CN117801064A - 一种多肽、药物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生化领域，公开了一种多肽，一种多肽，其具有：(I)、如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；或，(II)、在如(I)所述的氨基酸序列的前面或后面增加一个或多个氨基酸形成的氨基酸序列；或，(III)、将(I)或(II)所示的多肽与穿膜肽结合得到的穿膜多肽。其够显著抑制两种前列腺癌细胞系(DU145和PC3)的生长和增殖，以及RNA可变剪接。同时，本发明还公开了含多肽的药物和用途。
Description
技术领域
本发明涉及生化领域，具体为一种多肽、药物和用途。
背景技术
全球范围内，前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是威胁男性健康的主要原因之一。在美国，前列腺癌发病率和致死率分别位于男性肿瘤的第一位和第二位。根据我国癌症协会2019年估计，PCa目前发病率排名第六，死亡率位于第七。重点是，随着我国经济水平和人民生活水平的提高，人均寿命延长，PCa发病率呈逐年上升趋势，目前已成为影响我国中老年男性健康的首要问题。目前，抗雄治疗(Androgen deprivation therapy,ADT)是除手术以外治疗PCa的常用方式之一，通过雄激素合成抑制剂(阿比特龙)或者雄激素受体抑制剂(包括比卡鲁胺、氟他胺和恩杂鲁胺等)干扰雄激素/雄激素受体信号通路，进而抑制癌细胞的生长，最终达到治疗目的。ADT治疗早期PCa效果较为显著，但是，几乎所有的病人都会在1-2年内以去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistant PCa,CRPC)的形式复发。目前，FDA还没有批准任何一个有效药物用于治疗CRPC，且已批准的PCa药物对CRPC的治疗效果不佳。目前在全球范围内CRPC基本是不治之症，因此深入研究PCa的新型药物显得十分紧迫和必要。
人前列腺癌发生发展过程中的全基因组RNA剪接图谱异常，RNA可变剪接事件与癌症的干性和恶性程度正相关，RNA可变剪接方式之一的内含子保留(Intron Retention，IR)事件增多是前列腺癌干性和恶性进展的标志marker之一。有文章(DOI:10.1038/s41467-020-15815-7)表明剪接体小分子抑制剂E7107可有效地阻碍CRPC的耐药复发和恶性进展，说明靶向肿瘤的剪接体活性是一个新的CRPC治疗策略。
WO2013130882A1公开了用PHF5α抑制剂(如siRNA、shRNA、反义寡核苷酸或药物化合物)治疗细胞过度增殖性疾病的组合物和方法。可用该公开的PHF5α拮抗剂治疗的示例性细胞过度增殖性疾病包括癌症,例如神经胶质瘤、腺癌、宫颈癌或前列腺癌；
其说明书还记载：一种治疗与致癌途径相关的细胞过度增殖性疾病的方法,该方法包括:a)鉴定至少一种候选药剂,其是PHF5a拮抗剂、U2AF1拮抗剂、DDX1拮抗剂或其组合；b)确定受试者是否患有与致癌途径相关的细胞过度增殖性疾病；和c)如果受试者患有与致癌途径相关的细胞过度增殖性疾病,则向有需要的受试者施用治疗有效量的PHF5a拮抗剂、U2AF1拮抗剂、DDX1拮抗剂或其组合。
其说明书同时记载：剪接体抑制剂是sudemycin、spliceostatin、FR901464、pladienolide、E7107、herboxidine、meayamycin,或其衍生物或类似物；
至少一种候选试剂包括多肽、多核苷酸或小分子化合物；
本领域技术人员在此方面研究不多，可选的候选实际中以多肽形式存在的更少之又少。
所以，本案解决的技术问题是：如何开发出一种新的基于多肽的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多肽，该多肽可选择的形态有多种，其够显著抑制前列腺癌细胞的RNA可变剪接，以及两种前列腺癌细胞系(DU145和PC3)的生长和增殖。
同时，本发明还公开了该多肽的制备方法和用途。
本发明不作特殊说明的情况下：mM代表毫摩尔/升，nM代表纳摩尔/升，μM代表微摩尔/升；
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种多肽，其具有：
(I)、如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；
或
(II)、在如(I)所述的氨基酸序列的前面或后面增加一个或多个氨基酸形成的氨基酸序列；
或
(III)、将(I)或(II)所示的多肽与穿膜肽结合得到的穿膜多肽。
上述多肽序列至少具有如下变形：
1.能够与自组装多肽结合，如：NapFFKY和GYYF、KLVFFAE(淀粉样蛋白Aβ中的核心序列)，开发新型的多肽药物。
