CN117794611A - 高性能微针阵列 - Google Patents
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Abstract
提供了一种生物利用度和药理学可利用率高的微针阵列。一种微针阵列，其特征在于，在由针部与基板部形成的该微针阵列中，该针部在以水溶性高分子为主成分的基剂中含有有价物质，该基板部中不含有有价物质，该基板部的基剂以非水溶性高分子为主成分。
Description
技术领域
本发明涉及高性能微针阵列。详细而言，涉及实现高有价物质吸收率与药理学效果的微针的技术领域。
背景技术
作为向皮肤表层和/或皮肤角质层的特定的场所可靠地供给药效成分的方法，微针的研究正在积极地进行着。例如，在以往的自溶解型微针中，目的物质溶解或分散于整个针，或者在针前端部溶解或分散。在有价物质为高价的情况下，使有价物质含有于微针阵列整体会导致含有于微针阵列的基板部分的有价物质浪费，因此需要有价物质仅含有于微针前端部。而且，使目的物质溶解或分散的基剂包含水溶性高分子物质，作为上述基剂，例如使用多糖类、蛋白质、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、和这些的共聚物以及这些的盐。针林立的基板部不含目的物质，但使用与构成针部的基剂同样的水溶性高分子(例如专利文献1、2)。
现有技术文献
专利文献1：日本专利第5538897号公报
专利文献2：日本特开2017-051312号公报
发明内容
发明要解决的课题
微针阵列从操作容易程度(例如，对皮肤的容易插入程度)的观点出发，优选使用全长150～1500μm左右的微针。然而，在使用涂抹器将该尺寸的微针应用在皮肤上时，针部的整体插入皮肤，水溶性高分子(基剂)在皮肤内溶解，目的物质随之转移到皮肤。此时，观察到存在于针部的后端部分的目的物质在向皮肤内扩散的同时也在基板部扩散。其结果为，针部中所含的一部分目的物质不在皮肤内扩散而是转移至基板部，而基板部在微针给药后便会从皮肤上取下，因此不会被体内吸收，实际上，就这样被废弃了。已知这种损失对于生物利用度和药理学可利用率的提升而言是一个障碍。
本发明要解决的课题在于提供一种生物利用度和药理学可利用率高的微针阵列。
用于解决课题的手段
特别是在目的物质为高价的蛋白性药物的情况下，即便是少量的损失，在商品化的时候也会成为大问题。因此，本发明人们为了解决该课题进行了研究，完成了以下详述的发明。
本发明如以下所示。
[1]一种微针阵列，其特征在于，在由针部与基板部形成的微针阵列中，该针部在以水溶性高分子为主成分的基剂中含有有价物质，该基板部中不含有有价物质，该基板部的基剂以非水溶性高分子为主成分。
[2]根据[1]所述的微针阵列，其特征在于，上述基板部的非水溶性高分子的SP值为9.0以上。
[3]根据[1]或[2]所述的微针阵列，其特征在于，上述针部的水溶性高分子的SP值与上述基板部的非水溶性高分子的SP值的差为4以下。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的微针阵列，其特征在于，上述针部呈0.02～1.5mm的长度，且呈圆锥形状、截圆锥形状、三角锥或多角锥状、或者截三角锥或截多角锥状。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的微针阵列，其特征在于，上述基板部的厚度为0.01～1.0mm。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的微针阵列，其特征在于，上述非水溶性高分子为选自乙酸纤维素、环氧树脂、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物以及丙烯酸-丙烯酸酯共聚物中的一种或一种以上。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的微针阵列，其特征在于，上述针部的前端部中含有有价物质，上述针部的根部不含有有价物质且由以非水溶性高分子为主成分的基剂形成。
