CN117794526A - 用于抗氧化剂和抗炎治疗剂的组合物和方法 - Google Patents

用于抗氧化剂和抗炎治疗剂的组合物和方法 Download PDF

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CN117794526A
CN117794526A CN202280055268.8A CN202280055268A CN117794526A CN 117794526 A CN117794526 A CN 117794526A CN 202280055268 A CN202280055268 A CN 202280055268A CN 117794526 A CN117794526 A CN 117794526A
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G·L·阿拉尔迪
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Abstract

本发明涉及用于抗氧化剂和抗炎治疗剂的组合物和方法。

Description

用于抗氧化剂和抗炎治疗剂的组合物和方法
联邦资助声明
本发明是在政府支持下根据由国家老龄化研究所(Nationnal Institutes onAging)分别授予的授权号1R43AG063560-01和授权号R44AG056181完成的。政府享有本发明的一定权利。
背景技术
DYRK1A是DYRK家族的成员，并且它影响tau磷酸化和tau神经原纤维缠结的形成。另外，DYRK1A改变APP磷酸化并诱导β淀粉样蛋白(Aβ)产生，并且在神经退行性疾病中海马体中的DYRK1A表达增加。此外，DYRK1A与神经炎症强相关。这些发现支持了DYRK1A作为用于预防或治疗多种疾病的潜在靶标。
发明内容
在另一方面，本公开提供了式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-OC(O)(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R5和R9各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R7是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R6和R8各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
X是O或C；
Y是O或NH；并且
Z是其中
R10和R14各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R12是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R11和R13各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
或者Z是其中
n是0-4；并且
每个R15独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R16是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R17是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一个实施方式中，所述式I化合物不是(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满(chroman)-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸酯、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯、(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二氟苯甲酸酯或(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯。
在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的本公开的一种或多种化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂。
在另一方面，本公开提供了一种鼻内药物组合物，其包含以1-40wt％的组合量存在的如本文所述的本公开的一种或多种化合物，和以下中的一种或多种：
以0.1-20wt％的量存在的渗透增强剂；
以0.1-20wt％的量存在的螯合剂/抗氧剂；
以1-30wt％的量存在的保湿剂；以及
以0.03-2wt％的量存在的防腐剂；
其中所述组合物的pH是4.0-6.5。
在另一方面，本公开提供了治疗或限制氧化应激和/或炎症的方法，所述氧化应激和/或炎症包括但不限于与神经学障碍或病毒感染相关的氧化应激和/或炎症。此类方法包括向有需要的受试者施用如本文所述的本公开的一种或多种化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。
在另一方面，本公开提供了一种用于抑制DYRK1A的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如本文所述的本公开的一种或多种化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。
本公开的另外方面将从本文的公开内容中显而易见的。
附图说明
附图是为了提供对本公开的组合物和方法的进一步理解而被包括，并且并入本说明书并构成本说明书的一部分。附图展示出了本公开的一个或多个实施方式，并且与描述一起用于解释本公开的原理和操作。
图1是示出了本文所述的化合物40在慢性进行性实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的MOG35-55诱导的鼠类模型中的功效的图。
图2是将本文所述的化合物40对慢性进行性实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)治疗性模型的组织学标志物的效应的图。
图3是示出了本文所述的化合物68对脂多糖诱导的TNF-α炎症模型中TNF-α水平的海马体水平的效应的图。(*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；相对于G2媒介物)
图4是示出了本文所述的化合物68对脂多糖诱导的TNF-α炎症模型中TNF-α的血浆水平的效应的图。(*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；相对于G2媒介物)
图5是示出了本文所述的化合物68对脂多糖诱导的TNF-α炎症模型中海马体组织中的pTau水平的效应的图。
具体实施方式
在描述所公开的过程和材料之前，应当理解本文所述的方面并不局限于具体实施方式。因此，它们当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语是仅仅出于描述具体方面的目的，并且除非本文明确定义，否则不旨在是限制性的。
如本文所公开的，式I化合物在体内有效治疗或限制氧化应激和/或炎症(例如，在显著降低的治疗剂量下，增加总体安全性并显著降低毒性)。另外，本发明人注意到本文所述的高生物可利用化合物可以有利地用于中枢神经系统以外的适应症。因此，本公开的化合物在治疗或限制与氧化应激和/或炎症相关的疾病中特别有用，所述氧化应激和/或炎症包括但不限于神经学障碍和病毒感染。
治疗性应用
因此，本公开的一个方面提供了一种用于治疗或限制氧化应激和/或炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)；或药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂(即，如本文在其他方面描述的)；或鼻内药物组合物，所述鼻内药物组合物包含一种或多种式I化合物(即，如本文在其他方面描述的)。
本公开的一个方面提供了一种中枢神经系统障碍、肿瘤、糖尿病、肥胖症或全身性障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)；或药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂(即，如本文在其他方面描述的)；或鼻内药物组合物，所述鼻内药物组合物包含一种或多种式I化合物(即，如本文在其他方面描述的)。
本公开的一个方面提供了一种治疗或限制神经学障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)；或药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂(即，如本文在其他方面描述的)；或鼻内药物组合物，所述鼻内药物组合物包含一种或多种式I化合物(即，如本文在其他方面描述的)。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，神经学障碍选自多发性硬化症、脑桥中央髓鞘溶解症、急性播散性脑脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、感染后脑脊髓炎、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、德维克氏(Devic's)病、巴洛氏同心性硬化症(Balo's concentric sclerosis)、脑白质营养不良、视神经炎、横贯性脊髓炎、脑性瘫痪、脊髓损伤、年龄相关性髓鞘质缺乏症、唐氏综合症、阿尔茨海默氏(Alzheimer’s)病、帕金森(Parkinson)障碍、沙勒瓦-萨格奈(Charlevoix-Saguenay)共济失调(ARSACS)以及外周神经系统中的获得性和遗传性神经病。
本公开的一个方面提供了一种用于治疗或限制葡萄膜炎的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)；或药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂(即，如本文在其他方面描述的)；或鼻内药物组合物，所述鼻内药物组合物包含一种或多种式I化合物(即，如本文在其他方面描述的)。葡萄膜炎是指发生在葡萄膜(即，虹膜、睫状体和脉络膜)及其邻近结构(包括角膜、玻璃体、视网膜和视神经)的各种眼内炎症性疾病。在不及时诊断和治疗眼部慢性炎症的情况下，将导致白内障、青光眼、角膜病变、黄斑水肿或甚至永久性视力丧失。基于解剖框架的炎症受累，国际葡萄膜炎研究组(the International Uveitis StudyGroup)(IUSG)将葡萄膜炎分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。尽管努力寻找用于葡萄膜炎的治疗法，但没有一种新的药剂能够代表完美的唯一治疗法，每种药剂具有特定的副作用。仍然需要研究来改善针对葡萄膜炎的治疗的效率和安全性。由于葡萄膜炎的病因，使用抗炎剂已被视为治愈葡萄膜炎的可行途径。靶向新颖途径的抗炎剂将为葡萄膜炎患者提供另一种急需的治疗选择。
DYRK1A是一种已在各种治疗领域中暗示为重要的药物靶标的酶，所述各种治疗领域包括神经学障碍(例如，唐氏综合征、阿尔茨海默氏病)、肿瘤学和2型糖尿病(例如，胰腺β细胞扩增)。相当大且越来越多的证据体表明DYRK1A在炎症中的作用。最近，已显示DYRK1A磷酸化细胞周期蛋白D1，导致细胞中p21的减少并最终降低核因子红系细胞2相关因子2(Nrf2)(一种诱导参与抗氧化途径的基因的表达，从而降低ROS水平的转录因子)的表达。DYRK1A抑制剂可以增强神经保护性p21-Nrf2途径，并且通过抑制由神经炎症引起的促炎细胞因子产生来有助于神经元存活。DYRK1A抑制剂还可以通过靶向其他必需蛋白质如GFAP和STAT来减轻炎症。在不希望受理论束缚的情况下，目前假设通过降低DYRK1A活性，将可能减少眼部炎症并且治愈葡萄膜炎。有利地，目前所公开的化合物通过多种作用机制与优异安全性概况的组合而相对于常规疗法具有增强的功效。
本公开的一个方面提供了一种用于治疗或限制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)(例如，治疗或限制非就这些脂肪性肝炎)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)；或药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂(即，如本文在其他方面描述的)；或鼻内药物组合物，所述鼻内药物组合物包含一种或多种式I化合物(即，如本文在其他方面描述的)。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最普遍的肝病，并且目前尚无针对其批准的药物疗法。已显示维生素E(一种抗氧化剂)和吡格列酮(一种II型抗糖尿病药物)对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(一种进行性NAFLD)赋予益处，但具有限制其效用的复合问题。被批准用于II型糖尿病(T2D)GLP-1RA和SGLT2抑制剂在NASH中同样显示出一些功效。在不希望受理论束缚的情况下，目前据信本文所述的化合物可以作为双特异性酪氨酸(Y)磷酸化调控激酶(DYRK)的有效和选择性负变构调节剂。
DYRK1A已在各种治疗领域中暗示为重要的药物靶标，所述各种治疗领域包括神经学障碍(例如，唐氏综合征、阿尔茨海默氏病)、肿瘤学和T2D(例如，胰腺β细胞扩增)。相当大且越来越多的证据体表明DYRK1A和亲密家族成员DYRK1B在NAFLD发病机制中的作用。值得注意的是，因为DYRK1A磷酸化激活T细胞的核因子(NFAT)，所有DYRK1A抑制剂可以诱导β细胞增殖并降低血糖水平。此外，DYRK1A磷酸化细胞周期蛋白D1，从而降低p21并最终降低核因子红系细胞2相关因子2(Nrf2)(一种诱导参与抗氧化途径的基因的表达并且因此降低ROS水平的转录因子)的表达。DYRK1A抑制剂增强神经保护性p21-Nrf2途径，并且通过抑制由神经炎症引起的促炎细胞因子产生来有助于神经元存活。DYRK1A抑制剂还通过靶向其他必需蛋白质如GFAP和STAT来减轻炎症。糖尿病、氧化应激和炎症全部是NAFLD的病理特征。最近，DYRK1B也显现为肝病的重要靶标。DYRK1B在NASH中高度表达，激活mTORC2，并且引起高甘油三酯血症、脂肪肝和肝脏胰岛素抵抗(IR)。此外，DYRK1B通过抑制肝星状细胞(HSC)中的胶原蛋白产生而是肝纤维化的潜在治疗性靶标。Avanti Biosciences声称，通过降低DYRK1A/B活性，将可能干预NAFLD发病机制并且减缓或停止疾病进展。与当前疗法相比，DYRK1A/B抑制剂的预期优势是基于其多种作用机制与优异安全性概况的组合。
本公开的一个方面提供了一种治疗或限制病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)；或药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂(即，如本文在其他方面描述的)；或鼻内药物组合物，所述鼻内药物组合物包含一种或多种式I化合物(即，如本文在其他方面描述的)。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，病毒感染是冠状病毒感染。在其他实施方式中，病毒感染是β-冠状病毒感染。在一个这种实施方式中，β-冠状病毒选自由以下组成的组：人类冠状病毒HKU1、SARS-CoV(包括但不限于SARS-CoV-2)和MERS-CoV在另一个实施方式中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，受试者患有病毒感染或“有患病毒感染的风险”。在某些实施方式中，“有风险”的受试者是免疫缺陷的(例如，由于包括营养不良、药物成瘾(drug additiction)、酒精重度的状况和某些疾病状态(诸如糖尿病和AIDS))或有暴露于病毒的增加风险(例如，医疗保健工作者、紧急情况的第一响应者、以其他方式暴露于病毒的受试者等)。
在某些实施方式中，本文所述的方法可以经由特异性受体拮抗作用治疗或限制氧化应激和/或炎症。例如，在某些实施方式中，本文所述的方法可以抑制COX(例如，COX-2)。本发明人注意到COX-2在脑部中具有广泛的抗炎活性。在另一个实例中，在某些实施方式中，本文所述的方法可以抑制DYRK1A。本发明人注意到对DYRK1A的抑制可以导致核因子红系因子2相关因子2(Nrf2)的上调，所述Nrf2调节病毒诱导的氧化应激、ROS生成和疾病发病机制，这些在病毒生命周期中至关重要。此外，Nrf2可以降低可以作为冠状病毒表面刺突糖蛋白的受体的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体的表达。
因此，本公开的一个方面提供了一种用于抑制COX-2的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)；或药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂(即，如本文在其他方面描述的)；或鼻内药物组合物，所述鼻内药物组合物包含一种或多种式I化合物(即，如本文在其他方面描述的)。
因此，本公开的另一个方面提供了一种用于抑制DYRK1A的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)；或药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂(即，如本文在其他方面描述的)；或鼻内药物组合物，所述鼻内药物组合物包含一种或多种式I化合物(即，如本文在其他方面描述的)。
