例中，(R20R21)N-丁基-的结构为：
在另一优选例中，(R20R21)N-乙基-的结构为：
在另一优选例中，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C6酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-O-、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-O-、5-10元杂环烷基。
在另一优选例中，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基。
在另一优选例中，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基。
在另一优选例中，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基。
在另一优选例中，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立地为氢、三氟甲氧基、丙基。
在另一优选例中，丙基为异丙基。
在另一优选例中，Z1和Z2各自独立地为取代或未取代的C1-C6亚烷基。
在另一优选例中，Z1和Z2各自独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基。
在另一优选例中，Z1和Z2各自独立地为取代或未取代的亚甲基、取代或未取代的亚乙基、取代或未取代的亚丙基、取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的亚戊基、取代或未取代的亚己基。
在另一优选例中，Z1和Z2各自独立地为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基。
在另一优选例中，亚乙基为
在另一优选例中，丙基为
在另一优选例中，亚丙基为亚正丙基。
在另一优选例中，亚丙基的结构为
在另一优选例中，亚丁基的结构为
在另一优选例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地为氢、C1-C6烷基。
在另一优选例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地为氢、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R41为氢、取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R41为氢、取代或未取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50和R51各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50和R51各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50和R51各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50和R51各自独立地为氢、甲基、丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素(如氯)。
在另一优选例中，R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢、甲基、丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素(如氯)。
在另一优选例中，卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，卤代为氟代、氯代、溴代和/或碘代。
在另一优选例中，卤代为单卤代、二卤代或三卤代。
在另一优选例中，芳基为苯基。
在另一优选例中，所述式I化合物无光学活性或有光学活性。
在另一优选例中，所述式I化合物无手型碳原子或有手型碳原子。
在另一优选例中，所述式I化合物有1个手型碳原子。
在另一优选例中，所述式I化合物的构型为外消旋体、R构型或S构型。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-1所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，“*”表示化合物的构型。
在另一优选例中，“*”表示化合物的构型为外消旋体、R构型或S构型。
在另一优选例中，“*”表示手性碳原子。
在另一优选例中，所述手性碳原子构型为R构型、S构型或外消旋体。
在另一优选例中，所述手性碳原子构型为R构型和/或S构型。
在另一优选例中，所述手性碳原子构型为R构型和S构型指的是外消旋体型。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-2所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、W3和W4各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-3所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、W3、W4和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-4所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、
R34、R35、W5和W6各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-5所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、R34、R35、W5、W6和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-6所示：
其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、R41、W1、W2、W3和W4各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-7所示：
其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、R41、W1、W2、W3、W4和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-8所示：
其中，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、R41、W1、W2、W3和W4各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-9所示：
其中，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、R41、W1、W2、W3、W4和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-11所示：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、W3和W4各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-12所示：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、W3、W4和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-13所示：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、W3和W4各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-14所示：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R31、R52、R53、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、W3、W4和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-15所示：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、R34、R35、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、W5和W6各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-16所示：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、R34、R35、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、W5、W6和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-17所示：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、R34、R35、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、W5和W6各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-18所示：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、R34、R35、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、W5、W6和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-19所示：
其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、R34、R35、R41、W1、W2、W5和W6各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-20所示：
其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、R34、R35、R41、W1、W2、W5、W6和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-21所示：
其中，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、R34、R35、R41、W1、W2、W5和W6各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，式I化合物的结构如式I-22所示：
其中，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R32、R33、R34、R35、R41、W1、W2、W5、W6和*各自独立地如上述所定义。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐包括式I化合物与酸形成的盐。
在另一优选例中，所述的酸包括盐酸、粘酸、D-葡萄糖醛酸、氢溴酸、氢氟酸、
氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐包括式I化合物与盐酸、粘酸、D-葡萄糖醛酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种形成的盐。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐包括式I化合物与盐酸、粘酸、D-葡萄糖醛酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐的盐根包括酸失去一个H+形成的盐根。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐的盐根包括盐酸、粘酸、D-葡萄糖醛酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸失去一个H+形成的盐根。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐的盐根包括F-、Cl-、Br-、I-、HCOO-、CH3COO-、SO4 2-或NO3 -。
在另一优选例中，所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物为：
本发明第二方面，提供一种组合物，所述的组合物包括(a)如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物；和(b)药物上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的(a)如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物的含量为0.001-99.9wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述的组合物的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂。
在另一优选例中，所述的注射制剂包括静脉注射制剂。
在另一优选例中，所述的组合物的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第三方面，提供一种如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤为人源肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤为人肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括NNMT基因低表达或未表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括DNA甲基化酶高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的DNA甲基化酶选自下组：DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，或其组合。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括DNMT1高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括DNMT3a高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括DNMT3b高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括UHRF1高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化包括NNMT基因的胞嘧啶核苷酸位点甲基化。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化包括NNMT基因核苷酸的胞嘧啶甲基化。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化包括NNMT基因核苷酸的胞嘧啶上的第5位碳原子的甲基化。
在另一优选例中，所述肿瘤包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化包括NNMT基因区DNA CpG位点的胞嘧啶核苷酸位点甲基化。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化包括NNMT基因区DNA CpG位点核苷酸的胞嘧啶甲基化。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化包括NNMT基因区DNA CpG位点核苷酸的胞嘧啶上的第5位碳原子的甲基化。
在另一优选例中，所述的NNMT基因为人源NNMT基因。
在另一优选例中，所述的NNMT基因为人NNMT基因。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的10μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的100μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1000μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤是指肿瘤细胞的NNMT基因的表达水平小于同一类细胞或正常细胞中NNMT基因的表达水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤是指肿瘤细胞的NNMT基因的表达水平E1与同一类细胞或正常细胞中NNMT基因的表达水平E0的比值(E1/E0)<1.0。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因的表达E1与同一类细胞或正常细胞中NNMT基因的表达E0的比值(E1/E0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述的某一细胞包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括NNMT基因正常表达或高表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但NNMT基因正常表达或高表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括NNMT基因正常表达的正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，E0为NNMT基因正常表达或高表达细胞的NNMT基因的表达水平。
在另一优选例中，所述的NNMT基因正常表达或高表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的0.01μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNA甲基化酶的表达水平大于同一类细胞或正常细胞中DNA甲基化酶的表达水平。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNA甲基化酶的表达水平A1与同一类细胞或正常细胞中DNA甲基化酶的表达水平A0的比值(A1/A0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，
更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括DNA甲基化酶正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但DNA甲基化酶正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括DNA甲基化酶正常表达的正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，A0为DNA甲基化酶正常表达或低表达细胞的DNA甲基化酶的表达水平。
在另一优选例中，所述的DNA甲基化酶正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述DNMT1高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.01μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白。
在另一优选例中，所述DNMT1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT1的表达水平大于同一类细胞或正常细胞中DNMT1的表达水平。
在另一优选例中，所述DNMT1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT1的表达水平B1与同一类细胞或正常细胞中DNMT1的表达水平B0的比值(B1/B0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括DNMT1正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但DNMT1正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括DNMT1正常表达的正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，B0为DNMT1正常表达或低表达细胞的DNMT1的表达水平。
在另一优选例中，所述的DNMT1正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述DNMT3a高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中
通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.01μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白。
在另一优选例中，所述DNMT3a高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3a的表达水平大于同一类细胞或正常细胞中DNMT3a的表达水平。
在另一优选例中，所述DNMT3a高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3a的表达水C1与同一类细胞或正常细胞中DNMT3a的表达水平C0的比值(C1/C0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括DNMT3a正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但DNMT3a正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括DNMT3a正常表达的正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，C0为DNMT3a正常表达或低表达细胞的DNMT3a的表达水平。
在另一优选例中，所述的DNMT3a正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述DNMT3b高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.01μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白。
在另一优选例中，所述DNMT3b高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3b的表达水平大于同一类细胞或正常细胞中DNMT3b的表达水平。
在另一优选例中，所述DNMT3b高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3b的表达水D1与同一类细胞或正常细胞中DNMT3b的表达水平D0的比值(D1/D0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括DNMT3b正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但DNMT3b正常表达或低表达的
细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括DNMT3b正常表达的正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，D0为DNMT3b正常表达或低表达细胞的DNMT3b的表达水平。
在另一优选例中，所述的DNMT3b正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述UHRF1高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.01μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白。
在另一优选例中，所述UHRF1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的UHRF1的表达水平大于同一类细胞或正常细胞中UHRF1的表达水平。
在另一优选例中，所述UHRF1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的UHRF1的表达水平F1与同一类细胞或正常细胞中UHRF1的表达水平F0的比值(F1/F0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括UHRF1正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但UHRF1正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括UHRF1正常表达的正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，F0为UHRF1正常表达或低表达细胞的UHRF1的表达水平。
在另一优选例中，所述的UHRF1正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平大于同一类细胞或正常细胞中NNMT基因核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L0的比值(L1/L0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿
瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平≥1％，较佳地≥3％，较佳地≥5％，较佳地≥10％，较佳地≥15％,较佳地≥20％,更佳地≥25％，更佳地≥30％，更佳地≥40％，更佳地≥50％。
在另一优选例中，所述的某一细胞包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平的正常组织细胞(如如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞包括对如式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平(M％)≥3％且小于等于M1％，其中，M1为3-100之间的任一正整数。
在另一优选例中，M1为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95或100。
在另一优选例中，所述的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平是指NNMT基因区的甲基化的核苷酸数量占NNMT基因区所有核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括NNMT基因启动子区的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因启动子区的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp区域内的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-2500位。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp区域内的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-1808位。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp区域内的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的1161-1532位。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050位和114166066位中任何两个位点之间的区域内(包括这两个位点本身)的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050
位和114166066位中的一个或多个(如2、3、4、5、6或7)位点的核苷酸甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括选自下组的位点的核苷酸甲基化水平：人11号染色体114165695位、人11号染色体114165730位、人11号染色体114165769位、人11号染色体114165804位、人11号染色体114165938位、人11号染色体114166050位、人11号染色体114166066位，或其组合。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括SEQ ID NO:1核苷酸序列的位点的第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位和第1532位中任何两个位点之间的区域内(包括这两个位点本身)的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括SEQ ID NO:1核苷酸序列位点的第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位和第1532位中的一个或多个(如2、3、4、5、6或7)位点的核苷酸甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括选自下组SEQ ID NO:1序列位点的核苷酸甲基化水平：第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位、第1532位，或其组合。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平大于同一类细胞或正常细胞中NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W0的比值(W1/W0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平≥1％，较佳地≥3％，较佳地≥5％，较佳地≥10％，较佳地≥15％,较佳地≥20％,更佳地≥25％，更佳地≥30％，更佳地≥40％，更佳地≥50％。
在另一优选例中，所述的某一细胞包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平的正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平(M％)≥3％且小于等于M2％，其中，M2为3-100之间的任一正整数。
在另一优选例中，M2为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、
70、80、85、90、95或100。
在另一优选例中，所述的CpG位点甲基化水平是指某基因区域甲基化的CpG核苷酸数量占该基因区域所有核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平是指NNMT基因区的甲基化的CpG核苷酸数量占NNMT基因区所有核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的CpG位点甲基化水平是指某基因区域甲基化的CpG核苷酸数量占该基因区域所有CpG核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平是指NNMT基因区的甲基化的CpG核苷酸数量占NNMT基因区所有CpG核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的DNA CpG位点甲基化水平是指某区域DNA已甲基化的CpG位点数量占该区域DNA的全部CpG位点数量的比值。
在另一优选例中，所述的DNA CpG位点甲基化水平是指某区域DNA已甲基化的CpG核苷酸数量占该区域DNA的所有核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的DNA CpG位点甲基化水平是指某区域DNA已甲基化的CpG核苷酸数量占该区域DNA的全部CpG核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平是指NNMT基因区DNA已甲基化的CpG位点数量占NNMT基因区DNA的全部CpG位点数量的比值。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平是指NNMT基因区DNA已甲基化的CpG核苷酸数量占NNMT基因区DNA的全部CpG核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括NNMT基因启动子区DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因启动子区的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp区域内DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-2500位。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp区域内DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-1808位。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp区域内DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的1161-1532位。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050位和114166066位中任何两个位点之间的区域内(包括这两个位点本身)的DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050位和114166066位中的一个或多个(如2、3、4、5、6或7)位点的甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括选自下组的位点的甲基化水平：人11号染色体114165695位、人11号染色体114165730位、人11号染色体114165769位、人11号染色体114165804位、人11号染色体114165938位、人11号染色体114166050位、人11号染色体114166066位，或其组合。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括SEQ ID NO:1核苷酸序列位点的第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位和第1532位中任何两个位点之间的区域内(包括这两个位点本身)的DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括SEQ ID NO:1核苷酸序列位点的第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位和第1532位中的一个或多个(如2、3、4、5、6或7)位点的甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括选自下组的SEQ ID NO:1序列位点的甲基化水平：第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位、第1532位，或其组合。
在另一优选例中，通过给予NNMT基因抑制剂使得所述的肿瘤的NNMT基因低表达或未表达。
在另一优选例中，通过给予DNA甲基化酶促进剂使得所述的肿瘤的DNA甲基化酶高表达。
在另一优选例中，通过给予DNMT1促进剂使得所述的肿瘤的DNMT1高表达。
在另一优选例中，通过给予DNMT3a促进剂使得所述的肿瘤的DNMT3a高表达。
在另一优选例中，通过给予DNMT3b促进剂使得所述的肿瘤的DNMT3b高表达。
在另一优选例中，通过给予UHRF1促进剂使得所述的肿瘤的UHRF1高表达。
在另一优选例中，通过给予NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂使得所述的肿瘤的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高。
在另一优选例中，通过给予NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂使得所述的肿瘤的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂包括特异性抑制剂。
在另一优选例中，所述的促进剂包括特异性促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因抑制剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因低表达或未表达的抑制剂。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括能够使得肿瘤的DNA甲基化酶高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT1促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT1高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT3a促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT3a高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT3b促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT3b高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述UHRF1促进剂包括能够使得肿瘤的UHRF1高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：肺癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、淋巴癌、白血病、胰腺癌、脑瘤、肝癌、前列腺癌，或其组合。
在另一优选例中，所述的肺癌选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌，或其组合。
在另一优选例中，所述肺癌的细胞包括NCI-H82细胞。
在另一优选例中，所述的结肠癌包括结肠腺癌。
在另一优选例中，所述结肠癌的细胞包括SW48细胞。
在另一优选例中，所述乳腺癌的细胞包括MDA-MB-453细胞。
在另一优选例中，所述乳腺癌包括三阴乳腺癌。
在另一优选例中，所述的淋巴癌选自下组：B淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴癌，或其组合。
在另一优选例中，所述的淋巴癌包括弥漫大B淋巴瘤。
在另一优选例中，所述的脑瘤选自下组：脑胶质母细胞瘤、神经胶质细胞瘤、脑髓母细胞瘤、脑神经母细胞瘤，或其组合。
在另一优选例中，所述的脑髓母细胞瘤包括小脑髓母细胞瘤。
在另一优选例中，所述的脑胶质母细胞瘤包括多形性胶质母细胞瘤。
在另一优选例中，所述的脑瘤包括胶质母细胞瘤。
在另一优选例中，所述脑瘤的细胞包括GB-1细胞、SF126细胞、D341Med细胞、Kelly细胞和NB-1细胞中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的肾癌选自下组：肾透明细胞腺癌、肾癌Wilms，或其组合。
在另一优选例中，所述的肾癌包括肾透明细胞腺癌。
在另一优选例中，所述的肾癌包括肾癌Wilms。
在另一优选例中，所述的肾癌的癌细胞包括肾癌Wilms细胞。
在另一优选例中，所述的肾癌的癌细胞包括G-401细胞和786-O细胞中的一种或多种。
另一优选例中，所述的胰腺癌包括胰腺导管癌。
另一优选例中，所述的胰腺癌的癌细胞包括CFPAC-1细胞。
在另一优选例中，所述的白血病选自下组：T淋巴细胞白血病、髓细胞性白血病，或其组合。
在另一优选例中，所述的T淋巴细胞白血病包括急性T淋巴细胞白血病。
在另一优选例中，所述的髓细胞性白血病包括M4级AML急性髓细胞性白血病。
在另一优选例中，所述的髓细胞性白血病包括FAB M4级AML急性髓细胞性白血病
在另一优选例中，所述的表达包括蛋白表达和/或mRNA表达。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂为药物组合物或药物制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的表达为mRNA表达或蛋白表达。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂。
在另一优选例中，所示的注射制剂为静脉注射制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第四方面，提供一种用于判断肿瘤患者是否适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗肿瘤的标志物，所述的标志物包括NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述肿瘤患者适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物，其包括肿瘤患者的肿瘤对如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物敏感。
在另一优选例中，所述肿瘤患者不适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物，其包括肿瘤患者的肿瘤对如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述的DNA甲基化酶选自下组：DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，或其组合。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶(如DNMT1)高表达的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述UHRF1高表达的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述NNMT基因高表达是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因的表达E1与同一类细胞或正常细胞中NNMT基因的表达E0的比值(E1/E0)＞1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNA甲基化酶的表达水平A1与同一类细胞或正常细胞中DNA甲基化酶的表达水平A0的比值(A1/A0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述DNMT1低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT1的表达水平B1与同一类细胞或正常细胞中DNMT1的表达水平B0的比值(B1/B0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述DNMT3a低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3a的表达水平C1与同一类细胞或正常细胞中DNA甲基化酶的表达水平C0的比值(C1/C0)<1.0，较
佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述DNMT3b低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3b的表达水平D1与同一类细胞或正常细胞中DNA甲基化酶的表达水平D0的比值(D1/D0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述UHRF1低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的UHRF1的表达水F1与同一类细胞或正常细胞中UHRF1的表达水平F0的比值(F1/F0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L0的比值(L1/L0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W0的比值(W1/W0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
本发明第五方面，提供一种检测试剂盒，所述的检测试剂盒包括：
(i)用于检测NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平的检测试剂。
在另一优选例中，所述检测试剂盒的检测样本包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的水平包括蛋白水平和/或mRNA水平。
在另一优选例中，所述表达包括mRNA和/或蛋白的表达。
本发明第六方面，提供一种如发明第五方面所述的检测试剂盒的用途，用于制备一伴随诊断试剂盒，所述伴随诊断试剂盒用于判断肿瘤患者是否适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的伴随诊断试剂盒还包括说明书或标签。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述肿瘤患者适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物如本发明第四方面所述。
在另一优选例中，所述肿瘤患者不适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物如本发明第四方面所述。
本发明第七方面，提供一种药盒，所述的药盒包括：
(i)用于检测NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平的检测试剂；和
(ii)如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括肿瘤细胞的NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述检测的样本包括肿瘤。
在另一优选例中，所述的药盒还包括说明书或标签。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
本发明第八方面，提供一种预防和/或治疗肿瘤的方法，给所需的对象施用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物，从而预防和/或治疗肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
先使得对象肿瘤的NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1
高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后给予所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
先将对象施用NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂，使得对象肿瘤的NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后给予所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂如本发明第三方面所述。
本发明第九方面，提供一种装置或系统，所述的装置或系统包括：
(i)检测模块，所述的检测模块用于检测NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平；
(ii)输出模块，所述的输出模块包括输出以下信息：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗；和/或
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述检测的样本包括肿瘤。
在另一优选例中，所述的装置包括基因检测仪或蛋白检测仪。
在另一优选例中，所述的装置或系统还包括进样模块。
在另一优选例中，所述的进样模块用于进肿瘤细胞提取物。
在另一优选例中，所述的装置或系统还包括数据处理模块。
在另一优选例中，所述的数据处理模块处理得到NNMT基因表达高低、DNA甲基化酶表达高低、UHRF1表达高低、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高低。
在另一优选例中，所述的数据处理模块处理得到NNMT基因表达高低和/或NNMT基因启动子区DNA CpG位点甲基化水平高低。
本发明第十方面，提供一种NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于增强抗肿瘤药物的抗肿瘤效果。