2.添加或替换成非天然氨基酸，如：将氨基酸由L型换为D型。
3.通过化学修饰对多肽药物进行改性，如：PEG修饰提高药物循环时间；脂肪酸(如：C12或C18)修饰增加稳定性和利用率。
4.通过结合药物载体递送该多肽药物，如：脂质体、微球、胶束和水凝胶等材料，制备成新型药物剂型。
在上述多肽中，所述穿膜肽为CPPsite 2.0(https://webs.iiitd.edu.in/raghava/cppsite/stats1.php)所能检索到的穿膜肽，例如几种较为经典的穿膜肽：R9穿膜肽、TAT穿膜肽(GRKKRRQRRRPPQ)、Penetratin穿膜肽(RQIKIWFQNRRMKWKK)MAP(KLALKLALKALKAALKLA)、Melittin GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ中的一种。
穿膜肽是一类能携带大分子物质进入细胞的短肽，其穿膜能力不依赖经典的胞吞作用。
由于穿膜肽已经被广泛的应用于基因治疗，上述的穿膜肽均为经典的穿膜肽，已经在若干文献资料中对其功能予以验证，因此上述的穿膜肽和本案的多肽的组合，其所起到的携带核心多肽进入细胞发挥作用的功能可以让核心多肽在细胞内发挥作用。
在上述的多肽中，所述多肽具有如SEQ ID No.2或SEQ ID No.3所示的氨基酸序列。
在上述的多肽中，所述多肽具有如SEQ ID No.4、SEQ ID No.5或SEQ ID No.6所示的氨基酸序列。
同时，本发明还公开了一种药物，含如上任一所述的多肽的药物；
所述药物中的多肽为一种所述多肽或多种所述多肽的混合。
在上述的药物中，所述药物为用于治疗癌症的药物。
在上述的药物中，所述药物为用于治疗I期和II期非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、口腔鳞状细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤的药物。
在上述的药物中，所述药物的剂型为注射剂或口服剂。
在上述的药物中，所述药物为分散有多肽的水溶液或水凝胶，或，所述药物为包裹有多肽的脂质体、微球胶囊或胶束，或，所述多肽以壳材的形式构成脂质体、微球胶囊或胶束以形成药物；
和/或，所述口服剂为丸剂、片剂、胶囊或颗粒。
最后，本发明还公开了如上任一所述的多肽作为制备治疗癌症的药物的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明所设计的具有抑制前列腺癌细胞生长和RNA可变剪接的多肽抑制剂，并且通过结合穿膜肽R9使多肽药物进入到细胞内发挥药效。
该多肽药物能够与MATR3特异性结合，抑制其与互作蛋白PTBP1的结合，从而调控RNA可变剪接。
该多肽能够显著抑制两种前列腺癌细胞系(DU145和PC3)的生长和增殖，该多肽药物有望成为治疗前列腺癌等多种癌症的创新多肽药物。
附图说明
图1A为本发明的MA的多肽序列和分子结构图；
图1B为本发明的RMA的多肽序列和分子结构图；
图2A为本发明实施例2提供的影响前列腺癌细胞的RNA可变剪接的效果图；
图2B为本发明实施例2提供的影响前列腺癌细胞的RNA可变剪接的效果图；
图3为本发明实施例3提供的部分多肽对DU145细胞的生长抑制结果图；
图4为本发明实施例3提供的部分多肽对PC3细胞的生长抑制结果图；
图5为本发明实施例3提供的部分多肽对DU145细胞的生长抑制结果图；
图6为本发明实施例3提供的部分多肽对PC3细胞的生长抑制结果图；
图7为本发明实施例4提供的部分多肽对DU145细胞、PC3细胞生长抑制的显微镜照片。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
通过固相合成法合成多肽药物分子
利用AM树脂进行，将所需的氨基酸计算称量溶解后放入合成瓶，按照全自动合成仪器的操作进行设置合成，取出树脂切割、沉淀后得到多肽粗品。通过高效液相色谱仪进行纯化及冻干即可得到相应的多肽药物冻干粉。
7aa、11aa的重要性在于：7aa是核心起效多肽，7aa在体外能够与MATR3的蛋白结合，但是没有穿膜肽，它无法充分进入细胞发挥作用，因此7aa、11aa、MA在实际治疗过程中结合穿膜肽后会更加具有应用价值。
本实施例合成的多肽的序列可参考表1：
表1序列列表
| 编号 | 名称 | 序列 | SEQ ID No |
| 1 | R9 | RRRRRRRRR | |
| 2 | 7aa | GILGPPP | 1 |
| 3 | 11aa | PAPGILGPPPP | 2 |
| 4 | MA | QSTNPAPGILGPPPPSFHLG | 3 |
| 5 | R9-7aa | RRRRRRRRRGILGPPP | 4 |
