CN117794900A - 抑制adamts-5和/或adamts-4功能的化合物的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

抑制adamts-5和/或adamts-4功能的化合物的晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及抑制ADAMTS‑5和/或ADAMTS‑4功能的化合物的晶型及其制备方法和应用。具体而言，本公开涉及式I化合物的A结晶和制备方法以及其在治疗涉及软骨降解或软骨稳态破坏的疾病如骨关节炎和/或类风湿性关节炎中的应用。

Description

抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4功能的化合物的晶型及其制备方法和应用
本申请要求申请日为2021年8月3日的中国专利申请2021108844766的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开涉及一种抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4功能的化合物的晶型，具体地涉及式I化合物的A晶型及制备方法和应用。
背景技术
软骨是关节高度特化的结缔组织。其主要功能是为关节提供承载和抗压的能力。软骨细胞是关节软骨的细胞成分，仅占组织体积的5％左右。软骨的主要成分是细胞外基质，包括蛋白聚糖和胶原蛋白。在生理条件下，软骨稳态是通过聚集蛋白聚糖和胶原蛋白的产生(合成代谢)和降解(分解代谢)之间的平衡来维持的。然而，在骨关节炎等疾病中，平衡就偏移到分解代谢。
骨关节炎是最常见的慢性关节疾病，也是疼痛和残疾的主要原因。它可能发生在臀部、膝盖、脊柱、手和其他部位的关节上。据估计，目前全球有2.5亿人受到骨关节炎的影响，而且患病率正在逐步上升。疼痛和功能丧失伴随着糖尿病、癌症或心血管疾病等其他疾病的风险增加。骨关节炎是一种全关节疾病，其结构变化包括关节软骨退化、滑膜炎以及软骨下骨和其他关节周围组织的改变。骨关节炎的发病机制尚不十分清楚，涉及机械损伤、炎症、衰老、代谢等因素。骨关节炎不是被动退行性疾病，而是由关节组织修复和破坏之间的不平衡引起的主动动态改变。目前，可用于骨关节炎的药物治疗仅限于缓解疼痛和炎症的症状。阻止或减缓疾病进展的药物目前尚不可用。
关节软骨的进行性丧失目前被视为骨关节炎的早期标志。聚集蛋白聚糖可能具有保护胶原蛋白损失的作用。这些研究表明聚集蛋白聚糖在骨关节炎和其他关节疾病中具有关键作用。聚集蛋白聚糖是一种蛋白聚糖，其核心蛋白具有共价连接的硫酸化糖胺聚糖(GAG)链。其核心蛋白具有三个球状结构域，即N端的G1和G2结构域，以及C端的G3结构域。G2和G3结构域之间的广泛区域被GAG硫酸角质素(KS)和硫酸软骨素(CS)严重修饰。根据氨基酸序列的不同，CS域进一步分为两个亚域，CS1和CS2。 GAG链为蛋白聚糖提供高阴离子电荷。多个聚集蛋白聚糖单体通过G1结构域与透明质酸(HA)结合，该结构域由链接蛋白稳定，形成大的超分子聚集体。大的聚集蛋白聚糖的聚集体吸收水分并为软骨提供弹性。软骨的正常功能需要高浓度的聚集蛋白聚糖、高度硫酸化和形成大量聚集的能力。
蛋白水解酶可以裂解聚集蛋白聚糖的扩展结构，导致软骨的正常功能受损。ADAMTS(具有血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶)是锌离子依赖性金属蛋白酶家族。ADAMTS-4和-5，也称为“聚集蛋白聚糖酶”，在IGD和CS2域中的几个特定位置降解聚集蛋白聚糖，(Glasson et al.,Nature.2005,434:644–648；Stanton et al.,Nature.2005,434:648–652)结果表明，ADAMTS-5缺乏可防止手术诱导的小鼠骨关节炎模型中的蛋白聚糖损失和软骨损伤，这表明ADAMTS-5与驱动软骨损失和骨关节炎疾病严重程度有关。然而，人类软骨移植培养中的一些研究表明，不仅ADAMTS-5，而且ADAMTS-4对人类骨关节炎也很重要(Verma et al.,Journal of Cellular Biochemistry.2011,112:3507-3514)。这些研究强烈表明抑制ADAMTS-5和ADAMT-4的酶促功能可能在骨关节炎中发挥保护作用。
总之，ADAMTS-5和/或ADAMTS-4在软骨降解中的作用已得到公认。因此，能够抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的化合物在关节炎的治疗中可能具有治疗价值。
PCT/US2021/016364提供了一种新的抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4功能的化合物(结构如式I所示)，该化合物具有较好的药学活性。
药物的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，我们需要深入研究找到纯度较高并且具备良好化学稳定的晶型。
发明内容
本公开提供了一种式I所示化合物的A晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。