在另一优选例中，所述NNMT基因抑制剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因低表达或未表达的抑制剂。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括能够使得肿瘤的DNA甲基化酶高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述的DNA甲基化酶选自下组：DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，或其组合。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括DNMT1促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT1促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT1高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括DNMT3a促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT3a促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT3a高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括DNMT3b促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT3b促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT3b高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述UHRF1促进剂包括能够使得肿瘤的UHRF1高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂包括特异性抑制剂。
在另一优选例中，所述的促进剂包括特异性促进剂。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物包括本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂为药物组合物或药物制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂。
在另一优选例中，所示的注射制剂为静脉注射制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第十一方面，提供一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括以下组分：
(1)第一活性成分，所述的第一活性成分包括抗肿瘤药物；和
(2)第二活性成分，所述的第二活性成分包括NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物包括本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化
促进剂如本发明第十方面所述。
在另一优选例中，所述的第一活性成分与所述第二活性成分的摩尔比为0.01-600：1，较佳地0.05-500：1，更佳地0.1-400：1，更佳地0.2-200：1，更佳地0.5-100:1，更佳地0.5-80:1，最佳地1-50:1。
在另一优选例中，所述的活性成分组合中，至少有一种活性成分是独立的。
在另一优选例中，所述的活性成分组合中，第一活性成分和第二活性成分是相互独立的。
本发明第十二方面，提供一种组合物，所述的组合物包括：
(1)第一活性成分，所述的第一活性成分包括抗肿瘤药物；和
(2)第二活性成分，所述的第二活性成分包括NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物包括本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂如本发明第十方面所述。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的第一活性成分的含量为0.01-99.99wt％，较佳地0.1-99.9wt％，更佳地1-99wt％，更佳地10-99wt％，最佳地20-99wt％，以组合物活性成分的总重量计。
在另一优选例中，所述第二活性成分的含量为0.01-99.99wt％，较佳地0.1-99.9wt％，更佳地1-99wt％，更佳地10-99wt％，最佳地20-99wt％，以组合物活性成分的总重量计。
本发明第十三方面，提供一种药盒，所述药盒包括：
(A)含有第一活性成分的第一制剂，所述的第一活性成分包括抗肿瘤药物；和
(B)含有第二活性成分的第二制剂，所述的第二活性成分包括NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物包括本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂如本发明第十方面所述。
在另一优选例中，所述的药盒还包括使用说明书。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是相互独立制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是合并制剂。
在另一优选例中，所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制进行联用，从而用于增强抗肿瘤药物的抗肿瘤活性。
在另一优选例中，所述的联用的方法为先给予含有NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT
基因区DNA CpG位点甲基化促进剂的第二制剂，再给予抗肿瘤药物。
本发明第十四方面，提供一种抑制肿瘤细胞的方法，所述的方法包括步骤：将肿瘤细胞与如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行接触，从而抑制肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的方法为体外或体外方法。
在另一优选例中，所述的方法为体外非治疗性和非诊断性的方法。
在另一优选例中，所述的接触为体外培养接触。
在另一优选例中，所述的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
先使得肿瘤细胞的NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后将肿瘤细胞与如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行接触，从而抑制肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
先将肿瘤细胞施用NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂，使得肿瘤细胞的NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后将肿瘤细胞与如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行接触，从而抑制肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂如本发明第十方面所述。
本发明第十五方面，提供一种如本发明第七方面所述的药盒的用途，用于制备药品盒，所述的药品盒用于预防和/或治疗肿瘤。
在另一优选例中，所述的药品盒还包括说明书或标签。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
图1为Western Blot实验检测Con-NCI-H82细胞和ov-NNMT NCI-H82细胞中的NNMT蛋白表达含量，其中，Con-NCI-H82为不携带NNMT基因和shRNA的空载病毒载体转染的NCI-H82细胞中的NNMT蛋白表达含量，作为对照；ov-NNMT NCI-H82为携带NNMT基因的病毒载体转染的NCI-H82细胞中的NNMT蛋白表达含量。
图2为Western Blot实验检测Con-NCI-H82细胞和sh-DNMT1NCI-H82细胞中的DNMT1蛋白表达含量，其中，Con-NCI-H82为不携带NNMT基因和shRNA的空载病毒载体转染的NCI-H82细胞中的DNMT1蛋白表达含量，作为对照；sh-DNMT1NCI-H82为携带shRNA的病毒载体转染的NCI-H82细胞中的DNMT1蛋白表达含量。
图3为Con-NCI-H82细胞和ov-NNMT NCI-H82细胞的相对细胞活力，其中，Con-NCI-H82为不携带NNMT基因和shRNA的空载病毒载体转染的NCI-H82细胞的细胞活力，作为对照；ov-NNMT NCI-H82为携带NNMT基因的病毒载体转染的NCI-H82细胞的细胞活力。
图4为Con-NCI-H82细胞和sh-DNMT1NCI-H82细胞的相对细胞活力，其中，Con-NCI-H82为不携带NNMT基因和shRNA的空载病毒载体转染的NCI-H82细胞的细胞活力，作为对照；sh-DNMT1NCI-H82为携带shRNA的病毒载体转染的NCI-H82细胞的细胞活力。
图5为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞NNMT基因表达情况。
图6为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞NNMT基因启动子区DNA CpG位点甲基化水平。
图7为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域DNA CpG位点甲基化水平。
图8为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域DNA CpG位点甲基化水平。
图9为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞特定NNMT基因区即人11号染色体114165695、114165730、114165769、114165804、114165938、114166050、114166066个位点的DNA CpG位点甲基化情况，黑点表示相关位点已甲基化，白点表示相关位点未甲基化，SST指转录起始位点，Chr11指根据GCF_000001405.25(GRCh37.p13)人类基因组版本界定的人类11号染色体。
图10为对实施例制备的化合物敏感及不敏感的脑肿瘤细胞NNMT基因表达情况。
图11为对实施例制备的化合物敏感及不敏感的脑肿瘤细胞NNMT基因启动子区DNA CpG位点甲基化水平。
图12为对实施例制备的化合物敏感及不敏感的脑肿瘤细胞NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域DNA CpG位点甲基化水平。
图13为对实施例制备的化合物敏感及不敏感的脑肿瘤细胞NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域DNA CpG位点甲基化水平。
图14为肿瘤细胞中NNMT的表达和DNMT1、UHRF1、DNMT3a和DNMT3b的表达的相关性。
本发明人经过长期而深入的研究，首次意外地开发一种化合物，所述的化合物对NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有显著优异的精准化治疗效果。NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲
基化水平能够作为判断肿瘤患者是否适合采用本发明化合物进行预防和/或治疗的标志物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“抗癌症药物”与“抗肿瘤药物”可互换使用。
如本文所用，术语“癌”、“癌症”、“肿瘤”和“瘤”可互换使用。
如本文所用，术语“DNA CpG位点甲基化水平高”、“DNA CpG位点甲基化高水平”与“DNA CpG位点高甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“DNA CpG位点甲基化低水平”、“DNA CpG位点甲基化水平低”与“DNA CpG位点低甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“核苷酸位点甲基化水平高”、“核苷酸位点甲基化高水平”和“核苷酸位点高甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“核苷酸位点甲基化水平低”、“核苷酸位点甲基化低水平”和“核苷酸位点低甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“IC50”与“IC50”可互换使用，是指半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时抑制剂的浓度。
如本文所用，术语“CpG位点甲基化”、“CpG核苷酸甲基化”与“CpG甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“P/S”是指在相关培养基中加入Penicillin(盘尼西林)以及Streptomycin(链霉素)”。
如本文所用，术语“某一细胞”指某个细胞(如某单个肿瘤细胞)或包含多个类似细胞的一群细胞等(如某肿瘤组织)。
如本文所用，“肿瘤患者适合采用本发明化合物”包括肿瘤患者的肿瘤对本发明化合物敏感。
如本文所用，“肿瘤患者不适合采用本发明化合物”包括肿瘤患者的肿瘤对本发明化合物不敏感。
如本文所用，“NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平”是指NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平和NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平中的一种或多种。
如本文所用，“NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高”是指NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高和NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高中的一种或多种。
如本文所用，“NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低”是指NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低和NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低中的一种或多种。
如本文所用，术语“NNMT”的英文名为Nicotinamide N-Methyltransferase。
如本文所用，术语“bp”是指base pair，碱基对。
如本文所用，术语“SST”是指转录起始位点。
如本文所用，术语“Chr11”是指GCF_000001405.25(GRCh37.p13)人类基因组版本界定的人类11号染色体。
如本文所用，“人11号染色体”是指GCF_000001405.25(GRCh37.p13)人类基因组版本界定的人类11号染色体
如本文所用，术语“转录起始位点前”、“转录起始位点后”、“转录起始位点之前”、“转录起始位点之后”均不包括转录起始位点本身。
如本文所用，术语“人11号染色体114165695位”是指人11号染色体114165695位的核苷酸；“人11号染色体114165730位”是指人11号染色体114165730位的核苷酸；“人11号染色体114165769位”是指人11号染色体114165769位的核苷酸；“人11号染色体114165804位”是指人11号染色体114165804位的核苷酸；“人11号染色体114165938位”是指人11号染色体114165938位的核苷酸；“人11号染色体114166050位”是指人11号染色体114166050位的核苷酸；“人11号染色体114166066位”是指人11号染色体114166066位的核苷酸。
如本文所用，基因表达包括该基因蛋白表达和/或该基因mRNA表达等。
如本文所用，术语“DNMT3a”是指DNA甲基转移酶3a(DNA methyltransferase 3a)，与“DNMT3A”可互换使用。
如本文所用，术语“DNMT3b”是指DNA甲基转移酶3b(DNA methyltransferase 3b)“DNMT3B”可互换使用。
如本文所用，术语“DNMT1”是指DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1)。
如本文所用，术语“UHRF1”是指泛素样含PHD和环指域蛋白1。
如本文所用，术语“MS-ESI”是指指电喷雾离子源质谱(Electro Spray Ionization-Mass Spectroscopy)。
如本文所用，术语“1H NMR”与“1H NMR”可互换使用，是指核磁共振氢谱。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个(多个)取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”是基团上的氢原子被非氢原子基团取代，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物，即不会自发进行诸如环化、消除等转变的化合物。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。
如本文所用，术语“溶剂化物”指化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换，其它类似定义的含义相同。
如本文所用，表示基团的连接位点。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子和氢原子的直链(即无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C6烷基)指所述的烷基含有的碳原子数(如1-6个)，例如，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
如本文所用，术语“亚烷基”是指烷基再去掉一个氢原子形成的基团，所述的烷基如上所定义，当亚烷基前具有碳原子数限定(如C1-C6亚烷基)指所述的亚烷基含有的碳原子数(如1-6个)，例如，C1-C4亚烷基指含有1-4个碳原子的亚烷基，代表性实
例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基，或类似基团。
如本文所用，术语“烯基”指具有1个或多个双键的的直链或支链烯烃分子去掉一个和双键连接的氢原子形成的烃基，当烯基前具有碳原子数限定(如C2-C6烯基)指所述的烯基含有的碳原子数(如1-6个)，例如，C2-C4烯基指含有2-4个碳原子的烯基，代表性实例包括但不限于乙烯基(CH2＝CH-)、丁烯基(如C(CH3)2＝CH-)，或类似基团。
如本文所用，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“卤代”是指被卤素取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的烷基和卤素如上所定义，当卤代烷基前具有碳原子数限定(如C1-C8卤代烷基)指所述的卤代烷基含有的碳原子数(如1-8个)，例如，C1-C6卤代烷基指含有1-6个碳原子的卤代烷基，代表性实例包括但不限于-CF3、-CHF2、单氟代异丙基、双氟代丁基，或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的环烷基具有的环碳原子数(如3-12个)。例如，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个环碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基，或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其它环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，术语“卤代环烷基”是指环烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷基和卤素如上所定义，当卤代环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代环烷基)指所述的卤代环烷基具有3-8个环碳原子，例如，C3-C8卤代环烷基指含有3-8个环碳原子的卤代环烷基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基、单氯代环丁基、单氟代环戊基、双氟代环庚基，或类似基团。
如本文所用，术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-8个碳原子。烷氧基的代表性示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“烷硫基”指R-S-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷硫基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷硫基指所述的烷硫基中的烷基具有1-8个碳原子。烷硫基的代表性示例包括但不限于：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，所述的卤代烷基如上所定，例如，C1-C6卤代烷氧基指含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，代表性实例包括但不限于、
单氟代甲氧基、单氟代乙氧基、双氟代丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷硫基”是指卤代烷基-S-，所述的卤代烷基如上所定，例如，C1-C6卤代烷硫基指含有1-6个碳原子的卤代烷硫基，代表性实例包括但不限于、单氟代甲硫基、单氟代乙硫基、双氟代丁硫基，或类似基团。
如本文所用，术语“环烷氧基”指R-O-基团，其中R为环烷基，环烷基为如上本文所定义，当环烷氧基前具有碳原子数限定，如C3-C8环烷氧基指所述的环烷氧基中的环烷基具有3-8个环碳原子。环烷氧基的代表性示例包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“环烷硫基”指R-S-基团，其中R为环烷基，环烷基为如上本文所定义，当环烷硫基前具有碳原子数限定，如C3-C8环烷硫基指所述的环烷硫基中的环烷基具有3-8个环碳原子。环烷硫基的代表性示例包括但不限于：环丙硫基、环丁硫基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代环烷氧基”是指环烷氧基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷氧基和卤素如上所定义，当卤代环烷氧基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代环烷氧基)指所述的卤代环烷氧基含有的环碳原子数(如3-8个)，例如，C3-C8卤代环烷氧基指含有3-8环碳原子的卤代环烷氧基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基-O-、单氯代环丁基-O-、单氟代环戊基-O-、双氟代环庚基-O-，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代环烷硫基”是指环烷硫基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷硫基和卤素如上所定义，当卤代环烷硫基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代环烷硫基)指所述的卤代环烷硫基含有的环碳原子数(如3-8个)，例如，C3-C8卤代环烷硫基指含有3-8环碳原子的卤代环烷硫基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基-S-、单氯代环丁基-S-、单氟代环戊基-S-、双氟代环庚基-S-，或类似基团。
如本文所用，术语“杂环烷环”是指完全饱和的或部分不饱和的的环(包含但不限于如3-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷环前有元数限定时，指的是杂环烷环的环原子个数，例如3-16元杂环烷环指的是具有3-16个环原子的杂环烷环。每个含有杂原子的杂环烷环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子各自独立地选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。典型的单环杂环烷环包括但不限于氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、哌啶环、哌嗪环等。多环杂环烷环包括螺环、稠环和桥环的哌嗪环；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环烷环任选与其他环通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其它环烷环、杂环烷环进一步并环连接。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指完全饱和的或部分不饱和的的环状(包含但不限于如3-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)基团，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷基前有元数限定时，指的是杂环烷基的环原子个数，例如3-16元杂环烷基指的是具有3-16个环原子的杂环烷基。每个含有杂原子的杂环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子各自独立地选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。典型的单环杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环烷基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其它环烷环、杂环进一步并环连接。
如本文所用，术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，是一种芳香环状烃类化合物基团，当芳基前面具有碳
原子数限定，如C6-C12芳基，则指所述的芳基具有6-12个环碳原子，例如苯基和萘基。
如本文所用，术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系基团，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳基前有元数限定时，指的是杂芳基的环原子个数，例如5-12元杂芳基指的是具有5-12个环原子的杂芳基，代表性的例子包括但不限于：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基等。
如本文所用，术语“羧基”指具-COOH基团或-烷基-COOH基团，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4羧基”是指-C1-C3烷基-COOH结构的基团，羧基的代表性示例包括(但不限于)：-COOH、-CH2COOH，或类似基团。
如本文所用，术语“酯基”指具R-C(O)-O-基团或-C(O)-O-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酯基”是指C1-C3烷基-C(O)-O-结构的基团或者-C(O)-O-C1-C3烷基结构的基团，酯基的代表性示例包括但不限于：CH3C(O)O-、C2H5C(O)O-、(CH3)2CHC(O)O-、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5，或类似基团。
如本文所用，术语“酰胺基”指具R-C(O)-N-基团或-C(O)-N-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酰胺基”是指C1-C3烷基-C(O)-N-结构的基团或者-C(O)-N-C1-C3烷基结构的基团，酰胺基的代表性示例包括但不限于：CH3C(O)-N-、C2H5C(O)-N-、(CH3)2CHC(O)-N-、-C(O)-N-CH3、-C(O)-N-C2H5，或类似基团。
如本文所用，术语“酰基”指其中R为烷基，所述的烷基如上所定义，当酰基具有碳原子数限定(如C2-C6酰基)指所述的酰基含有的碳原子数(如2-6个)，例如，C2-C6酰基指含有2-6个碳原子的酰基，再举例来说，“C2-C4酰基”是指C1-C3烷基-C(O)-结构的基团，酰基的代表性示例包括但不限于：CH3C(O)-、C2H5C(O)-，或类似基团。
如本文所用，“-C(O)-”与可互换使用。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"为-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"为-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"为-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"为-OH。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"巯基"为-SH。
如本文所用，(R20R21)N-与可互换使用。
如本文所用，“R3和R4、或R4和R5连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环”是指R3和R4连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环、或R4和R5连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环，以此类推。
在本发明中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。术语“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被取代基所取代。所述取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基，优选地，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羰基(＝O)、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C8酯基、C2-C4酰胺基、C2-C6酰基、C1-C10烷
氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷硫基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-O-、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-O-、5-10元杂环烷基、(R20R21)N-。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
在本发明中，术语“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述的化合物时观察到的水平相比，本发明所述化合物将相关疾病(如肿瘤)及其并发症减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％、至少约90％、或100％。
化合物
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明所述的化合物”、“本发明式I化合物”、或“式I化合物”可互换使用，指具有式I结构的化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
具体地，所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物如上本发明第一方面所述。
在本发明中，所述式I化合物的构型可以为外消旋体、R构型或S构型。本发明化合物的外消旋体、R构型或S构型的结构及其判断方法是本领域技术人员公知，举例来说，一种化合物的外消旋体、R构型或S构型的结构如下：
其它化合物的外消旋体、R构型或S构型的结构以此类推。
代表性地，本发明所述的式I化合物如本发明实施例所制备的具体化合物(包括
其成盐形式或去掉盐根的游离形式)。
本发明所述的式I化合物可通过本领域公知的的有机合成方法制备。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
本发明所述的如式I所示化合物可通过常规方法转化为其药学上可接受的盐，例如，可将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
本发明所述的化合物优选为如本发明实施例所制备的。
NNMT基因
在本发明中，NNMT英文名为Nicotinamide N-Methyltransferase,不同数据库对NNMT基因有不同的识别号：HGNC:7861；Entrez Gene:4837；Ensembl:ENSG00000166741；OMIM:600008；UniProtKB:P40261。
根据GCF_000001405.25(GRCh37.p13)人类基因组版本,NNMT基因区位于人类11号染色体第114,128,528位bp到114,184,258位bp，总长为55,731bp的DNA序列，包括NNMT基因启动子区、NNMT基因外显子区和NNMT基因内含子区，NNMT基因转录起始位点为第114,166,535位bp。
NNMT基因启动子区为人11号染色体第114,164,535位bp到114,167,034位bp的核苷酸序列，即NNMT基因转录起始位点前2000bp(粗体部分)至转录起始位点本身及其后499bp(下划线部分)之间的序列，总长为2500bp的区域为NNMT基因启动子区，NNMT基因启动子区的核苷酸序列如下面SEQ ID NO:1所示：
在本发明中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到基因转录起始位点后499bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-2500位。
在本发明中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到基因转录起始位点前193bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-1808位。
在本发明中，NNMT基因转录起始位点前840bp到基因转录起始位点前469bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的1161-1532位。
在本发明中，人11号染色体114165695、114165730、114165769、114165804、114165938、114166050、114166066的位点对应于SEQ ID NO:1核苷酸序列的位点如下表1所示：
表1
DNA甲基化(DNA methylation)
DNA甲基化(DNA methylation)为DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。大量研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而调控基因表达。
DNA甲基化是最早被发现、也是研究最深入的表观遗传调控机制之一。广义上的DNA甲基化是指DNA序列上特定的碱基在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的催化作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基基团的化学修饰过程。这种DNA甲基化修饰可以发生在胞嘧啶的C-5位、腺嘌呤的N-6位及鸟嘌呤的N-7位等位点。一般研究中所涉及的DNA甲基化主要是指发生在CpG二核苷酸中胞嘧啶上第5位碳原子的甲基化过程，其产物称为5—甲基胞嘧啶(5-mC)，是植物、动物等真核生物DNA甲基化的主要形式。DNA甲基化作为一种相对稳定的修饰状态，在DNA甲基转移酶的作用下，可随DNA的复制过程遗传给新生的子代DNA，是一种重要的表观遗传机制。
DNA甲基化反应分为2种类型。一种是2条链均未甲基化的DNA被甲基化，称为从头甲基化(denovo methylation)；另一种是双链DNA的其中一条链已存在甲基化，另一条未甲基化的链被甲基化，这种类型称为保留甲基化(maintenance methylation)。
典型地，DNA甲基化为DNA CpG位点甲基化。CpG双核苷酸在人类基因组中的分布很不均一，而在基因组的某些区段，CpG保持或高于正常概率。CpG位点富集区(又称CpG岛)主要位于基因的启动子(promotor)和外显子区域，是富含CpG二核苷酸的一些区域，约有60％以上基因的启动子含有CpG岛。这里CpG是胞嘧啶(C)—磷酸(p)—鸟嘌呤(G)的缩写。
细胞内基因表达受多种信号传导通路、转录因子和表观遗传修饰的调控。DNA甲基化修饰是表观遗传修饰调控基因表达的重要方式，特定基因区DNA甲基化水平往往影响该基因的表达水平。相对于信号传导通路和转录因子等对基因表达的调控，表观遗传修饰中的DNA甲基化修饰对基因表达的影响更加稳定，并不易被细胞外环境所影响，DNA甲基化修饰容易用现有技术精准检测，因此是较为理想的生物标志物。
肿瘤
本发明研究表明，本发明所述化合物能够用于预防和/或治疗肿瘤。
在本发明中，术语“肿瘤”、“癌症”、“癌”和“瘤”可互换使用。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括NNMT基因低表达或未表达的肿瘤。代表性地，本发明所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括DNA甲基化酶高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
本发明所述的DNA甲基化酶包括(但不限于)DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，或其组合。优选地，本发明所述的DNA甲基化酶包括DNMT1。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括DNMT1高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述DNMT1高表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括DNMT3a高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述DNMT3a高表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括DNMT3b高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述DNMT3b高表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括UHRF1(泛素样含PHD和环指域蛋白1)高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述UHRF1高表达的肿瘤如上本发明第三
方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤。代表性地，本发明所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述肿瘤包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤。代表性地，本发明所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤如上本发明第三方面所述。
代表性地，本发明所述的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明中，代表性的各肿瘤细胞系对应的肿瘤种类如下表2所示：
表2
抗肿瘤药物
在本发明中，所述的抗肿瘤药物可以为本发明所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
用途
本发明提供一种本发明所述化合物在预防和/或治疗肿瘤方面中的用途。
特别地，本发明所述化合物对NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有显著优异的预防和治疗效果，即NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤对本发明所述化合物敏感。NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平能够作为判断肿瘤细胞是否适合应用本发明化合物进行精准化治疗的标志物，标志物可有效识别出对本发明化合物敏感的肿瘤患者，提升其治疗效果，并可避免将本发明化合物施用于对其不敏感的肿瘤患者，从而可实现本发明化合物对肿瘤的精准化治疗。
本发明还提供一种预防和/或治疗肿瘤的方法，给所需的对象施用本发明所述的化合物。
本发明所述化合物对NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有显著优异的预防和治疗效果，可以在预防和/或治疗肿瘤过程中，先给于对象施用NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT
基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂，使得对象的肿瘤的NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后给予本发明所述化合物对肿瘤进行预防和/或治疗。因此，本发明开发了一种与NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂联用能够显著增强抗肿瘤效果的化合物。本发明所述化合物可与NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂联用来显著增强本发明所述化合物对肿瘤的治疗效果。
在本发明的一个优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
在本发明中，将肿瘤的NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的方法并没有特别的限制，例如通过基因插入、基因敲除或基因沉默(如转染shRNA)等方法特异性的使得肿瘤的NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高等等。
标志物
本发明还提供一种用于判断肿瘤患者是否适合采用本发明所述化合物进行预防和/或治疗的标志物，所述的标志物包括NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平。
在一个实施方式中，NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平作为判断肿瘤患者是否适合采用本发明所述化合物进行预防和/或治疗的标志物，其方法包括但不限于：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用本发明所述化合物进行预防和/或治疗；和/或
当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明所述化合物进行预防和/或治疗。
具体地，本发明所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤、DNA甲基化酶(如DNMT1)高表达的肿瘤、UHRF1高表达的肿瘤、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述NNMT基因高表达的肿瘤、DNA甲基化酶(如DNMT1)低表达的肿瘤、UHRF1低表达的肿瘤、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低的肿瘤、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低的肿瘤如上本发明第四方面所述。
本发明还提供了所述标志物(或其表达水平)或其检测试剂的用途，它被用于制备用于一试剂盒，所述试剂盒用于判断肿瘤患者是否适合采用如本发明化合物进行预防和/或治疗。
组合物或制剂、活性成分的组合和药盒和施用方法
本发明所述的组合物优选为药物组合物，本发明所述的组合物可以包括药学上可接受的载体。
如本文所用“药学上可接受的载体”是指一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的药学上可接受的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
在本发明的一个优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在本发明的一个优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂
代表性地，所述的组合物或制剂的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，所述安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优异技术效果包括：
本发明开发一种化合物，所述的化合物对NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有优异精准化治疗效果的。NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤对本发明化合物药物敏感性高，即本发明所述化合物对NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有更显著优异的治疗作用。因此，本发明所述的化合物可用于对NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤的精准化治疗，提升本发明所述化合物的治疗效果，避免将本发明化合物施用于对其不敏感的肿瘤患者，因此，本发明化合物对NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤的精准化治疗具有对肿瘤更优异的预防和治疗效果、药物用量低和副作用小等优势，在提高本发明化合物对肿瘤精准化预防和治疗效果的同时，能够降低副作用，提高患者的依从性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下具体实施例以本技术
方案为前提，给出了详细的实施方式和具体操作过程，但本发明的保护范围并不限于本实施例。
实施例
DNMT3a是指DNA甲基转移酶3a，英文名为DNA methyltransferase 3a，NCBI entrez gene:1788；Uniprotkb/Swiss-port:Q9Y6K1。
DNMT3b是指DNA甲基转移酶3b，英文名为DNA methyltransferase 3b，NCBI entrez gene:1789；Uniprotkb/Swiss-port:Q9UBC3。
DNMT1是指DNA甲基转移酶1，英文名为DNA methyltransferase 1，NCBI entrez gene:1786；Uniprotkb/Swiss-port:P26358。
UHRF1是指泛素样含PHD和环指域蛋白1，英文名为，NCBI entrez gene:29128；Uniprotkb/Swiss-port:Q96T88。
NNMT基因英文名为Nicotinamide N-Methyltransferase。
NNMT基因启动子区核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-2500位。
NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-1808位。
NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的1161-1532位。
实施例1化合物AB31866合成
化合物AB31866的结构：
化合物AB31866的合成方法如下：
将化合物1(100mg,0.29mmol,1eq)和化合物2(122mg,0.58mmol,2.0eq)溶于乙腈(4mL)中，加入碘化钠(87mg,0.58mmol,2.0eq)。80℃微波反应30min，LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)，得到化合物AB31866。
化合物AB31866：
MS-ESI：理论值[M+H]+：512.16，实测值：512.10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.01-6.93(m,4H),6.77(s,1H),6.08(d,J＝12.0Hz,2H),5.66(d,J＝20.0Hz,1H),5.06(d,J＝20.0Hz,1H),4.90-4.86(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.94(s,3H),3.89(m,3H),3.49-3.43(m,1H),3.28-3.23(m,1H),309-3.02(m,1H).