| 6 | R9-11aa-WT | RRRRRRRRRPAPGILGPPPP | 5 |
| 7 | RMA | RRRRRRRRRQSTNPAPGILGPPPPSFHLG | 6 |
| 8 | R9-11aa-Mut | RRRRRRRRRPAPGAAAPPAP | 7 |
MA和RMA的结构图可参考图1A和图1B。
实施例2
影响前列腺癌细胞的RNA可变剪接。
癌细胞RNA可变剪接的测定：将多肽R9、RMA用DMSO配置成50mM的母液，用培养基稀释至80μM，加入到提前铺好PC3和DU145细胞的6孔板中，每孔2mL培养基，设置三个复孔，20小时后用提取细胞的总RNA，将RNA逆转录为cDNA，通过半定量PCR检测目的基因的可变剪接，最后用琼脂糖胶检测半定量PCR产物，参考图1，结果说明发现RMA能够显著影响RNA的可变剪接。
参考图2A和图2B，图2A中左侧是R9，右侧是RMA处理，检测了ZMYND8的可变剪接发生情况。图2B中左侧R9，右侧RMA进行处理，检测了ST7的可变剪接发生情况。
MATR-3已经被报道在前列腺癌症中作为一个剪接因子促进癌症的发展和转移，ZMYND8和ST7是已经被报道出来受MATR-3剪接影响的分子，所以在前列腺癌细胞中以R9作为对照，发现RMA能够显著抑制由MATR-3调控的RNA可变剪接。
实施例3
对前列腺癌细胞PC3和DU145增殖具有抑制作用。
参考图3～6，将多肽R9、MA、RMA、R9-7aa、R9-11aa-WT、R9-11aa-Mut用DMSO配置成50mM的母液，用培养基稀释至80μM，将稀释好的多肽溶液加入到提前铺好PC3和DU145细胞的96孔板中，每孔100μL，每个浓度三个复孔。处理72h后用CCK-8在450nm处测定OD值，得出的数值经过计算得到细胞存活率。
图3～6中，横坐标为多肽浓度；纵坐标为细胞存活率。
参考图3，图3中，MA并未表现出对于DU145细胞的明显生长和增殖的抑制效果；RMA表现出对于DU145细胞的明显生长和增殖的抑制效果；
通过图3可证明，MA在没有穿膜肽的协助，其无法对于DU145细胞快速、明显起到抑制作用；
参考图4，图4中，MA表现出对于PC3细胞的明显生长和增殖的抑制效果；RMA表现出对于PC3细胞的更为明显生长和增殖的抑制效果；但是MA的抑制速度明显不及RMA；
通过图3和4可证明，MA即使在没有穿膜肽的作用，其也可以表现出对于部分肿瘤细胞的生长和增殖的抑制效果；在有穿膜肽的作用下，其抑制效果更为显著和快速。
参考图5，图5中R9-11aa-Mut并未表现出DU145细胞的生长和增殖的抑制效果；R9-7aa并未表现出明显的DU145细胞的生长和增殖的抑制效果；R9-11aa-WT和RMA表现出明显的、快速的DU145细胞的生长和增殖的抑制效果；RMA的效果优于R9-11a-WT。
参考图6，图6中R9-11aa-Mut并未表现出PC3细胞的生长和增殖的抑制效果；R9-7aa表现出较为明显的DU145细胞的生长和增殖的抑制效果，在抑制速度上不及R9-11aa-WT和RMA；R9-11aa-WT和RMA表现出明显的、快速的DU145细胞的生长和增殖的抑制效果；RMA和R9-11aa-WT两者之间在抑制效果上并无明显的差异性，R9-11aa-WT的抑制速度不及RMA。
综上所述，针对肿瘤细胞的生长和增殖的抑制效果由核心多肽7aa、11aa、MA来发挥，从多肽的功能优化的角度来说，MA这一核心多肽为最优选；当核心多肽结合穿膜肽后，其抑制效果、速度上具有明显的优势。
如果对核心多肽进行较多的氨基酸的变化如R9-11aa-Mut，对应效果将消失。
本项目针对其他穿膜多肽(TAT、Penetratin)和核心多肽的结合进行了验证，符合实施例3表现出的趋势。
实施例4
克隆形成实验，将生长好的PC3和DU145细胞加入0.25％的胰酶消化且进行细胞计数，在六孔板的每孔中加入6000个细胞，再加入2ml的完全培养继续培养24h。在每个孔中分别加入浓度为80μM的R9、MA和RMA，继续培养7天后，倒掉培基，洗涤后用结晶紫染色后进行显微拍照，计算细胞数目。
结果表明：MA以及MA在结合穿膜肽后具有较好的抑制癌细胞生长的效果，但是药效有待进一步优化，具有一定的研究应用价值。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
Claims (10)
1.一种多肽，其特征在于，其具有：
(I)、如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；
或
(II)、在如(I)所述的氨基酸序列的前面或后面增加一个或多个氨基酸形成的氨基酸序列；
或
(III)、将(I)或(II)所示的多肽与穿膜肽结合得到的穿膜多肽。