本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.2、13.8、16.6、21.0、27.6处有特征峰。
本公开提供的式II所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.4、11.2、13.8、14.9、16.6、17.5、18.5、21.0、22.9、27.6处有特征峰。
本公开提供的式II所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.4、11.2、13.8、14.9、15.4、16.6、17.5、18.5、21.0、22.9、27.6处有特征峰。
本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
本公开进一步提供一种制备式I所示化合物的A晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物与适量的溶剂混合，所述溶剂为有机溶剂，优选溶剂为四氢呋喃、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式I所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本公开进一步提供一种药物组合物，包含式I所示化合物的A晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开进一步提供一种药物组合物，其通过式I所示化合物的A晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备得到。
本公开进一步提供一种药物组合物的制备方法，包括将式I所示化合物的A晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
本公开进一步提供前述的式I所示化合物的A晶型、或由前述方法制备得到的组合在制备用于抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的药物的用途。
本公开进一步提供前述的式I所示化合物的A晶型、或由前述方法制备得到的组合在制备用于预防或治疗涉及软骨降解和/或软骨稳态破坏的炎性病症或疾病的药物中的用途。
本公开进一步提供前述的式I所示化合物的A晶型、或由前述方法制备得到的组合在制备用于预防或治疗关节炎的药物中的用途，所述关节炎优选类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和肥大性关节炎。
本公开进一步提供前述的式I所示化合物的A晶型、或由前述方法制备得到的组合在制备用于治疗与ADAMTS-5和/或ADAMTS-4活性相关的疾病或病症的药物中的用途，其中与ADAMTS-5和/或ADAMTS-4活性相关的疾病或病症是关节炎，优选类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎或肥大性关节炎。
在本公开的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是通过在X-射线粉末衍射仪中使用Cu-Kα辐射得到的图谱。
本公开所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开所述的“热重分析或TGA”是指在程序控制温度下，连续测量样品的质量随温度或时间的变化。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为 或埃。
附图说明
图1为实施例2-2中式I化合物A晶型的XRPD图谱；
图2为实施例2-2中式I化合物A晶型的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。如果本公开实施例中未对实验方法的具体条件进行说明，则一般按照原料和产品制造商的常规条件或推荐条件进行。未注明具体来源的试剂均为市售常规试剂。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)鉴定。NMR由Bruker AVANCE II(或III)-400MHz测定。溶剂是氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)和氘代 甲醇(CD 3OD)，以四甲基硅烷(TMS)作为内标。NMR化学位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。
LC/MS(ESI)在下列仪器上分析测定：配备Sunfire C18(5μm 50×4.6mm)色谱柱的Shimadzu LCMS2020、配备ACQUITY BEH(2.1*50mm 1.7μm)色谱柱的Waters UPLC-QDa、配备Xbridge C18(5μm 50×4.6mm)色谱柱的Agilent Agilent6120。
HPLC在下列仪器上分析测定：配备Sunfire C18(5μm 150×4.6mm)色谱柱的Agilent1200DAD和配备Xbridge C18(5μm 150×4.6mm)色谱柱的Shimadzu UFLC。
手性HPLC在Waters-UPC2仪器上分析测定。