[8]根据[7]所述的微针阵列，其特征在于，不含有上述有价物质且由以非水溶性高分子为主成分的基剂形成的根部的长度为上述针部整体的针长度的60％以下。
[9]一种制造方法，其为[1]～[8]中任一项所述的微针阵列的制造方法，包括以下工序：
(1)通过光刻法或精密金属加工法，准备凹型的具有微针式样的铸模的工序；
(2)将含有有价物质与基剂水溶性高分子的水溶液涂布在上述铸模表面，并使其干燥的工序；
(3)将以非水溶性高分子为主成分的基剂的包含有机溶剂的基剂溶液，涂布在上述干燥工序后的铸模表面并使其干燥的工序；以及
(4)将形成的微针阵列从上述铸模中取出的工序。
发明效果
根据本发明，为了将目的物质的损失压至最低，将基板部的基剂设为以非水溶性高分子为主成分，由此在制剂给药时基板部也不会溶胀，从而能够防止目的物质向基板部扩散。其结果为，能够实现目的物质的更高的吸收率和药理学效果。
附图说明
图1是示出本发明的微针阵列的一个例子的剖视图。
图2是示出本发明的微针阵列的另一个例子的剖视图。
图3是实施例3、4中制作的类型1的微针阵列的显微镜照片。
图4是比较例3、4中制作的类型2的微针阵列的显微镜照片。
图5是比较例5中制作的类型3的微针阵列的显微镜照片。
具体实施方式
本发明的微针阵列是由针部与基板部形成的。本发明的微针阵列的针部具有包含生物体内溶解性的物质的基剂和保持于该基剂的目的物质。本发明的微针阵列为将针部插入皮肤而使用的、通过针部的基剂溶解而使目的物质在体内被吸收的针状的制剂。在本发明的微针阵列中，目的物质保持于针部的整体或前端部，目的物质溶解或分散于将溶解或分散有目的物质的基剂固化而得到的针部。本发明的特征在于，不含有目的物质的基板部包含并不以水溶性高分子为主成分而是以非水溶性高分子为主成分的基剂。
本实施方式的皮肤应用制剂具有针状的形状，插入皮肤等体表而使用，如以下所示，详细解析在皮肤给药微针制剂时的实施方式。首先，说明作为现有技术的针部和基板部双方包含水溶性物质的情况。目的物质通过针部的基剂溶解而在体内被吸收，但由于针部的前端部到达皮肤深处的组织内水分多的位置，从而基剂迅速地在组织内溶胀、溶解，目的物质随之在皮肤内扩散。插入皮肤时，针部的后端的部分因源自与皮肤表面接近的皮肤内部的渗出液而溶胀，水分进一步通过针部的后端向基板部扩散，也使基板部溶胀。在针部的后端部分溶解的目的物质随着针部的基剂的溶胀而获得移动性，在向皮肤内扩散的同时也向溶胀了的基板部扩散。向基板部扩散的目的物质无法有效地作用于皮肤而成为了目的物质的损失。
为了将目的物质的损失压至最低，当将基板部设为非水溶性时，在制剂给药时基板部也不会溶胀，从而能够防止目的物质向基板部扩散。其结果为，能够实现目的物质的更高的吸收率和药理学效果。
作为针部和基板部的基剂，从在制剂层面上不同的高分子的相互相容性的观点出发，不优选将前者设为水溶性高分子，将后者设为非水溶性高分子。不同的高分子一般相容性差，因此会损害微针阵列的机械强度。本发明人们的研究结果发现，为了保持针部的水溶性高分子与基板部的非水溶性高分子的亲和性，当两高分子间的溶解性参数值(以下记作SP值)的差为4以下时，能够保持在实用层面上充分的机械强度。针部的水溶性高分子的SP值与基板部的非水溶性高分子的SP值的差，通常为5以下，优选为4以下，更优选为3.5以下，进一步优选为3以下。另外，SP值的差是指，在针部的水溶性高分子的SP值与基板部的非水溶性高分子的SP值中，大的一方的SP值减去小的一方的SP值而得到的值。