有利地，本发明人注意到本文所述的方法可以抑制在患有唐氏综合征的受试者中的过表达的DYRK1A。所述方法可以改善突触可塑性和/或延迟阿尔茨海默氏病病变(包括tau过度磷酸化)的发作。因此，在某些实施方式中，本文所述的方法可以治疗或限制唐氏综合征和/或阿尔茨海默氏病。在某些所需的实施方式中，本文所述的方法可以在患有唐氏综合征的受试者中治疗或限制阿尔茨海默氏病(例如，唐氏综合征相关阿尔茨海默氏病)。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，施用包括(例如，如本文在其他方面描述的药物组合物的)口服施用或鼻内施用。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，施用是包含一种或多种式I化合物的鼻内药物组合物(即，如本文在其他方面描述的)。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，式I化合物是下表1的化合物。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，式I化合物选自下表1的化合物9-23、25-37和39-81。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，式I化合物是(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯；(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-4,5-二羟基苯甲酸酯；(2S,3R)-2-(2-氟-3,4,5-三羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；(2S,3R)-2-(2-氟-3,4,5-三羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；(2S,3R)-2-(2-氟-4,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-4,5-二羟基-3-甲氧基苯甲酸酯；(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；或(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯。在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，式I化合物是(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯。在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，式I化合物是(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯。
化合物
如上所提供的，本公开的一个方面提供了式I化合物。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，式I化合物不是(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸酯、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯、(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二氟苯甲酸酯、(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，化合物具有式I-A或式I-B
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，X是O。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，Y是O。例如，在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，X和Y各自是O。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、-OH、C1-C10烷氧基、-OC(O)(C1-C10烷基)或-OC(O)NH(C1-C10烷基)。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R1和R3各自独立地是-OH、C1-C10烷氧基、-OC(O)(C1-C10烷基)(例如-OC(O)(C1-C6烷基))或-OC(O)NH(C1-C10烷基)(例如，-OC(O)NH(C1-C6烷基))；并且R2和R4各自是氢。在某些此类实施方式中，R1的-OH，R3的-OC(O)(C1-C10烷基)(例如，-OC(O)(C1-C6烷基))或-OC(O)NH(C1-C10烷基)(例如，-OC(O)NH(C1-C6烷基))并且R2和R4各自是氢。在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，R1和R3各自独立地是-OH；并且R2和R4各自是氢。在某些此类实施方式中，化合物具有式I-A或式I-B。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R5和R9各自独立地是氢、-F或-OH。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R5和R9各自独立地是氢或-F；并且R5和R9中的至少一个是氢。在某些此类实施方式中，R5是-F并且R9是氢。在某些此类实施方式中，R5和R9各自是氢。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R7是-OH、C1-C10烷氧基、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CO(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R7是-OH、C1-C10烷氧基(例如，C1-C4烷氧基)或-CONH(C1-C10烷基)(例如，-CONH(C1-C4烷基))。在某些此类实施方式中，R7是C1-C4烷氧基(例如，甲氧基)或-CONH(C1-C4烷基)。在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，R7是-OH。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R6和R8各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R6和R8各自独立地是氢或-OH；并且R6和R8中的至少一个是-OH。在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，R6是氢并且R8是-OH。在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，R6和R8各自是-OH。在某些此类实施方式中，R7是-OH。
例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R5和R9各自独立地是氢或-F；R7是-OH；R6和R8各自独立地是氢或-OH；R5和R9中的至少一个是氢；并且R6和R8中的至少一个是-OH。在某些此类实施方式中，R5是-F并且R9是氢。在某些此类实施方式中，R5和R9各自是氢。在某些此类实施方式中，R6是氢并且R8是-OH。在某些此类实施方式中，R6和R8各自是-OH。在某些此类实施方式中，R1和R3各自独立地是-OH；并且R2和R4各自是氢。在某些此类实施方式中，化合物具有式I-A。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，Z是R10和R14各自独立地是氢、-F或-OH；R12是-OH、C1-C10烷氧基、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CO(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；并且R11和R13各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R10和R14中的至少一个是-F。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R12是-OH。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R11和R13中的至少一个是-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R10、R11和R12各自是-OH。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R13和R14各自是氢。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R13和R14各自是-OH。
例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，化合物具有式II
在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，化合物具有式II-A或式II-B
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R1和R3各自是-OH；并且R2和R4各自是氢。因此，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，化合物具有式III、式III-A或式III-B
令人惊讶地，本发明人已确定在某些此类实施方式(例如，具有式II、II-A、II-B、III、III-A和III-B的化合物)中，取代基R5-R9和R10-R14的身份相对于化合物对DYRK1A的抑制特性可以是可互换的。也就是说，本发明人注意到下面鉴定的R10-R14的某些所需构型在某些实施方式中同样可用作R5-R10的对应构型。
因此，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R5、R9、R10和R14中的至少一个(例如，或一个或两个)不是氢。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R5、R9、R10和R14各自独立地是氢、卤素或-OH。
有利地，本发明人已确定在R5、R9、R10和R14中的一个或多个处被氟取代的具有式II(例如，式II-A、式III、式III-A)的化合物可以具有显著改善的抑制特性(例如，相对于缺乏氟取代的对应化合物相比，针对DYRK1A的活性的2-3倍改善)。因此，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，(例如，或一个或两个)R5、R9、R10和R14中的至少一个是-F。在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，R5、R9、R10和R14各自独立地是氢或-F，并且R5、R9、R10和R14中的一个或两个是-F。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R7和R12各自独立地是-OH、C1-C10烷氧基、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CO(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R7是-OH或C1-C10烷氧基(例如，C1-C4烷氧基)。在某些此类实施方式中，R7是-OH。在其他此类实施方式中，R7是C1-C4烷氧基(例如，甲氧基)。在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，R7和R12各自独立地是-OH或C1-C10烷氧基(例如，C1-C4烷氧基)。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R6、R8、R11和R13各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R6、R8、R11和R13中的至少一个(例如，一个或两个)是C1-C6烷氧基(例如，C1-C4烷氧基)或C1-C6卤代烷氧基(例如，C1-C4卤代烷氧基)。在某些此类实施方式中，R6、R8、R11和R13中的一个或两个是C1-C4烷氧基(例如，甲氧基)。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R7、R8、R11和R12各自是-OH；并且R13是-OH、C1-C6烷氧基(例如，C1-C4烷氧基)或C1-C6卤代烷氧基(例如，C1-C4卤代烷氧基)。在某些此类实施方式中，R13是-OH。在其他此类实施方式中，R13是C1-C4烷氧基(例如，甲氧基)。
有利地，本发明人已确定本文所述的化合物(例如，具有式II、II-A、III或III-A的化合物)针对DYRK1A抑制的抑制性效力在以下情况下令人惊讶地高：R5-R9和R10-R14中的至少一个包括位于氧基取代基(例如像-OH、烷氧基或卤代烷氧基)对位的氟取代基。因此，在如本文在其他方面描述的某些所需实施方式中，R5、R9、R10和R14中的至少一个是-F，其位于选自-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的取代基的对位。在某些此类实施方式中，R5、R9、R10和R14中的至少一个是-F，其位于选自-OH或C1-C6烷氧基(例如，C1-C4烷氧基)的取代基的对位。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R13是-OH、C1-C6烷氧基(例如，C1-C4烷氧基)或C1-C6卤代烷氧基(例如，C1-C4卤代烷氧基)；并且R10是-F。在某些此类实施方式中，R13是-OH。在其他此类实施方式中，R13是C1-C4烷氧基(例如，甲氧基)。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R1、R3、R7、R8、R11和R12各自是-OH；R2、R4和R9各自是氢；R6和R13各自是-OH、C1-C6烷氧基(例如，C1-C4烷氧基)或C1-C6卤代烷氧基(例如，C1-C4卤代烷氧基)；并且R5、R10和R14中的至少一个是-F。在某些此类实施方式中，R6和R13各自是-OH或C1-C4烷氧基(例如，甲氧基)。在某些此类实施方式中，R6是-OH并且R13是C1-C4烷氧基(例如，甲氧基)。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R5和R14各自是氢并且R10是-F。在某些此类实施方式中，化合物具有式III-A或式III-B。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R1、R3、R7和R12各自是-OH；R2、R4和R9各自是氢；R5 、R13和R14各自独立地是氢或-F；R6和R8各自独立地是氢或-OH；并且R10和R11各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基(例如，C1-C4烷氧基)或C1-C6卤代烷氧基(例如，C1-C4卤代烷氧基)。在某些此类实施方式中，R5是氢并且R14是-F。在其他此类实施方式中，R5和R14各自是氢。在某些此类实施方式中，R6是氢并且R8是-OH。在其他此类实施方式中，R6和R8各自是-OH。在某些此类实施方式中，R13是氢和R10并且R11各自独立地是-OH或C1-C4烷氧基(例如，甲氧基)。在某些此类实施方式中，化合物具有式III-A或式III-B。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，R1、R3、R6、R7、R8、R10、R11和R12各自是-OH；并且R2、R4、R5、R9、R13和R14各自单独地是氢或-F。在某些此类实施方式中，R2、R4、R5、R9、R13和R14各自是氢。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，Z是 n是0-2；并且每个R15独立地是-NH2、-OH或C1-C6烷氧基。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，Z是在另一个实例中，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，Z是并且每个R15独立地是-NH2或-OH。在另一个实例中，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，Z是并且每个R15独立地是-NH2或-OH。在某些此类实施方式中，R1和R3各自是-OH；并且R2和R4各自是氢。在某些此类实施方式中，R5和R9各自独立地是氢或-F；R7是-OH；R6和R8各自独立地是氢或-OH；R5和R9中的至少一个是氢；并且R6和R8中的至少一个是-OH。在某些此类实施方式中，化合物具有式I-A。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，Z是并且R16是氢或-OH。在某些此类实施方式中，R1和R3各自是-OH；并且R2和R4各自是氢。在某些此类实施方式中，R5和R9各自独立地是氢或-F；R7是-OH；R6和R8各自独立地是氢或-OH；R5和R9中的至少一个是氢；并且R6和R8中的至少一个是-OH。在某些此类实施方式中，化合物具有式I-A。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，Z是 在某些此类实施方式中，R1和R3各自是-OH；并且R2和R4各自是氢。在某些此类实施方式中，R5和R9各自独立地是氢或-F；R7是-OH；R6和R8各自独立地是氢或-OH；R5和R9中的至少一个是氢；并且R6和R8中的至少一个是-OH。在某些此类实施方式中，化合物具有式I-A。
具有式I的某些化合物提供于表1中。
表1
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，式I化合物选自表1的化合物9-23、25-37和39-81。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，式I化合物是化合物40、41、46、47、48、50、51、55、59、68或81。例如，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，式I化合物是化合物68。在另一个实例中，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，式I化合物是化合物81。
药物组合物
在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含一种或多种如本文所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂。载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂的确切性质将取决于组合物的所需用途。