本公开中使用的已知原料采用本领域常规合成方法制备，或购自Aldrich Chemical、Fisher Scientific或Combi-Blocks等公司。
除非实施例中另有说明，反应可在氮气氛下进行。
除非实施例中另有说明，反应中的反应温度均指室温，温度范围为20℃～30℃。
实施例中的反应进程通过LC-MS或薄层色谱(TLC)监测，展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇，B：己烷和乙酸乙酯。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。柱层析、薄层层析和CombiFlash快速制备仪纯化化合物的洗脱系统包括：A：二氯甲烷和甲醇，B：己烷和乙酸乙酯。溶剂的体积比例根据化合物的极性进行调整，有时可以加入少量碱性试剂如氨水或酸性试剂如乙酸进行调节。
Prep-HPLC分析测定使用Shimadzu(LC-20AD,SPD20A)Preparative HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 21.2×100mm柱)、配备Sunfire Pre C18(10μm 19×250mm)柱的Waters 2767和配备Xbridge Pre C18(10μm 19×250mm)柱的Waters 2767-QDa。
Pre-SFC分析测定使用配备Daciel AD/OD/OJ/IC/IA/ID(10μm 20×250mm)柱的Waters-SFC80。
CombiFlash在Teledyne ISCO或Agela Technologies的系统上运行。
实施例中使用到的试剂的缩写如下：
AIBN是2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)，
EDCI是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，
HATU是O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，
LDA是二异丙基氨基锂，
NBS是N-溴代琥珀酰亚胺，
Pd(dppf)Cl 2为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)，
DCE是1,2-二氯乙烷，
DCM是二氯甲烷，
DMF是N,N-二甲基甲酰胺，
MeCN或ACN是乙腈，
THF是四氢呋喃，
HEPES是4-羟乙基哌嗪乙磺酸，
CHAPS是3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐，
FBS是胎牛血清。
试验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+
吹扫气：氮气，50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-300℃
2、X-射线粉末衍射仪(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 DISCOVER
射线：单色Cu-Kα射线
(Cu-Kα1波长为 Cu-Kα2波长为 Cu-Kα波长取Kα1与Kα2的加权平均值 )
扫描方式：Coupledθ/2θ，扫描模式：step，扫描时间：45s，扫描步数：3，2θ起始：10，2θ结束：48°，每步增量：19°；
电压：40KV，电流：40mA
3、X-射线粉末衍射仪(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Advance
射线：单色Cu-Kα射线
(Cu-Kα1波长为 Cu-Kα2波长为 Cu-Kα波长取Kα1与Kα2的加权平均值 )
扫描方式：Coupledθ/2θ，扫描模式：Continuous PSD fast，扫描速率：0.1s/step，扫描范围：3-50°，扫描步数：2286，每步增量：0.02°
电压：40KV，电流：40mA
4、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis,TGA)
仪器型号：METTLER TOLEDO TGA 2
吹扫气：氮气，50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-350℃
5、动态蒸汽吸附仪(Dynamic Vapour Sorption,DVS)
仪器型号：DVS Intrinsic
载气：氮气，200sccm
温度：25℃
湿度程度：以10％RH步长从50％RH-90％RH-95％RH-90％RH-0％RH，为循环1；再以10％RH步长从0％RH-90％RH-95％RH-90％RH-50％RH，为循环2；
终止参数：dM/dT＝0.002％/min，Max time＝360min，Min time＝5min。
实施例1：式I化合物的制备
式I化合物的合成路线如下：
第一步：