SP值在1950年代被提出，现在也是作为将高分子、低分子的极性数值化的参数而通用的有机物固有的数值，通过测定而求得，或是由结构取代基的计算而求得。关于由分子的结构式推算SP值的方法，存在各种文献。例如参考上田伸一等的涂料的研究No.152，P.41-46Oct.2010。参照这些文献，算出目的物的SP值。关于高分子的SP值，根据其重复单元的SP值来得到其高分子的SP值。关于共聚物的SP值，根据构成共聚物的单体的质量比来得到该共聚物的SP值。
针部的基剂的主成分为水溶性高分子。作为水溶性高分子，可以例示出蛋白质，例如胶原蛋白(或水解胶原蛋白)、明胶；多糖类，例如透明质酸、糊精、葡聚糖、蛋白聚糖、硫酸软骨素钠；羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等高分子。这些水溶性高分子中的任一种的SP值都为1 4.0以上。除此以外，作为水溶性高分子，能够使用合成高分子，例如能够使用选自聚乙烯醇(12.6)、羧基乙烯基聚合物(14.0)、聚乙烯吡咯烷酮(14.9)以及这些的共聚物和这些的盐中的至少一种。()内的数值为SP值。
另外，针部的基剂也可以全部为水溶性高分子。关于针部的基剂，只要在皮肤给药后针部溶胀而溶解，则可以含有除水溶性高分子以外的成分。水溶性高分子的含量以针部的基剂中的浓度计，优选为50质量％以上，更优选为60质量％以上，进一步优选为65质量％以上，更进一步优选为70质量％以上，特别优选为80质量％以上，最优选为90质量％以上。水溶性高分子的含量以针部的基剂中的浓度计，可以为100质量％以下，也可以为小于100质量％，也可以为98质量％以下，还可以为95质量％以下。
微针阵列的针部的基剂能够除水溶性高分子以外还含有水溶性低分子化合物。作为水溶性低分子化合物，可以举出为单糖、二糖类或多元醇、且分子量为500以下的化合物。作为单糖，可以举出葡萄糖、果糖等，作为二糖类，可以举出蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖等。作为多元醇，可以举出甘油、丙二醇(PG)、丁二醇(BG)、聚乙二醇(PEG)200、PEG400等。这些能够使用一种或一种以上。
水溶性低分子化合物的含量以针部的基剂中的浓度计，为2质量％以上且小于50质量％，优选为2质量％以上且35质量％以下。
基板部的基剂的主成分为非水溶性高分子。需要与针部的水溶性高分子有亲和性的基板部的基剂的非水溶性高分子，也需要高SP值。作为非水溶性高分子，具体而言能够使用选自乙基纤维素(10.3)、乙酸纤维素(11.0)、环氧树脂(11.2)、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物(10.0)、丙烯酸-丙烯酸酯共聚物(8.7～11.8)、聚氰基丙烯酸酯(10.7)中的至少一种。水溶性高分子多为具有12.6以上的SP值的高分子，考虑到与之的亲和性，基板部的非水溶性高分子的SP值优选为9.0以上，更优选为9.5以上。
针部的水溶性高分子与基板部的非水溶性高分子如上述那样需要高亲和性以及以此为基础的高粘接性。当两高分子间的界面的粘接性弱时，微针成型后，在向皮肤给药的时候的冲击会导致界面部剥离、微针破坏，针部向皮肤的插入变得不稳定。对于界面部的粘接强度的强弱，能够通过成型了的微针的压缩强度测定来测定针的断裂或剥离行为，从而定量地进行评价。
另外，基板部的基剂也可以全部为非水溶性高分子。关于基板部的基剂，只要在皮肤给药后基板部不会溶胀、溶解，则也可以含有其他的成分。非水溶性高分子的含量以基板部的基剂中的浓度计，优选为50质量％以上，更优选为60质量％以上，进一步优选为70质量％以上，更进一步优选为80质量％以上，特别优选为90质量％以上。非水溶性高分子的含量以基板部的基剂中的浓度计，可以为小于100质量％，也可以为95质量％以下。