在某些实施方式中，药物组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂。例如，在某些此类实施方式中，药物组合物包含一种或多种具有式II(例如，式II-A或式II-B)或式III(例如，式III-A或式III-B)的化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)，以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂。
包含化合物的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、囊封、包埋或冻干方法来制造。药物组合物可以以常规方式使用有利于将化合物加工成可以在药学上使用的制剂的一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂来配制。
化合物可以以药物组合物本身，或以水合物、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐的形式进行配制，如先前所述的。典型地，此类盐比相应的游离酸和碱更易溶于水溶液，但是也可以形成比相应的游离酸和碱具有更低的溶解度的盐。
药物组合物可以采取适于包括例如局部、眼部、口服、经颊、全身、鼻内(例如，如下文更详细描述的)、注射、透皮、直肠、阴道等的几乎任何施用方式的形式，或适于通过吸入或吹入施用的形式。
对于局部施用，可以将化合物配置为如本领域熟知的溶液、凝胶、软膏、霜剂、悬浮液等。全身性配制品包括为通过注射(例如，皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)施用而设计的那些，以及透皮、经粘膜、口服或肺部施用而设计的那些。
有用的可注射制剂包括活性化合物在水性或油性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。组合物还可以包含配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于注射的配制品可以以单位剂型呈现，例如，在安瓿或在多剂量容器中，并且可以包含添加的防腐剂。可替代地，可注射配制品可以以用于在使用之前用合适的媒介物重构的粉末形式提供，所述媒介物包括但不限于无菌的不含热原的水、缓冲剂、右旋糖溶液等。为此，可以将活性化合物通过任何本领域已知的技术(诸如冻干)来干燥，并且在使用之前重构。
对于口服施用，药物组合物可以采取通过常规手段用药学上可接受的赋形剂制备的例如锭剂、片剂、胶囊剂的形式，所述药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如，月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法例如用糖、膜或肠溶包衣来包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用之前用水或其他合适的媒介物构造的干燥产品。此类液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂制备，所述药学上可接受的添加剂诸如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油性酯、乙醇、cremophoreTM或分馏植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。制剂还可以酌情包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
如所熟知的，用于口服施用的制剂可以合适地配制以给出化合物的控制释放。对于经颊施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。对于直肠和阴道施用途径，可以将化合物配制为包含常规栓剂基质(诸如可可脂或其他甘油酯)的溶液(用于滞留型灌肠剂)栓剂或软膏。
对于鼻内施用或通过吸入或吹入施用，化合物可以使用合适的推进剂从加压包装或喷雾器中以气溶胶喷雾剂的形式便利地被递送，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀门以便递送计量的量来确定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如，包括明胶的胶囊和药筒)可以配制成包含化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
对于眼部施用，可以将化合物配制为适于向眼睛施用的溶液、乳液、悬浮液等。适于向眼睛施用化合物的多种媒介物是本领域已知的。
对于延长递送，可以将化合物配制为用于通过植入或肌内注射施用的贮库制剂。化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制为微溶的衍生物，例如被配制为微溶的盐。可替代地，可以使用制造为缓慢释放化合物用于经皮吸收的粘附盘或贴片的透皮递送系统。为此，可以使用渗透增强剂以有利于化合物的透皮渗透。
可替代地，可以采用其他药物递送系统。脂质体和乳液是可以用于递送化合物的递送媒介物的熟知的实例。还可以采用某些有机溶剂(诸如二甲基亚砜(DMSO))，但通常是以更大的毒性为代价。
如果需要，药物组合物可以呈现于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可以包括含有化合物的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。
本文所述的化合物或其组合物将通常以有效实现预期结果的量，例如以有效治疗或限制所治疗的具体疾病的量来使用。
所施用的化合物的量将取决于多种因素，包括例如所治疗的具体适应症、施用方式、所需益处是预防性的还是治疗性的、所治疗的适应症的严重程度和患者年龄和体重、特定化合物的生物利用率、在所选择施用途径下成为活性药物化合物的转化率和效率等。
针对特定用途和施用方式对化合物的有效剂量的确定完全在本领域技术人员能力范围内。有效剂量可以初始地根据体外活性和代谢测定估计。例如，可以配制用于在动物中使用的化合物的初始剂量以实现如在体外测定中测量的等于或高于特定化合物的IC50的代谢活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑经由所需施用途径的特定化合物的生物利用率，计算实现此类循环血液或血清浓度的剂量完全在技术人员的能力范围内。也可以从体内数据(诸如动物模型)估计化合物的初始剂量。用于测试活性代谢物治疗或限制上述各种疾病的功效的动物模型是本领域熟知的。适于测试化合物的生物利用率和/或成为活性代谢物的代谢的动物模型也是熟知的。普通技术人员可以常规地改编此类信息以确定适于人类施用的特定化合物的剂量。
剂量的量将典型地在约0.0001mg/kg/天、0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内，但可以是更高或更低的，这取决于上面讨论的活性代谢物化合物的活性、化合物的生物利用率、其代谢动力学和其他药物动力学特性、施用方式和各种其他因素等因素。可以单独地调整剂量的量和间隔以提供足以维持治疗性或预防性效果的化合物和/或活性代谢物化合物的血浆水平。例如，化合物可以每周施用一次、每周施用数次(例如，每隔一天)、每天施用一次或每天施用多次，这取决于施用方式、所治疗的具体适应症和处方医师的判断等因素。在局部施用或选择性摄取(诸如局部外部施用)的情况下，化合物和/或活性代谢物化合物的有效局部浓度可以不与血浆浓度相关。技术人员将能够优化有效剂量而无需过度实验。
在一些实施方式中，药物组合物被配制用于每天一次或QD口服施用并且在一些此类配制品中是其中活性成分的有效量的范围为50mg至5000mg的单位。可替代地，可以提供口服溶液，其浓度范围为从1mg/ml至50mg/ml或更高。
本公开的一个实施方式包括施用本公开的化合物以提供范围为从0.1μM至50μM的血清浓度。本公开的一个实施方式包括施用本公开的化合物以提供范围为从1μM至20μM的血清浓度。本公开的一个实施方式包括施用本公开的化合物以提供范围为从5μM至20μM的血清浓度。本公开的一个实施方式包括施用本公开的化合物以提供10μM、20μM、5μM、1μM、15μM或40μM的血清浓度。
本公开的一个实施方式包括以下述剂量施用本公开的化合物：1至100mg/kg/天、5-40mg/kg/天、10-20mg/kg/天、1-2mg/kg/天、20-40mg/kg/天、45-50mg/kg/天、50-60mg/kg/天、55-65mg/kg/天、60-70mg/kg/天或65-75mg/kg/天。
本文所述的组合物可以以一个剂量给予，但不限于一个剂量。因此，施用可以是二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十次或更多次剂量的施用。在本发明方法中存在多于一次施用的情况下，施用可以以1分钟、2分钟、3、4、5、6、7、8、9、10分钟或更多分钟的时间间隔，约1小时、2小时、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小时等的间隔隔开。在小时的背景下，术语“约”意指加或减30分钟以内的任何时间间隔。施用还可以以1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天及其组合的时间间隔隔开。本公开不限于隔开相等时间的给药间隔，但是涵盖间隔不等的剂量，诸如由在第1天、第4天、第7天和第25天施用组成的初免方案，这仅仅是为了提供非限制性实例。
例如，一次/周、两次/周、三次/周、四次/周、五次/周、六次/周、七次/周、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次等的给药方案可用于本发明。给药方案涵盖在例如一周、两周、三周、四周、五周、六周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月和十二个月的总时间段内的给药。
提供了以上给药方案的周期。可以例如约每7天、每14天、每21天、每28天、每35天、每42天、每49天、每56天、每63天、每70天等，重复所述周期。在周期之间可以存在非给药间隔，其中间隔可以是约例如7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天、70天等。在此上下文中，术语“约”意指加或减一天、加或减两天、加或减三天、加或减四天、加或减五天、加或减六天或加或减七天。
由于本公开的一个方面设想用本公开的化合物治疗疾病/病状，因此本公开进一步涉及呈试剂盒形式的药物组合物。当本公开的组合物是具有第二治疗剂的组合疗法的一部分时，试剂盒可以包括两种独立的药物组合物：一种具有本公开的化合物，并且另一种具有第二治疗剂。试剂盒包括用于容纳单独的组合物的容器，诸如分隔瓶或分隔箔包装。容器的另外实例包括注射器、盒和袋。在一些实施方式中，试剂盒包括用于使用单独组分的说明。当单独的组分优选地以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用，以不同的剂量间隔施用时或者当处方健康保健专业人员需要滴定组合的单独组分时，试剂盒形式是特别有利的。
如本文所述的本公开的化合物和组合物也可以与一种或多种第二治疗剂组合施用。因此，在某些实施方式中，所述方法还包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的本公开的一种或多种化合物(例如，具有式I或式II的化合物，或表1和2中提供的那些)或如本文所述的本公开的药物组合物和一种或多种第二治疗剂。
在定义使用本公开的化合物和第二治疗剂时，组合疗法旨在涵盖在将提供药物组合的有益效果的方案中以顺序方式施用每种药剂(例如，可以将如本文所述的本公开化合物和组合物和第二治疗剂配制为顺序给予的单独组合物)，并且还旨在涵盖以基本上同时的方式，诸如在具有固定比率的这些活性剂的单一药物组合物中或在针对每种药剂的多种或单独药物组合物中共同施用这些药剂。本公开在施用顺序上不受限：本公开的化合物和组合物可以在施用第二治疗剂之前或之后(即，顺序)，或者在相同时间(即，同时)施用。
在某些实施方式中，当给药用于在人中治疗时，可以将第二治疗剂以先前确立的临床剂量施用。在某些实施方式中，当给药用于治疗时，第二治疗剂的施用量可以低于其确立的人类临床剂量。例如，第二治疗剂的施用量可以是确立人类临床剂量的小于1％，例如，小于10％、或小于25％、或小于50％、或小于75％或甚至小于90％。
第二治疗剂的实例包括但不限于类固醇(诸如但不限于地塞米松、可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、氯倍他松、醋酸氟泼尼定、醋丙氢化可的松(hydrocortisone aceponate)、丙丁酸氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、戊酸氢化可的松、氟可龙、卤米松、莫米松和泼尼卡酯)、非类固醇抗炎药(NSAID)(诸如但不限于吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、阿司匹林、萘普生和托美丁(tolmetin))、免疫调节剂(诸如但不限于硫唑嘌呤、环孢菌素、环磷酰胺、脱氧精胍菌素、布雷迪宁(bredinin)、利妥昔单抗、托珠单抗、西罗莫司(sirolimus)、甲氨蝶呤、抗CD3抗体、抗CD19抗体、抗CD22抗体、亚叶酸、环磷酰胺、吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil)和B细胞靶向剂)、化学疗法药物(诸如但不限于膜海鞘素(didemnin)B、脱氢膜海鞘素B和硼替佐米)、静脉内丙种球蛋白(IVIG)、沙利度胺(thalidomide)、伊奈利珠单抗(inebilizumab)、血管保健剂(诸如但不限于抗凝剂、抗血小板剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β阻滞剂、钙信道阻滞剂、降胆固醇药物、利尿剂以及血管扩张剂)和恢复期血浆。
药物组合物
本发明人已确定，本文所述的化合物当鼻内施用时可以相对于口服施用的对应剂量在鼻内施用后更快速地吸收(例如，在脑部中)。本发明人注意到，快速吸收可以导致更快速起效和在较低剂量下的功效。
因此，本公开的另一个方面是包含以1-40wt％的组合量存在的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)的鼻内药物组合物。鼻内组合物进一步包含以下中的一种或多种：以0.1-20wt％的量存在的渗透增强剂；以0.1-20wt％的量存在的螯合剂/抗氧剂；以1-30wt％的量存在的保湿剂；以及以0.03-2wt％的量存在的防腐剂。并且鼻内组合物的pH是4.0-6.5。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，鼻内组合物包含一种或多种具有式II(例如，式II-A或式II-B)或式III(例如，式III-A或式III-B)的化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)。例如，在某些此类实施方式中，鼻内组合物包含表1的一种或多种化合物(例如，化合物40、41、46、47、48、50、51、55、59、68和81中的一种或多种)。
如本文在其他方面描述的某些实施方式中，鼻内组合物包含以1-30w/w％，例如10-25w/w％或1-12w/w％的组合量存在的一种或多种具有式I(例如式I-A、II、II-A、III或III-A，如本文在其他方面描述的)的化合物或其药学上可接受的盐
如本文在其他方面描述的某些实施方式中，鼻内组合物包含以1-20wt％的量存在的渗透增强剂。本发明人注意到通过使用渗透增强剂，可以进一步改善多酚类化合物诸如儿茶素的水溶性。合适的渗透增强剂的实例包括HP-β-CD、甘油和壳聚糖、经粘膜递送增强剂包括但不限于烷基糖经粘膜递送增强剂(包括但不限于十四烷基麦芽糖苷(TDM))或其组合。在各种实施方式中，渗透增强剂包括HP-β-CD(诸如浓度为约1.0％至约20％w/w或通常针对渗透增强剂列出的任何替代性实施方式)、壳聚糖(诸如浓度为约0.1％至约2％w/w或通常针对渗透增强剂列出的任何相关替代性实施方式)、甘油(诸如浓度为约1％至约10％w/w或通常针对渗透增强剂列出的任何相关替代性实施方式)、PEG 300(诸如浓度为约1％至约20％w/w或通常针对渗透增强剂列出的任何相关替代性实施方式)、PEG 400(诸如浓度为约1％至约20％w/w或通常针对渗透增强剂列出的任何相关替代性实施方式)、PEG 600(诸如浓度为约1％至约20％w/w或通常针对渗透增强剂列出的任何相关替代性实施方式)和/或经粘膜递送增强剂，包括但不限于烷基糖，包括但不限于十四烷基麦芽糖苷(TDM)(诸如浓度为约0.1％至约2％w/w或通常针对渗透增强剂列出的任何相关替代性实施方式)。本发明人注意到此类渗透增强剂可以将一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)在水中的溶解度增加至超过10％w/w，合意地允许施用更浓的溶液，从而有利于快速起效并降低刺激性)。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，渗透增强剂以1-20％，例如1-18％、2-18％、3-17％、4-16％、5-15％、6-14％、7-13％、8-12％、9-11％、2.3-10％或0.1％至2％w/w的量存在。在某些此类实施方式中，渗透增强剂包括选自以下的一种或多种化合物：环糊精或其类似物、甘油、PEG 400、蔗糖单月桂酸酯、壳聚糖、经粘膜递送增强剂包括但不限于烷基糖经粘膜递送增强剂(包括但不限于十四烷基麦芽糖苷(TDM))、其药学上可接受的盐以及它们的任何组合。在某些此类实施方式中，渗透增强剂包括选自以下的一种或多种化合物：(2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-环糊精)；也称为HP-β-CD或羟丙基βdex)、无规甲基化环糊精(也称为RM-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(也称为SBE-β-CD)、蔗糖单月桂酸酯、其药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，鼻内组合物包含以0.1-20wt％的量存在的抗氧化剂/螯合剂。本发明人注意到抗氧化剂/螯合剂可以有助于稳定化一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)免受自氧化。在某些此类实施方式中，抗氧化剂/螯合剂以0.05-15％、0.8-15％、0.1-15％、0.1-10％、0.1-9％或0.1-6％w/w的量存在。在某些此类实施方式中，抗氧化剂包括选自以下的一种或多种化合物：抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、生育酚及其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，抗氧化剂包括抗坏血酸或其药学上可接受的盐。本发明人注意到可以使用另外的稳定剂来改善配制品的化学稳定性，所述另外的稳定剂例如抗氧化剂，诸如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或生育酚或金属螯合剂(诸如乙胺四乙酸(EDTA))。