将LDA(15.28g,142.66mmol,71.43mL)溶于50mL四氢呋喃，冷却至-78℃,滴加溶于10mL THF的Int-1-1溶液(10g,118.88mmol)。产生的液体升温至20℃，搅拌30分钟。反应混合物再次冷却至-78℃，将溶于10ML THF的2-溴乙酸叔丁酯缓慢加入。反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液中加入饱和氯化铵(50mL,aq.)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用100mL浓盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品化合物Int-1-2(22g,110.97mmol,产率93.34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ2.83(t,2H),2.50(t,2H),1.97-1.92(m,1H),1.45(s,9H),1.06-1.01(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。
第二步：
将化合物Int-1-2(8.2g,41.36mmol),碳酸铵(33.78g,351.56mmol)，氰化钠(5.07g,103.40mmol)，50mL乙醇和50mL水混合的液体密封，加热至80℃，加热18小时。反应混合液冷却，倒入100mL乙酸乙酯和100mL水的混合液中，各层是分离的，水层用 乙酸乙酯(100mL×3)提取。合并有机溶液，用浓盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，得到化合物Int-1-3(5.7g,21.24mmol,产率51.36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.61(s,1H),7.66(s,1H),2.29-2.08(m,2H),1.93-1.88(m,2H),1.29(s,9H),1.09-1.02(m,1H),0.47-0.26(m,3H),0.11-0.04(m,1H)。
第三步和第四步：
将化合物Int-1-3(7.2g,26.83mmol)溶于盐酸/二氧己环溶液(4M,50mL)，室温搅拌4小时并浓缩。产生的固体用30mL的乙腈研磨1小时，过滤得到的纯外消旋物体为白色固体。用超临界流体色谱SFC(使用CHIRALPAK AD-H 10μm 2.5*25cm手性柱；流速/监测：70g/min；监测器波长:214nm；流动相A:超临界二氧化碳；流动相B：甲醇)分离手性固体，获得化合物Int-1(2g,9.42mmol,产率35.12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.20(s,1H),10.63(s,1H),7.71(s,1H),2.32-2.09(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.11-1.03(m,1H),0.48-0.27(m,3H),0.12-0.05(m,1H).
Chiral HPLC:98.04％ee,Rt:2.918min。
LCMS:MS m/z(ESI):213.1[M+1] +。
第五步：
将化合物40a(1g,4.87mmol)溶于20mL DMF中,加入NBS(870mg,4.89mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，将所得的混合物倒入20mL的冰水中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。合并有机相用20mL水，20mL浓盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。过滤物浓缩得到粗品40b(1g,3.52mmol,产率72.22％)。
第六步：
将化合物40b(1g,3.52mmol)溶于10mL甲醇中，滴加硫酸(18M,0.7mL)。混合液体75℃搅拌过夜，降温至室温，倒入20mL冰水中，混合液用50mL乙酸乙酯萃取，有机成分用硫酸钠干燥，过滤。过滤物浓缩得到粗品40c(1g,3.36mmol,产率95.29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.57(s,1H),7.21(s,1H),6.11(brs,2H),3.85(s,3H)。
第七步：
将化合物40c(5.45g,18.29mmol)和乙烯三氟硼酸钾(2.45g,18.29mmol)溶液溶于50mL二氧己环和10mL水中，加入Pd(dppf)Cl 2(1.34g,1.83mmol)和碳酸钾(6.35g,45.71mmol)。将所得混合物抽真空并用N 2重新填充3次。将所得的混合物在80℃下搅拌16小时。用100mL乙酸乙酯稀释混合物，合并有机相，用100mL浓盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物41b(3.56g,14.52mmol,产率79.40％)。
LCMS:MS m/z(ESI):246.1[M+H] +。
第八步：
将化合物41b(3.56g,14.52mmol)溶于20mL甲醇，加入钯碳(1.55g,1.45mmol,285.48uL,10％纯度)。将所得的混合物用氢气抽真空和充气。所得的混合物在室温下搅拌16小时，液相色谱法显示反应结束。过滤混合物，块状物用甲醇洗涤，过滤物减压浓缩，得到化合物41c(3.45g,13.96mmol,产率96.12％)。