在本发明的微针阵列中，也可以含有化妆品原料或药效成分，特别是高分子药效成分等有价物质。在本发明的微针阵列中，优选针部含有有价物质且基板部不含有有价物质。关于有价物质的含量，相对于针部质量适合为0.001质量％到30质量％。
作为上述化妆品原料的有价物质，例如可以举出：抗坏血酸棕榈酸酯、曲酸、4-正丁基间苯二酚(rucinol)、氨甲环酸、油溶性甘草提取物、维生素A衍生物、胎盘提取物、腺苷硫酸镁等美白成分；视黄醇、视黄酸、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、EGF、细胞培养提取物、腺苷等抗皱成分；α-生育酚、乙酸生育酚、辣椒素、壬酸香草酰胺等促进血液循环成分；覆盆子酮、月见草提取物、海草提取物等减肥成分；异丙基甲基苯酚、感光素、氧化锌等抗菌成分；维生素D2、维生素D3、维生素K等维生素类等。
作为上述高分子药效成分的有价物质，例如可以举出：生理活性肽类及其衍生物、核酸、寡核苷酸、疫苗用途的各种抗原蛋白质、细菌、病毒的片段、抗体等。
作为上述生理活性肽类及其衍生物，例如可以举出：降钙素、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺激素(PTH)、hPTH(1→34)、胰岛素、艾塞那肽(exendin)及其衍生物、促胰液素、催产素、血管紧张素、β-内啡呔、胰高血糖素、抗利尿激素、生长激素抑制索、胃泌素、促黄体激素释放激素、脑啡肽、神经降压素、心房钠尿肽、生长激素、生长激素释放激素、FGF、缓激肽、P物质、强啡肽、促红细胞生成素、促甲状腺激素、催乳素、干扰素、白细胞介素、G-CSF、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、去氨加压素、生长调节素、内皮素、以及这些的盐等。作为抗原蛋自质，可以举出流感病毒抗原、HBs表面抗原、HBe抗原等，作为抗体，可以举出提供给抗体药的各种多克隆抗体以及单克隆抗体等。
本发明的微针阵列由针部与基板部形成。
针部呈0.02～1.5mm的长度，优选0.1～1.0mm的长度。作为针部的形状，可以举出圆锥形状、截圆锥形状、三角锥或多角锥状、或者截三角锥或截多角锥状。
基板部呈0.01～1.0mm的厚度，优选0.05～0.4mm的厚度。
本发明的微针阵列中，针部中含有有价物质，但也可以是针部的前端部中含有有价物质，且针部的根部中不含有有价物质。此时，针部的根部期望由以非水溶性高分子为主成分的基剂形成。作为上述非水溶性高分子，能够使用与基板部的基剂中所使用的非水溶性高分子同样的非水溶性高分子。
在本发明的微针阵列的针部由前端部与根部形成的情况下(例如，参照图2)，前端部的长度为0.01～1.4mm，优选为0.1～1.2mm。根部的长度为针部整体的针长度的60％以下，为0.05～0.7mm，优选为0.1～0.3mm。
微针阵列的制造方法
本发明的微针阵列的制造方法，包括以下工序(1)～(4)。
(1)通过光刻法或精密金属加工法，准备凹型的具有微针式样的铸模的工序。
作为工序(1)中的光刻法和精密金属加工法，能够使用该技术领域中公知的方法。
(2)将含有有价物质与基剂水溶性高分子的水溶液(含有有价物质与水溶性高分子的水溶液)涂布在上述铸模表面，并使其干燥的工序。
进行工序(2)时，通过加压、减压、离心等能够有效帮助水溶液向铸模凹部填充。在涂布于铸模表面的水溶液(涂布液)充分干燥前，刮取铸模表面上的半固体。如果在涂布液基本干燥的状态刮取铸模表面部，则含有有价物质的针部的比例大，如果涂布液的干燥时间短，则得到所形成的微针的含有有价物质的针部的比例小的微针阵列。
(3)将以非水溶性高分子为主成分的基剂的、包含有机溶剂的基剂溶液(含有非水溶性高分子与有机溶剂的基剂溶液)涂布在上述干燥工序后的铸模表面并使其干燥的工序。