如本文在其他方面描述的某些实施方式中，鼻内组合物包含以1-30wt％的量存在的保湿剂。本发明人注意到保湿剂可以有助于增加一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)的溶解度(例如，改善鼻内配制品的患者可接受性)。在某些此类实施方式中，保湿剂以1-25％、1-20％、1-15％、1-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％w/w的量存在。在某些此类实施方式中，保湿剂包括选自以下的一种或多种化合物：甘油、PEG(包括但不限于PEG 300、PEG400和PEG 600)、其药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
如本文在其他方面描述的某些实施方式中，鼻内组合物包含以0.03-2wt％的量存在的防腐剂。本发明人注意到防腐剂可以延长鼻内组合物的保质期。在某些此类实施方式中，防腐剂以0.03-2％，例如0.03-1％或0.03-0.5％或0.03-0.1wt％的量存在。在某些此类实施方式中，防腐剂包括选自以下的一种或多种化合物：苄醇、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯铵及其任何组合。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，鼻内组合物包含pH调节剂例如像柠檬酸盐、乳酸盐、氢氧化钠或磷酸盐缓冲液。本发明人注意到pH调节剂可以有助于使鼻内组合物的pH成为生理且非刺激性的(例如，针对鼻粘膜pH5.0-6.5)。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，鼻内组合物包含以0.1-2％(例如，0.5-1.5％)w/w的量存在的pH调节剂。在某些此类实施方式中，pH调节剂是氢氧化钠或其药学上可接受的盐。本发明人另外注意到鼻内组合物可以包含一种或多种渗透素(osmogens)(例如，氯化钠、甘露醇、葡萄糖)，例如以提供等渗配制品。本发明人注意到300-700mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度可以合意地增加粘度，并且因此增加停留时间并改善一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)的吸收。
本发明人注意到鼻内药物组合物可以包含用于鼻内施用的任何合适形式。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，鼻内组合物呈液体、粉末、喷雾剂、滴鼻剂、凝胶、软膏或其任何组合的形式。可以将鼻内组合物配制为例如鼻乳剂、软膏、凝胶(它们由于其粘度而为局部应用提供优势)，或者可以是例如粉末配制品或鼻喷雾剂。此类喷雾剂典型地包括活性药物在生理盐水或其他药学上合适的载体液体中的溶液。可以使用各种鼻喷雾剂压缩泵并且进行校准以提供预定剂量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(即，如本文在其他方面描述的)。
例如，鼻配制品可以能够递送每次注射(即每泵鼻喷雾剂)在约1mg至约100mg之间或在约5mg至20mg之间的剂量的式I化合物(例如，表1的一种或多种化合物；例如化合物40、41、46、47、48、50、51、55、59、68和/或81)，所述鼻配制品可以每鼻孔以一次或多次注射给予。
对于溶液配制品，用于在人中在约1mg至约100mg之间或约5mg至20mg之间递送的典型体积是每个鼻孔中每剂量25至200μL或75至150μL。鼻内溶液配制品可以作为来自鼻滴瓶的滴剂施用，或者作为在从挤压瓶施加之后的气溶胶、单一单位剂量喷雾剂或计量剂量的泵式喷雾剂施用。
可以将所述剂量的式I化合物(例如，表1的一种或多种化合物；例如化合物40、41、46、47、48、50、51、55、59、68和/或81)与粘膜粘附剂组合以增强其与嗅觉粘膜的接触。在一些实施方式中，粘膜粘合剂选自由亲水性聚合物、水凝胶和热塑性聚合物组成的组。优选的亲水性聚合物包括基于纤维素的聚合物(诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠)、卡波姆壳聚糖和植物胶。在一些实施方式中，粘膜粘合剂选自由聚(乳酸)("PLA")和聚(乙醇酸)("PGA")及其共聚物组成的组。在一些实施方式中，粘膜粘附剂配制品包含渗透增强剂，诸如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、L-溶血磷脂胆碱、DMSO和蛋白酶抑制剂。在一些实施方式中，药物组合物包含药学上可接受的载体、亲脂胶束、脂质体或其组合。例如，亲脂胶束或脂质体可以包括神经节苷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸或其组合。
根据鼻内递送的一些实施方式，可能期望延长药物组合物在鼻腔中(例如，在嗅觉区域和/或鼻窦区域中)的停留时间，例如以增强吸收。因此，药物组合物可以任选地配制有作为延长在鼻腔中的停留时间的药剂的生物粘附性聚合物、胶(例如，黄原胶)、壳聚糖(例如，高度纯化的阳离子多糖)、果胶(或像凝胶一样增稠或在施加至鼻粘膜时乳化的任何碳水化合物)、微球(例如，淀粉、白蛋白、右旋糖酐、环糊精)、明胶、脂质体、卡波姆(carbamer)、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖和/或纤维素(例如，甲基或丙基；羟基或羧基；羧甲基或羟丙基)。作为进一步的方法，增加剂量配制品的粘度还可以提供延长药剂与嗅觉上皮接触的手段。
药物配制品还可以任选地包含吸收增强剂，诸如抑制酶活性、降低粘液粘度或弹性、降低粘液纤毛清除效应、打开紧密连接和/或溶解活性化合物的药剂。化学增强剂是本领域已知的，并且包括螯合剂(例如，EDTA)、脂肪酸、胆汁酸盐、表面活性剂和/或防腐剂。用于渗透的增强剂在配制表现出差膜通透性、缺乏亲脂性和/或被氨肽酶降解的化合物时可能特别有用。药物组合物中吸收增强剂的浓度将根据所选择的药剂和配制品而变化。
药物配制品可以任选地含有气味剂以提供气味感，以有助于吸入组合物，以便促进至嗅觉上皮的递送和/或触发由嗅觉神经元的转运。药物配制品还可以任选地包含增稠剂，其可以以按重量计1％、0.5％、0.2％、0.1％或更少的量存在(或者完全不存在)。
单一单位剂量喷雾剂可以无菌制备或最终灭菌以生产无菌的最终产品。
在配制品中，将有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的衍生物与合适的药物载体或媒介物混合。可以在配制之前将化合物衍生化为对应的盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。可以使用任何合适的载体或稀释剂，包括但不限于含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
定义
贯穿本说明书，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”和包括(include)以及变型(例如，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”)应理解为暗示包括所陈述的组分、特征、元素或步骤或者组分、特征、元素或步骤的群组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的群组。
如在本说明书和所附权利要求书中所用，除非内容另外明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。
本文所用的术语可在单破折号“-”或双破折号“＝”之前和/或之后，以指示指定的取代基与其母体部分之间的键的键序；单破折号指示单键并且双破折号指示双键。在不存在单破折号或双破折号的情况下，应理解，在取代基与其母体部分之间形成单键；此外，除非破折号另外指明，否则应旨在“从左到右”阅读取代基(即，附接是经由名称的最后部分)。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基和-OC(O)C1-C6烷基指示相同的官能度；类似地，芳基烷基和-烷基芳基指示相同的官能度。
如本文所用的术语“烯基”意指含有2至10个碳(除非另外指明)并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3,7-二甲基辛-2,6-二烯基。
如本文所用的术语“烷氧基”意指如本文所定义的烷基，其通过氧原子附加至母体分子部分。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用的术语“烷基”意指含有1至10个碳原子(除非另外指明)的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。当“烷基”是另外两个部分之间的连接基团时，则它也可以是直链或支链；实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CHC(CH3)-和-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
术语"亚烷基"是指二价烷基。"亚烷基链"是聚亚甲基基团，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基基团。合适的取代基包括下面针对取代的脂族基团所述的那些。亚烷基链也可以在一个或多个位置处被脂族基团或取代的脂族基团取代。
如本文所用的术语“炔基”意指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
如本文所用的术语“芳基”是指苯基(即，单环芳基)，或在芳族双环环系中含有至少一个苯基环的双环环系或仅含有碳原子的芳族双环。双环芳基可以是薁基、萘基、或与单环环烷基、单环环烯基或单环杂环基稠合的苯基。双环芳基通过双环体系的苯基部分内所含的任何碳原子或者萘基或薁基环内的任何碳原子附接至母体分子部分。双环芳基的稠合的单环环烷基或单环杂环基部分任选地被一个或两个氧代和/或硫杂基团取代。双环芳基的代表性例子包括但不限于薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2,3-二氢吲哚-4-基、2,3-二氢吲哚-5-基、2,3-二氢吲哚-6-基、2,3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢化萘-1-基、5,6,7,8-四氢化萘-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-酮-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、异吲哚啉-1,3-二酮-4-基、异吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喔啉-2(1H)-酮-5-基、喹喔啉-2(1H)-酮-6-基、喹喔啉-2(1H)-酮-7-基、喹喔啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些实施方式中，双环芳基是(i)萘基或(ii)与5或6元单环环烯基、5或6元单环环烯基或者5或6元单环杂环基稠合的苯基环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选地被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
如本文所用的术语“氰基”和“腈”意指-CN基团。
如本文所用的术语“环烷基”意指单环或双环的环烷基环系。单环环系是含有3至8个碳原子的环状烃基团，其中此类基团可以是饱和或不饱和的，但不是芳族的。在某些实施方式中，环烷基是完全饱和的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系是桥联的单环或稠合的双环。桥联的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个不相邻碳原子通过一个与三个其他碳原子之间的亚烷基桥(即，形式-(CH2)w-的桥联基团，其中w是1、2或3)连接。双环环系的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合的双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。桥联或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内所含的任何碳原子附接至母体分子部分。环烷基任选地被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方式中，稠合的双环环烷基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或者5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中稠合的双环环烷基任选地被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”意指-Cl、-Br、-I或-F。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指烷基或烷氧基，其根据具体情况被一个或多个卤素原子取代。
如本文所用的术语“杂芳基”意指含有至少一个杂芳族环的单环杂芳基或双环环系。单环杂芳基可以是5或6元环。5元环由两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子以及任选的一个氧或硫原子组成。6元环由三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子组成。5或6元杂芳基通过杂芳基内所含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的稠合的环烷基或杂环基部分任选地被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。当双环杂芳基含有稠合的环烷基、环烯基或杂环基环时，则双环杂芳基通过双环环系的单环杂芳基部分内所含的任何碳或氮原子连接至母体分子部分。当双环杂芳基是与苯并环稠合的单环杂芳基时，则双环杂芳基通过双环环系内的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并氧杂噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基、2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二噁烷-5-基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在某些实施方式中，稠合的双环杂芳基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或者5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂芳基环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基任选地被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
如本文所用的术语“杂环基”和“杂环烷基”意指单环杂环或双环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3、4、5、6、7或8元环，其中环是饱和或不饱和的，但不是芳族的。3或4元环含有1个选自由O、N和S组成的组的杂原子。5元环可以含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子。6或7元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子。单环杂环通过单环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基(aziridinyl)、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二硫杂环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基稠合的桥联单环或单环杂环。桥联的单环含有单环杂环烷基环，其中单环的两个不相邻碳原子通过一个与三个其他碳原子之间的亚烷基桥(即，形式-(CH2)w-的桥联基团，其中w是1、2或3)连接。双环杂环通过双环环系的单环杂环部分内所含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-八氢和八氢苯并呋喃基。杂环基任选地被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方式中，双环杂环基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或者5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂环基环，其中双环杂环基任选地被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
如本文所用的术语“氧代”意指＝O基团。
如本文所用的术语“饱和的”意指所引用的化学结构不含任何多重碳-碳键。例如，如本文所定义的饱和环烷基包括环己基、环丙基等。
如本文所用的术语“取代的”意指所指定部分的氢基团被特定取代基的基团置换，条件是取代产生稳定的或化学上可行的化合物。术语“可取代的”当涉及指定的原子使用时意指与所述原子附接的是可以被合适的取代基的基团置换的氢基团。