LCMS:MS m/z(ESI):248.1[M+H] +。
第九步：
将化合物41c(3.36g,13.59mmol)溶于34mL丙酮，加入3.36mL盐酸。所得的混合物在室温下搅拌20分钟。混合物降温至0℃，加入溶于5mL水的亚硝酸钠(1.88g,27.18mmol)。在0℃下少量加入氯化铜(1.48g,14.95mmol)。所得的混合物在室温下搅拌1小时。混合物倒入1M盐酸(60mL)中,水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机相用100mL浓盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用正乙烷/乙酸乙酯＝50/1洗脱)，得到化合物41d(2.23g,8.36mmol,产率61.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.99(s,1H),7.87(s,1H),3.88(s,3H),2.92(q,2H),1.17(t,3H)。
第十步：
将化合物41d(2.23g,8.36mmol)溶于35mL四氯化碳，加入AIBN(412.00mg,2.51mmol)和NBS(1.64g,9.20mmol)。所得的混合物在80℃下搅拌16小时。过滤混合物。用 DCM洗涤固体，过滤物在真空下浓缩，得到粗品化合物41e(2.5g,7.24mmol,产率86.51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.17(s,1H),8.04(s,1H),6.08(q,1H),3.92(s,3H),2.05(d,3H)。
第十一步：
将化合物41e(2.5g,7.24mmol)溶于10mL甲醇，加入NH 3/MeOH(7M,30mL)。所得的混合物在室温下搅拌16小时。用prep-HPLC纯化混合物，得到化合物41f(1.18g,4.73mmol,产率65.34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.11(brs,1H),8.20(s,1H),7.91(s,1H),4.71(q,1H),1.42(d,3H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-60.99。
LCMS:MS m/z(ESI):250.0[M+H] +。
第十二步：
小规模
将化合物41f(50mg,0.2mmol)溶于THF(2mL),加入硼烷-d3-THF多元溶液(6mmol,6mL)。反应液60℃下搅拌18小时。滴加2mL甲醇，接着加入盐酸(6M,2mL)。反应液80℃下搅拌2小时。接着，加入5M氢氧化钠调节混合物pH值至7，液体干燥，浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到化合物71b(39mg,0.147mmol,产率70％)。
大规模
将化合物41f(800mg,3.20mmol)溶于10mLTHF中，加入BD 3(1M in THF,64ml,64mmol)。加入之后，反应液在60℃下(放置在一个封闭管里)搅拌10小时。用10mL甲醇淬灭反应，加入盐酸(6M,20mL)。之后在80℃下搅拌8小时。加入2N氢氧化钠调节pH值到7，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用50mL浓盐水洗涤，硫酸钠干燥，过 滤和降压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用5％甲醇的DMC溶液洗脱，得到化合物71b，供下一步骤中使用。
LCMS:MS m/z(ESI):238.1[M+H] +。
第十三步：
小规模
将化合物71b(20mg,0.084mmol)溶于2mL的DMF，加入三乙胺(40mg,0.28mmol)，化合物Int-1(23mg,0.108mmol)和HATU(57mg,0.13mmol)。反应液在室温下搅拌18小时。加入3mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物。合并的有机层用浓盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。残余物用prep-HPLC纯化，得到化合物71(24mg,0.055mol,产率51％)。
大规模
将化合物Int-1(680mg,3.2mmol)溶于10ml DMF中，加入EDCI(920mg,4.8mmol)和HATU(1.83g,4.8mmol)。搅拌10分钟后，加入之前步骤收集的化合物71b。反应液在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。直接用反相液相色谱法纯化，得到化合物71(1.10g,两步后产率79.6％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD,):7.76(s,1H),7.63-7.60(m,1H),5.57-5.53(m,1H),2.59-2.40(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.56-1.50(m,3H),1.28-1.21(m,1H),0.62-0.58(m,1H),0.49-0.41(m,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):432[M+H] +。