实施例2化合物AB31870合成
化合物AB31870的结构如下：
化合物AB31870的合成方法如下：
将化合物1(100mg,0.29mmol,1eq)和化合物2(97mg,0.58mmol,2.0eq)溶于乙腈(4mL)中，加入碘化钠(87mg,0.58mmol,2.0eq)。80℃微波反应30min，LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)，得到化合物AB31870。
化合物AB31870MS-ESI：理论值[M+H]+：470.23，实测值：470.20。
化合物AB31870：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,3H),6.86(s,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.13(s,2H),5.04-4.92(m,2H),4.17-4.13(m,2H),3.89(s,3H),3.85(m,3H),3.36-3.17(m,4H),2.86-2.79(m,1H),1.17(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例3化合物AB31873合成
化合物AB31873的结构如下：
化合物AB31873的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1.0g,2.69mmol,1eq)溶于醋酸(10mL)中，缓慢滴入溴素(2.1g,13.45mmol,5eq)，升至120℃反应4h。LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取两次，盐水反洗一次，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(100-200目硅胶，DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物2。
MS-ESI：理论值[M]+415.04，实测值413.95。
步骤(2)：
将化合物2(200mg,0.40mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入丁基溴化镁(0.4mL,1.2mmol,5eq，3M)，反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(DCM：MeOH＝30：1)，得到化合物AB31873。
化合物AB31873：
MS-ESI：理论值[M+H]+：472.11，实测值：472.10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),6.97(s,1H),6.60(s,1H),6.02(s,1H),5.95(d,J＝4.0Hz,2H),4.70-4.67(m,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.33-3.30(m,1H),2.88-2.80(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.25-1.17(m,4H),0.82-078(m,3H).
实施例4化合物AB31880合成
化合物AB31880的结构如下：
化合物AB31880的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(300mg,0.70mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下氮气保护，缓慢滴入己基溴化镁(3.5mL,3.50mmol,5eq，1M/L)，升至室温反应0.5h，TLC监测，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到化合物AB31880。
化合物AB31880：
MS-ESI：理论值[M+H]+：436.24，实测值：436.20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.75-6.68(m,2H),6.62(s,1H),5.81(s,1H),4.70-4.67(m,1H),4.26(s,4H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.46-3.45(m,1H),3.31-3.29(m,1H),2.87-2.78(m,2H),1.75-1.50(m,4H),1.38-1.26(m,6H),0.82-0.79(m,3H).
实施例5化合物AB31881合成
化合物AB31881的结构如下：
化合物AB31881合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物0(10.0g,26.89mmol,1eq)置于500毫升茄型瓶中，真空条件下加热190℃，反应8h，LCMS监测反应完全，得到化合物1。
MS-ESI：理论值[M]+：322.11，实测值：322.30。
步骤(2)：
将化合物1(500mg,1.40mmol,1eq)和化合物2(642mg,2.80mmol,2.0eq)溶于
乙腈(10mL)中，氮气保护80℃反应过夜。LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(100-200目硅胶，DCM：MeOH＝50：1)，得到化合物3。
MS-ESI：理论值[M]+：470.20，实测值：470.10。
步骤(3)：
将化合物3(200mg,0.36mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入甲基溴化镁(0.6mL,1.8mmol,5eq，3M)，反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(DCM：MeOH＝30：1)，得到化合物AB31881。
化合物AB31881：
MS-ESI：理论值[M+H]+：486.22，实测值：486.20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,2H),7.16(s,1H),6.96-6.92(m,3H),6.73(s,2H),6.59(s,1H),5.94(s,2H),5.86(s,1H),4.87-4.82(m,1H),4.20-4.14(m,1H),4.10-4.07(m,3H),3.82(s,3H),3.42-3.36(m,1H),3.21-3.18(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.06-1.98(m,4H),1.18(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例6化合物AB31887合成
化合物AB31887的结构如下：
化合物AB31887的合成路线如下：
步骤(1)：
将化合物0(10.0g,26.89mmol,1eq)置于500毫升茄型瓶中，真空条件下加热190℃，反应8h，LCMS监测反应完全，得到化合物1。
MS-ESI：理论值[M]+：322.11，实测值：322.30。
步骤(2)：
将化合物1(500mg,1.40mmol,1eq)和化合物2(565mg,2.80mmol,2.0eq)溶于乙腈(10mL)中，氮气保护80℃反应过夜。LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(100-200目硅胶，DCM：MeOH＝50：1)，得到化合物3。
MS-ESI：理论值[M]+：444.06，实测值：444.00。
步骤(3)：
将化合物3(160mg,0.30mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入甲基溴化镁(0.5mL,1.5mmol,5eq，3M)，反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(DCM：MeOH＝30：1)，得到化合物AB31887。
化合物AB31887：
MS-ESI：理论值[M+H]+：458.09，实测值：458.05。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),6.74(s,2H),6.59(s,1H),5.94(s,2H),5.85(s,1H),4.90-4.85(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.83(s,3H),3.71-3.69(m,2H),3.42-3.25(m,2H),2.98-2.77(m,2H),2.43-2.23(m,2H),1.18(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例7化合物AB31888合成
化合物AB31888的结构如下：
化合物AB31888的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(300mg,0.84mmol,1eq)和化合物2(592mg,4.20mmol,5.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下80℃反应过夜。LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(100-200目硅胶，DCM：MeOH＝50：1)，得到化合物3。
MS-ESI：理论值[M]+：443.18，实测值：443.05。
步骤(2)：
将化合物3(100mg,0.21mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入甲基溴化镁(0.4mL,1.05mmol,5eq，3M)，反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(DCM：MeOH＝30：1)，得到化合物AB31888。
化合物AB31888：
MS-ESI：理论值[M+H]+：456.19，实测值：456.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),6.81(d,J＝4.0Hz,2H),6.77(s,1H),6.66(d,J＝4.0Hz,1H),6.00(d,J＝4.0Hz,2H),5.93(s,1H),4.77-4.73(m,1H),3.97-3.94(m,2H),3.75(s,3H),3.68-3.64(m,2H),3.27-3.21(m,2H),2.84-2.74(m,2H),1.78-1.70(m,4H),1.49-1.45(m,4H),1.05(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例8化合物AB31895合成
化合物AB31895的结构如下：
化合物AB31895的合成方法如下：
步骤(1)：
在50mL封管中，将化合物1(1.0g,2.69mmol,1eq)溶于乙醇(20mL)中，加入苯乙胺(326mg,26.9mmol,10eq)，升至100℃反应48h，LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到化合物3。
MS-ESI：理论值[M]+：425.19，实测值：425.15。
步骤(2)：
将化合物3(190mg,0.41mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下氮气保
护，缓慢滴入甲基溴化镁(0.7mL,2.05mmol,5eq，3M)，升至室温反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到化合物AB31895。
化合物AB31895：
MS-ESI：理论值[M+H]+：441.21，实测值：441.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.18(m,6H),6.72(s,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(d,J＝4.0Hz,2H),5.87(s,1H),4.54-4.50(m,1H),3.68(s,3H),3.18-3.04(m,5H),2.76-2.73(m,4H),0.91(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例9化合物AB31896合成
化合物AB31896的结构如下：
化合物AB31896的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg,2.57mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃，加入草酰氯(1.6g,12.85mmol,5eq)和两滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应2h，LCMS监测反应完全，减压蒸馏，得到化合物2。
MS-ESI：理论值[M+H]+：213.10，实测值未测。
步骤(2)：
将化合物3(100mg,0.29mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(88mg,0.87mmol,3eq),降温至0℃，加入化合物2(420mg,1.97mmol,6.8eq)，0℃反应0.5h，LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相用硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)，得到化合物AB31896。
化合物AB31896：
MS-ESI：理论值[M+H]+：514.25，实测值：514.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(s,1H),6.91-6.83(m,2H),6.77(s,1H),6.01(s,1H),5.99(s,2H),4.61-4.55(m,1H),3.71(s,3H),3.28-3.14(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.34(s,2H),1.72-1.63(m,15H),1.02(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例10化合物AB31897合成
化合物AB31897的结构如下：
化合物AB31897的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物0(10.0g,26.89mmol,1eq)置于500毫升茄型瓶中，真空条件下加热190℃，反应8h，LCMS监测反应完全，得到化合物1。
步骤(2)：
将化合物1(2g,5.59mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下氮气保护，缓慢滴入甲基溴化镁(11.2mL,33.54mmol,6eq，3M)，升至室温反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝100：1至50:1)，得到化合物2。
步骤(3)：
将化合物2(300mg,0.89mmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(491mg,3.56mmol,4eq)和化合物3(868mg,3.56mmol,4eq)，升至80℃反应过夜。LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到化合物AB31897。
化合物AB31897：
MS-ESI：理论值[M+H]+：501.13，实测值：501.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(s,1H),6.79-6.74(m,2H),6.64(d,J＝12.0Hz,1H),5.97(d,J＝4.0Hz,2H),5.89(s,1H),4.74-4.69(m,1H),3.94-3.91(m,2H),3.72(s,3H),3.55-3.51(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.79-2.68(m,2H),1.85-1.79(m,2H),
1.72-1.65(m,2H),1.44(s,4H),1.03(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例11化合物AB31898合成
化合物AB31898的结构如下：
化合物AB31898的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.52mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入甲基溴化镁(2.7mL,2.7mmol,5eq，1M)，室温反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(DCM：MeOH＝30：1)，得到化合物AB31898。
化合物AB31898：
MS-ESI：理论值[M+H]+：366.17，实测值：366.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.67(s,1H),5.87(s,1H),4.77-4.73(m,1H),4.23(s,4H),3.77(d,J＝8.0Hz,6H),3.28-3.20(m,2H),2.79-2.66(m,2H),1.05(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例12化合物AB35402合成
化合物AB35402的结构如下：
化合物AB35402的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物0(10.0g,26.89mmol,1eq)置于500毫升茄型瓶中，真空条件下加热190℃，反应8h，LCMS监测反应完全，得到化合物1。
MS-ESI：理论值[M]+：322.11，实测值：322.30。
步骤(2)：
将化合物1(500mg,1.40mmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(773mg,5.6mmol,4eq)和化合物2(912mg,4.20mmol,3eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到化合物3。
MS-ESI：理论值[M]+：458.23，实测值：458.30。
步骤(3)：
将化合物3(200mg,0.37mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下氮气保护，缓慢滴入甲基溴化镁(0.6mL,1.85mmol,5eq，3M)，升至室温反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到化合物AB35402。
化合物AB35402：
MS-ESI：理论值[M+H]+：474.26，实测值：474.35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(s,1H),6.821(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.67(d,J＝12.0Hz,1H),6.03(s,2H),5.92(s,1H),5.51-5.48(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.54-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.29-3.15(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.09-1.99(m,4H),1.63(s,6H),1.55(s,3H),1.03(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例13化合物AB35405合成
化合物AB35405的结构如下：
化合物AB35405的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.37mmol,1eq)溶于氯仿(5mL)中，加入氨水(2mL)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(PE：EA＝200：1)，得到化合物AB35405。
化合物AB35405：
MS-ESI：理论值[M+H]+：576.14，实测值：576.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,1H),6.98-6.86(m,2H),6.62(s,1H),6.10(s,1H),5.95(d,J＝4.0Hz,2H),5.67(s,1H),5.57-5.53(m,1H),5.10-5.06(m,1H),4.72-4.56(m,2H),3.89-3.83(m,4H),3.69-3.64(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.11-2.03(m,4H),1.66(d,J＝8.0Hz,6H),1.58(s,3H).
实施例14化合物AB35407合成
化合物AB35407的结构如下：
化合物AB35407的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物0(10.0g,26.89mmol,1eq)置于500毫升茄型瓶中，真空条件下加热190℃，反应8h，LCMS监测反应完全，得到化合物1。
MS-ESI：理论值[M]+：322.11，实测值：322.30。
步骤(2)：
将化合物1(600mg,1.67mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(926mg,6.71mmol,4eq)和化合物2(1.9g,6.71mmol,4eq)，氮气保护，60℃反应过夜。LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相用硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到化合物3。
MS-ESI：理论值[M]+：521.26，实测值：521.30。
步骤(3)：
将化合物3(200mg,0.33mmol,1eq)溶于氯仿(5mL)中，加入氨水(2mL)，40℃反应48h。LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用快速色谱法(PE：EA＝200：1)，得到化合物AB35407。
化合物AB35407：
MS-ESI：理论值[M+H]+：639.18，实测值：639.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.97-6.85(m,2H),6.62(s,1H),6.08(s,1H),5.95(d,J＝4.0Hz,2H),5.62(s,1H),4.52(s,1H),4.28-4.23(m,1H),3.89-3.82(m,5H),3.69-3.67(m,1H),3.36-3.31(m,1H),3.16-3.09(m,2H),2.76-2.72(m,1H),1.83-1.69(m,4H),1.58-1.51(m,4H),1.44(s,9H).
实施例15化合物AB35411合成
化合物AB35411的结构如下：
化合物AB35411的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2.0g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(10mL/8mL)中，加入苯丙醛(7.9g,59.3mmol,10eq)，80℃反应4h，反应液加入适量盐酸并浓缩。粗品加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h后滤除固体。滤液静置过夜析出固体。固体过滤收集得到化合物3(1.4g)。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.41mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入甲基溴化镁(0.7mL,2.05mmol,5eq，3M)。室温反应0.5h，反应液用饱
和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物AB35411。
化合物AB35411：
MS-ESI:理论值[M+H]+:470.23；实测值[M+H]+:470.30.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.24-7.16(m,3H),6.97(s,1H),6.90-6.76(m,2H),6.65(s,1H),5.97-5.96(m,2H),4.77-4.73(m,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.24-3.22(m,2H),2.84-2.65(m,6H),2.14-2.08(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.07(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例16化合物AB35413合成
化合物AB35413的结构如下：
化合物AB35413的合成方法如下：
将化合物1(100mg,0.28mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入甲基溴化镁(0.5mL,1.4mmol,5eq，3M)。室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物AB35413。
化合物AB35413：
MS-ESI:理论值[M+H]+:336.12；实测值[M+H]+:336.10.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),6.78(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(s,1H),6.00(d,J＝4.0Hz,2H),5.94(s,1H),5.89(s,1H),4.71-4.66(m,1H),3.28-3.20(m,2H),2.83-2.70(m,2H),1.11(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例17化合物AB35415合成
化合物AB35415的结构如下：
化合物AB35415的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.59mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(326mg,2.36mmol,4eq)和化合物2(661mg,2.36mmol,4eq)，60℃反应过夜，反应液加水稀释并用乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)得到化合物AB35415。
化合物AB35415：
MS-ESI:理论值[M+H]+:537.29；实测值[M+H]+:537.35.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),6.72(s,2H),6.59(s,1H),5.94(s,2H),5.85(s,1H),4.85-4.80(m,1H),4.53(s,1H),4.05-4.09(m,2H),3.82(s,3H),3.44-3.39(m,1H),3.24-3.14(m,3H),2.98-2.77(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.55-1.50(m,4H),1.44(s,11H),1.17(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例18化合物AB35416合成
化合物AB35416的结构如下：
化合物AB35416的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.33mmol,1eq)溶于氯仿(5mL)中，加入氨水(2mL)，40℃反应48h，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(PE/EA＝10/1)，得到化合物AB35416。
化合物AB35416
MS-ESI:理论值[M+H]+:583.11；实测值[M+H]+:583.10.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.97-6.89(m,2H),6.62(s,1H),6.09(s,1H),5.96(s,2H),5.64(s,1H),4.34(s,1H),4.24(s,1H),3.96-3.87(m,5H),3.71(s,1H),3.56-3.49(m,2H),3.35-3.30(m,1H),2.76-2.73(m,1H),1.47(s,9H).
实施例19化合物AB35417合成
化合物AB35417的结构如下：
化合物AB35417的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.41mmol,1eq)溶于氯仿(5mL)中，加入氨水(2mL)，室温反应24h，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(PE/EA＝10/1)，得到化合物AB35417。
化合物AB35417
MS-ESI:理论值[M+H]+:572.11；实测值[M+H]+:572.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.30(m,2H),7.24-7.20(m,3H),6.99-6.90(m,2H),6.85(s,1H),6.68(s,1H),5.99(s,2H),5.58(s,1H),4.09-4.03(m,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.46-3.44(m,1H),2.75-2.56(m,6H),2.12-2.04(m,1H),1.88-1.77(m,1H).
实施例20化合物AB35418合成
化合物AB35418的结构如下：
化合物AB35418的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.45mmol,1eq)溶于氯仿(5mL)中，加入氨水(2mL)，室温反应过夜，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(PE/EA＝10/1)，得到化合物AB35418。
化合物AB35418
MS-ESI:理论值[M+H]+:524.11；实测值[M+H]+:524.15.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13-7.04(m,2H),6.91(s,1H),6.68(s,1H),5.99(s,2H),5.60(s,1H),4.11-4.05(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.47-3.45(m,1H),2.73-2.53(m,4H),1.82-1.74(m,1H),1.46-1.38(m,5H),0.95-0.92(m,3H).
实施例21化合物AB35420合成
化合物AB35420的结构如下：
化合物AB35420的合成方法如下：
步骤(1):
将化合物1(5.0g,13.97mmol,1eq)和化合物2(21.0g,111.76mmol,8eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，60℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至20/1)得到化合物3。
步骤(2):
将化合物3(250mg,0.49mmol,1eq)和化合物4(167mg,1.96mmol,4eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(270mg,1.96mmol,4eq)，60℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物5。
步骤(3):
将化合物5(100mg,0.19mmol,1eq)溶于氯仿(5mL)中，加入氨水(2mL)，室温反应48h，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(PE/EA＝10/1)，得到化合物AB35420。
化合物AB35420
MS-ESI:理论值[M+H]+:551.12；实测值[M+H]+:551.10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),6.95-6.84(m,2H),6.60(s,1H),6.06(s,1H),5.93(s,2H),5.84(s,1H),4.41-4.36(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.84(s,3H),3.75-3.27(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.86-2.56(m,6H),1.66-1.47(m,10).
实施例22化合物AB35421合成
化合物AB35421的结构如下：
化合物AB35421的合成方法如下：
将化合物1(100mg,0.28mmol,1eq)溶于氯仿(5mL)中，加入氨水(2mL)，室温反应48h，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(PE/EA＝10/1)，得到化合物AB35421。
化合物AB35421：
MS-ESI:理论值[M+H]+:438.00；实测值[M+H]+:437.95.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.14(s,1H),6.03(s,1H),5.96-5.94(m,2H),5.91(s,1H),5.41(s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.39-3.32(m,1H),2.75-2.68(m,1H).
实施例23化合物AB35422合成
化合物AB35422的结构如下：
化合物AB35422的合成方法如下：
将化合物1(110mg,0.25mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入甲基溴化镁(0.4mL,1.25mmol,5eq，3M)，反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥后过滤，旋干有机
相，粗品使用薄层色谱法(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物AB35422。
化合物AB35422：
MS-ESI：理论值[M+H]+：422.23，实测值[M+H]+：422.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88-6.83(m,4H),6.00(d,J＝8.0Hz,2H),4.65-4.61(m,1H),3.76(d,J＝8.0Hz,6H),3.16-3.08(m,3H),2.74-2.70(m,3H),1.71-1.63(m,1H),1.42-1.32(m,5H),0.94(d,J＝4.0Hz,3H),0.89-0.86(m,3H).
实施例24化合物AB35423合成
化合物AB35423的结构如下：
化合物AB35423的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(300mg,0.84mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(464mg,3.36mmol,4eq)和化合物2(847mg,3.36mmol,4eq)，60℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷洗萃两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至20/1)得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.35mmol,1eq)溶于氯仿(5mL)中，加入氨水(2mL)，40℃反应48h，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(PE/EA＝10/1)，得到化合物AB35423。
化合物AB35423：
MS-ESI:理论值[M+H]+:611.14；实测值[M+H]+:611.05。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.97-6.86(m,2H),6.62(s,1H),6.09(s,1H),5.95-5.94(m,2H),5.60(s,1H),4.64(s,1H),4.27-4.23(m,1H),3.90-3.86(m,5H),3.73-3.67(m,1H),3.35-3.22(m,3H),2.77-2.71(m,1H),1.84-1.72(m,4H),1.44(s,9H).
实施例25化合物AB35424合成
化合物AB35424的结构如下：
化合物AB35424的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(300mg,0.84mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(464mg,3.36mmol,4eq)和化合物2(753mg,3.36mmol,4eq)，60℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷洗萃两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至20/1)得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(50mg,0.09mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入甲基溴化镁(0.15mL,0.45mmol,5eq,3M)，反应0.5h，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)得到化合物AB35424。
化合物AB35424：
MS-ESI:理论值[M+H]+:481.23；实测值[M+H]+:481.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),7.04-7.02(m,1H),6.82-6.66(m,3H),6.00(d,J＝4.0Hz,2H),5.92(s,1H),4.86-4.81(m,1H),3.96-3.91(m,2H),3.75(s,3H),3.28-3.26(m,4H),2.84-2.74(m,2H),1.39(s,9H),1.03(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例26化合物AB35426的合成
化合物AB35426的结构如下：
化合物AB35426的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.56mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入己基溴化镁(3.4mL,3.36mmol,6eq，1M)。室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到化合物AB35426。
化合物AB35426：
MS-ESI:理论值[M+H]+:405.19；实测值:406.25.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.66(d,J＝4.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.95-5.94(m,3H),5.83(d,J＝8.0Hz,2H),4.58-4.56(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.89-2.77(m,2H),1.85-1.76(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.28-1.19(m,8H),0.84-0.81(m,3H).