2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述穿膜肽为R9穿膜肽、TAT穿膜肽、iRGD、Penetratin穿膜肽中的一种。
3.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽具有如SEQ ID No.2或SEQ IDNo.3所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求2所述的多肽，其特征在于，所述多肽具有如SEQ ID No.4、SEQ IDNo.5或SEQ ID No.6所示的氨基酸序列。
5.一种药物，其特征在于，含如权利要求1-4任一所述的多肽的药物；
所述药物中的多肽为一种所述多肽或多种所述多肽的混合。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物为用于治疗癌症的药物。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物为用于治疗I期和II期非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、口腔鳞状细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤的药物。
8.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂或口服剂。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物为分散有多肽的水溶液或水凝胶，或，所述药物为包裹有多肽的脂质体、微球胶囊或胶束，或，所述多肽以壳材的形式构成脂质体、微球胶囊或胶束以形成药物；
和/或，所述口服剂为丸剂、片剂、胶囊或颗粒。
10.如权利要求1-4任一所述的多肽作为制备治疗癌症的药物的用途。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116082447A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-05-09 | 湖南大学 | 一种多肽及其制备方法 |
| CN116253775A (zh) * | 2021-12-10 | 2023-06-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 靶向抑制slug转录激活作用的多肽及其用途 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116253775A (zh) * | 2021-12-10 | 2023-06-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 靶向抑制slug转录激活作用的多肽及其用途 |
| CN116082447A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-05-09 | 湖南大学 | 一种多肽及其制备方法 |
| CN117304258A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-12-29 | 湖南大学 | 一种多肽的用途 |
| WO2024051616A1 (zh) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | 湖南大学 | 一种多肽及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| COELHO MB, ET AL.: "Nuclear matrix protein Matrin3 regulates alternative splicing and forms overlapping regulatory networks with PTB.", 《EMBO J》, vol. 34, no. 5, 19 January 2015 (2015-01-19), pages 654 * |
| ZHANG D, ET AL.: "Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer.", 《NAT COMMUN》, vol. 11, no. 1, 29 April 2020 (2020-04-29), pages 5 - 6 * |
| 徐咏婷等: "穿膜肽TAT和R9的生物学效应的体内体外研究", 《激光生物学报》, vol. 28, no. 4, 23 August 2019 (2019-08-23) * |
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