第十四步：
化合物71(1.10g)用超临界流体色谱法分离，得到两个异构体(分别是325mg和415mg)。
对映体式I化合物(71-1)(保留时间较短)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.63(s,1H),7.89(d,1H),7.75(t,2H),5.30–5.16(m, 1H),4.23(d,1H),2.37–2.27(m,2H),1.99(dq,2H),1.53(s,1H),1.43(dd,3H),1.11(td,1H),0.49–0.30(m,3H),0.11(dt,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):432.3[M+H] +。
ChirHPLC(1％DEA in乙醇/己烷60/40,1.0mL/min,35℃,CHIRALPAK IG,150*4.6mm,5μm):Rt:4.594min,de:100％。
对映体化合物71-2(保留时间较长):
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.53(s,1H),7.89(d,1H),7.80–7.66(m,2H),5.30–5.12(m,1H),4.23(d,1H),2.44–2.36(m,1H),2.31–2.20(m,1H),2.05–1.95(m,2H),1.44(dd,3H),1.11(td,1H),0.50–0.29(m,3H),0.16–0.08(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):432.3[M+H] +。
ChirHPLC(1％DEA in乙醇/己烷60/40,1.0mL/min,35℃,CHIRALPAK IG,150*4.6mm,5μm):Rt:10.931min,de:100％。
生物学测试
本公开将参照以下测试案例进一步描述,但是这些测试案例不应该被视为限制本公开的范围。
测试例1：体外荧光测定ADAMTS-4或ADAMTS-5活性
FRET(荧光共振能量转移)肽被重组的ADAMTS-4或ADAMTS-5蛋白分割成两个独立的片段，导致被定量的荧光信号增加。多肽为5-FAM-TEGEARGSVILLK(5-TAMRA)K-NH 2，从ANASPEC定制。ADAMTS-4重组蛋白(目录号4307-AD)和ADAMTS-5重组蛋白(目录号2198-AD)购自R&D Systems。
制备含有50mM的HEPES pH值为7.5、100mM氯化钠、5mM氯化钙、0.1％CHAPS和5％甘油的测定缓冲液。将2.5μL的含化合物的测定缓冲液分配到384孔板中，并加入2.5μL ADAMTS-4或ADAMTS-5蛋白(反应中的最终浓度为10nM)。将化合物和蛋白质在室温下预培养15分钟。然后，向每个孔中加入5μL底物。ADAMTS-4和ADAMTS-5的最终底物浓度分别为15μM和8μM。在37℃培养3小时后，在TECAN板读数器上测定每个孔中的荧光信号(激发，490nm；散发，520nm)。
数据分析
数据录入GraphPad Prism软件，使用“log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)”功能计算IC 50值(见表1)
表1示例化合物在FRET-肽酶促测定中的IC 50值
结论：本公开的式I化合物对ADAMTS-4和ADAMTS-5的酶活性具有显著的抑制作用。
测试例2.ADAMTS-5活性的体外ELISA测试(酶联免疫吸附法测定)
在该测定中，用蛋白质底物，聚集蛋白聚糖IGD蛋白测定重组ADAMTS-5蛋白(目录号2198-AD，R&D Systems)的酶活性。聚集蛋白聚糖IGD蛋白是连接人蛋白聚糖球状结构域1和2(T331-G458)的多肽，其在C端带有组氨酸标签(目录号30411000，BIOTEZ)，在大肠杆菌中表达产生。使用BioTEZ的ELISA试剂盒(目录号30510111)检测酶促产物ARGSVIL-肽。
制备含有50mM的HEPES pH值为7.5、100mM NaCl、5mM CaCl 2、0.1％CHAPS和5％甘油的测定缓冲液。将重组ADAMTS-5蛋白在测定缓冲液中稀释至0.3nM。将10μL缓冲液和10μL化合物溶液转移到96孔板的每个孔中，并在室温下培养15分钟。用测定缓冲液将底物蛋白聚糖-IGD稀释至100nM，并向每个孔中加入20μL。孔板在37℃下培养45分钟。培养后，按照生产商的说明书，使用蛋白聚糖酶活性ELISA测定试剂盒测量新产生的抗原表位ARGSVIL-肽。然后，加入100μL终止溶液，并在TECAN读板器上使用620nM作为参考，在450nM处读取每个孔的吸光度。
数据分析：
在GraphPad Prism软件中使用Sigmoidal 4PL功能，得到ELISA测定的标准曲线，并基于标准曲线计算相应的肽浓度。使用“log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)”功能计算IC 50值(见表2)。