实施例27化合物AB35427的合成
化合物AB35427的结构如下：
化合物AB35427的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg,1.41mmol,1eq)溶于甲醇(10mL)中，加入碳酸钾(583mg,4.22mmol,3.0eq)，0℃下将硼氢化钠(53mg,1.41mmol,1.0eq)溶于5％的氢氧化钠溶液中并慢慢滴加进上述溶液中，反应2h，反应结束后过滤，将固体用乙醇洗涤2～3次。固体过滤收集得到化合物2(800mg,收率:99.9％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物2(400mg,1.26mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(12mL/2mL)中，加入苯丙
醛(1.69g,12.58mmol,10eq)，90℃反应4h，反应液加入适量盐酸并浓缩。粗品加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h后滤除固体。滤液静置过夜析出固体。固体过滤收集得到化合物4(160mg,收率:29.0％)，为黄色固体。
步骤(3)：
将化合物4(90mg,0.21mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入甲基溴化镁(1mL,1.03mmol,5eq，3M)。室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤并旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)得到化合物AB35427。
化合物AB35427：
MS-ESI:理论值[M+H]+:453.20；实测值:454.20.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.21(m,2H),7.17-7.15(m,3H),6.81(s,2H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.00-5.99(m,3H),5.90(s,1H),4.55-4.51(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.73-2.46(m,6H),1.95-1.69(m,2H),20.99(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例28化合物AB35428的合成
化合物AB35428的结构如下：
化合物AB35428的合成方法如下：
将化合物1(100mg,0.21mmol,1eq)溶于氯仿(4mL)中，加入氨水(2mL)，室温反应48h，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到化合物AB35428。
化合物AB35428：
MS-ESI:理论值[M+H]+:556.08；实测值[M+H]+:556.00.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.24(m,2H),7.21-7.14(m,3H),6.96(d,J＝12.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.73-6.71(m,2H),6.07(s,1H),6.02(d,J＝4.0Hz,2H),5.97(s,1H),5.44(s,1H),3.80-3.75(m,1H),3.63-3.61(m,1H),2.70-2.53(m,6H),1.88-1.74(m,2H).
实施例29化合物AB35429的合成
化合物AB35429的结构如下：
化合物AB35429的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(400mg，0.81mmol，1.0eq)溶于甲醇中(30mL)，加入氨水(7mL)，再加入氯化铵(44mg，0.81mmol，1.0eq)，升温至70℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加水稀释，乙酸乙酯洗萃两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1至50/1)得到化合物2(190mg,收率:42.2％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物2(80mg，0.19mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入甲基溴化镁(0.4mL，1.14mmol，6.0eq，3M)，升至室温反应0.5h，TLC监测，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干有机相，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)得到化合物AB35429(10mg,收率:12.5％)，为黄色固体。
化合物AB35429：
MS-ESI：理论值[M+H]+：409.21，实测值[M+H+H2O]+：428.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.80-6.64(m,3H),5.98(d,J＝4.0Hz,2H),5.90(s,1H),4.75-4.70(m,1H),3.96-3.87(m,2H),3.74-3.71(m,5H),3.26-3.20(m,2H),2.81-2.72(m,2H),1.95-1.79(m,4H),1.03(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例30化合物AB35430的合成
化合物AB35430的结构如下：
化合物AB35430的合成方法如下：
将化合物1(150mg，0.28mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，0℃加入环戊基溴化镁(1.4mL，1.4mmol，5eq，1M)，室温反应0.5h，TLC监测，LCMS监测反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到化合物AB35430。
化合物AB35430：
MS-ESI：理论值[M+H]+：512.14，实测值：512.10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.74(s,2H),6.58(s,1H),5.93(s,2H),5.83(s,1H),4.65(d,J＝4.0Hz,1H),4.26-4.21(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.82(s,3H),3.80-3.67(m,2H),3.60-3.44(m,2H),2.89-2.76(m,2H),2.46-2.16(m,3H),1.76-1.70(m,1H),1.48-1.30(m,7H)。
实施例31化合物AB35434的合成
化合物AB35434的结构如下：
化合物AB35434的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg，1.4mmol，1.0eq)溶于DMF中(10mL)，加入化合物2(949mg，8.4mmol，6eq)，氮气保护,75℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，旋干有机相，粗产品使用快速色谱法(100-200目硅胶，DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物3(300mg，收率：49.3％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(200mg，0.46mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气保护，在0℃下加入环戊基溴化镁(2.8mL，2.76mmol，6.0eq，1M)中，0℃反应0.5h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)得到化合物AB35434。
化合物AB35434：
MS-ESI：理论值[M+H]+：468.19，实测值：468.45。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.74(s,2H),6.57(s,1H),5.92(s,2H),5.82(s,1H),4.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.23-4.21(m,1H),4.00-3.84(m,2H),3.79(s,4H),3.58-3.43(m,2H),2.88-2.81(m,2H),2.36-2.28(m,2H),2.16-2.06(m,1H),1.74-1.37(m,8H)。
实施例32化合物AB35436的合成
化合物AB35436的结构如下：
化合物AB35436的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2.0g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(10mL/8mL)中，加入苯丙醛(7.9g,59.3mmol,10eq)，80℃反应4h，反应液加入适量盐酸并浓缩。粗品加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h后滤除固体。滤液静置过夜析出固体。固体过滤收集得到化合物3(1.4g,收率:48.2％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.41mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入环戊基溴化镁(0.7mL,2.05mmol,5eq，3M)。室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)，得到化合物AB35436。
化合物AB35436：
MS-ESI:理论值[M+H]+:524.28；实测值:524.30.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.16(m,5H),6.83-6.74(m,4H),6.01(d,J＝4.0Hz,2H),4.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),2.69-2.65(m,2H),2.12-2.05(m,1H),1.98-1.85(m,2H),1.76-1.68(m,1H),1.47-1.43(m,4H),1.34-1.16(m,9H).
实施例33化合物AB35438的合成
化合物AB35438的结构如下：
合物AB35438的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2g,5.59mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，氮气保护，0℃下加入环戊基溴化镁(28mL,27.95mmol,5eq，1M)。室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1至50/1)得到化合物3(1.2g,收率:54.5％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.51mmol,1eq)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物4(222mg,1.02mmol,2eq)和碳酸钾(211mg,1.53mmol,3eq)，室温反应12h，反应液加水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并
旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)得到化合物AB35438。
化合物AB35438：
MS-ESI:理论值[M+H]+:528.31；实测值:528.45.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.81(s,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(d,J＝12.0Hz,2H),5.09-5.00(m,2H),4.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.30-3.10(s,5H),2.70-2.51(m,2H),2.10-1.98(m,5H),1.66(s,3H),1.53(s,3H),1.50(s,3H),1.41-1.37(m,4H),1.30-1.21(m,4H).
实施例34化合物AB35440的合成
化合物AB35440的结构如下：
化合物AB35440的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg,1.40mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物2(862mg,5.6mmol,4eq)，60℃反应16h，TLC检测，LCMS检测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至20/1)，得到化合物3(100mg,收率:15％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(100mg,0.21mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，氮气保护，0℃下加入环戊基溴化镁(0.4mL,1.05mmol,5eq，3M)。室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)，得到化合物AB35440。
化合物AB35440：
MS-ESI:理论值[M+H]+510.24；实测值:510.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(s,2H),5.89(s,1H),4.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.77-3.72(m,4H),3.65-3.61(m,2H),3.42-3.36(m,2H),2.90-2.84(m,1H),2.66-2.64(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.73-1.57(m,6H),1.47-1.41(m,6H),1.28-1.15(m,4H).
实施例35化合物AB35441的合成
化合物AB35441的结构如下：
化合物AB35441的合成方法如下：
将化合物1(100mg,0.23mmol,1eq)溶于氨水(3ml)和三氯甲烷(6ml)，室温搅拌48h。反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到化合物AB35441。
化合物AB35441：
MS-ESI:理论值[M+H]+:516.02；实测值：516.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,1H),7.09(d,J＝12.0Hz,1H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.32(s,1H),5.99(d,J＝4.0Hz,2H),5.63(s,1H),4.23-4.19(m,1H),3.90-3.88(m,3H),3.79-3.74(m,4H),3.65-3.60(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.21-2.20(m,1H),2.09-2.02(m,1H).
实施例36化合物AB35444的合成
化合物AB35444的结构如下：
化合物AB35444的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(3g,8.89mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(30mL/5mL)中，加入苯乙醛(10.7g,88.9mmol,10eq)，90℃反应4h，反应液加入适量盐酸并浓缩。粗品加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h后滤除固体。滤液静置过夜析出固体。固体过
滤收集得到化合物3(1.8g,收率:42.8％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(300mg,0.63mmol,1eq)溶于氨水(4mL)中，再加入氯仿(8mL)，氮气保护，室温下反应48h，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1至50/1)得到化合物AB35444。
化合物AB35444：
MS-ESI:理论值[M+H]+:558.10；实测值:558.05.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝4.0Hz,4H),7.21-7.18(m,3H),6.97(s,1H),6.87(s,1H),6.03(s,1H),6.00(s,1H),5.58(s,1H),3.85-3.79(m,7H),3.62-3.59(m,1H),2.90-2.70(m,5H),2.58-2.51(m,1H).
实施例37化合物AB35445的合成
化合物AB35445的结构如下：
化合物AB35445的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(5.0g，13.97mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(300mL)中，在0℃下缓慢滴加三氟甲烷磺酸酐(4.3g，15.37mmol，1.1eq)，室温反应1h，TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物2(3.4g，收率：40.5％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物2(300mg，0.49mmol，1.0eq)溶于二氧六环中(10mL)，加入化合物3(330mg，2.32mmol，4.6eq)、三乙胺(201mg,1.99mmol,4.0eq)、，醋酸钯(22mg,0.099mmol,0.2eq)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(62mg,0.099mmol,0.2eq)。氮气保护，100℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到化合物4(150mg，收率：51.4％)，为黄色固体。
步骤(3)：
将化合物4(150mg，0.25mmol，1.0eq)溶于氯仿(8mL)和氨水(4mL)中，40℃反应过夜。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35445。
MS-ESI：理论值[M+H]+：564.15，实测值：564.40。
化合物AB35445：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(s,1H),7.03-6.98(m,2H),6.77(s,1H),6.25(s,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,2H),5.93(s,1H),3.76(s,3H),3.72-3.59(m,3H),3.17-3.03(m,2H),2.81-2.68(m,4H),2.59-2.48(m,1H),2.29-2.25(m,2H),2.18-2.03(m,2H),1.42-1.39(m,2H),1.29-1.26(m,2H),0.89-0.85(m,3H)。
实施例38化合物AB35448的合成
化合物AB35448的结构如下：
化合物AB35448的合成方法如下：
将化合物1(300mg,0.63mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入环戊基溴化镁(3.2mL,3.15mmol,5eq，1M)。室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)得到化合物AB35448。
化合物AB35448：
MS-ESI:理论值[M+H]+:510.26；实测值:510.20.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.25(m,4H),7.20-7.16(m,1H),7.05-6.93
(m,2H),6.81(d,J＝4.0Hz,2H),6.00(s,2H),4.43(d,J＝8.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.35-3.32(m,2H),2.91-2.65(m,5H),2.51-2.48(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.50-1.24(m,9H).
实施例39化合物AB35453的合成
化合物AB35453的结构如下：
化合物AB35453的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(700mg，1.16mmol，1.0eq)溶于二氧六环中(20mL)，加入化合物2(460mg，4.64mmol，4.0eq)、三乙胺(469mg,4.64mmol,4.0eq)、醋酸钯(52mg,0.232mmol,0.2eq)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(144mg,0.232mmol,0.2eq)。氮气保护，100℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到化合物3(280mg)。
步骤(2)：
将化合物3(150mg，0.27mmol，1.0eq)溶于氯仿(8mL)和氨水(4mL)中，40℃反应过夜。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35453。
化合物AB35453：
MS-ESI：理论值[M+H]+：521.11，实测值：521.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),6.98-6.90(m,2H),6.61(s,1H),6.07(s,1H),6.03(s,1H),5.95(d,J＝4.0Hz,2H),3.91-3.86(m,1H),3.81(s,3H),3.68-3.64(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.06-2.99(m,2H),2.78-2.72(m,2H),1.68-1.61(m,1H),1.49-1.45(m,1H),1.36-1.26(m,3H),0.99(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例40化合物AB35454的合成
化合物AB35454的结构如下：
化合物AB35454的合成方法如下：
将化合物1(200mg，0.36mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入环戊基溴化镁(2.2mL,2.16mmol,6eq,1M)，升至室温反应0.5h，TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液使用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)得到化合物AB35454。
MS-ESI：理论值[M+H]+：540.27，实测值：540.40。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.27-7.23(m,2H),7.20(s,1H),6.92-6.89(m,3H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(s,2H),5.88(s,1H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.11-4.02(m,3H),3.81-3.79(m,1H),3.71(s,3H),3.35-3.28(m,2H),2.89-2.79(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.91-1.82(m,4H),1.54-1.15(m,8H)。
实施例41化合物35455的合成
化合物AB35455的结构如下：
化合物AB35455的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg，1.40mmol，1.0eq)溶于DMF(30mL)中，加入化合物2(784mg，2.8mmol，2eq)和碳酸钾(386mg,2.8mmol,2eq),氮气保护，60℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相经
无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到化合物3(580mg，收率：68.9％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(580mg，0.96mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入环戊基溴化镁(6mL,5.8mmol,6eq,1M)，升至室温反应0.5h，LCMS监测反应完全，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)得到化合物AB35455。
化合物AB35455：
MS-ESI：理论值[M+H]+：591.34，实测值：591.45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(s,1H),6.79-6.63(m,4H),5.97(s,2H),5.88(s,1H),4.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.04-4.00(m,1H),3.71(s,4H),3.35-3.33(m,2H),2.90-2.85(m,3H),2.66-2.61(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.65-1.57(m,3H),1.38-1.15(m,22H).
实施例42化合物AB35456的合成
化合物AB35456的结构如下：
化合物AB35456的合成方法如下：
将化合物1(100mg，0.23mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃条件下，加入甲基溴化镁(0.4mL，1.15mmol，5.0eq,3M)，室温反应0.5h，TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用反向制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB35456。
MS-ESI：理论值[M+H]+：413.14，实测值：413.90。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(d,J＝4.0Hz,2H),5.91(s,1H),4.78-4.73(m,1H),4.06-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,2H),3.73(s,3H),3.32-3.18(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.17-2.11(m,2H),1.04(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例43化合物AB35457的合成
化合物AB35457的结构如下：
化合物AB35457的合成方法如下：
步骤(1)：
在封管中，将化合物1(500mg，1.34mmol，1.0eq)溶于乙醇中(5mL)，加入化合物2(815mg，6.72mmol，5eq)。氮气保护，110℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液旋干，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到化合物3(150mg，收率：24.3％)。
步骤(2)：
将化合物3(150mg，0.32mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃加入环戊基溴化镁(3ml)，室温反应0.5h，TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用反向制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB35457。
化合物AB35457：
MS-ESI：理论值[M+H]+：495.26，实测值：495.40。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.19(m,6H),6.72-6.67(m,2H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(s,2H),5.84(s,1H),4.23(d,J＝8.0Hz,1H),3.71-3.68(m,4H),3.34-3.24(m,4H),2.87-2.77(m,3H),2.62-2.59(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.44-1.33(m,4H),1.15-0.96(m,4H)。
实施例44化合物AB35458的合成
化合物AB35458的结构如下：
化合物AB35458的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg，1.4mmol，1.0eq)溶于DMF中(10mL)，加入化合物2(1.7g，7mmol，5eq)。氮气保护，75℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液旋干，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到化合物3(500mg，收率：63.2％)。
步骤(2)：
将化合物3(150mg，0.26mmol，1.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入环戊基溴化镁(1.3mL，1.3mmol，5.0eq，1M),室温反应0.5h，TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用反向制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB35458。
化合物AB35458：
MS-ESI：理论值[M+H]+：554.19，实测值：554.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,2H),5.91(s,1H),4.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.08-4.02(m,1H),3.78-3.74(m,4H),23.55-3.53(m,2H),3.42-3.35(m,2H),2.92-2.86(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.85-1.82(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.60-1.48(m,8H),1.31-1.17(m,4H)。
实施例45化合物AB35459的合成
化合物AB35459的结构如下：
化合物AB35459的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1g，5.15mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，在0摄氏度下加入化合物2(2.0g，15.45mmol，3eq)和少量二甲基甲酰胺(2滴)，恢复至室温反应2h，TLC监测，LCMS监测反应完全，旋干有机相得化合物3(1.0g，收率：90.9％)。
步骤(2)：
将化合物4(434mg，1.11mmol，1eq)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(560mg，5.55mmol，5eq)，在0摄氏度加入化合物3(708mg，3.33mmol，3eq)，恢复至室温反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB35459。
化合物AB35459：
MS-ESI：理论值[M+H]+：568.30，实测值：568.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(s,1H),6.89-6.80(m,2H),6.74(s,1H),5.97(s,2H),5.94(s,1H),4.33(d,J＝4.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.30-3.26(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.30(s,2H),2.19-2.11(m,1H),1.70-1.60(m,16H),1.45-1.35(m,3H),1.27-1.20(m,4H)。
实施例46化合物AB35465的制备
化合物AB35465的结构如下：
化合物AB35465的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1.0g，1.66mmol，1.0eq)溶于二氧六环中(30mL)，加入化合物2(1.3g，6.64mmol，4.0eq)、三乙胺(671mg,6.64mmol,4.0eq)、醋酸钯(74mg,0.332mmol,0.2eq)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(207mg,0.332mmol,0.2eq)。氮气保护，100℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到化合物3(1.0g，收率：92.6％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(300mg，0.46mmol，1.0eq)溶于氯仿(8mL)和氨水(4mL)中，30℃反应过夜。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35465。
化合物AB35465：
MS-ESI：理论值[M+H]+：622.16，实测值：622.30。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,1H),6.97-6.87(m,2H),6.60(s,1H),6.04(s,1H),5.96-5.93(m,3H),4.48(s,1H),3.88-3.84(s,1H),3.79(s,3H),3.62-3.53(m,3H),3.24-3.20(m,1H),3.14-3.02(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.02-1.82(m,2H),1.52-1.44(m,11H)。
实施例47化合物AB35466的合成
化合物AB35466的结构如下：
化合物AB35466的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg,1.40mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物2(1.1g,5.6mmol,4eq)，60℃反应16h，TLC检测，LCMS检测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至20/1)，得到化合物3(420mg,收率:57.4％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(200mg，0.38mmol，1.0eq)，溶于氯仿(8mL)和氨水(4mL)中，30℃反应过夜。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入水稀释，二氯甲烷
萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35466。
化合物AB35466：
MS-ESI：理论值[M+H]+：559.95，实测值：559.95。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.32(s,1H),5.99(d,J＝4.0Hz,2H),5.65(s,1H),4.22-4.20(m,1H),3.88-3.85(m,1H),3.79-3.74(m,6H),3.67-3.60(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.15-2.08(m,1H)。
实施例48化合物AB35433的制备
化合物AB35433的结构如下：
化合物AB35433的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(6.2g，28.29mmol，1.2eq)和化合物2(5.4g，23.58mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃(100mL)中，加入碘化亚铜(135mg，0.71mmol，0.03eq)、双三苯基磷二氯化钯(492mg，0.70mmol，0.03eq)和三乙胺(7.2g，70.74mmol，3eq)，氮气保护，加热至60℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加入水稀释，二氯甲烷萃取两次，盐水反洗一次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(100-200目硅胶，PE/EA＝3/1)，得到化合物3(6.5g，收率：75.6％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(2.0g，5.46mmol，1.0eq)溶于叔丁醇(50mL)中，加入乙酸铵(2.1g，27.32mmol，5.0eq)和硝酸银(1.85g，10.93mmol，0.2eq)，室温下反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加入水稀释，二氯甲烷萃取两次，盐水反洗一次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(100-200目硅胶，PE/EA＝/1)，得到化合物4(1.5g，收率：75.3％)，为黄色固体。
步骤(3)：
将化合物4(1.5g，4.11mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，在-78℃下缓慢滴加三乙基硼氢化锂(16.4mL，16.44mmol，4eq)，恢复至室温反应3h，TLC检测，LCMS检测反应完全，加入饱和氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取两次，盐水反洗一次，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，得到化合物5(630mg,收率：47.1％)为黄色固体。
步骤(4)：
将化合物5(100mg，0.29mmol，1.0eq)溶于THF(5mL)中，0℃下加入甲烷磺酰氯(68mg，0.58mmol，2.0eq)和三乙胺(117mg，1.16mmol，4.0eq)，室温下反应2h。TLC检测，LCMS检测反应完全，反应液过滤，固体用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)，得到化合物AB35433。
化合物AB35433：
MS-ESI：理论值[M]+：320.09，实测值：320.06。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.72(s,1H),7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.50(s,1H),7.08(s,1H),6.40(s,2H),6.15(s,2H),4.74-4.41(m,2H),3.18-3.14(m,2H).
实施例49化合物AB35467的合成
化合物35467的合成方法如下：
将化合物1(200mg，0.56mmol，1.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入环戊基溴化镁(3.4mL，3.36mmol，6eq，1M)，室温反应0.5h，TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取两次，有机
相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB35467。
化合物AB35467：
MS-ESI：理论值[M+H]+：390.17，实测值：390.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(s,1H),6.75(s,1H),6.58(s,1H),6.52(s,1H),5.97(s,2H),5.88(s,2H),5.79(s,1H),4.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.21-2.15(m,1H),1.60-1.56(m,1H),1.45-1.10(m,8H)。
实施例50化合物AB35468的合成
化合物AB35468的结构如下：
化合物AB35468的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.39mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入甲基溴化镁(0.6mL,1.95mmol,5eq，3M)。室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸，30％-40％乙腈，反相柱Green ODS，21.2*250mm,10um,)，得到化合物AB35468。
MS-ESI:理论值[M+H]+:484.24；实测值[M+H]+:484.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.27-7.23(m,2H),7.18-7.12(m,3H),6.85-6.82(m,4H),6.01(d,J＝4.0Hz,2H),4.65-4.60(m,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.18-3.08(m,2H),2.74-2.59(m,6H),1.72-1.63(m,3H),1.45-1.40(m,1H),0.93(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例51化合物AB35469的合成
化合物AB35469的结构如下：
化合物AB35469的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(10g,66.57mmol,1eq)溶于二氯甲烷(200mL)中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(3.4g,79.88mmol,1.2eq)，室温反应2h，TLC监测反应结束，反应液过滤并浓缩滤液，粗品使用快速色谱法(PE/EA＝100/1)得到化合物2(7.8g,收率:79.6％)，为黄色液体。
步骤(2)：
将化合物3(2g,5.9mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(30mL/5mL)中，加入化合物2(7.8g,52.6mmol,9eq)，90℃反应4h，反应液加入适量盐酸并浓缩。粗品加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h后滤除固体。滤液静置过夜析出固体。固体过滤收集得到化合物4(1.2g,收率:40.4％)，为黄色固体。
步骤(3)：
将化合物4(200mg,0.39mmol,1eq)溶于氯仿(8mL)中，再加入氨水(4mL)，氮气保护，30℃下反应48h，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1至50/1)得到化合物AB35469。
化合物AB35469：
MS-ESI:理论值[M+H]+:586.13；实测值[M+H]+:586.10.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,2H),7.21-7.17(m,3H),7.07-7.00(m,2H),6.86(s,1H),6.67(s,1H),5.97(s,2H),5.58(s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.46-3.42(m,1H),2.80-2.53(m,6H),1.83-1.75(m,3H),1.54-1.47(m,1H).