如本文所用的短语“一个或多个”取代基是指取代基的数量，其基于可用键合位点数量，等于从一个至可能的最大取代基数量，条件是符合以上稳定性和化学可行性条件。除非另外指明，否则任选取代的基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且取代基可以相同或不同。如本文所用，术语“独立地选择”意指可以为单一化合物中给定变量的多个实例选择相同或不同的值。
如本文所用的术语“硫杂”意指＝S基团。
如本文所用的术语“不饱和的”意指所引用的化学结构含有至少一个多重碳-碳键，但不是芳族的。例如，如本文定义的不饱和环烷基包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开的某些化合物可以以互变异构形式存在，化合物的所有此类互变异构形式均在本公开的范围内。除非另外说明，否则本文所绘的结构还意在包括结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开的范围内。R和S立体化学异构体两者及其所有混合物均包括在本公开的范围内。
“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，这些适于与人类或动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称或者已在其他方面由美国食品和药品管理局(the UnitedStates Food and Drug Administration)批准为可接受用于在人或家畜中使用。
“药学上可接受的盐”是指酸加成盐和碱加成盐两者。
“治疗有效量”或“有效量”是指当施用至受试者时足以实现对本文所述的疾病或障碍的治疗的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、障碍及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄而变化，但可以由本领域的普通技术人员常规确定。有效量是将使症状减轻或改善正常至少10％、更正常至少20％、最正常至少30％、典型地至少40％、更典型地至少50％、最典型地至少60％、经常至少70％、更经常至少80％且最经常至少90％、常规地至少95％、更常规地至少99％且最常规地至少99.9％的量。
如本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在受试者、优选地人类中对本文所述的疾病或障碍的治疗，并且包括：
i.抑制疾病或障碍，即阻止其发展；
ii.缓解疾病或障碍，即导致障碍消退；
iii.减缓障碍的进展；和/或
iv.抑制、缓解、改善疾病或障碍的一种或多种症状或减缓所述一种或多种症状的进展。
如本文所用，“限制疾病或障碍”或“限制疾病或障碍的发展”是指在未患有疾病或障碍的受试者中减少的疾病或障碍的发作。例如，“限制病毒感染”或“限制病毒感染的发展”包括：
i.限制感染的发展；
ii.减轻继发性感染的严重程度；和/或
iii.限制继发性感染之后的症状的发展。
“受试者”是指罹患或具有罹患如本文所述的疾病的温血动物，诸如哺乳动物，优选地人类或人类儿童。
制备方法
没食子儿茶素(Gallocatechin)
本公开的另一个方面是用于制备没食子儿茶素的方法。本发明人注意到没食子儿茶素：
是本文所述的某些所需(2S,3R)-化合物，例如像上表1的化合物40、41、50、51、59和68的关键前体。令人惊讶地，本发明人已确定没食子儿茶素可以通过以下方式以合意高收率并且以合意高纯度制备：在升高的温度下用水性缓冲液处理表没食子儿茶素：
此外，本发明人注意到通过沉淀和过滤获得的粗制反应产物可以通过简单的重结晶进行合意纯化。
因此，在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，所述方法包括使表没食子儿茶素与水性缓冲体系在第一温度下接触第一时间段以提供包含没食子儿茶素的粗制反应混合物。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，缓冲体系具有7-8的pH。例如，在某些此类实施方式中，缓冲体系具有7-7.5的pH，例如约7.2的pH。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，缓冲体系是磷酸盐缓冲溶液。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，缓冲体系是HEPES缓冲溶液。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，第一温度大于50℃，例如大于60℃或大于70℃或大于80℃。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，第一温度是回流。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，第一时间段是至少1小时。例如，在某些此类实施方式中，第一时间段是1-8小时，例如1-5小时或1-3小时。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，所述方法包括在第一时间段之后将粗制反应混合物冷却至低于第一温度的第二温度以提供包含没食子儿茶素的沉淀粗制物质，并且然后分离沉淀粗制物质(例如，通过过滤)。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，第二温度小于40℃，例如小于30℃。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，第二温度是室温。
在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，所述方法包括将过滤后的粗制产物在水性溶剂体系中重结晶以提供包含没食子儿茶素的纯化物质。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，水性溶剂体系是去离子水。在如本文在其他方面描述的某些实施方式中，纯化物质包含至少90wt％，例如至少95wt％或至少97.5wt％没食子儿茶素。
一般方法
提供可用于合成所公开化合物的众所周知的化学合成方案和条件的许多一般参考文献是可得到的(参见例如Smith和March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第五版,Wiley-Interscience,2001；或Vogel,ATextbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative OrganicAnalysis,第四版,New York:Longman,1978)。
如本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何手段纯化，所述手段包括色谱手段，诸如HPLC、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，将所公开化合物经由硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,第2版,L.R.Snyder和J.J.Kirkland编辑,John Wiley and Sons,1979；以及Thin LayerChromatography,E.Stahl编辑,Springer-Verlag,New York,1969。
在制备主题化合物的任何过程期间，可能有必要和/或希望保护任何所关心的分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准著作中所述的常规保护基团来实现，所述标准著作诸如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry,”Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in OrganicSynthesis,”第三版,Wiley,New York 1999；"The Peptides"；第3卷(编辑人:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981；"Methoden derorganischen Chemie,”Houben-Weyl,第4补充版,第15/l卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit,"Aminosauren,Peptide,Proteine,”VerlagChemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；和/或Jochen Lehmann,"Chemieder Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate,”Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
本文所公开的化合物可以使用本领域的普通技术人员熟悉的并且如本文所述的程序制得。例如，式I化合物可以根据方案1-19、一般程序(下面)和/或类似的合成程序制备。本领域技术人员可以修改方案1-19的反应顺序、一般程序和实施例1以适应所需的目标分子。当然，在某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂来影响一个或多个单独步骤或为了使用某些取代基的保护形式。另外，本领域技术人员将认识到，可以使用完全不同的途径来合成本公开的化合物。
一般程序
用于制备本发明化合物的代表性合成程序概述在以下方案1-19中。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13
方案14
方案15
方案16
方案17
方案18
方案19
实施例
本公开的组合物和方法通过以下实施例进一步说明，所述实施例不应被解释为将本公开的范围或精神限制于其中描述的具体程序和化合物。
实施例1.表1的化合物的制备
化合物9
步骤1：(2)的合成。在-20℃下向(-)-EGC 1(45.0g，0.147mol)和K2CO3(203.1g，1.469mol，10当量)在DMF(400mL)中的溶液中添加苄基溴(130.7g，0.764mol，5.2当量)。将混合物在r.t.下搅拌48h并且然后倾倒于水(1500mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并且将萃取物经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物从Et2O中重结晶数次至按NMR的95+％纯度，提供呈白色固体的化合物2(33.2g，30％收率)。
步骤2：(3)的合成。在0℃下在氮气下将三乙胺(3.0g，29.7mmol，1.5当量)添加至化合物2(15.0g，19.8mmol)和甲磺酰氯(2.95g，25.7mmol，1.3当量)在EtOAc(800mL)中的溶液。将所得混合物在r.t.下搅拌4小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓度，提供呈黄色油状物的标题化合物3(15.9g，96％收率)。甲磺酸酯3应在制备之后立即用于下一步骤中。
步骤3：(4)的合成。向化合物3(15.9g，19.0mmol)在250mL无水DMSO中的溶液中添加叠氮化钠(2.47g，38.1mmol，2.0当量)，并且将反应混合物在100℃下搅拌12h。将混合物倾倒于冷水中(1000mL)。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并且将萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将残余物通过用CH2Cl2的硅胶柱色谱法纯化。收率14.0g，94％。
步骤4：(5)的合成。将在THF和水(800mL和20mL)的混合物中的化合物5(14.0g，17.9mmol)和PPh3(9.39g，35.8mmol，2.0当量)在惰性气氛下在回流下加热12h。蒸发溶剂，并且将残余物通过硅胶色谱法以CHCl3:MeOH＝80:1纯化。收率10.9g，81％。
步骤5：(6)的合成。将化合物5(700mg，0.926mmol)、酸8(1000mg，0.926mmol，1当量)、EDC(195mg，1.019mmol，1.1当量)、HOBT(125mg，0.926mmol，1当量)和DIPEA(239mg，1.852mmol，2当量)在100mL CH2Cl2中的混合物搅拌过夜。在反应完成(TLC控制)之后，将混合物用水、5％柠檬酸洗涤并经Na2SO4干燥。将残余物通过硅胶色谱法以CHCl3:MeOH＝180:1纯化。收率610mg，55％。
步骤6：化合物9的合成。向化合物6(600mg，0.51mmol)在THF:MeOH＝1:1(总共160mL)中的溶液中添加300mg碳载20％ Pd(OH)2，并且将混合物在H2的气氛下搅拌12-24h(LCMS监测)。在过滤、蒸发并通过在YMC-Pack ODS-AQ柱上的HPLC在中性条件下以梯度H2O-乙腈纯化之后获得(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯。收率46mg，20％。
化合物28
步骤1：3,4-双(苄氧基)苯甲酸苄基酯(SM2)的合成。在0℃下向化合物SM1(1g，3.45mmol)和K2CO3(3.57g，25.87mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加BnBr(2.48g，14.49mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的化合物SM2(1.68g，75％收率)。MS计算值：650.3；MS测量值：651.0[M+H]+。
步骤2：3,4-双(苄氧基)苯甲酸苄基酯(A1-2)的合成。在0℃下向化合物A1-1(1g，36.5mmol)和K2CO3(3.13g，22.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加BnBr(4.13g，22.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，以得到呈黄色固体的化合物A1-2(2.04g，74％收率)。MS计算值：424；MS测量值：425[M+H]+。
步骤3：3,4-双(苄氧基)苯甲酸(A1-3)的合成。向化合物A1-2(8.5g，0.02mol)在MeOH(60mL)中的混合物中添加在H2O(20mL)中的LiOH.H2O(0.962g，0.04mol)。将溶液在50℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩以去除MeOH。然后将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA(80mL x 2)萃取。将水相用1N HCl调整至pH<3。然后将混合物过滤，并且将滤饼干燥，以得到呈白色固体的化合物A1-3(5.3g，79％收率)。MS计算值：334.1；MS测量值：333.0[M-H]-。
步骤4：(2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)苯甲酸酯(A1-4)的合成。在冰水浴下向化合物SM2(1g，1.54mmol)和A1-3(617mg，1.85mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加EDCI(589mg，308mmol)、DMAP(56.4mg，0.462mmol)和TEA(311mg，3.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且分离各相。将有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物A1-4(780mg，52％收率)。MS计算值：966.1；MS测量值：967.0[M+H]+。
步骤5：化合物28的合成。向化合物A1-4(500mg，0.517mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，50mg)。将混合物在室温下在H2气氛(15psi)下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)苯甲酸酯(60mg，27.2％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,1H),9.32(s,2H),9.09(s,1H),8.89(s,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.29-7.18(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),6.68-6.61(m,2H),5.94(d,J＝2.0Hz,1H),5.81(d,J＝2.0Hz,1H),5.27-5.22(m,1H),5.05(d,J＝6.4Hz,1H),2.73-2.58(m,2H)。MS计算值：426.1；MS测量值：427.0[M+H]+。
化合物29
步骤1：5-羟基-6-硝基烟酸甲酯(A2-2)的合成。在0℃下向化合物A2-1(5g，32.67mmol)在H2SO4(50mL)中的溶液中添加HNO3(4.12g，65.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒于100mL冰水中，并搅拌20分钟。将混合物过滤，以得到呈黄色固体的化合物A2-2(3.5g，54％收率)。MS计算值：198.03；MS测量值：199[M+H]+。
步骤2：5-(苄氧基)-6-硝基烟酸甲酯(A2-3)的合成。在0℃下向化合物A2-2(2.64g，13.33mmol)和K2CO3(3.69g，26.67mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加BnBr(4.56g，26.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的化合物A2-3(2.1g，54.7％收率)。MS计算值：288.1；MS测量值：289[M+H]+。