表2示例化合物在聚糖蛋白-IGD酶促活性测定中的IC 50值。
序号 ADAMTS-5(IC 50,nM)
71 29
式I化合物 13
结论：式I化合物对ADAMTS-5的酶活性具有显著的抑制作用
测试例3.小鼠外植体测试
在该测试中，用培养基中的IL-1α蛋白(Sigma-Aldrich，目录号I2778)处理新鲜的小鼠股骨头软骨，诱导软骨分解代谢。然后，通过糖胺聚糖检测试剂盒(Chondrex,目录号6022)中的二甲基亚甲基蓝染料测定附着于裂解的蛋白聚糖片段上的GAG和附着于完整蛋白聚糖的GAG。
从小鼠(25天龄，雄性，C57BL/6，来自Charles River Lab)分离股骨头软骨样品，并放入2.0ml装满培养基(细胞培养基、10％FBS、4mM谷氨酰胺、青霉素-链霉素、20mM HEPES)的管中。将200μL不含胎牛血清的培养基添加到48孔板的每个孔中，并将一块软骨转移到孔板中的一个孔中。然后吸出培养基，并将式I化合物和IL-1α蛋白以总体积400μl且不含FBS的新鲜培养基添加到平板中。IL-1α的最终浓度为1ng/mL。将孔板在37℃下，同时有5％二氧化碳供应的湿润培养箱中培养72小时。
将上清液转移到一个1.5mL试管中并保持在-20℃。将每个软骨样品转移到另外的含有400μL新鲜制备的木瓜蛋白酶溶液的1.5mL管中。木瓜蛋白酶溶液含有125μg/mL木瓜蛋白酶(Sigma-Aldrich，目录号P3125)、0.1M乙酸钠(Sigma-Aldrich，目录号S7899)、pH 5.5和5mM EDTA和5mM L-半胱氨酸盐酸盐(Sigma-Aldrich，目录号C7880)。将软骨样品在60℃水浴中保持摇动24小时。
将溶解产物涡旋10秒并以10,000rpm旋转2分钟。用磷酸盐缓冲液稀释上清液和溶解产物样品，并与100μL来自糖胺聚糖检测试剂盒的染料混合。用设定为525nm波长的TECAN读板仪测定来自每个孔的光密度。
数据分析：
基于标准曲线用试剂盒中提供的硫酸软骨素的剂量范围确定上清液和溶解产物中GAGs的浓度。
GAG释放的比例计算如下：
测试的化合物效果表示为用以下公式计算的抑制百分比：
在2μM和20μM浓度下式I化合物的抑制数据列于表3中。
表3式I化合物在小鼠外植体测定中的IC 50值
序号 2μM浓度下的抑制率％ 20μM浓度下的抑制率％
式I化合物 48 89
前述实施例和示例仅用于说明，并不旨在限制本公开的范围。基于本公开，对所公开的实施例的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下进行这样的改变和修改。所有引用的文献通过引用整体并入本文，而不承认它们作为现有技术。
实施例2-1：式I化合物A晶型的制备
将式I化合物(10mg,23.16μmol)溶于1mL THF中，溶清，过滤除去不溶物，静置过夜。有晶体析出，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到式I化合物的A晶型(2mg，产率：20.0％)。
实施例2-2：式I化合物A晶型的制备
将式I化合物(876mg,2.03mmol)溶于10mL无水乙醇中，未溶清，室温搅拌，反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到式I化合物的A晶型(578mg,产率：66.0％)。
其特征峰位置如表4所示，X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
DSC图谱如图2所示，吸热峰峰值280.16℃。
表4 A晶型的XRD特征峰位置
实施例2-3：式I化合物A晶型的制备
将式I所示化合物(1.5g,3.47mmol)溶于15mL无水乙醇中，未溶清，室温搅拌，反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(1188mg,产率：79.2％)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为式I化合物的A晶型。
实施例2-4：式I化合物A晶型的制备
将式I所示化合物(10.8g,25.01mmol)溶于60mL异丙醇中，搅拌未溶清，50℃下搅拌，降温至室温，继续搅拌，反应液过滤，收集滤饼，将上述湿品溶于60mL异丙醇中，搅拌未溶清，50℃下搅拌，降温至室温，继续搅拌过夜，反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(6.4g,产率：59.3％)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为式I化合物的A晶型。
实施例2-5：式I化合物A晶型的制备
将式I所示化合物A晶型(实施例4)(30mg,69.5μmol)溶于0.5mL丙酮中，搅拌未溶清，室温搅拌，反应液过滤，收集滤饼，得到产物(12mg，产率：40.0％)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为式I化合物的A晶型。
实施例2-6：式I化合物A晶型的制备