实施例52化合物AB35475的合成
化合物AB35475的结构如下：
化合物AB35475的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1.0g,2.79mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入化合物2(1.7g,11.16mmol,4eq)，75℃反应16h，TLC检测，LCMS检测反应完全，溶剂旋干，加水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至20/1)，得到化合物3(400mg,收率:25.6％)。
步骤(2)：
将化合物3(200mg，0.42mmol，1.0eq)，溶于氯仿(8mL)和氨水(4mL)中，室温反应过夜。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35475。
化合物AB35475：
MS-ESI：理论值[M+H]+：558.07，实测值：558.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.29(s,1H),5.98(d,J＝4.0Hz,2H),5.55(s,1H),4.12-4.08(m,1H),3.81-3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.74-3.71(m,1H),3.63-3.60(m,3H),3.25-3.19(m,1H),2.72-2.66(m,1H),1.73-1.64(m,4H),1.47-1.41(m,4H)。
实施例53化合物AB35476的合成
化合物AB35476的结构如下：
化合物AB35476的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2.0g,5.59mmol,1eq)溶于乙腈(40mL)中，加入化合物2(5.1g,22.36mmol,4eq)，80℃反应16h，TLC检测，LCMS检测反应完全，加水稀释，
二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至20/1)，得到化合物3(1.48g,收率:48.2％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(1.3g，2.36mmol，1.0eq)溶于氯仿(40mL)和氨水(20mL)中，30℃反应过夜。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35476。
化合物AB35476：
MS-ESI：理论值[M+H]+：588.11，实测值：588.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.27-7.23(m,2H),7.07(d,J＝12.0Hz,1H),6.91-6.85(m,4H),6.76(s,1H),6.29(s,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,2H),5.58(s,1H),4.21-4.16(m,1H),4.04-4.01(m,2H),3.91-3.86(m,1H),3.77(s,3H),3.69-3.65(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.22-3.14(m,1H),2.66-2.62(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.21-1.10(m,1H),0.83-0.71(m,1H)。
实施例54化合物AB35478的合成
化合物AB35478的结构如下：
化合物AB35478的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1.5g,4.19mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入化合物2(3.1g,16.76mmol,4eq)，70℃反应16h，TLC检测，LCMS检测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至20/1)，得到化合物3(560mg,收率:26.2％)，为黄色固体。
步骤(2)：
将化合物3(160mg，0.31mmol，1.0eq)溶于氯仿(8mL)和氨水(4mL)中，30℃反应过夜。TLC监测，LCMS监测反应完全，反应液加入水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35478。
化合物AB35478的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：理论值[M+H]+：500.05，实测值：500.25。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),6.97-6.87(m,2H),6.60(s,1H),6.09(s,1H),5.94(d,J＝4.0Hz,2H),5.61(s,1H),4.98-4.80(m,1H),4.78-4.62(m,1H),4.37-4.33(m,1H),3.96-3.82(m,5H),3.71-3.64(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.24-2.10(m,2H)。
实施例55
通过常规方法制备化合物SJ0002，化合物SJ0002的结构如下：
实施例56
通过常规方法制备化合物SJ0003，化合物SJ0003的结构如下：
实施例57
通过常规方法制备化合物SJ0005，化合物SJ0005的结构如下：
实施例58
通过常规方法制备化合物SJ0006，化合物SJ0006的结构如下：
实施例59
通过常规方法制备化合物SJ0007，化合物SJ0007的结构如下：
实施例60
通过常规方法制备化合物SJ0008，化合物SJ0008的结构如下：
实施例61
通过常规方法制备化合物SJ0010，化合物SJ0010的结构如下：
实施例62
通过常规方法制备化合物SJ0011，化合物SJ0011的结构如下：
实施例63
通过常规方法制备化合物SJ0013，化合物SJ0013的结构如下：
实施例64
通过常规方法制备化合物SJ0014，化合物SJ0014的结构如下：
实施例65
通过常规方法制备化合物SJ0015，化合物SJ0015的结构如下：
实施例66
通过常规方法制备化合物SJ0017，化合物SJ0017的结构如下：
实施例67
通过常规方法制备化合物SJ0018，化合物SJ0018的结构如下：
实施例68
通过常规方法制备化合物SJ0019，化合物SJ0019结构如下：
实施例69
通过常规方法制备化合物SJ0020，化合物SJ0020结构如下：
实施例70
通过常规方法制备化合物SJ0021，化合物SJ0021如下：
实施例71
通过常规方法制备化合物SJ0022，化合物SJ0022结构如下：
实施例72
通过常规方法制备化合物SJ0023，化合物SJ0023结构如下：
实施例73
通过常规方法制备化合物SJ0025，化合物SJ0025结构如下：
实施例74
通过常规方法制备化合物SJ0026，化合物SJ0026结构如下：
实施例75
通过常规方法制备化合物SJ0027，化合物SJ0027结构如下：
实施例76
通过常规方法制备化合物SJ0029，化合物SJ0029结构如下：
实施例77
通过常规方法制备化合物SJ0030，化合物SJ0030结构如下：
实施例78
通过常规方法制备化合物SJ0031，化合物SJ0031结构如下：
实施例79
通过常规方法制备化合物SJ0032，化合物SJ0032结构如下：
实施例80
通过常规方法制备化合物SJ0033，化合物SJ0033结构如下：
实施例81
通过常规方法制备化合物SJ0034，化合物SJ0034结构如下：
实施例82
通过常规方法制备化合物SJ0035，化合物SJ0035结构如下：
实施例83化合物AB35484合成
化合物AB35484的结构如下：
化合物AB35484的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(7.1g,16.5mmol,1eq)溶于甲醇(50mL)中，0℃下加入碳酸钾(6.8g,49.5mmol,3eq)和硼氢化钠(499mg,13.2mmol,0.8eq)，0℃反应1h，LCMS监测反应完全，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭，固体过滤并用少量水和甲醇洗涤固体，得到化合物2。
步骤(2)：
将化合物2(1.0g,2.84mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(10mL/8mL)中，加入苯丙醛(3.8g,28.4mmol,10eq)，氮气保护，90℃反应4h，反应结束，滴加适量盐酸置换成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量的乙酸乙酯，静止0.5h，过滤掉杂质固体，滤液静置过夜，过滤得到化合物4。
步骤(3)：
将化合物4(200mg,0.39mmol,1eq)溶于氨水(5mL)和氯仿(10mL)中，室温搅拌反应过夜，LCMS监测反应完全，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35484。
化合物AB35484的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：586.13，实测值：586.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.25(m,2H),7.21-7.17(m,3H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,2H),5.53(s,1H),4.28-4.21(m,4H),3.84-3.79(m,7H),3.56-3.54(m,1H),2.68-2.51(m,6H),1.90-1.70(m,2H).
实施例84化合物AB35485合成
化合物AB35485的结构如下：
化合物AB35485的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.39mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入甲基溴化镁(0.7mL,1.95mmol,5eq，3M)，室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB35485。
化合物AB35485的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:398.17；实测值[M+H]+:398.15.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(d,J＝4.0Hz,2H),5.90(s,1H),4.73-4.68(m,2H),4.59-4.56(m,1H),4.03-4.00(m,2H),3.72(s,3H),3.24-3.16(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.02(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例85化合物AB35486合成
化合物AB35486的结构如下：
合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(3.0g,5.38mmol,1eq)溶于乙醇(50mL)中，加入苯乙胺(652mg,
53.8mmol,10eq)，氮气保护，110℃反应48h，反应结束，反应液浓缩，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(1.5g,3.25mmol,1eq)溶于氯仿(20mL)中，加入氨水(10mL)，氮气保护，室温反应过夜，LCMS监测反应完全，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1至50/1)，得到化合物AB35486。
化合物AB35486的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：543.09，实测值：543.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.25(m,3H),7.21-7.17(m,3H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝12.0Hz,1H),6.24(s,1H),5.97(d,J＝8.0Hz,2H),5.68(s,1H),4.38-4.35(m,1H),3.74(s,3H),3.70-3.44(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.77-2.65(m,4H).
实施例86化合物AB35487合成
化合物AB35487的结构如下：
化合物AB35487的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2.0g,5.59mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入化合物2(4.6g,27.95mmol,5eq)，60℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷洗萃两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至30/1)得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.41mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)中，加入氨水(5mL)，室温反应过夜，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35487。
化合物AB35487的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:524.10；实测值[M+H]+:524.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.32(s,1H),6.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.59(s,1H),4.18-4.13(m,1H),3.80(s,3H),3.73-3.62(m,2H),3.26-3.24(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.50-1.48(m,2H),1.35-1.32(m,4H),0.91-0.87(m,3H).
实施例87化合物AB35488合成
化合物AB35488的结构如下：
化合物AB35488合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2.0g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(10mL/8mL)中，加入乙醛(12mL,59.3mmol,10eq,5M在THF中)，氮气保护，90℃反应4h，反应结束，滴加适量盐酸置换成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量的乙酸乙酯，静止0.5h，过滤掉杂质固体，滤液静置过夜，过滤得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.50mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(5mL)，氮气保护，室温反应过夜，LCMS监测反应完全，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35488。
化合物AB35488的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：482.06，实测值：482.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.08(m,2H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),6.02(s,2H),5.55(s,1H),3.87-3.80(s,7H),3.58-3.56(m,1H),2.70-2.58(m,4H),1.15-1.11(m,3H).
实施例88化合物AB35489合成
化合物AB35489的结构如下：
化合物AB35489合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2.0g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(20mL/10mL)中，加入己醛(5.9g,59.3mmol,10eq)，氮气保护，90℃反应4h，反应结束，滴加适量盐酸置换成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量的乙酸乙酯，静置0.5h，过滤掉杂质固体，滤液静置过夜，固体过滤干燥得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.44mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃加入环戊基溴化镁(2.2mL,0.50mmol,5eq，1M)，室温反应0.5h，LCMS监测反应完全，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35489。
化合物AB35489的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：490.29，实测值：490.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(s,2H),6.84(d,J＝4.0Hz,2H),6.01(d,J＝4.0Hz,2H),4.41(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),2.66-2.60(m,2H),2.12-2.05(m,1H),1.63-1.61(m,1H),1.38-1.21(m,19H),0.87-0.83(m,3H).
实施例89化合物AB35490合成
化合物AB35490的结构如下：
化合物AB35490合成方法如下：
将化合物1(150mg,0.34mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入环丁基溴化镁(0.6mL,1.7mmol,5eq，3M)，室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB35490。
化合物AB35490的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:454.17；实测值[M+H]+:454.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(s,1H),6.80-6.65(m,3H),5.97(s,2H),5.88(s,1H),4.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.13-4.11(m,1H),3,89-3.86(m,3H),3.73(s,3H),3.32-3.31(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.65-2.62(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.83-1.75(m,3H),1.57-1.55(m,2H),1.38-1.32(m,1H).
实施例90化合物AB35491合成
化合物AB35491的结构如下：
化合物AB35491的合成方法如下：
将化合物1(150mg,0.34mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入环己基溴化镁(1.7mL,1.7mmol,5eq，1M)，室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤
液，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB35491。
化合物AB35491的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:482.21；实测值[M+H]+:482.20.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(s,1H),6.81-6.63(m,3H),5.96(s,2H),5.83(s,1H),4.45(d,J＝4.0Hz,1H),4.09-4.07(m,1H),3.90-3.86(m,3H),3.72(s,3H),3.38-3.35(m,2H),2.89-2.87(m,1H),2.63-2.61(m,1H),2.14-2.02(m,2H),1.64-1.46(m,6H),1.04-0.95(m,5H).
实施例91化合物AB35492合成
化合物AB35492的结构如下：
化合物AB35492的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2.0g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(20mL/10mL)中，加入丙醛(3.4g,59.3mmol,10eq)，氮气保护，90℃反应4h，反应结束，滴加适量盐酸置换成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量的乙酸乙酯，静止0.5h，过滤掉杂质固体，滤液静置过夜，过滤得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.48mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)中，加入氨水(5mL)，氮气保护，室温反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35492。
化合物AB35492的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：496.07，实测值：496.50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14-7.06(m,2H),6.87(s,1H),6.77(s,1H),6.02(d,J＝8.0Hz,2H),5.54(s,1H),3.86-3.79(m,7H),3.59-3.56(m,1H),2.73-2.70(m,1H),2.56-2.49(m,3H),1.66-1.59(m,1H),1.42-1.38(m,1H),0.97-0.94(m,3H).
实施例92化合物AB35494合成
化合物AB35494的结构如下：
化合物AB35494的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg,1.40mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入溴丁烷(959mg,7.0mmol,5eq)，氮气保护，75℃反应16h，反应结束，反应液浓缩，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.44mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)中，加入氨水(5mL)，氮气保护，室温反应过夜，反应结束，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35494。
化合物AB35494的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：496.07，实测值：496.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),5.99(d,J＝4.0Hz,2H),5.56(s,1H),4.15-4.10(m,1H),3.77-3.73(m,4H),3.61-3.59(m,2H),3.26-3.19(m,1H),2.72-2.66(m,1H),1.64-1.55(m,2H),1.50-1.45(m,2H),0.94-0.91(m,3H).
实施例93化合物AB35496合成
化合物AB35496的结构如下：
化合物AB35496的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1.0g,2.79mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入化合物2(1.8g,13.95mmol,5eq)，氮气保护，60℃反应16h，反应结束，反应液浓缩，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1),得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.45mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)中，加入氨水(5mL)，氮气保护，室温反应过夜，反应结束，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相将无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35496。
化合物AB35496的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：530.03，实测值：530.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.29(s,1H),5.99(d,J＝4.0Hz,2H),5.56(s,1H),4.16-4.11(m,1H),3.80-3.78(m,1H),3.72(s,3H),3.61-3.59(m,3H),3.56-3.54(m,1H),3.26-3.19(m,1H),2.72-2.67(m,1H),1.95-1.90(m,2H),1.82-1.78(m,2H).
实施例94化合物AB35497合成
化合物AB35497的结构如下：
化合物AB35497的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2.0g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(20mL/10mL)中，加入辛醛(7.6g,59.3mmol,10eq)，氮气保护，90℃反应4h，反应结束，滴加适量盐酸置换成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量的乙酸乙酯，静置0.5h，过滤掉杂质固体，滤液静置过夜，过滤得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.41mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)中，加入氨水(5mL)，氮气保护，室温反应过夜，反应结束，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35497。
化合物AB35497的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：566.16，实测值：566.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.04(m,2H),6.88(s,1H),6.79(s,1H),6.02(d,J＝4.0Hz,2H),5.55(s,1H),3.87-3.80(m,7H),3.57-3.54(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.57-2.51(m,3H),1.66-1.58(m,1H),1.37-1.24(m,11H),0.85-0.82(m,3H).
实施例95化合物AB35498合成
化合物AB35498的结构如下：
化合物AB35498的合成方法如下：
将化合物1(240mg,0.50mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入甲基溴化镁(0.8mL,2.5mmol,5eq，3M)，室温反应0.5h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物AB35498。
化合物AB35498的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:456.21；实测值[M+H]+:456.40.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.24(m,4H),7.19-7.16(m,1H),7.05-6.94(m,2H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),5.99(s,2H),4.69-4.65(m,1H),3.78(d,J＝8.0Hz,6H),3.25-3.10(m,2H),2.90-2.60(m,6H),0.98(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例96化合物AB35499合成
化合物AB35499的结构如下：
化合物AB35499的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2.0g,5.59mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入溴乙烷(53.0g,27.95mmol,10eq)，氮气保护，60℃反应16h，反应结束，反应液浓缩，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.46mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)中，加入氨水(5mL)，氮气保护，室温反应过夜，反应结束，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物
AB35499。
化合物AB35499的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：468.04，实测值：468.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.29(s,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,2H),5.60(s,1H),4.09-3.96(m,2H),3.78-3.75(m,4H),3.60-3.58(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.67-2.65(m,1H),1.28-1.24(m,3H).
实施例97化合物AB35500合成
化合物AB35500的结构如下：
化合物AB35500的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(30g,219.59mmol,1eq)溶于二氯甲烷(300mL)，0℃下分批加入Dess-Martin氧化剂(111.7g,263.51mmol,1.2eq)，室温反应2h，反应结束，过滤固体，滤液浓缩，粗品使用快速色谱法(PE/EA＝100/1)，得到化合物2。
步骤(2)：
将化合物3(2g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(30mL/5mL)，加入化合物2(8.0g,59.3mmol,10eq)，90℃反应4h，反应结束，加入适量盐酸成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h，过滤固体，滤液静置过夜，固体过滤并干燥，得到化合物4。
步骤(3)：
将化合物4(300mg,0.61mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)，氮气保护，0℃下加入环戊基溴化镁(3mL,3.05mmol,5eq,1M),室温反应0.5h,反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1至50/1)，得到化合物AB35500。
化合物AB35500的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:524.25；实测值[M+H]+:524.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(s,2H),6.84(d,J＝4.0Hz,2H),6.01(s,2H),4.41(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.34(s,1H),2.66-2.53(m,4H),2.12-2.05(m,1H),1.71-1.58(m,3H),1.40-1.19(m,14H).
实施例98化合物AB35501合成
化合物AB35501的结构如下：
化合物AB35501的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(25g,138.07mmol,1eq)溶于二氯甲烷(300mL)，0℃下分批加入Dess-Martin氧化剂(70.2g,165.68mmol,1.2eq)，室温反应2h，反应结束，过滤固体，滤液浓缩，粗品使用快速色谱法(PE/EA＝100/1)，得到化合物2。
步骤(2)：
将化合物3(2g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(30mL/5mL)，加入化合物2(10.6g,59.3mmol,10eq)，90℃反应4h。反应结束，加入适量盐酸成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h，过滤固体，滤液静置过夜，固体过滤并干燥，得到化合物4。
步骤(3)：
将化合物4(200mg,0.39mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)，加入氨水(4mL)，室温反应过夜，反应结束，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35501。
化合物AB35501的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:616.03；实测值[M+H]+:616.00.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.05(m,2H),6.88(s,1H),6.79(s,1H),6.03(d,J＝4.0Hz,2H),5.73(s,1H),5.55(s,1H),3.87-3.80(m,7H),3.54-3.52(m,1H),3.51-3.49(m,2H),2.70-2.68(m,1H),2.58-2.53(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.63-1.58(m,1H),1.45-1.37(m,5H)。
实施例99化合物AB35502合成
化合物AB35502的结构如下：
化合物AB35502的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(30mL/5mL)，加入丁醛(4.3g,59.3mmol,10eq)，90℃反应4h，反应结束，加入适量盐酸成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h，过滤固体，滤液静置过夜，固体过滤并干燥，得到化合物2。
步骤(2)：
将化合物2(200mg,0.47mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)，加入氨水(4mL)，室温反应过夜，反应结束，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)得到化合物AB35502。
化合物AB35502的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:510.09；实测值[M+H]+:510.05.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.06(m,2H),6.88(s,1H),6.80(s,1H),6.02(d,J＝8.0Hz,2H),5.55(s,1H),3.87-3.80(m,7H),3.57-3.54(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.60-2.53(m,3H),1.65-1.59(m,1H),1.40-1.36(m,3H),0.94-0.91(m,3H).
实施例100化合物AB35504合成
化合物AB35504的结构如下：
化合物AB35504的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.48mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入环戊基溴化镁(2.4mL,2.4mmol,5eq，1M)，反应0.5h，LCMS监测反应完全，反应经饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到化合物AB35504。
化合物AB35504的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：448.24，实测值：448.45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88-6.83(m,4H),6.01(s,2H),4.41(d,J＝8.0Hz,1H),3.74(d,J＝12.0Hz,6H),3.32(s,1H),2.70-2.66(m,1H),2.56-2.49(m,3H),2.15-2.10(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.42-1.20(m,10H),0.97-0.95(m,3H).
实施例101化合物AB35505合成
化合物AB35505的结构如下：
化合物AB35505的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg,1.40mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入溴戊烷(1.0g,7.0mmol,5eq)，75℃反应过夜，反应结束，反应液浓缩，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至30/1)，得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg,0.42mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)，加入氨水(5mL)，室温反应过夜，反应结束，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(PE/EA＝50/1)，得到化合物AB35505。
化合物AB35505的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:510.09；实测值[M+H]+:510.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),5.99(d,J＝4.0Hz,2H),5.56(s,1H),4.15-4.09(m,1H),3.83-3.79(m,4H),3.70-3.59(m,2H),3.27-3.20(m,1H),2.72-2.67(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.49-1.36(m,4H),0.90-0.86(m,3H).
实施例102化合物AB35506合成
化合物AB35506的结构如下：
化合物AB35506的合成方法如下：
步骤(1):
将化合物1(1g,2.79mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入化合物2(1.7g,13.95mmol,5eq)，70℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷洗萃两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至30/1)得到化合物3。
步骤(2):
将化合物3(350mg,0.79mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)中，加入氨水(5mL)，室温反应过夜，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到化合物AB35506。
化合物AB35506的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:482.06；实测值[M+H]+:482.25。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),5.99(d,J＝4.0Hz,2H),5.57(s,1H),4.12-4.07(m,1H),3.74-3.70(m,5H),3.61-3.59(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.72-2.66(m,1H),1.69-1.65(m,2H),1.02-0.98(m,3H).
实施例103化合物AB35508合成
化合物AB35508的结构如下：
化合物AB35508的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(2g,5.93mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(30mL/5mL)，加入己醛(5.9g,59.3mmol,10eq)，90℃反应4h，反应结束，加入适量盐酸成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h，过滤固体，滤液静置过夜，固体过滤并干燥，得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(400mg,0.88mmol,1eq)溶于氯仿(20mL)，加入氨水(10mL)，室温反应过夜，反应结束，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35508。
化合物AB35508的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:5,38.12；实测值[M+H]+:538.40.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.05(m,2H),6.88(s,1H),6.79(s,1H),6.02(d,J＝8.0Hz,2H),5.55(s,1H),4.07(s,1H),3.81(d,J＝8.0Hz,6H),3.60-3.57(m,1H),2.74-2.54(m,2H),1.38-1.21(m,10H),0.87-0.84(m,3H).
实施例104化合物AB35510合成
化合物AB35510的结构如下：
化合物AB35510的合成方法如下：
将化合物1(300mg，0.54mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃加入化合物2(2.7mL，2.7mmol，5.0eq，1M in THF)，氮气保护下，0℃反应0.5h，LCMS监测反应完全，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35510。
化合物AB35510的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：473.28，实测值：473.50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(s,1H),6.75(s,3H),5.99(s,2H),5.91(s,1H),4.70(d,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.46-3.44(m,2H),2.98-2.72(m,2H),2.65-2.50(m,3H),2.16-2.07(m,1H),1.61-1.11(m,14H),0.96(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例105化合物AB35512合成
化合物AB35512的结构如下：
化合物AB35512的合成方法如下：
将化合物1(300mg，0.67mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃加入化合物2(3.4mL，3.35mmol，5.0eq，1M在THF中)，氮气保护下，0℃反应0.5h，LCMS监测反应完全，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35512。
化合物AB35512的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：434.23，实测值：434.45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(s,1H),6.79-6.62(m,3H),5.96(s,2H),5.88(s,1H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.00-3.96(m,1H),3.71-3.65(m,4H),3.40-3.35(m,2H),2.87-2.83(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.16-2.14(m,1H),1.67-1.15(m,10H),1.00-0.97(m,3H)。
实施例106化合物AB35514合成
化合物AB35514的结构如下：
化合物AB35514的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(480mg，0.79mmol，1.0eq)和化合物2(484mg，3.16mmol，4.0eq)溶于二氧六环(10mL)中，加入三乙胺(319mg，3.16mmol，4.0eq)、醋酸钯(35mg，0.16mmol，0.2eq)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(100mg，0.16mmol，0.2eq)，氮气保护下，100℃反应16h，LCMS监测反应完全，反应液旋干，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35513。
步骤(2)：
将化合物AB35513(220mg，0.36mmol，1.0eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(2mL)中，30℃反应16h，LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35514。
化合物AB35514的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M]+：403.20，实测值：403.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(s,1H),6.98-6.95(m,2H),6.77(s,1H),6.23(s,1H),5.98-5.97(m,2H),5.86(s,1H),3.77-3.73(m,4H),3.71-3.47(m,2H),3.20-3.16(m,1H),3.05-2.93(m,2H),2.71-2.47(m,2H),2.38-2.30(m,1H),1.76-1.51(m,4H).