步骤3：5-(苄氧基)-6-硝基烟酸(A2-4)的合成。向化合物A1-2(2.1g，7.29mmol)在THF(60mL)中的混合物中添加在H2O(8mL)中的LiOH.H2O(0.35g，14.58mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩以去除THF。将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将水相用1N HCl调整至pH<3，并用DCM(50mL x 2)萃取，以得到呈白色固体的化合物A2-4(1.7g，85％收率)。MS计算值：274.1；MS测量值：273.0[M-H]-。
步骤4：(2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基5-(苄氧基)-6-硝基烟酸酯(A2-5)的合成。在冰水浴下向化合物SM2(700mg，1.077mmol)和化合物A2-4(354mg，1.29mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加EDCI(412mg，2.15mmol)、DMAP(39.4mg，0.32mmol)和TEA(218mg，2.15mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且分离各相。将有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物A2-5(550mg，56％收率)。MS计算值：906.3；MS测量值：907.0[M+H]+。
步骤5：化合物29的合成。向化合物A2-5(500mg，0.517mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，50mg)。将反应混合物在室温下在H2气氛(15psi)下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基6-氨基-5-羟基烟酸酯(90mg，29.8％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.90(s,1H),9.34(s,1H),9.09(s,1H),8.91(d,J＝4.4Hz,2H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.69-6.62(m,2H),6.41(s,2H),5.95(d,J＝2.4Hz,1H),5.81(d,J＝2.0Hz,1H),5.28-5.21(m,1H),5.05(d,J＝1Hz,1H),2.77-2.57(m,2H)。MS计算值：426.1；MS测量值：427.1[M+H]+。
化合物30
步骤1：3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸苄基酯(A3-2)的合成。在0℃下向化合物A3-1(1g，5.46mmol)和K2CO3(1.51g，10.92mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加BnBr(2.8g，16.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(40mL)稀释，并用EA(30mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，以得到呈白色固体的化合物A3-2(1.8g，90.9％收率)。MS计算值：363.1；MS测量值：364.0[M+H]+。
步骤2：3,4-双(苄氧基)苯甲酸苄基酯(A3-3)的合成。向化合物A3-2(1g，2.75mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加在H2O(4mL)中的LiOH.H2O(132mg，5.51mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩以去除THF。将混合物用H2O(10mL)稀释，并用EA(30mL x 2)萃取。将水相用1N HCl调整至pH<3，并用DCM(30mL x 2)萃取，以得到呈白色固体的化合物A3-3(700mg，93.1％收率)。MS计算值：273.1；MS测量值：272.0[M-H]-。
步骤3：(2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸酯(A3-4)的合成。在冰水浴下向化合物SM2(1g，1.54mmol)和A3-3(420mg，1.85mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加EDCI(589mg，308mmol)、DMAP(56.4mg，0.462mmol)和TEA(311mg，3.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且分离各相。将有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物A1-4(780mg，52％收率)。MS计算值：905.3；MS测量值：906.6[M+H]+。
步骤4：(2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基4-氨基-3-(苄氧基)苯甲酸酯(A3-5)的合成。在90℃下将NH4Cl(45.6mg，0.85mmol)和Fe(241.2mg，4.2mmol)在50mL EtOH和10mL H2O中的混合物搅拌1小时。然后，缓慢添加在ACN(5mL)中的化合物A3-4(780mg，0.86mmol)，并且将混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其用H2O(30mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物A3-5(550mg，66.2％收率)。MS计算值：875.3；MS测量值：876.0[M+H]+。
步骤5：(2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3-(苄氧基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸酯(A3-6)的合成。在0℃下向化合物A3-5(500mg，0.801mmol)和TEA(485.4mg，4.806mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(182.6mg，1.602mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并且分离各相。将有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的化合物A3-6(180mg，33％收率)。MS计算值：953.3；MS测量值：954.0[M+H]+。
步骤6：化合物30的合成。向化合物A3-6(180mg，0.14mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，18mg)。将混合物在室温下在H2气氛(15PSI)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3-羟基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸酯(96mg，8.7％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.35(s,1H),9.04(s,1H),8.88(s,2H),7.36-7.27(m,3H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.69-6.62(m,2H),5.94(d,J＝2.0Hz,1H),5.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.31-5.27(m,1H),5.08(d,J＝6.0Hz,1H),2.75(s,3H),2.77-2.50(m,3H)。MS计算值：503.9；MS测量值：502.0[M-H]-。
化合物31
步骤1：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1-2)的合成。在0℃下向化合物1-1(1g，3.45mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(579mg，14.47mmol，60％wt，在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下添加BnCl(1.83g，14.47mmol)，并且将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mLx 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物1-2(1.72g，77％收率)。MS计算值：650.3；MS测量值：651.0[M+H]+。
步骤2：(2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)苯甲酸酯(1-3)的合成。在0℃下向化合物1-2(600mg，0.92mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加PPh3(362mg，1.38mmol)、化合物A1-3(370mg，1.11mmol)和DEAD(240mg，1.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EA(30mLx 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，214nm，30min)纯化，以得到呈黄色固体的化合物1-3(100mg，11％收率)。MS计算值：966.4；MS测量值：967[M+H]+。
步骤3：化合物31的合成。向化合物1-3(100mg，0.1mmol)在EA(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，10mg)。将混合物在室温下在H2球下搅拌5小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，21nm，30min)纯化，以得到呈白色固体的(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4-二羟基苯甲酸酯(21.6mg，49％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.34-7.30(m,2H),6.86-6.69(m,4H),5.96-5.93(m,2H),5.40-5.33(m,1H),5.07-5.03(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.74-2.68(m,1H)。MS计算值：426.1；MS测量值：427.1[M+H]+。
化合物33
步骤1：5,8-二氢萘-1-醇(2)的合成。向萘-1-醇(1g，6.944mmol，1当量)在乙醇(40mL)中的溶液中添加在THF中的氨(0.7mL，34.72mmol，5当量)。将反应混合物冷却至-70℃，之后在10min的时段内缓慢添加小块的金属钠(0.798g，34.72mmol，5当量)，观察到深绿色萘/钠络合物。在用t-BuOH淬灭整个络合物之后，将溶液在室温下搅拌4小时。将固体部分通过过滤去除，并用乙醇洗涤。将合并的溶液浓缩，将所获得的粗制物溶解在乙醚(50mL)中，并且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化，将产物用在己烷中的10％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得所需的呈淡黄色固体的5,8-二氢萘-1-醇(0.8g，80％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.05-6.96(m,1H),6.70(q,J＝6.8Hz,1H),6.60(t,J＝4.8Hz,1H),5.90(t,J＝12.8Hz,1H),4.65(d,J＝14.0Hz,1H),3.39(d,J＝6.0Hz,1H),3.26(d,J＝6.0Hz,1H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),1.86-1.73(m,1H)。
步骤2：5-(苄氧基)-1,4-二氢萘(3)。在0℃下向5,8-二氢萘-1-醇(0.8g，5.479mmol，1当量)在10mL DMF中的溶液中添加K2CO3(1.1g，8.219mmol，1.5当量)和苄基溴(0.8mL，8.219mmol，1.5当量)，将反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc(3x150mL)萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层减压蒸发，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的20％EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得所需的呈黄色固体的5-(苄氧基)-1,4-二氢萘(0.7g，58％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54-7.24(m,5H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.69(m,2H),5.89(q,J＝10.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.38(d,J＝16.8Hz,1H),2.75(d,J＝2.4Hz,1H),1.78(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤3：5-(苄氧基)-1,4-二氢萘(4)的合成。在0℃下向5-(苄氧基)-1,4-二氢萘(0.7g，2.966mmol，1当量)在15mL DCM中的溶液中添加m-CPBA(0.76g，4.449mmol，1.5当量)，将反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用海波溶液淬灭，用EtOAc(3x 150mL)萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层减压蒸发，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的15％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得所需的呈黄色固体的化合物3-(苄氧基)-1a,2,7,7a-四氢萘并[2,3-b]环氧乙烯(0.1g，14％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.32(m,4H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),5.03(s,2H),3.62(d,J＝18.6Hz,1H),3.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.33(d,J＝18.4Hz,1H),3.18(d,J＝18Hz,1H),2.87(d,J＝18.6Hz,1H)。
步骤4：(2R,3S)-5-(苄氧基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-醇(6)的合成。在-70℃下向(((5-溴苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯(0.37g，0.796mmol，2当量)在6mL THF中的溶液中添加n-BuLi(1.6M，0.3mL，0.871mmol，2.2当量)，并且将反应混合物在-70℃下搅拌2h。这段时间后，在-70℃下将溴苯3-(苄氧基)-1a,2,7,7a-四氢萘并[2,3-b]环氧乙烯(0.1g，0.396mmol，1当量)和BF3-Et2O(0.084g，0.594mmol，1.5当量)添加至以上反应物料。将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc(2x150mL)萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的30％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得所需的呈白色固体的化合物(2R,3S)-5-(苄氧基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-醇(0.05g，20％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.26(m,20H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝13.6Hz,3H),5.07(s,6H),4.88(s,2H),4.62(d,J＝3.6Hz,1H),4.07(s,1H),2.99(d,J＝16.4Hz,2H),2.72(s,1H),2.65(d,J＝15.6Hz,2H)。
步骤5：(2R,3S)-5-(苄氧基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(8)的合成。在0℃下向6(2R,3S)-5-(苄氧基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-醇(0.5g，0.661mmol，1当量)在10mL DCM中的溶液中添加3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(0.43g，1.322mmol，2当量)、EDCl(0.39g，3.305mmol，3当量)、Et3N(0.5mL，3.305mmol，3当量)和DMAP(0.05g，0.396mmol，0.6当量)，并且将反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用海波溶液淬灭，用DCM(3X50mL)萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的20％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得所需的呈白色固体的化合物(2R,3S)-5-(苄氧基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.5g，71％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.28(m,35H),7.22(t,J＝6.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(s,2H),6.42(s,2H),6.28(s,1H)5.40(d,J＝6.4Hz,1H),5.21(s,2H),5.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.07(s,6H),5.00(s,2H),4.89(s,2H),4.85(s,2H),2.91(dd,J＝5.2Hz,2H),2.76(dd,J＝6.8Hz,2H)。