将式I所示化合物A晶型(实施例4)(30mg,69.5μmol)溶于0.5mL乙酸乙酯中，未溶 清，室温搅拌，反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(17mg，产率：56.7％)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为式I化合物的A晶型。
实施例3、A晶型影响因素实验
将式I所示化合物A晶型(实施例2-3制备所得)敞口平摊放置，考察在加热(40℃、60℃)、紫外光照(4500Lux)、高湿(RH 75％、RH 90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。实验结果见表5。
表5式I化合物A晶型影响因素实验结果
实验结论：
化合物在光照、高温、高湿条件下，物理化学稳定性良好，湿度条件对样品有影响，建议样品在干燥、密封条件下保存。
实施例4、A晶型长期加速稳定性实验
式I化合物A晶型(实施例2-3制备所得)进行3个月的长期加速稳定性考察。
实验结果见表6。
表6式I化合物A晶型长期加速稳定性实验结果：
实验结论：
在避光、密封条件下(内包装为密封袋，外用铝箔包装)，化合物在长期(25℃、60％RH)，加速(40℃、75％RH)条件下放置3个月，物理化学稳定性好。

Claims (15)

  1. 一种式I所示化合物的A晶型，
    其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.2、13.8、16.6、21.0、27.6处有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.4、11.2、13.8、14.9、16.6、17.5、18.5、21.0、22.9、27.6处有特征峰。
  3. 根据权利要求2所述的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.4、11.2、13.8、14.9、15.4、16.6、17.5、18.5、21.0、22.9、27.6处有特征峰。
  4. 根据权利要求1所述的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的式I所示化合物的A晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
  6. 一种制备如权利要求1-5任一项所述的式I所示化合物的A晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物与适量的溶剂混合，所述溶剂为有机溶剂，所述溶剂优选为四氢呋喃、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯。
  7. 一种药物组合物，包含如权利要求1-5任一项所述的式I所示化合物的A晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  8. 一种药物组合物，其通过如权利要求1-5任一项所述的式I所示化合物的A晶型， 与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备得到。
  9. 一种药物组合物的制备方法，包括将如权利要求1-5任一项所述的式I所示化合物的A晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
  10. 根据权利要求1-5任一项所述的式I所示化合物的A晶型，或根据权利要求7-8任一项所述的药物组合物在制备用于抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的药物的用途。
  11. 根据权利要求1-5任一项所述的式I所示化合物的A晶型，或根据权利要求7-8任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗涉及软骨降解和/或软骨稳态破坏的炎性病症或疾病的药物中的用途。
  12. 根据权利要求1-5任一项所述的式I所示化合物的A晶型，或根据权利要求7-8任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗关节炎的药物中的用途。
  13. 根据权利要求12所述的用途，所述关节炎选自类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和肥大性关节炎。
  14. 根据权利要求1-5任一项所述的式I所示化合物的A晶型，或根据权利要求7-8任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与ADAMTS-5和/或ADAMTS-4活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中与ADAMTS-5和/或ADAMTS-4活性相关的疾病或病症是关节炎，优选类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎或肥大性关节炎。
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