实施例107化合物AB35518合成
化合物AB35518的结构如下：
化合物AB35518的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(800mg，1.32mmol，1.0eq)和化合物2(529mg，5.28mmol，4.0eq)溶于二氧六环(10mL)中，加入三乙胺(533mg，5.28mmol，4.0eq)、醋酸钯(64mg，0.26mmol，0.2eq)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(162mg，0.26mmol，0.2eq)，氮气保护下，100℃反应16h，LCMS监测反应完全，反应液旋干，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35517。
步骤(2)：
将化合物AB35517(355mg，0.64mmol，1.0eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(2mL)中，30℃反应16h，LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35518。
化合物AB35518的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M]+：522.10，实测值：522.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.01-6.98(m,2H),6.80(s,1H),6.28(s,1H),6.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.96(s,1H),3.79(s,3H),3.76-3.64(m,3H),3.33-3.09(m,2H),2.70-2.50(m,5H),2.22-2.09(m,5H).
实施例108化合物AB35519合成
化合物AB35519的结构如下：
化合物AB35519的合成方法如下：
将化合物1(475mg，0.86mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃加入化合物2(4.3mL，4.3mmol，5.0eq，1M在THF中)，氮气保护下，0℃反应0.5h，LCMS监测反应完全，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35519。
化合物AB35519的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：474.27，实测值：474.25。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.82-6.67(m,2H),6.56(s,1H),5.92(s,2H),5.82(s,1H),4.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.76-3.74(m,1H),3.55(s,3H),3.54-3.51(m,1H),3.41-3.33(m,2H),2.79-2.73(m,6H),2.35(s,3H),2.18-2.16(m,3H),1.58-1.49(m,2H),1.39-1.24(m,6H)。
实施例109化合物AB35521合成
化合物AB35521的结构如下：
化合物AB35521的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1g,2.79mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入化合物2(460mg,13.95mmol,5eq)，70℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷洗萃两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至30/1)得到化合物AB35520。
步骤(2)：
将化合物AB35520(300mg，0.62mmol，1.0eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(2mL)中，30℃反应16h，LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35521。
化合物AB35521的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M]+：524.10，实测值：524.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.04-6.86(m,2H),6.76(s,1H),6.30(s,1H),5.98-5.96(m,2H),5.52(s,1H),4.17-4.14(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.56(m,3H),3.24-3.19(m,1H),2.48-2.46(m,1H),1.51-1.39(m,5H),0.93-0.90(m,6H).
实施例110化合物AB35522合成
化合物AB35522的结构如下：
化合物AB35522的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1.0g,2.96mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(20mL/10mL)中，加入戊醛(2.5g,29.6mmol,10eq)，氮气保护，90℃反应4h，反应结束，滴加适量盐酸置换成盐酸盐，浓缩旋干，加入少量二氯甲烷和适量的乙酸乙酯，静止0.5h，过滤掉杂质固体，滤液静置过夜，过滤得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(300mg,0.68mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入环戊基溴化镁(3.4mL,3.4mmol,5eq,1M)，室温反应0.5h,反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干有机相，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物AB35522。
化合物AB35522的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：476.28，实测值：476.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91(s,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.45(d,J＝4.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.37-3.33(m,2H),2.69-2.51(m,4H),2.15-2.09(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.38-1.22(m,13H),0.92-0.89(m,3H).
实施例111化合物AB35523合成
化合物AB35523的结构如下：
化合物AB35523的合成方法如下：
将化合物1(300mg，0.56mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃加入化合物2(2.8mL，2.8mmol，5.0eq，1M in THF)，氮气保护下，0℃反应0.5h，LCMS监测反应完全，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35523。
化合物AB35523的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：568.20，实测值：568.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(s,2H),6.84(d,J＝4.0Hz,2H),6.01(s,2H),4.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.50-3.48(m,2H),3.31(s,1H),2.66-2.48(m,4H),2.09-2.06(m,1H),1.78-1.76(m,2H),1.45-1.42(m,1H),1.29-1.19(m,14H)。
实施例112化合物AB35524合成
化合物AB35524的结构如下：
化合物AB35524的合成方法如下：
将化合物1(300mg，0.61mmol，1.0eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(2mL)中，30℃反应16h，LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35524。
化合物AB35524的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：572.08，实测值：572.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14-7.04(m,2H),6.87(s,1H),6.78(s,1H),6.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.54(m,1H),3.85-3.79(m,7H),3.60-3.56(m,3H),2.73-2.53(m,4H),1.72-1.59(m,3H),1.45-1.35(m,5H).
实施例113化合物AB35525合成
化合物AB35525的结构如下：
化合物AB35525的合成方法如下：
将化合物1(300mg，0.58mmol，1.0eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(2mL)中，室温反应16h，LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35525。
化合物AB35525的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：558.10，实测值：558.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.15(m,6H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,2H),5.55(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.78-3.67(m,4H),3.57-3.50(m,2H),3.20-3.17(m,1H),3.11-2.62(m,3H),2.02-1.95(m,2H).
实施例114化合物AB35531合成
化合物AB35531的结构如下：
化合物AB35531的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg,1.4mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入化合物2(1.7g,7mmol,5eq)，80℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷洗萃两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/
MeOH＝50/1至30/1)得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(300mg，0.53mmol，1.0eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(2mL)中，30℃反应16h，LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35531。
化合物AB35531的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：606.10，实测值：606.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.36(m,9H),7.29(s,1H),7.04-6.77(m,2H),6.77(s,1H),6.26(s,1H),6.01(d,J＝4.0Hz,2H),5.10(s,1H),5.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.85(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.22-3.25(m,1H),3.11-3.04(m,2H),2.59-2.55(m,1H)。
实施例115化合物AB35534合成
化合物AB35534的结构如下：
化合物AB35534的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1g,2.79mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入化合物2(1.7g,13.95mmol,5eq)，80℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷洗萃两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至30/1)得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(500mg，1.13mmol，1.0eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(2mL)中，30℃反应16h，LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB35534。
化合物AB35534的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：480.05，实测值：480.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.07-6.87(m,2H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),6.07-5.97(m,3H),5.58(s,1H),3.32-5.18(m,2H),4.65-4.61(m,1H),4.40-4.38(m,1H),3.79(s,3H),3.70-3.57(m,2H),3.22-3.20(m,1H),2.70-2.65(m,1H).
实施例116化合物AB35535合成
化合物AB35535的结构如下：
化合物AB35535的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(500mg,1.4mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入化合物2(1.5g,7mmol,5eq)，80℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷洗萃两次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1至30/1)得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(300mg，0.56mmol，1.0eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(2mL)中，室温反应16h，LCMS监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，
得到化合物AB35535。
化合物AB35535的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：572.11，实测值：572.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.23-7.12(m,5H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.29(s,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,2H),5.53(s,1H),4.17-4.13(m,1H),3.78-3.77(m,1H),3.76(s,3H),3.62-3.50(m,2H),3.19-3.17(m,1H),2.63-2.61(m,3H),1.76-1.66(m,4H).
实施例117化合物AB35536合成
化合物AB35536的结构如下：
化合物AB35536的合成方法如下：
将化合物1(500mg，1.12mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(464mg，3.36mmol，3.0eq，3mL)和硼氢化钠水溶液(13mg，0.336mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应3min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-2％)，得到化合物AB35536。
化合物AB35536的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：366.17，实测值：366.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(s,1H),6.79-6.64(m,3H),6.02(s,1H),5.97(s,2H),4.17(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.72(s,3H),3.02-3.00(m,2H),2.77-2.76(m,2H),1.68-1.63(m,2H),0.97-0.93(m,3H)。
实施例118化合物AB35543合成
化合物AB35543的结构如下：
化合物AB35543的合成方法如下：
将化合物1(830mg，1.91mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(791mg，5.73mmol，3.0eq，3mL)和硼氢化钠水溶液(22mg，0.573mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-2％)，得到化合物AB35543。
化合物AB35543的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：400.13，实测值：400.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.84-6.69(m,3H),6.05(s,1H),6.00(s,2H),4.21(s,2H),4.01-3.98(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.76(s,3H),3.07-3.04(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.15-2.09(m,2H)。
实施例119化合物AB35544合成
化合物AB35544的结构如下：
化合物AB35544的合成方法如下：
将化合物1(125mg，0.24mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(99mg，0.72mmol，3.0eq，3mL)和硼氢化钠水溶液(3mg，0.072mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-2％)，得到化合物AB35544。
化合物AB35544的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：444.08，实测值：444.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.84-6.69(m,3H),6.05(s,1H),6.00(s,2H),4.22(s,2H),4.00-3.97(m,2H),3.76-3.71(m,5H),3.07-3.04(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.23-2.18(m,2H)。
实施例120化合物AB35545合成
化合物AB35545的结构如下：
化合物AB35545的合成方法如下：
将化合物1(145mg，0.26mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(108mg，0.78mmol，3.0eq，3mL)和硼氢化钠水溶液(3mg，0.078mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB35545。
化合物AB35545的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：405.21，实测值：405.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,1H),6.75-6.74(m,3H),6.03(s,1H),6.00(s,2H),4.25(s,2H),3.73(s,3H),3.21-3.16(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.72(d,J＝12.0Hz,2H),1.62(d,J＝12.0Hz,2H),1.39(s,1H),1.30-1.23(m,2H),0.96(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例121化合物AB35550合成
化合物AB35550的结构如下：
化合物AB35550合成方法如下：
将化合物1(530mg，0.92mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(381mg，2.76mmol，3.0eq，3mL)和硼氢化钠水溶液(10mg，0.078mmol，0.27eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB35550。
化合物AB35550的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：425.16，实测值：425.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.75(s,3H),6.03(s,1H),6.00(s,2H),4.28(s,2H),4.14-4.08(m,1H),3.76-3.73(m,3H),3.60-3.53(m,1H),3.29-3.23(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.80-2.76(m,3H),2.62-2.57(m,1H),2.13-2.10(m,2H),1.91-1.85(m,2H)。
实施例122化合物AB35590合成
化合物AB35590的结构如下：
化合物AB35590的合成方法如下：
将化合物1(100mg，0.19mmol，1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(81mg，0.59mmol，3.0eq，2mL)和硼氢化钠水溶液(2mg，0.057mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB35590。
化合物AB35590的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：384.16，实测值：384.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),6.84-6.69(m,3H),6.06(s,1H),6.00(s,2H),4.73-4.70(m,1H),4.61-4.58(m,1H),4.20(s,2H),3.99-3.96(m,2H),3.76(s,3H),3.07-3.04(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.11-2.01(m,2H)。
实施例123化合物AB35594合成
化合物AB35594的结构如下：
化合物AB35594的合成方法如下：
将化合物1(390mg，0.82mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(339mg，2.46mmol，3.0eq，2mL)和硼氢化钠水溶液(9mg，0.057mmol，0.24eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB35594。
化合物AB35594的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：352.15，实测值：352.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.82-6.67(m,3H),6.05(s,1H),6.00(s,2H),4.20(s,2H),3.97-3.92(m,2H),3.75(s,3H),3.07-3.04(m,2H),2.81-2.50(m,2H),1.29-1.25(m,3H)。
实施例124化合物AB35599合成
化合物AB35599的结构如下：
化合物AB35599的合成方法如下：
将化合物1(500mg，1.0mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(414mg，3.0mmol，3.0eq，2mL)和硼氢化钠水溶液(11mg，0.3mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB35599。
化合物AB35599的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：370.14，实测值：370.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),6.85-6.70(m,3H),6.06(s,1H),6.00(s,2H),4.72-4.71(m,1H),4.60-4.59(m,1H),4.22(s,3H),4.14-4.12(m,1H),3.76(s,3H),3.05-3.02(m,2H),2.81-2.78(m,2H)。
实施例125化合物AB36403合成
化合物AB36403的结构如下：
化合物AB36403的合成方法如下：
将化合物1(500mg，0.98mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(406mg，2.94mmol，3.0eq，2mL)和硼氢化钠水溶液(11mg，0.057mmol，0.29eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36403。
化合物AB36403的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：430.06，实测值：430.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),6.84-6.70(m,3H),6.06(s,1H),6.00(s,2H),4.29-4.24(m,4H),3.80-3.74(m,5H),3.07-3.04(m,2H),2.81-2.78(m,2H)。
实施例126化合物AB36415合成
化合物AB36415的结构如下：
化合物AB36415的合成方法如下：
将化合物1(500mg，1.34mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(555mg，4.02mmol，3.0eq，2mL)和氘代硼氢化钠水溶液(15mg，0.057mmol，0.40eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36415。
化合物AB36415的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：339.14，实测值：339.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.83-6.68(m,3H),6.05(s,1H),6.00(s,2H),4.16(s,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.07-3.03(m,2H),2.81-2.78(m,2H)。
实施例127化合物AB36416合成
化合物AB36416的结构如下：
化合物AB36416的合成方法如下：
将化合物1(300mg，0.84mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃加入化合物2(4.2mL，4.2mmol，5.0eq，1mol/L)，室温反应30min，反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36416。
化合物AB36416的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：364.15，实测值：364.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(s,1H),6.74(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,1H),5.97(d,J＝4.0Hz,2H),5.86(s,1H),5.82(s,1H),4.53-4.50(m,1H),3.25-3.19(m,2H),2.82-2.64(m,2H),169-1.45(m,2H),1.20-1.08(m,2H),0.77-0.74(m,3H)。
实施例128化合物AB36423合成
化合物AB36423的结构如下：
化合物AB36423的合成方法如下：
将化合物1(300mg，0.84mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃加入化合物2(4.2mL，4.2mmol，5.0eq，1mol/L)，室温反应30min，反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36423。
化合物AB36423的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：390.17，实测值：390.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),6.73(s,1H),6.67(d,J＝4.0Hz,1H),6.44(d,J＝4.0Hz,1H),5.97(s,1H),5.96(s,2H),5.88(s,1H),5.80(s,1H),4.42(d,J＝8.0Hz,1H),3.43-3.38(m,2H),2.86-2.80(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.59-1.40(m,4H),1.34-1.19(m,4H)。
实施例129化合物AB36427合成
化合物AB36427的结构如下：
化合物AB36427的合成方法如下：
将化合物1(200mg,5.5mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(5mL)中，室温反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物AB36427。
化合物AB36427的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:480.04；实测值[M+H]+:479.95.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,2H),6.89(m,1H),6.68(s,1H),6.04-5.94(m,4H),5.34(s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.47-3.43(m,1H),2.80-2.63(m,3H),2.56-2.48(s,1H),1.82-1.76(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.06-1.02(m,3H).
实施例130化合物AB36428合成
化合物AB36428的结构如下：
化合物AB36428的合成方法如下：
将化合物1(300mg，0.84mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(348mg，2.52mmol，3.0eq，2mL)和硼氢化钠水溶液(9mg，0.25mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36428。
化合物AB36428的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：322.10，实测值：322.35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(s,1H),6.76(s,1H),6.71(s,1H),6.58(s,1H),6.06(s,1H),6.00(s,2H),5.92(s,2H),4.07(s,2H),3.02-3.00(m,2H),2.80-2.77(m,2H)。
实施例131化合物AB36432合成
化合物AB36432的结构如下：
化合物AB36432的合成方法如下：
将化合物1(300mg,0.75mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃加入环戊基溴化镁(3.7mL,3.75mmol,5eq,1M)，室温反应1h，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物AB36432。
化合物AB36432的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:432.21；实测值[M+H]+:432.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85(s,2H),6.77-6.71(m,2H),6.04(s,1H),6.03(s,2H),5.90(s,1H),4.34-4.32(d,J＝8.0Hz,1H),3.32-3.26(m,2H),2.72-2.62(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.22-2.16(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.50-1.23(m,10H),0.99-0.96(m,3H).
实施例132化合物AB36433合成
化合物AB36433的结构如下：
化合物AB36433的合成方法如下：
将化合物1(300mg,0.84mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃加入戊基溴化镁(4.2mL,4.21mmol,5eq,1M)，室温反应0.5h，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物AB36433。
化合物AB36433的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:392.18；实测值[M+H]+:392.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(s,1H),6.76(s,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.00-5.86(m,5H),4.55-4.52(m,1H),3.32-3.23(m,2H),2.83-2.67(m,2H),1.70-1.51(m,2H),1.22-1.11(m,6H),0.78-0.75(m,3H).
实施例133化合物AB36434合成
化合物AB36434的结构如下：
化合物AB36434的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(4.5g,22.93mmol,1eq)溶于四氢呋喃(40mL)中，氮气保护，0℃加入氘代氢化锂铝(1.9g,45.86mmol,2eq)，反应0.5h后，反应液经饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到化合物2。
步骤(2):
将化合物2(2.8g,16.45mmol,1eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入三苯基磷(4.3g,16.45mmol,1eq)和四溴化碳(5.4g,16.45mmol,1eq)，氮气保护，室温反应16h，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到化合物3。
步骤(3):
将化合物3(2.1g,9.01mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碳酸钾(2.5g,18.02mmol,2eq)和化合物4(1.5g,9.01mmol,1eq)，室温反应16h，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物5。
步骤(4):
将化合物5(647mg,2.04mmol,1eq)溶于甲酸(5mL)中，加入五水合硫酸铜(1.3g,6.53mmol,2.6eq)和乙二醛水溶液(947mg,6.49mmol,3.2eq，40％)，氮气保护，100℃反应16h，冷却后，固体过滤，并用甲醇洗涤，滤液旋干，快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物7(100mg,收率:12.8％)和化合物8(AB36443)。
步骤(5):
将化合物7(100mg，0.26mmol，1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(108mg，0.78mmol，3.0eq，1mL)和氘代硼氢化钠水溶液(3mg，0.078mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36434。
化合物AB36434的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：340.15，实测值：340.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.83-6.68(m,3H),6.04(s,1H),6.00(s,2H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.07-3.04(m,2H),2.81-2.78(m,2H).
实施例134化合物AB36437合成
化合物AB36437的结构如下：
化合物AB36437的合成方法如下：
将化合物1(400mg，0.90mmol，1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(377mg，2.7mmol，3.0eq，1mL)和氘代硼氢化钠水溶液(11mg，0.288mmol，0.27eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36437。
化合物AB36437的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：367.17，实测值：367.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.82-6.67(m,3H),6.05(s,1H),6.00(s,2H),4.15(s,1H),3.86-3.82(m,2H),3.75(s,3H),3.08-3.03(m,2H),2.81-2.78(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.00-0.96(m,3H).
实施例135化合物AB36446合成
化合物AB36446的结构如下：
化合物AB36446的合成方法如下：
将化合物1(200mg，0.43mmol，1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(178mg，1.29mmol，3.0eq，1mL)和氘代硼氢化钠水溶液(5mg，0.129mmol，0.27eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36446。
化合物AB36446的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：342.16，实测值：342.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.83-6.68(m,3H),6.05(s,1H),6.00(s,2H),4.16(s,1H),3.76(s,3H),3.07-3.03(m,2H),2.81-2.78(m,2H).
实施例136化合物AB36447合成
化合物AB36447的结构如下：
化合物AB36447的合成方法如下：
将化合物1(500mg,1.34mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，0℃加入化合物2(6.7mL,6.7mmol,5eq,1M)，室温反应0.5h，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物AB36447。
化合物AB36447的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:392.18；实测值[M+H]+:392.15.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H),6.82-6.66(m,3H),5.99(d,J＝4.0Hz,2H),5.88(s,1H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(d,J＝4.0Hz,6H),3.33-3.32(m,2H),2.82-2.75(m,2H),2.68-2.61(m,1H),1.93-1.80(m,3H),1.63-1.54(m,2H),1.40-1.35(m,
1H).
实施例137化合物AB36450合成
化合物AB36450的结构如下：
化合物AB36450的合成方法如下：
步骤(1):
将化合物1(3g,17.58mmol,1eq)溶于甲醇(50mL)中，加入化合物2(2.9g,17.58mmol,1eq)，70℃反应1h，降温至0℃，慢慢加入硼氢化钠(1.3g,35.16mmol,2eq)，室温反应1h，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物3。
步骤(2):
将化合物3(2g,6.25mmol,1eq)溶于甲酸(10mL)中，加入五水合硫酸铜(4.0g,16.25mmol,2.6eq)和乙二醛水溶液(2.9g,20mmol,3.2eq，40％)，氮气保护，100℃反应16h，冷却后，固体过滤，并用甲醇洗涤，滤液旋干，快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物5。
步骤(3):
将化合物5(250mg，0.65mmol，1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(260mg，1.95mmol，3.0eq，1mL)和硼氢化钠水溶液(7mg，0.195mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产
品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36450。
化合物AB36450的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：342.09，实测值：342.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),6.95-6.90(m,2H),6.77(s,1H),6.07(s,1H),6.01(s,2H),4.31(s,2H),3.81(s,3H),3.09-3.06(m,2H),2.82-2.79(m,2H).
实施例138化合物AB36460合成
化合物AB36460的结构如下：
化合物AB36460的合成方法如下：
步骤(1):
将化合物1(2.5g,12.44mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，氮气保护，0℃加入钠氢(597mg,14.93mmol,1.2eq,60％在矿物油中)，反应0.5h，加入碘甲烷(1.7g,12.44mmol,1eq)，室温反应1h，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝100：1)得到化合物2。
步骤(2):
将化合物2(2.5g,11.63mmol,1eq)溶于甲醇(50mL)中，加入化合物3(1.9g,11.63mmol,1eq)，70℃反应1h，降温至0℃，慢慢加入硼氢化钠(879mg,23.26mmol,2eq)，室温反应1h，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物4。
步骤(3):
将化合物4(2.5g,6.86mmol,1eq)溶于甲酸(20mL)中，加入五水合硫酸铜(4.4g,17.84mmol,2.6eq)和乙二醛水溶液(3.2g,21.95mmol,3.2eq，40％)，氮气保护，100℃反应16h，冷却后，固体过滤，并用甲醇洗涤，滤液旋干，快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物6。
步骤(4):
将化合物6(400mg，0.93mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(385mg，2.79mmol，3.0eq，2mL)和硼氢化钠水溶液(10mg，0.279mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36460。
化合物AB36460的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：386.03，实测值：386.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,1H),6.94-6.89(m,2H),6.67(s,1H),6.07(s,1H),6.01(s,2H),4.30(s,2H),3.80(s,3H),3.07-3.05(m,2H),2.82-2.79(s,2H).