(4)将形成的微针阵列从上述铸模中取出的工序。
实施例
以下，通过下述实施例对本发明进行详细说明。这些实施例仅为用于对本发明进行具体说明的例子，本发明的范围不被限定于这些实施例。
铸模的制造
在制作微针阵列时，首先通过向感光性树脂进行光照射的光刻法形成给定形状的微针式样后，通过电铸加工制造形成了转印有给定形状的微针式样的微针形成用凹部的铸模。
该铸模的微针形成用凹部是入口直径为0.2～0.5mm、底部直径为0.02～0.1mm、深度为0.02～1.5mm的圆锥形状，且以0.3～1.0mm的间隔排列为格子状。是面积为10x10cm的正方形。
通过该铸模形成的微针阵列的截面形状的一个例子示于图1。各微针是针部根部的直径(b)0.3mm、针部前端直径(c)0.04mm、针部长度(a)0.8mm的截圆锥状，且以0.6mm的间隔(d)排列为格子状。在将该微针阵列形成为圆形时，1cm2中包含约250个针部4。基板部3由与针部4不同的高分子形成，其厚度(e)为0.4mm。以下，将该形状的微针阵列记作800-MN。
通过该铸模形成的微针阵列的截面形状的另一个例子示于图2。各微针的形状与图1的微针阵列相同，但图2的针部4的根部由与构成基板部3的高分子相同的高分子形成，因此针部前端部与针部根部由不同的高分子形成。含有有价物质的针部前端部的长度短于0.8mm。
微针阵列的制作
使用制造的铸模，制作表1所示组成的实施例1、2以及比较例1、2的800-MN微针阵列。
使用800-MN成型用铸模成型针部。制备为表1中所示针部的材料的水溶液(含有有价物质、基剂水溶性高分子以及溶剂的溶液)，将该水溶液流延至800-MN铸模中。接着，在1.0KPa的压力下使其干燥1小时后取出，通过刮取除去铸模表面上的半固体。在凹部中残留含有有价物质的基剂的浓水溶液。然后，将为基板部的材料的基剂溶液(含有基剂的溶液)流延至铸模表面，使干燥后的基板部的厚度为0.4mm，在1.0KPa的压力下使其干燥12小时。通过将在金属模具表面形成的微针阵列从金属模具剥离而取出微针阵列，冲裁为10mm的圆形，制成微针贴片。在实施例2、比较例1中佐米曲普坦的含量，由从制作的微针贴片中提取有价物质后测定的药剂浓度确定，为约450μg。
作为参考例，也进行450μg的佐米曲普坦皮下注射，通过随时间经过地进行采血来测定血液中浓度。
[表1]
评价
(1)成型性
将制作的微针贴片进行显微镜观察，评价针的成型性。
(2)性能评价
将以佐米曲普坦作为有价物质的微针贴片(实施例2以及比较例1)通过涂药器给药至Wistar系大鼠(6～8周龄)的腹部，30分钟后取出。在0(给药前)、15、30、60、120、180、300、420分钟后进行采血，测定佐米曲普坦的血液中浓度，求得血液中浓度～时间曲线，计算生物利用度(BA)。为了进行比较，也求得皮下注射给药以及经口给药相关的血液中浓度～时间曲线。全部试验设为N＝3，求得其平均值。
结果
结果示于表2。
[表2]
比较例1中BA值低的理由被认为是由于，溶解于针后端部的目的物质随着体内水分导致的针部的基剂以及基板部的基剂的溶胀，获得移动性而向皮肤内扩散，同时也向溶胀了的基板部扩散。另外将转移至基板部的药物进行提取定量，结果为28％。
比较例2中针部的基剂的高分子与基板部的基剂的高分子的极性差异大、相容性小，因此在将微针阵列从金属模具中取出时从其接合部发生了损坏。
微针阵列的制作2
在制作微针阵列时，首先通过向感光性树脂进行光照射的光刻法形成给定形状的微针式样后，通过电铸加工制造形成了转印有给定形状的微针式样的微针形成用凹部的铸模。
该铸模的微针形成用凹部是入口直径为0.2～0.5mm、底部直径为0.02～0.1mm、深度为0.02～1.5mm的圆锥形状，且以0.3～1.0mm的间隔排列为格子状。是面积为10x10cm的正方形。