步骤6：化合物33的合成。在RT下向(2S,3S)-5-(苄氧基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.2g，0.186mmol，1当量)在12mL1:1；THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.42g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰色固体的(2S,3S)-5-羟基-3-(3,4,5-三羟基苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.025g，31％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.93(t,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(t,J＝7.2Hz,1H),6.17(s,2H),5.25(d,J＝6.0Hz,1H),3.06(t,J＝6.8Hz,1H),2.98(t,J＝8.4Hz,2H),2.81(dd,J＝7.2Hz,1H),2.69(dd,J＝7.6Hz,2H)。LCMS：(M-H-):m/Z:439.1。
化合物32
步骤1：3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(A2)的合成。在0℃下向化合物A1(20g，0.12mol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加浓H2SO4(6mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，在0℃下将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液中和，并用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的化合物A2(15g，70％收率)。MS计算值：184；MS测量值：185[M+H]+。
步骤2：3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(A3)的合成。在0℃下向化合物A2(1.8g，9.77mmol)和K2CO3(5.4g，39.13mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加BnCl(5.54g，43.97mmol)。将溶液在60℃下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈白色固体的化合物A3(4.05g，91％收率)。MS计算值：454；MS测量值：455[M+H]+。
步骤3：(3,4,5-三(苄氧基)苯基)甲醇(A4)的合成。向化合物A3(4.0g，8.81mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加LiAlH4(502mg，13.2mol)。将溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物在0℃下用H2O(0.5mL)和15％ NaOH溶液(1mL)稀释，并用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的化合物A4(3.6g，96％收率)。MS计算值：426；MS测量值：427[M+H]+。
步骤4：3,4,5-三(苄氧基)苯甲醛(A5)的合成。向化合物A4(3.6g，8.45mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加PCC(2.73g，12.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1-3/1)纯化，以得到呈白色固体的化合物A5(2.98g，83％收率)。MS计算值：424；MS测量值：425[M+H]+。
步骤5：1-(2-(苄氧基)-6-羟基苯基)乙酮(2)的合成。向化合物1(5.0g，32.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(5.5g，39.47mmol)并在0℃下添加BnCl(5.0g，39.47mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EA(30mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝10/1-5/1)纯化，以得到呈黄色固体的化合物2(5.6g，70％收率)。MS计算值：242；MS测量值：243[M+H]+。
步骤6：(E)-1-(2-(苄氧基)-6-羟基苯基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)的合成。向化合物2(1.4g，5.78mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加化合物A5(2.7g，6.36mmol)和KOH(1.62g，28.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将固体用EtOH(20mL)滴定，过滤，用EtOH(10mL)洗涤，然后干燥，以得到呈黄色固体的化合物3(3.25g，87％收率)。MS计算值：648；MS测量值：649[M+H]+。
步骤7：5-(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-2H-色烯(4)的合成。在0℃下向化合物3(1.0g，1.54mmol)在THF/EtOH(20mL/6mL)中的溶液中添加CeCl3(951mg，3.86mmol)和NaBH4(147mg，3.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈黄色固体的化合物4(692mg，71％收率)。MS计算值：632；MS测量值：633[M+H]+。
步骤8：(2S,3R)-5-(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(5)的合成。在冰水浴下在2小时内向化合物4(50mg，0.08mmol)在15mL THF中的溶液中添加BH3.THF(1M，0.8mL)。在0℃向混合物中添加3N NaOH溶液(0.22mL，0.68mmol)和H2O2的30％水溶液(77mg，0.68mmol)。将反应物在65℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用EA(20mL x 2)萃取。将有机相浓缩并且通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，提供呈黄色固体的化合物5(40mg，80％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.48-7.38(m,18H),7.35-7.28(m,3H),7.10(t,J＝4.2Hz,1H),7.06(s,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),5.14-5.09(m,6H),4.93(s,2H),4.69(d,J＝7.6Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.61-2.55(m,1H)。MS计算值：650；MS测量值：651[M+H]+。
步骤9：(2S,3R)-5-(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(6)的合成。在冰水浴下向化合物5(288mg，0.44mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(234mg，0.53mmol)、EDCI(226mg，1.32mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物6(295mg，62％收率)。MS计算值：1072；MS测量值：1073[M+H]+。
步骤10：化合物32的合成。向化合物6(295mg，0.28mmol)在EA(20mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，30mg)。将混合物在室温下在H2球下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-2-(4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(35mg，29％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.99-6.95(m,3H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),6.41-6.36(m,3H),5.45-5.41(m,1H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),2.85(t,J＝4.6Hz,2H)。MS计算值：442；MS测量值：441[M+H]-。
支架1
步骤1：没食子儿茶素(GC)的合成。将(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(EGC)(50g)用磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)(c＝0.1M，140mL)处理。将溶液回流2小时，并且在冷却之后获得没食子儿茶素的白色沉淀。在过滤之后，将固体用水(500mL)结晶，以良好收率和良好纯度得到所需的GC。
步骤2：支架1的合成。向(2S,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(GC)(5.0g，16.33mmol，1当量)在无水DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(11.30g，81.63mmol，5.0当量)，并在RT下搅拌0.5h。在-20℃下向此溶液中缓慢逐滴添加BnBr(9.2mL，81.63mmol，5.0当量)。将悬浮液缓慢温热至RT，并在RT下搅拌24h。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤以去除K2CO3。将硅藻土垫用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的有机相用冷H2O(2X50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱法以(EtOAc:己烷，(6:1)纯化，提供呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(4.5g，36％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.20(m,25H),6.82(s,2H),6.34(s,1H),6.13(s,1H),5.07(s,8H),5.04(s,1H),4.91(s,2H),4.64(d,J＝7.2Hz,1H),4.03(bs,1H),2.78(dd,J＝16.0Hz,4.8Hz,1H),2.46(dd,J＝16.4Hz,4.8Hz,1H)。
支架2
RT下向1-(2,4,6-三羟基苯基)乙-1-酮(10g，59.52mmol，1.0当量)在HMPA(85mL)中的溶液中添加K2CO3(24.65g，178.56mmol，3.0当量)。然后在0℃下添加BnCl(15.0mL，130.95mmol，2.2当量)添加，并且在RT下搅拌10min。而且将所得混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物过滤，并且将滤液倾倒于冰冷水(100mL)中。然后用3N HCl(pH＝4)酸化。将所形成的沉淀过滤，并且将所获得的固体干燥，以得到呈白色固体的1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)乙-1-酮(4.0g，19.3％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.75(s,1H),7.51-7.31(m,10H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),6.18(d,J＝2.4Hz,1H),5.18(s,2H),5.16(s,2H),2.48(s,3H)。
支架3
步骤1：3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(2)的合成。在0℃下向3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(20g，117.564mmol，1当量)在200mL MeOH中的溶液中添加H2SO4(11.5mL，117.564mmol，2当量)，并且将反应混合物在80℃下搅拌22h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，并且将所获得的粗制物用冷水稀释，以得到所需的呈固体的产物。将所获得的固体过滤并用水洗涤，将湿饼干燥，以得到呈白色固体的3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(20g，92％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,3H),6.92(s,2H),3.72(s,3H)。
步骤2：3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(3)的合成。在0℃下向化合物3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(19g，103.182mmol，1当量)在DMF(200mL)中的悬浮液中添加K2CO3(71.304g，515.591mmol，5当量)，之后添加苄基溴(61mL，515.591mmol，5当量)。将混合物在80℃下加热16h。这段时间后，将冰添加至反应物料，以得到所需的呈固体的产物。将所获得的固体过滤，用水洗涤并干燥，以得到呈白色固体的3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(30g，64％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.26(m,17H),5.33(s,2H),5.16(s,2H),5.01(s,2H),3.83(s,3H)。
步骤3：3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(4)的合成。在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(30g，66.006mmol，1当量)在200mL ACN中的溶液中添加选择性氟化剂(selectfluor)(46.7g，132.013mmol，2当量)，并在RT下搅拌96h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用EtOAc(3x 100mL)萃取产物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，以得到粗制化合物。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的10％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈淡棕色固体的3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(7g，22％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.28(m,16H),5.33(s,2H),5.16(s,2H),5.14(s,2H),3.81(s,3H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-134.52。
步骤4：支架3的合成。向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(7g，14.814mmol，1当量)在THF/H2O(3:1)(50mL)中的溶液中添加NaOH(5.9g，148.145mmol，10当量)，并在80℃下搅拌6h。将反应混合物减压浓缩，将所获得的残余物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(2X80mL)萃取产物。将水相pH用1N HCl调整至<3。然后将混合物过滤并且将滤饼干燥。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化，用在DCM中的10％ MeOH作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(3.8g，60％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.22(s,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,2H),7.44–7.26(m,10H),5.14(s,2H),5.12(s,2H),3.81(s,3H).