实施例139化合物AB36463合成
化合物AB36463的结构如下：
化合物AB36463的合成方法如下：
将化合物1(500mg，1.16mmol，1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(480mg，3.48mmol，3.0eq，2mL)和硼氢化钠水溶液(13mg，0.348mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36463。
化合物AB36463的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：352.15，实测值：352.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H),6.72(s,2H),6.61(s,1H),5.96(s,1H),4.32(s,2H),4.26(s,4H),3.84(s,6H),3.14-3.11(m,2H),2.87-2.84(m,2H).
实施例140化合物AB36467合成
化合物AB36467的结构如下：
化合物AB36467的合成方法如下：
将化合物1(300mg,0.81mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃加入化合物2(4mL,4.03mmol,5eq,1M)，室温反应0.5h，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物AB36467。
化合物AB36467的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:414.17；实测值[M+H]+:414.20.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.38(m,4H),7.05-6.96(m,2H),6.76(s,1H),6.15(s,2H),6.09(s,1H),5.99(s,1H),4.03(s,3H),3.78(s,3H),3.52-3.47(m,1H),3.34-3.28(m,1H),3.20-3.141(m,1H),2.93-2.87(m,1H).
实施例141化合物AB36474合成
化合物AB36474的结构如下：
化合物AB36474的合成方法如下：
将化合物1(300mg，0.69mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃加入化合物2(3.5mL，3.45mmol，5eq，1M)，并反应30min，反应结束后，反应液经饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，
粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36474。
化合物AB36474的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：468.19，实测值：468.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(s,1H),6.82-6.62(m,3H),5.96(s,2H),5.87(s,1H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.06-4.00(m,2H),3.81-3.77(m,2H),3.74(s,3H),3.41-3.36(m,2H),2.87-2.82(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.19-2.11(m,3H),1.56-1.16(m,8H)。
实施例142化合物AB36476合成
化合物AB36476的结构如下：
化合物AB36476的合成方法如下：
将化合物1(200mg，0.53mmol，1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(219mg，1.59mmol，3.0eq，1mL)和硼氢化钠水溶液(6mg，0.159mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36476。
化合物AB36476的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：340.15，实测值：340.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.83-6.68(m,3H),6.04(s,1H),6.00(s,2H),4.20(s,2H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),2.78(s,2H).
实施例143化合物AB36477合成
化合物AB36477的结构如下：
化合物AB36477的合成方法如下：
将化合物1(200mg，0.53mmol，1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，0℃加入碳酸钾水溶液(219mg，1.59mmol，3.0eq，1mL)和氘代硼氢化钠水溶液(7mg，0.159mmol，0.3eq，0.3mL)，0℃反应5min，LCMS监测反应完全，固体过滤并用水洗涤，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36477。
化合物AB36477的MS-ESI和1H NMR的表证如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：341.15，实测值：341.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.83-6.68(m,3H),6.04(s,1H),6.00(s,2H),4.16(s,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),2.78(s,2H).
实施例144化合物AB31893合成
化合物AB31893的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.54mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入环己基溴化镁(2.7mL,2.7mmol,5eq，1M)，室温下反应0.5h，LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(DCM：MeOH＝50：1)，得到化合物AB31893。
MS-ESI：理论值[M+H]+：420.21，实测值：420.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,2H),5.85(s,1H),4.46-4.45(m,1H),3.75(d,J＝8.0Hz,6H),3.41-3.38(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.68-2.64(m,1H),1.65-1.50(m,7H),1.11-1.03(m,4H).
实施例145化合物AB31900合成
化合物AB31900的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.54mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴入环戊基溴化镁(2.7mL,2.7mmol,5eq，1M)，室温下反应0.5h。LCMS监测反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相，粗品使用薄层色谱法(DCM：MeOH＝30：1)，得到化合物AB31900。
MS-ESI：理论值[M+H]+：406.20，实测值：406.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(s,2H),5.87(s,1H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,6H),3.41-3.35(m,2H),2.86-2.63(m,2H),2.17-2.15(m,1H),1.55-1.15(m,8H).
实施例146化合物AB35460合成
化合物AB35460的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.40mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入环戊基溴化镁(2mL,2.0mmol,5eq，1M)，室温反应0.5h。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤并旋干，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)得到化合物AB35460。
MS-ESI:理论值[M+H]+:538.29，实测值[M+H]+:538.35.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(s,4H),6.85(s,1H),6.77-6.69(m,3H),5.93(s,2H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.73(d,J＝12.0Hz,6H),3.41-3.36(m,2H),
2.79-2.60(m,3H),2.27-2.23(m,1H),1.55-1.30(m,8H),),1.15(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例147化合物AB35493合成
化合物AB35493的合成方法如下：
将化合物1(100mg,0.4mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下加入甲基溴化镁(0.7mL,2.0mmol,5eq，3M)，室温反应0.5h。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，粗品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB35493。
MS-ESI:理论值[M+H]+:484.24；实测值[M+H]+:484.45.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.23(m,2H),7.19-7.13(m,3H),6.86-6.71(m,4H),4.64-4.60(m,1H),4.27-4.18(m,4H),3.75(d,J＝8.0Hz,6H),3.15-3.07(m,2H),2.67-2.54(m,6H),1.95-1.89(m,1H),1.76-1.69(m,1H),0.93(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例148化合物AB36493合成
化合物AB36493的合成方法如下：
步骤1)
将化合物1(500mg，0.83mmol，1.0eq)和化合物2(329mg，3.32mmol，4.0eq)溶于二氧六环(10mL)中，加入三乙胺(335mg，3.32mmol，4.0eq)、醋酸钯(37mg，0.166mmol，0.2eq)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(103mg，0.166mmol，0.2eq)。氮气保护下，100℃反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液旋干。粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物3。
步骤2)
将化合物3(91mg，0.16mmol，1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，0℃下加入碳酸钾水溶液(66mg，0.48mmol，3.0eq，1mL)和硼氢化钠水溶液(2mg，0.048mmol，0.3eq，0.3mL)。室温反应5min，固体过滤并使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)，得到化合物AB36493。
化合物AB36493的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：405.21，实测值：405.50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,1H),6.78-6.72(m,3H),6.04(s,1H),5.99(s,2H),4.32(s,2H),3.74(s,3H),3.22-3.13(m,2H),3.05-3.03(m,2H),2.81-2.74(m,4H),1.80-1.53(m,8H)。
实施例149化合物AB36501合成
化合物AB36501的合成方法如下：
步骤1)
将化合物1(3g,8.38mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入氘代碘甲烷(6.1g,41.9mmol,5.0eq)，70℃反应16h。反应液加水稀释，并用乙酸乙酯萃取分离有机相,有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-10％)得到化合物2。
步骤2)
将化合物2(300mg,0.64mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下环戊基溴
化镁(3.2mL,3.2mmol,5.0eq,1M in THF)，室温反应1h。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取分离有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)得到化合物AB36501。
化合物AB36501的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:409.22；实测值:409.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(s,1H),6.83-6.66(m,3H),5.99(s,2H),5.90(s,1H),4.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.46-3.40(m,2H),2.90-2.86(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.22-2.16(m,1H),1.59-1.19(m,8H)。
实施例150化合物AB36509合成
化合物AB36059的合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.41mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，0℃下加入碳酸钾水溶液(3mL,1.23mmol,3.0eq)和氘代硼氢化钠水溶液(0.3mL,2.46mmol,0.3eq)，0℃反应5min。反应液过滤并收集滤饼，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到化合物AB36509。
化合物AB36509的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:410.22；实测值:410.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,2H),5.90(s,1H),3.76(s,3H),3.44-3.37(m,2H),2.91-2.85(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.60-1.17(m,8H)。
实施例151化合物AB35442合成
化合物AB35442的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(200mg，0.38mmol，1.0eq)溶于DMF中(10mL)，加入化合物2(200mg，2.28mmol，6eq)，加入碳酸钾(156mg，1.14mmol，3.0eq)，在氮气保护下，60℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，旋干有机相，粗产品使用薄层色谱法(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(150mg，0.28mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，在0℃下加入甲基溴化镁(0.6mL，1.68mmol，6eq，3M)，室温反应0.5h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)，得到化合物AB35442。
化合物AB35442的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：463.26，实测值：463.35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.23(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(d,J＝4.0Hz,2H),5.90(s,1H),4.76-4.71(m,1H),3.96-3.93(m,2H),3.72(s,3H),3.31-3.24(m,1H),3.21-3.16(m,1H),2.81-2.72(m,2H),2.44-2.38(m,5H),1.87-1.80(m,2H),1.52-1.46(m,4H),1.41-1.35(m,2H),1.03(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例152化合物AB35443合成
化合物AB35443的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(5.0g，13.97mmol，1.0eq)溶于DMF中(50mL)，加入化合物2(26.2g，139.7mmol，10eq)，在氮气保护下60℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，旋干有机相，粗产品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1至50/1)，得到
化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(200mg，0.39mmol，1.0eq)溶于DMF中(10mL)，加入化合物4(200mg，2.34mmol，6eq)，加入碳酸钾(162mg，1.17mmol，3.0eq，在氮气保护下60℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，旋干有机相，粗产品使用薄层色谱法(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物5。
步骤(3)：
将化合物5(150mg，0.29mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，在-78℃下加入甲基锂(0.9mL，0.87mmol，3eq，1M)，反应0.5h。TLC监测，LCMS监测反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液。粗产品使用反相制备(乙腈/水+0.01％甲酸)，得到化合物AB35443。
化合物AB35443的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：449.24，实测值：449.40。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.23(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(d,J＝4.0Hz,2H),5.89(s,1H),4.86-4.85(m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.72(s,3H),3.3-3.24(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.82-2.71(m,2H),2.59-2.56(m,2H),2.42-2.39(m,3H),1.50-1.48(m,4H),1.38-1.34(m,2H),1.02(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例153化合物AB35446合成
化合物AB35446的合成方法如下：
步骤(1)：
在封管中，将化合物1(500mg，0.98mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃中(5mL)，加入化合物2(3mL，5.88mmol，6eq，2M)，加入碳酸钾(402mg，2.94mmol，3.0eq)，在氮气保护下80℃反应16h。TLC监测，LCMS监测反应完全，旋干有机相，粗产品使用薄层色谱法(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物3(120mg,0.25mmol,1eq)溶于氨水(3ml)和三氯甲烷(6ml)，室温搅拌48h。反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物AB35446。
化合物AB35446的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI：理论值[M+H]+：511.09，实测值：511.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.28(s,1H),6.22(s,1H),5.99(d,J＝4.0Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.78(s,3H),3.72-3.69(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.28-3.21(m,2H),2.72-2.67(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.24(s,6H)。
实施例154化合物AB35447合成
化合物AB35447的合成方法如下：
将化合物1(280mg,0.60mmol,1eq)溶于氯仿(12mL)和氨水(6mL)中，氮气保护，40℃反应48h。反应液用二氯甲烷萃取两次,有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用薄层色谱法(PE/EA＝2/1)，得到化合物AB35447。
化合物AB35447的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:545.07，实测值：545.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.31-7.28(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.06-6.98(m,2H),6.90(s,1H),5.97(d,J＝4.0Hz,2H),5.68(s,1H),4.15-4.03(m,2H),3.92-3.85(m,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.70-3.65(m,1H),2.80-2.60(m,2H).
实施例155化合物AB36426合成
化合物AB36426的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1g,3.1mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(10mL/8mL)中，加入化合物2(1.4g,30.9mmol,10eq)，90℃反应4h。反应液加入适量盐酸并浓缩，粗品加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h后滤除固体，滤液静置过夜析出固体，固体过滤收集得到化合物3。
步骤(2):
将化合物3(200mg,0.5mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(5mL)中，室温反应过夜。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并旋干，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物AB36426。
化合物AB36426的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:466.03；实测值[M+H]+:466.15.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02-6.88(m,4H),6.10(s,1H),6.03(s,2H),6.00(s,1H),5.50(s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.37-3.36(m,2H),2.79-2.76(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.13(s,3H).
实施例156化合物AB36442合成
化合物AB36442的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1g,3.1mmol,1eq)溶于乙醇/醋酸(10mL/8mL)中，加入甲醛四氢呋喃溶液(31mL,30.9mmol,10eq,1M)，90℃反应4h。反应液加入适量盐酸并浓缩。粗品加入少量二氯甲烷和适量乙酸乙酯，静置0.5h后滤除固体，滤液静置过夜析出固体。固体过滤收集得到化合物2。
步骤(2)：
将化合物2(200mg,0.54mmol,1eq)溶于氯仿(10mL)和氨水(5mL)中，室温反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物AB36442。
化合物AB36442的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:452.01；实测值[M+H]+:452.20.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00-6.88(m,4H),76.10(s,1H),6.03(s,2H),6.00(s,1H),5.50(s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.66-3.63(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.13(s,3H).
实施例157化合物AB36472合成
化合物AB36472的合成方法如下：
在封管中，将化合物1(372mg,1mmol,1eq)溶于丙酮(5mL)中，加入4N氢氧化钠溶液(2mL)，室温反应1h，固体过滤并用水洗涤。粗品使用快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到化合物AB36472。
MS-ESI:理论值[M+H]+:394.16；实测值：394.10.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),6.87-6.70(m,3H),6.00(d,J＝4.0Hz,3H),6.22-6.19(m,1H),3.76(d,J＝4.0Hz,6H),3.27-3.18(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.80-2.69(m,2H),2.32-2.27(m,1H),2.03(s,3H).
实施例158化合物AB36488合成
化合物AB36488的合成方法如下：
将化合物2(1.3g，8.23mmol，4.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入异丙基氯化镁溶液(5mL，10.3mmol，5.0eq,在THF为2M)，反应30min后，加入化合物1(766mg，2.06mmol，1.0eq)，室温反应1h。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用正相制备(二氯甲烷/甲醇＝0％-2％)，得到化合物AB36488。
MS-ESI：理论值[M]+：415.16；实测值：415.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.42(m,2H),7.31-7.28(m,3H),6.91-6.79(m,2H),6.74(s,1H),6.00(s,3H),5.75(s,1H),3.75(s,3H),3.61(s,3H),3.41-3.36(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.79-2.71(m,2H)。
实施例159化合物AB36496合成
化合物AB36496的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(5g,27.44mmol,1.0eq)溶于氢氧化钠水溶液(60mL,60.37mmol,2.2eq)中，0℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(5.9g,32.93mmol,1.2eq)，室温反应16h。反应液用5％亚硫酸氢钠水溶液淬灭，用12M盐酸调节pH＝1，并用乙酸乙酯萃取分离有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到化合物2。
步骤(2)：
将化合物2(7.9g,30.26mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(8.3g,60.52mmol,2.0eq)和碘甲烷(5.1g,36.31mmol,1.2eq)，室温反应16h，反应液旋干，粗产品使用正相制备(石油醚/乙酸乙酯＝0％-10％)，得到化合物3。
步骤(3):
将化合物4(10g,60.18mmol,1.0eq)溶于甲苯(100mL)中，0℃下加入化合物5(4.7g,60.18mmol,1.0eq)，室温反应16h。反应液旋干，粗产品使用正相制备(二氯甲烷/甲醇＝0％-10％)，得到化合物6。
步骤(4):
将化合物6(11.5g,55.49mmol,1.0eq)溶于乙腈(50mL)中，加入三氯氧磷(8.5g,55.49mmol,1.0eq)，80℃反应16h。冷却至室温，加水淬灭并用2N氢氧化钠水溶液调节配pH＝7-8。反应液用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干滤液，粗产品使用正相制备(二氯甲烷/甲醇＝0％-10％)，得到化合物7。
步骤(5):
将化合物7(250mg,1.32mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入化合物3(436mg,1.58mmol,1.2eq)、磷酸钾(839mg,3.96mmol,3eq)、醋酸钯(30mg,0.132mmol,0.1eq)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(153mg,0.264mmol,0.2eq)，120℃反应16h。反应液旋干，粗产品使用反相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB36496。
化合物AB36496的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:352.11；实测值:352.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.40(m,3H),7.10(s,1H),6.93(s,1H),6.07(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.87(s,3H),3.77(s,3H),2.89-2.87(m,2H)。
实施例160化合物AB36497合成
化合物AB36497的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1g,2.69mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下环戊基溴化镁(13.5mL,13.45mmol,5.0eq,在THF为1M)，室温反应1h。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取分离有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)得到化合物3。
步骤(2)：
将化合物2(500mg,1.23mmol,1.0eq)溶于甲醇(50mL)中，0℃下加入硼氢化钠(93mg,2.46mmol,2.0eq)，室温反应1h，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取分离有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用反相相制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB36497。
化合物AB36497的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:408.21；实测值:408.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(s,1H),6.90-6.82(m,2H),6.63(s,1H),5.91(s,2H),4.00(d,J＝4.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),3.28-3.25(m,2H),3.07-2.94(m,2H),2.74-2.71(m,1H),2.70-2.68(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.44-2.40(m,1H),1.99-1.94(m,2H),1.57-1.27(m,5H),0.95(s,1H)。
实施例161化合物AB36512合成
化合物AB36512的合成方法如下：
步骤(1)：
将化合物1(1.5g,4.0mmol,1eq)溶于氯仿(20mL)中，加入氨水(10mL)，室温反应过夜，反应液加水稀释并用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗品使用快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物2。
步骤(2)：
将化合物2(500mg,1.1mmol,1.0eq)溶于叔丁醇(5mL)和二甲亚砜(5mL)中，加入叔丁醇钾(617mg,5.5mmol,5.0eq)，80℃反应2h。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液。粗产品使用快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物AB36512。
化合物AB36512的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI:理论值[M+H]+:418.06；实测值:418.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.57(s,1H),6.03(s,2H),3.79(s,3H),3.72(s,4H),3.46-3.41(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.79-2.70(m,1H)。
实施例162化合物AB31878合成
化合物AB31878合成方法如下：
将化合物1(200mg,0.38mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，0℃下加入硼氢化钠(29mg,0.76mmol,2.0eq)，室温反应1小时，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取分离有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干滤液，粗产品使用反相柱制备(乙腈/水+0.1％甲酸)，得到化合物AB31878。
MS-ESI:理论值[M+H]+:446.09；实测值:446.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.63(s,1H),5.91(s,2H),4.06(d,J＝16.0Hz,1H),3.99-3.95(m,2H),3.73(s,3H),3.71-3.68(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.29-3.27(m,2H),3.05-3.03(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.19-2.16(m,2H)。
实施例163化合物AB36520合成
化合物AB36520合成方法如下：
将化合物2(180mg,2.68mmol,2.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃加入钠氢(107mg,2.68mmol,2.0eq,60％在矿物油中)，反应0.5h后加入化合物1(500mg,1.34mmol,1.0eq)，室温反应1h。反应液经饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗产品使用正相制备(二氯甲烷/甲醇＝0％-5％)，得到化合物AB36520。
MS-ESI:理论值[M+H]+:403.16；实测值:403.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,1H),7.06-6.98(m,2H),6.75(d,J＝12.0Hz,2H),6.65-6.63(m,2H),6.29(s,1H),5.99(s,2H),5.87-5.84(m,2H),3.78(s,3H),3.56-3.54(m,1H),3.38(s,3H),2.81-2.65(m,3H)。
实施例164化合物AB36525合成
化合物AB36525合成方法如下：
将化合物1(400mg,1.07mmol,2.0eq)溶于甲醇(10mL)中，加入1N氢氧化钠溶液(1mL),反应0.5h后滤出固体，滤液中加入环己酮(1mL)，室温反应1h，固体过滤并用甲醇洗涤，干燥得到化合物AB36525。
MS-ESI:理论值[M+H]+:434.19；实测值:434.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(s,2H),5.73(s,1H),5.57(s,1H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),3.23-3.18(m,1H),3.05-3.03(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.26-2.15(m,3H),1.95-1.93(m,1H),1.78-1.76(m,1H),1.61-1.59(m,1H),1.48-1.35(m,3H)。
实施例165
本实施例考察NNMT和DNMT1在NCI-H82细胞中的表达水平对本发明实施例制备的化合物敏感性。