在本实验中，使用具有使针长度形成为0.9mm、针间隔形成为0.75mm、针根部直径形成为0.3mm、针形状形成为圆锥形的凹陷的塑料铸模。
将含有0.05质量％的红色色素(新胭脂红(New coccine)富士胶片和光纯药(株)制)的聚乙烯醇或透明质酸水溶液填充至铸模的凹陷内，进行干燥。接着，向干燥后的铸模内，将形成基板部的各种高分子以水或有机溶剂的溶液的形式进行填充，然后通过20分钟的离心处理实现与针部的一体化。然后，使其干燥12小时，从铸模中取出微针阵列，通过显微镜观察微针阵列的状态。制作的微针阵列(实施例3、4以及比较例3-5)的特性示于表3。另外，水溶性高分子的溶剂设为水。此外，得到的微针阵列的基板部的厚度为0.3～0.5mm。
[表3]
使用各种基板部的高分子制作了不同的微针阵列，但得到的微针阵列大致分为以下三种。
类型1
如图3所示，针部与基板部完全一体化。针部的色素没有向基板部扩散而是止于针部。实现了本发明的目的。
类型2
如图4所示，针部与基板部完全一体化。然而，针部的色素向基板部扩散了。此时，在针部中填充的药物为水溶性的情况下，在微针阵列的干燥工序中药物向由水溶性高分子形成的基板部扩散，结果是针部的药物浓度减少，因此不合适。
类型3
如图5所示，在将微针阵列从铸模中取出时，针部残留在铸模内，没有实现与基板部的完全一体化(图5的左半部分)。这是由于针部与基板部的高分子间的极性的差大，二者的亲和性小。
附图标记说明
3 基板部
4 针部
Claims (9)
1.一种微针阵列，其特征在于，在由针部与基板部形成的微针阵列中，
该针部在以水溶性高分子为主成分的基剂中含有有价物质，
该基板部中不含有有价物质，该基板部的基剂以非水溶性高分子为主成分。
2.根据权利要求1所述的微针阵列，其特征在于，所述基板部的非水溶性高分子的SP值为9.0以上。
3.根据权利要求1或2所述的微针阵列，其特征在于，所述针部的水溶性高分子的SP值与所述基板部的非水溶性高分子的SP值的差为4以下。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的微针阵列，其特征在于，所述针部呈0.02mm～1.5mm的长度，且呈圆锥形状、截圆锥形状、三角锥或多角锥状、或者截三角锥或截多角锥状。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的微针阵列，其特征在于，所述基板部的厚度为0.01mm～1.0mm。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的微针阵列，其特征在于，所述非水溶性高分子为选自乙酸纤维素、环氧树脂、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物以及丙烯酸-丙烯酸酯共聚物中的一种或一种以上。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
所述针部的前端部中含有有价物质，
所述针部的根部不含有有价物质且由以非水溶性高分子为主成分的基剂形成。
8.根据权利要求7所述的微针阵列，其特征在于，不含有所述有价物质且由以非水溶性高分子为主成分的基剂形成的根部的长度为所述针部整体的针长度的60％以下。
9.一种制造方法，其为权利要求1～8中任一项所述的微针阵列的制造方法，包括以下工序：
(1)通过光刻法或精密金属加工法，准备凹型的具有微针式样的铸模的工序；
(2)将含有有价物质与基剂水溶性高分子的水溶液涂布在所述铸模表面，并使其干燥的工序；
(3)将以非水溶性高分子为主成分的基剂的、包含有机溶剂的基剂溶液，涂布在所述干燥工序后的铸模表面并使其干燥的工序；以及
(4)将形成的微针阵列从所述铸模中取出的工序。
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