实验方法和结果：通过病毒载体将NNMT基因导入到NCI-H82细胞中使得NCI-H82细胞过表达NNMT蛋白，得到NNMT蛋白高表达的NCI-H82细胞(ov-NNMT NCI-H82细胞)；通过病毒载体转染shRNA(shRNA的核苷酸序列为GATCCGGGATGAGTCCATCAAGGAAGATTCAAGAGATCTTCCTTGATGGACTCATCCTTTTTTG)(SEQ ID No:2))的方法敲低NCI-H82细胞DNMT1的表达，得到DNMT1蛋白低表达的NCI-H82细胞(sh-DNMT1NCI-H82细胞)；而不携带NNMT基因和shRNA的空载病毒载体转染的NCI-H82细胞(Con-NCI-H82细胞)作为对照。Western Blot实验检测Con-NCI-H82细胞中的NNMT蛋白和DNMT1蛋白表达含量、ov-NNMT NCI-H82细胞中的NNMT蛋白表达含量和sh-DNMT1NCI-H82细胞中的DNMT1蛋白表达含量，结果如图1所示和图2所示。从图1和图2中可以看出，与Con-NCI-H82细胞相比，ov-NNMT NCI-H82细胞中的NNMT蛋白高表达，sh-DNMT1NCI-H82细胞中的DNMT1蛋白表达被敲低(即低表达)。
使用Promega CellTiter-Glo试剂盒(该试剂盒通过检测细胞内ATP含量反应细胞活力)检测Con-NCI-H82细胞、ov-NNMT NCI-H82细胞和sh-DNMT1NCI-H82细胞的细胞活力，结果如图3和图4所示。从图3和图4中可以看出，Con-NCI-H82细胞、ov-NNMT NCI-H82细胞和sh-DNMT1NCI-H82细胞的的细胞活力几乎相同，细胞活力差异无统计学意义。
采用Promega CellTiter-Glo试剂盒，该试剂盒通过直接检测细胞内ATP含量的方法测定本发明实施例制备的不同化合物(溶于DMSO溶媒)对Con-NCI-H82细胞、ov-NNMT NCI-H82细胞和sh-DNMT1NCI-H82细胞的抑制作用(IC50)，结果如表3所示：
表3 本发明实施例制备的不同化合物对Con-NCI-H82细胞、ov-NNMT NCI-H82细胞和sh-DNMT1NCI-H82细胞的抑制作用(IC50，μM)
备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需的化合物浓度；Con-NCI-H82为不携带NNMT基因和shRNA的空载病毒载体转染的NCI-H82细胞，作为对照；ov-NNMT NCI-H82为携带NNMT基因的病毒载体转染的NCI-H82细胞，ov-NNMT NCI-H82细胞中，NNMT蛋白高表达；sh-DNMT1NCI-H82为携带shRNA的病毒载体转染的NCI-H82细胞，sh-DNMT1NCI-H82细胞中，DNMT1的表达被敲低(即低表达)。
从表3中可以看出，本实施例通过过表达NCI-H82细胞NNMT蛋白，以及敲低NCI-H82细胞DNMT1的表达，进一步证实本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低
表达或无表达和DNMT1高表达的肿瘤细胞具有显著的抑制效果，而对NNMT基因高表达和DNMT1低表达的肿瘤细胞抑制效果较差，降低肿瘤的NNMT基因表达和提高肿瘤的DNMT1表达能够显著提高本发明实施例制备的化合物的抑制效果，肿瘤细胞的NNMT表达水平对本发明实施例制备的化合物的敏感性呈显著负相关，而肿瘤细胞的DNMT1表达水平对本发明实施例制备的化合物的敏感性呈显著正相关。因此，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达或无表达和DNMT1高表达的肿瘤细胞抑制效果更显著，NNMT基因低表达或无表达和DNMT1高表达的肿瘤细胞对本发明实施例制备的化合物的敏感性高，因此，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达或无表达和DNMT1高表达的肿瘤细胞具有优异的精准化治疗效果。
实施例166
使用细胞活性检测试剂检测本发明实施例制备的化合物对不同肿瘤细胞系的抑制效果。
实验背景：细胞活力检测采用Promega CellTiter-Glo试剂盒，该试剂盒通过直接检测细胞内ATP含量反应细胞活力。本实验检测本发明实施例制备的各个化合物对多种肿瘤细胞系细胞活力抑制的IC50值。
实验方法和结果：各肿瘤细胞均培养于相关培养基中，细胞传代后，加入梯度稀释的本发明实施例制备的不同化合物，培养3天后测定相关半抑制剂量IC50，各肿瘤细胞系名称、来源及培养条件如下：
细胞系NCI-H82(ATCC，编号HTB-175)培养于含10％胎牛血清的RPMI1640培养基+P/S；
细胞系G-401(ATCC，编号CRL-1441)培养于含10％胎牛血清的McCoy’s 5a培养基+P/S；
细胞系MDA-MB-453(ATCC，编号HTB-131)培养于含10％胎牛血清的Leibovitz's L-15培养基+P/S；
细胞系SW48(ATCC，编号CCL-231)培养于含10％胎牛血清的Leibovitz's L-15培养基+P/S；
细胞系CFPAC-1(ATCC，编号CRL-1918)培养于含10％胎牛血清的IMDM培养基+P/S；
细胞系786-O(ATCC，编号CRL-1932)培养于含10％胎牛血清的RPMI1640培养基+P/S；
细胞系GB-1(JCRB，编号IFO50489)培养于含10％胎牛血清的DMEM培养基+P/S；
细胞系SF-126(JCRB，编号IFO50286)培养于含10％胎牛血清的EMEM培养基+P/S；
实验结果如表4、表5、表6和表7所示：
表4 本发明实施例制备的不同化合物对不同细胞株的抑制作用(IC50,μM)
备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需化合物的浓度。
表5 本发明实施例制备的不同化合物对不同细胞株的抑制作用(IC50,μM)
备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需化合物的浓度。
表6 本发明实施例制备的不同化合物对不同细胞株的抑制作用(IC50,μM)
备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需化合物的浓度。
表7 本发明实施例制备的不同化合物对不同细胞株的抑制作用(IC50,μM)
备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需化合物的浓度。
由表4、表5、表6和表7可知，基于不同肿瘤细胞对本发明实施例制备的化合物的敏感性检测发现NCI-H82(人小细胞肺癌细胞)、G-401(人肾癌Wilms细胞)、MDA-MB-453(乳腺癌细胞)、SW48(人结肠腺癌细胞)对本发明实施例制备的化合物是
敏感的(IC50值低)。而786-O(肾透明细胞腺癌细胞系)、CFPAC-1(人胰腺癌细胞)、GB-1(人脑胶质母细胞瘤细胞)和SF-126(人多形性胶质母细胞瘤细胞)对本发明实施例制备的化合物化是不敏感的(IC50值高)。
实施例167
对本发明实施例制备的化合物敏感的4例肿瘤细胞系和不敏感的4例肿瘤细胞系使用RT-qPCR基因表达分析试验检测不同肿瘤细胞的NNMT基因的mRNA转录水平，分别测定这些肿瘤细胞系NNMT基因表达情况，结果如图5所示。
由图5可知，用RT-qPCR基因表达分析实验对本发明实施例制备的化合物敏感的4株细胞(NCI-H82、G-401、MDA-MB-453、SW48)和不敏感的4株细胞(786-O、CFPAC-1、GB-1和SF126)进行NNMT基因的mRNA转录水平检测发现：NNMT基因在敏感株细胞(NCI-H82、G-401、MDA-MB-453和SW48)中低表达而在不敏感株细胞(786-O、CFPAC-1、GB-1和SF126)中高表达。
因此，从图5中可以得出，与NNMT基因高表达的肿瘤细胞株相比，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达的肿瘤细胞株的抑制作用显著增强，即肿瘤细胞中NNMT基因表达与其对本发明实施例制备的化合物的敏感性呈负相关，因此，NNMT基因低表达的肿瘤对本发明实施例制备的化合物的敏感性高，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达的肿瘤具有优异的精准化治疗效果。
实施例168
对本发明实施例制备的化合物敏感的4例肿瘤细胞系(NCI-H82、G-401、MDA-MB-453和SW48)和不敏感的4例肿瘤细胞系(786-O、CFPAC-1、GB-1和SF126)的NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域以及NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域进行重亚硫酸盐测序以检测相关区域内DNA CpG位点甲基化水平，首先利用重烟硫酸盐对基因组DNA进行处理，将未发生甲基化的胞嘧啶脱氨基变成尿嘧啶，而发生了甲基化的胞嘧啶未发生脱氨基，因而可以基于此将经重亚硫酸盐处理的和未处理的测序样本进行比较来发现甲基化的位点，结果如图6、图7和图8所示。
如图6(NNMT基因启动子区)、图7(NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域)及图8(NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域)所示，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤细胞株的抑制作用显著较强，对NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平低的肿瘤细胞株的抑制作用显著较弱，表明肿瘤细胞的NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平与其对本发明实施例制备的化合物的敏感性呈正相关，因此，NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤细胞对本发明实施例制备的化合物的敏感性高，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有优异的精准化治疗效果。
实施例169
对本发明实施例制备的化合物敏感的3例肿瘤细胞系(NCI-H82、G-401和SW48)和不敏感的3例肿瘤细胞系(786-O、CFPAC-1和SF126)的NNMT基因转录起始位点前840bp(即人11号染色体第114165695位)到基因转录起始位点前469bp(即人11号染色体第114166066位)区域内特定DNA CpG位点甲基化情况进行研究。
首先对细胞基因组DNA进行重亚硫酸盐处理，将未发生甲基化的胞嘧啶脱氨基变成尿嘧啶，而发生了甲基化的胞嘧啶未发生脱氨基，因而可以基于此将经重亚硫酸盐处理的和未处理的测序样本进行比较来发现甲基化的位点，随后用相应引物对该区域进行PCR扩增、测序分析以检测该DNA区域内CpG位点的甲基化水平。
分析发现对本发明实施例制备的化合物敏感的NCI-H82、G-401和SW48细胞系中该区域内7个CpG位点(人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050位、114166066位)几乎全部被甲基化，而对本发明实施例制备的化合物不敏感的786-O、CFPAC-1和SF126细胞系中该区域这7个CpG位点都未被甲基化，相关位点甲基化情况如图9所示。
其中，人11号染色体114165695、114165730、114165769、114165804、114165938、114166050、114166066的位点对应于SEQ ID NO:1核苷酸序列的位点如下所示：
实施例170
使用细胞活性检测试剂检测本发明实施例制备的化合物对多个脑肿瘤细胞系的抑制效果。
实验背景：细胞活力检测采用Promega CellTiter-Glo试剂盒，该试剂盒通过直接检测细胞内ATP含量反应细胞活力。本实验检测本发明实施例制备的化合物对多种脑瘤细胞系细胞活力抑制的IC50值。
实验方法和结果：各肿瘤细胞均培养于相关培养基中，细胞传代后，加入梯度稀释的本发明实施例制备的不同化合物，培养3天后测定相关半抑制剂量IC50，各肿瘤细胞系名称、来源及培养条件如下：
细胞系D341Med(ATCC，编号HTB-187)培养于含20％胎牛血清的EMEM培养基+P/S；
细胞系Kelly(ECACC，编号92110411)培养于含10％胎牛血清以及2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基；
细胞系NB-1(ATCC，编号HTB-131)培养于含10％胎牛血清的Leibovitz's L-15培养基+P/S；
实验结果如表8、表9、表10和表11所示：
表8 本发明实施例制备的不同化合物对各脑瘤细胞株的抑制作用(IC50,μM)
备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需化合物的浓度。
表9 本发明实施例制备的不同化合物对各脑瘤细胞株的抑制作用(IC50,μM)
备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需化合物的浓度。
表10 本发明实施例制备的不同化合物对各脑瘤细胞株的抑制作用(IC50,μM)
备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需化合物的浓度。
表11 本发明实施例制备的不同化合物对各脑瘤细胞株的抑制作用(IC50,μM)
备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需化合物的浓度。
由表4可知，基于不同脑肿瘤细胞对本发明实施例制备的化合物的敏感性检测发现D341Med(小脑髓母细胞瘤)、Kelly(脑神经母细胞瘤)、NB-1(脑神经母细胞瘤)对本发明实施例制备的化合物是敏感的(IC50值较低)。而GB-1(人脑胶质母细胞瘤细胞)和SF-126(人多形性胶质母细胞瘤细胞)对本发明实施例制备的化合物是不敏感的(IC50值较高)。
实施例171
对本发明实施例制备的化合物敏感的3例脑肿瘤细胞系(D341Med、Kelly和
NB-1)和不敏感的2例脑肿瘤细胞系(GB-1和SF126)使用RT-qPCR基因表达分析试验检测其NNMT基因的mRNA转录水平，分别测定这些肿瘤细胞系NNMT基因表达情况，结果如图10所示。
由图10可知，用RT-qPCR基因表达分析实验对本发明实施例制备的化合物敏感的3株脑肿瘤细胞(D341Med、Kelly、NB-1)和不敏感的2株脑肿瘤细胞(GB-1、SF126)进行NNMT基因的mRNA转录水平检测发现：NNMT基因在敏感株细胞(D341Med、Kelly、NB-1)中低表达而在不敏感株细胞(GB-1、SF126)中高表达。
因此，从图10中可以得出，与NNMT基因高表达的脑肿瘤细胞株相比，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达的脑肿瘤细胞株的抑制作用显著增强，即脑肿瘤细胞中NNMT基因表达与其对本发明实施例制备的化合物的敏感性呈负相关，因此，NNMT基因低表达的脑肿瘤对本发明实施例制备的化合物的敏感性高，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达的脑肿瘤具有优异的精准化治疗效果。。
实施例172
对本发明实施例制备的化合物敏感的3例脑肿瘤细胞系(D341Med、Kelly和NB-1)和不敏感的2例脑肿瘤细胞系(GB-1和SF126)的NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域以及NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域进行重亚硫酸盐测序以检测相关区域内DNA CpG位点甲基化水平，首先利用重烟硫酸盐对基因组DNA进行处理，将未发生甲基化的胞嘧啶脱氨基变成尿嘧啶，而发生了甲基化的胞嘧啶未发生脱氨基，因而可以基于此将经重亚硫酸盐处理的和未处理的测序样本进行比较来发现甲基化的位点，结果如图11、图12和图13所示。
如图11(NNMT基因启动子区)、图12(NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域)及图13(NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域)所示，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平高的脑肿瘤细胞株的抑制作用显著较强，对NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平低的脑肿瘤细胞株的抑制作用显著较弱，表明脑肿瘤细胞的NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平与其对本发明实施例制备的化合物的敏感性呈正相关。因此，NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平高的脑肿瘤细胞对本发明实施例制备的化合物的敏感性高，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平高的脑肿瘤具有优异的精准化治疗效果。
实施例173
细胞DNA的甲基化水平由DNA甲基化酶DNMT3a、DNMT3b和DNMT1维持，DNMT3a、DNMT3b能对DNA进行从头进行甲基化，而DNMT1能在蛋白UHRF1(泛素样含PHD和环指域蛋白1)的帮助下对已甲基化的DNA进行复制维持，本发明实施例检测肿瘤中NNMT表达与DNMT1、UHRF1、DNMT3a以及DNMT3b表达的相关性。
实验方法和结果：从公共数据库中(Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE,共1019株细胞)得到多种细胞中NNMT基因、DNMT1、UHRF1、DNMT3a以及DNMT3b的表达数据，然后用生物信息学的方法分析这些细胞中NNMT表达和DNMT1、UHRF1、DNMT3a、DNMT3b表达的相关性，分析各细胞NNMT基因表达水平和DNMT1、UHRF1、DNMT3a以及DNMT3b的表达水平的相关性，实验结果如图14所示：从图14中可以看出，各细胞中NNMT的表达和DNA甲基化酶、UHRF1的表达呈负相关。因此，肿瘤细胞的DNA甲基化酶、UHRF1高表达对本发明实施例制备的化合物的敏感性高，本发明实施例制备的化合物对DNA甲基化酶、UHRF1高表达的肿瘤具有优异的精准化治疗效果。
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (14)
- 一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物；其中，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C3-C16环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C1-C16卤代烷基、取代或未取代的C3-C16卤代环烷基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、R17-O-、R17-S-、(R18R19)N-；或R3和R4、或R4和R5连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环；R6、R8、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、卤素；R7为氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12卤代烷基、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-；R9和R10连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环；R17为氢、取代或未取代的C1-C16烷基、取代或未取代的C3-C16环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C3-C16环烷基-取代或未取代的C2-C10酰基-、取代或未取代的C3-C16环烷基-C(O)-、取代或未取代的C1-C16卤代烷基、取代或未取代的C3-C16卤代环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C6-C16芳基-O-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C6-C16芳基-S-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-O-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-S-取代或未取代的C1-C12烷基-、取代或未取代的C2-C8烯基-取代或未取代的C1-C8烷基-取代或未取代的C2-C8烯基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C2-C8烯基-取代或未取代的C1-C8烷基-、(R20R21)N-取 代或未取代的C1-C12烷基-；R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C6-C16芳基-取代或未取代的C1-C12烷基-；或R18和R19连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷环；R20和R21各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酯基；或R20和R21连接形成取代或未取代的3-12元杂环烷基；所述的杂环烷基、杂芳基和杂环烷环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子；所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羰基(＝O)、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C8酯基、C2-C4酰胺基、C2-C6酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷硫基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-O-、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-O-、5-10元杂环烷基、(R20R21)N-。
- 如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物，其特征在于，所述的化合物：
- 一种组合物，其特征在于，所述的组合物包括(a)如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物；和(b)药物上可接受的载体。
- 一种如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗肿瘤；所述的肿瘤包括NNMT基因低表达或未表达的肿瘤；所述的肿瘤包括DNA甲基化酶高表达的肿瘤；所述的肿瘤包括UHRF1高表达的肿瘤；所述肿瘤包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤；和/或所述肿瘤包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤。
- 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的DNA甲基化酶选自下组：DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，或其组合；所述NNMT基因低表达或未表达是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因的表达E1与同一类细胞或正常细胞中NNMT基因的表达E0的比值(E1/E0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001；所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNA甲基化酶的表达水平A1与同一类细胞或正常细胞中DNA甲基化酶的表达水平A0的比值(A1/A0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50；所述UHRF1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的UHRF1的表达水平F1与同一类细胞或正常细胞中UHRF1的表达水平F0的比值(F1/F0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50；所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L0的比值(L1/L0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50；和/或所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W0的比值(W1/W0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
- 如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的同一类细胞包括NNMT基因正常表达或高表达的同一类肿瘤细胞；所述的同一类细胞包括DNA甲基化酶正常表达或低表达的同一类肿瘤细胞；所述的同一类细胞包括DNA甲基化酶正常表达或低表达的同一类肿瘤细胞；所述的同一类细胞包括UHRF1正常表达或低表达的同一类肿瘤细胞；所述的同一类细胞包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平或低水平的同一类肿瘤细胞；和/或所述的同一类细胞包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平或低水平的同一类肿瘤细胞。
- 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：肺癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、淋巴癌、白血病、胰腺癌、脑瘤、肝癌、前列腺癌，或其组合。
- 一种用于判断肿瘤患者是否适合采用如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗肿瘤的标志物，所述的标志物包括NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平。
- 一种检测试剂盒的用途，其特征在于，用于制备一伴随诊断试剂盒，所述伴随诊断试剂盒用于判断肿瘤患者是否适合采用如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗；所述的检测试剂盒包括：(i)用于检测NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平的检测试剂；所述的伴随诊断试剂盒还包括说明书或标签；所述的说明书或标签记载：当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗；和/或当肿瘤患者的肿瘤细胞中NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
- 一种药盒，其特征在于，所述的药盒包括：(i)用于检测NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平的检测试剂；和(ii)如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
- 一种NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于增强抗肿瘤药物的抗肿瘤效果。
- 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的抗肿瘤药物包括如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
- 一种组合物，其特征在于，所述的组合物包括：(1)第一活性成分，所述的第一活性成分包括抗肿瘤药物；和(2)第二活性成分，所述的第二活性成分包括NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂。
- 如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物包括如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
Applications Claiming Priority (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210256272 | 2022-03-16 | ||
| CN2022102563551 | 2022-03-16 | ||
| CN2022102562722 | 2022-03-16 | ||
| CN202210256355 | 2022-03-16 | ||
| CN202210482528 | 2022-05-05 | ||
| CN2022104825366 | 2022-05-05 | ||
| CN202210481050 | 2022-05-05 | ||
| CN2022104810500 | 2022-05-05 | ||
| CN202210482536 | 2022-05-05 | ||
| CN2022104825281 | 2022-05-05 | ||
| CN202211590192 | 2022-12-12 | ||
| CN2022115901927 | 2022-12-12 | ||
| PCT/CN2023/081983 WO2023174381A1 (zh) | 2022-03-16 | 2023-03-16 | 一种含氮杂环类化合物及其用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117813305A true CN117813305A (zh) | 2024-04-02 |
Family
ID=88022381
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202380012410.5A Pending CN117529480A (zh) | 2022-03-16 | 2023-03-16 | 一种含氮杂环类化合物 |
| CN202380012413.9A Pending CN117813305A (zh) | 2022-03-16 | 2023-03-16 | 一种含氮杂环类化合物及其用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202380012410.5A Pending CN117529480A (zh) | 2022-03-16 | 2023-03-16 | 一种含氮杂环类化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN117529480A (zh) |
| WO (3) | WO2023174377A1 (zh) |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5019780A (zh) * | 1973-06-25 | 1975-03-01 | ||
| JPS5070397A (zh) * | 1973-10-27 | 1975-06-11 | ||
| BRPI0716944A2 (pt) * | 2006-09-19 | 2013-09-17 | Novartis Ag | biomarcadores de modulaÇço alvo, eficÁcia, diagnàstico, e/ou prognàstico para inibidores de raf |
| CN101153039B (zh) * | 2006-09-30 | 2010-12-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 13，13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途 |
| EP2014651A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-14 | Exonhit Therapeutics SA | Compounds and methods for modulating Rho GTPases |
| US8258149B2 (en) * | 2009-05-08 | 2012-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoquinoline derivatives |
| CN102127593A (zh) * | 2010-11-30 | 2011-07-20 | 陈志强 | 抑制Ppif基因的表达减轻肾缺血再灌注损伤的试验方法 |
| CN104211709B (zh) * | 2013-05-29 | 2018-09-25 | 中国医学科学院药物研究所 | 黄连碱类生物碱衍生物及其抗溃疡性结肠炎的用途 |
| CN104211697B (zh) * | 2013-06-04 | 2016-08-10 | 中山大学 | 小檗碱衍生物及其用途 |
| CN107141284B (zh) * | 2016-03-08 | 2019-10-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途 |
| CN110062624B (zh) * | 2016-10-14 | 2023-07-28 | 中国医学科学院药物研究所 | 二氢小檗碱型化合物在制备治疗stat3信号通路相关肿瘤疾病药品中的用途 |
| CN110372688B (zh) * | 2018-04-13 | 2021-08-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 8-二卤亚甲基二氢小檗碱型化合物及其抗感染抗炎用途 |
| CN108997332B (zh) * | 2018-07-23 | 2020-06-16 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 一种二氢小檗碱的制备方法 |
| CN113350329A (zh) * | 2020-03-06 | 2021-09-07 | 南京施江医药科技有限公司 | 黄芩类化合物及其抑制线粒体氧化磷酸化通路的应用 |
| CN114272236A (zh) * | 2020-09-27 | 2022-04-05 | 南京施江医药科技有限公司 | 用于判断线粒体氧化磷酸化通路抑制剂抗癌效果的标志物 |
| CN114432307A (zh) * | 2020-11-06 | 2022-05-06 | 南京施江医药科技有限公司 | 黄连碱类药物在治疗肿瘤中的应用 |
| CN114644626A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-06-21 | 南京施江医药科技有限公司 | 一种苯环类化合物及其应用 |
| CN113599380A (zh) * | 2021-08-24 | 2021-11-05 | 郑州大学 | 小檗碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
-
2023
- 2023-03-16 CN CN202380012410.5A patent/CN117529480A/zh active Pending
- 2023-03-16 WO PCT/CN2023/081936 patent/WO2023174377A1/zh unknown
- 2023-03-16 WO PCT/CN2023/081964 patent/WO2023174378A1/zh active Application Filing
- 2023-03-16 WO PCT/CN2023/081983 patent/WO2023174381A1/zh active Application Filing
- 2023-03-16 CN CN202380012413.9A patent/CN117813305A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023174378A1 (zh) | 2023-09-21 |
| WO2023174381A1 (zh) | 2023-09-21 |
| CN117529480A (zh) | 2024-02-06 |
| WO2023174377A1 (zh) | 2023-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107849013B (zh) | 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类 | |
| CN108602823B (zh) | 作为去泛素化酶（dub）抑制剂的螺-缩合吡咯烷衍生物 | |
| CN110357889A (zh) | 蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用 | |
| US8124744B2 (en) | Macrolide derivatives | |
| TWI730937B (zh) | Ｇｐｒ６ 的四氫吡啶並吡調節劑 | |
| US20240166610A1 (en) | Substituted pyridazine phenol derivatives | |
| WO2022095972A1 (zh) | 异喹啉类化合物在治疗肿瘤中的应用 | |
| BR112016020621B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica, inibidor de atividade da enzima ezh1 e/ou ezh2, agente terapêutico para tumores, e, agente antitumor | |
| CN114929698B (zh) | 一种苯环类化合物及其应用 | |
| CN113330009A (zh) | 氮杂环化合物、其制备方法及用途 | |
| US20240199571A1 (en) | Thiophene compound and application thereof | |
| CN117813305A (zh) | 一种含氮杂环类化合物及其用途 | |
| WO2023169567A1 (zh) | 四环类化合物在治疗肿瘤中的应用 | |
| EP4039331A1 (en) | Azepan derivative | |
| CN114591319B (zh) | 四氢吡啶并嘧啶类衍生物及其用途 | |
| CN117321056A (zh) | 一种芳香环类化合物及其用途 | |
| CN117545756A (zh) | 一种稠环类化合物 | |
| CN116134034A (zh) | 四氢异喹啉衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Shi Yufeng Inventor after: Ma Wenjiang Inventor after: Pei Gang Inventor after: Xia Peng Inventor after: Wang Yingcai Inventor before: Shi Yufeng Inventor before: Ma Wenjiang Inventor before: Pei Gang Inventor before: Xia Peng |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information |