支架4
在0℃下向3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(50g，294.110mmol，1当量)在DMF(250mL)中的悬浮液中添加DBU(70mL，588.200mmol，2当量)，之后添加苄基溴(178mL，588.200mmol，2当量)。将反应物料在RT下搅拌48h。这段时间后，将反应混合物用冰冷水稀释，将沉淀固体过滤并用水洗涤。所获得的粗制化合物通过柱色谱法使用在己烷中的EtOAc纯化，以得到呈黄色固体的3,4-双(苄氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(9.5g，9％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),7.45-7.33(m,7H),7.29-7.27(m,3H),17.5(d,J＝2.0Hz,2H),5.12(s,2H),5.02(s,2H),3.79(s,3H)。
支架5
向(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(1.26g，4.36mmol，1.0当量)在无水DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(2.41g，17.44mmol，4.0当量)，并在RT下搅拌0.5h。在-20℃向此溶液中缓慢逐滴加BnBr(2.1mL，17.44mmol，4.0当量)。将悬浮液缓慢温热至RT，并在RT下搅拌96h。在通过TLC监测完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤以去除K2CO3。将硅藻土垫用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的有机相用冷H2O(2X50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱法以(EtOAc:己烷，(5:1))纯化，提供呈灰白色固体的(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.28g，45％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50-7.26(m,20H),7.16-6.98(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),6.12(d,J＝2.0Hz,1H),5.16-4.98(m,9H),4.63(d,J＝7.6Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),2.76(dd,J＝16.8Hz,5.6Hz,1H),2.56-2.41(m,1H)。
化合物34
步骤1：3,4-双(苄氧基)苯甲酸苄基酯(2)的合成。在0℃下向3,4-二羟基苯甲酸(2g，12.976mmol，1当量)在DMF(40mL)中的悬浮液中添加K2CO3(5.9g，43.602mmol，3.3当量)，之后添加苄基溴(5.2mL，43.602mmol，3.3当量)。将混合物在RT下搅拌20h，直到TLC显示反应已完成。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将溶剂蒸发，并且将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的10％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的3,4-双(苄氧基)苯甲酸苄基酯(3g，54％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(s,2H)7.47-7.30(m,15),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.32(s,2H),5.23(s,2H),5.19(s,2H)。
步骤3：3,4-双(苄氧基)苯甲酸(3)的合成。向3,4-双(苄氧基)苯甲酸苄基酯(0.5g，1.179mmol，1当量)在THF/H2O(1:1)(10mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(0.098g，2.358mmol，2当量)。将溶液在RT 50℃下搅拌4h。将反应混合物浓缩以去除THF。然后将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA(20mL x 1)萃取。将水相pH用1N HCl调整至<3。然后将混合物过滤，并且将滤饼干燥，以得到呈白色固体的3,4-双(苄氧基)苯甲酸(0.35g，89％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.67(s,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.46-7.29(m,10),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),5.21(s,2H),5.16(s,2H)。
步骤4：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)苯甲酸酯(4)的合成。在0℃下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.5g，0.661mmol，1当量)在10mL DCM中的溶液中添加3,4-双(苄氧基)苯甲酸(0.43g，1.322mmol，2当量)、EDCl(0.606g，3.305mmol，5当量)、Et3N(0.5mL，3.305mmol，5当量)和DMAP(0.05g，0.396mmol，0.6当量)，并且将反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物用海波溶液淬灭，用DCM(3X50mL)萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的20％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得所需的呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)苯甲酸酯(0.5g，71％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.45-7.28(s,32H),7.22(t,J＝6.8Hz,3H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(s,2H),6.42(s,1H),6.28(s,1H),5.40(d,J＝6.8Hz,1H),5.21(s,2H),5.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.07(s,6H),4.97(s,2H),4.92(s,2H),4.85(s,2H),2.91(dd,J＝5.2Hz,1H),2.74(dd,J＝6.8Hz,1H)。
步骤5：化合物34的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)苯甲酸酯(0.45g，0.419mmol，1当量)在4mL 1:1 THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.94g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基苯甲酸酯(0.025g，13％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.23(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(s,2H),5.91(s,1H),5.80(s,1H),5.20(q,J＝4.8Hz,1H),4.99(d,J＝5.2Hz,1H),2.60(dd,J＝4.0Hz,2H)。LCMS：(M-H+):m/Z:441.0。
化合物35
步骤1：3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2)的合成。在0℃下向3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，12.69mmol，1.0当量)和K2CO3(5.25g，38.07mmol，3.0当量)在无水CH3CN(25mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加BnBr(2.26mL，19.03mmol，1.5当量)。将混合物在60℃下搅拌3h，并冷却至RT。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的有机相用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，54.9％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.90 -7.80(m,2H),7.70(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.50-7.30(m,5H),5.28(s,2H),3.96(s,3H)。
步骤2：3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸(3)的合成。在RT下向3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.4g，4.87mmol，1.0当量)在MeOH:THF:H2O(1:1:1)(15mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.41g，9.75mmol，2.0当量)，并在相同温度下搅拌12h。将溶剂从反应混合物中蒸发，用H2O(30mL)稀释。将水层用1N HCl(pH<3)酸化，将所获得的固体过滤并用H2O洗涤，以得到呈淡黄色固体的3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸(1.10g，82.7％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.65(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.30(m,5H),5.38(s,2H)。
步骤3：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸酯(4)的合成。在冰水浴下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.05g，0.06mmol，1.0当量)和3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸(0.036g，0.13mmol，2.0当量)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中添加EDCI(0.038g，0.19mmol，3.0当量)、DMAP(0.005g，0.04mmol，0.6当量)和TEA(0.05mL，0.33mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用H2O(10mL)和CH2Cl2(30mL)稀释。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸酯(0.025g，37.3％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.44-7.19(m,30H),6.70(s,2H),6.31(d,J＝6.4Hz,1H),6.51(q,J＝5.6,1H),5.15(s,2H),5.12(d,J＝6.0Hz,1H),5.08-4.93(m,10H),2.91(dq,J＝19.2,5.2Hz,2H)。
步骤4：化合物35的合成。向化合物(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸酯(0.2g，0.19mmol，1.0当量)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(20wt％，0.02g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌12h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-氨基-3-羟基苯甲酸酯(0.030g，33％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(bs,1H),9.29(s,1H),9.06(s,1H),8.87(bs,1H),7.13(s,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(s,2H),5.91(s,1H),5.80(s,1H),5.38(s,2H),5.20(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(d,J＝5.2Hz,1H),2.59(m,2H)。
化合物36
步骤1：5-羟基-6-硝基烟酸甲酯(2)的合成。在0℃下向5-羟基烟酸甲酯(1.0g，6.53mmol，1.0当量)在2SO4(10mL)中的溶液中添加HNO3(0.8g，13.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒于100mL冰水中，并搅拌20分钟。将混合物过滤，以得到呈黄色固体的5-羟基-6-硝基烟酸甲酯(0.390g，30.2％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.21(bs,1H),8.44(s,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤2：5-(苄氧基)-6-硝基烟酸甲酯(3)的合成。在0℃下向5-羟基-6-硝基烟酸甲酯(0.3g，1.51mmol，1.0当量)和K2CO3(0.418g，3.03mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加BnBr(0.518g，3.03mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝9/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-(苄氧基)-6-硝基烟酸甲酯(0.33g，76.7％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.60(s,1H),8.39(s,1H),7.44-7.28(m,5H),5.46(s,2H),3.93(s,3H)。
步骤3：5-(苄氧基)-6-硝基烟酸(4)的合成。向5-(苄氧基)-6-硝基烟酸甲酯(0.4g，1.38mmol，1.0当量)在THF(15mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(0.140g，3.34mmol，2.4当量)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩以去除THF。将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(2X30mL)萃取。将水相用1N HCl酸化(pH<3)。将所获得的固体过滤并用冷H2O洗涤，以得到呈白色固体的5-(苄氧基)-6-硝基烟酸(0.32g，84％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):14.14(bs,1H),8.57(s,1H),8.35(s,1H),7.44-7.28(m,5H),5.46(s,2H)。
步骤4：2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基5-(苄氧基)-6-硝基烟酸酯(5)的合成。在0℃下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.5g，0.66mmol，1.0当量)和5-(苄氧基)-6-硝基烟酸(0.215g，0.79mmol，1.2当量)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中添加EDCI.HCI(0.378g，1.98mmol，3.0当量)、DMAP(0.048g，0.39mmol，0.6当量)和TEA(0.5mL，3.30mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并且分离各相。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝4/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基5-(苄氧基)-6-硝基烟酸酯(0.2g，29.8％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46(s,1H),8.18(s,1H),7.45-7.17(m,31H),6.94(s,2H),6.44(s,1H),6.28(s,1H),5.52(q,J＝6.0Hz,1H),5.34(q,J＝12.0Hz,2H),5.19(q,J＝7.6Hz,1H),5.13-4.93(m,8H),4.87(s,2H),3.08 -2.78(m,2H)。
步骤5：化合物36的合成。向2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基5-(苄氧基)-6-硝基烟酸酯(0.280g，0.27mmol，1.0当量)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(20wt％，0.100g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基6-氨基-5-羟基烟酸酯(0.040g，31.2％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.99(bs,1H),9.31(s,1H),9.07(s,1H),8.85(d,J＝4.4Hz,2H),8.09(s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.51(bs,2H),6.25(s,2H),5.91(d,J＝2.4Hz,1H),5.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.21(q,J＝5.2Hz,1H),5.00(d,J＝5.2Hz,1H),2.65-2.57(m,2H)。
化合物37
步骤1：3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2)的合成。在0℃下向3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，12.69mmol，1当量)和K2CO3(5.25g，38.07mmol，3.0当量)在无水CH3CN(25mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加BnBr(2.26mL，19.03mmol，1.5当量)。将混合物在60℃下搅拌3h，并冷却至RT。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用(100mL)洗涤。将合并的有机相用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA ＝10/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，54.9％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90-7.80(m,2H),7.70(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.50-7.30(m,5H),5.28(s,2H),3.96(s,3H)。
步骤2：4-氨基-3-(苄氧基)苯甲酸甲酯(3)的合成。在90℃下将NH4Cl(0.093g，1.74mmol，1.0当量)和Fe(0.486g，8.71mmol，5.0当量)在20mL EtOH:H2O(5:1)中的混合物搅拌1h。然后在RT下缓慢添加在CH3CN(10mL)中的3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(0.5g，1.74mmol，1.0当量)，并且将混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至RT并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并冻干，以得到呈白色固体的4-氨基-3-(苄氧基)苯甲酸甲酯(0.400g，84.2％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.36(m,4H),7.32(q,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),5.65(s,2H),5.13(s,2H),3.72(s,3H)。
步骤3：3-(苄氧基)-4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(4)的合成。在0℃下向4-氨基-3-(苄氧基)苯甲酸甲酯(0.4g，1.55mmol，1.0当量)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加Et3N(1.3mL，9.32mmol，6.0当量)和甲磺酰氯(0.534g，4.66mmol，3.0当量)。将混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和，并用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝9/1)纯化，以得到呈白色固体的3-(苄氧基)-4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(0.6g，93％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.30(m,3H),5.31(s,2H),3.87(s,3H),3.42(s,6H)。
步骤4：3-(苄氧基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸(5)的合成。在RT下向3-(苄氧基)-4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(0.6g，1.45mmol，1.0当量)在MeOH:H2O(1:1)(20mL)中的溶液中添加2N NaOH(20mL)，然后在回流下搅拌2h。在反应完成之后，从反应混合物中蒸发溶剂。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将水层用2N HCl酸化，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得呈淡黄色固体的3-(苄氧基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸(0.42g，90％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.88(s,1H),9.22(s,1H),7.59-7.52(m,4H),7.42-7.29(m,4H),5.23(s,2H),3.01(s,3H)。
步骤5：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3-(苄氧基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸酯(6)的合成。在0℃下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.6g，0.79mmol，1.0当量)和3-(苄氧基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸(0.306g，0.95mmol，1.2当量)在DCM(8mL)中的混合物中添加EDCI(0.454g，2.37mmol，3.0当量)、DMAP(0.058g，0.47mmol，0.6当量)和TEA(0.6mL，3.96mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌24h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用H2O(20mL)和CH2Cl2(50mL)稀释。分离各相。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3-(苄氧基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸酯(0.22g，26％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.50(m,3H),7.44-7.27(m,26H),7.26-7.19(m,4H),7.02(s,1H),6.72(s,2H),6.30(dd,J＝7.6,2.4Hz,2H),5.50(d,J＝5.6,1H),5.10(d,J＝6.8,1H),5.08-5.02(m,6H),4.99-4.93(m,6H),3.08-2.81(m,2H),2.88(d,J＝3.6,1H)。
步骤6：化合物37的合成。向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3-(苄氧基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸酯(0.2g，0.18mmol，1.0当量)在THF(4mL)和MeOH(4mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(20wt％，0.038g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3-羟基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸酯(0.058g，59.5％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(bs,7H),7.34(s,1H),7.30-7.26(m,2H),6.27(s,2H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.80(d,J＝2.0Hz,1H),5.27(q,J＝5.2Hz,1H),5.04(d,J＝5.2Hz,1H),2.99(s,3H),2.63(m,2H)。
化合物38
步骤1：2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸苄基酯(2)的合成。在0℃下向化合物2,3,4-三羟基苯甲酸(10g，58.780mmol，1当量)和K2CO3(3.24g，558.235mmol，10当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加BnBr(69.4mL，558.235mmol，10当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物用冷H2O(500mL)稀释，以得到游离固体，滤出并真空干燥，以获得所需的呈棕色固体的化合物2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸苄基酯(27.1g，87％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.28(m,18),7.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.22(s,2H),4.96(s,2H)。LC-MS m/z(M+H)：355.10。
步骤2：2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸(3)的制备。向化合物2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸苄基酯(1g，1.88mmol，1.0当量)在THF/H2O(1:1)(20mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(0.237g，5.65mmol，3.0当量)。将溶液在70℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩以去除THF。然后将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA(2X80mL)萃取。将水相pH用1N HCl调整至<3。然后将混合物过滤，并且将滤饼干燥，以得到呈白色固体的2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸(0.8g，96％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ12.62(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.32(m,10H),7.31-7.28(m,3H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.99(s,2H),4.96(s,2H)。LC-MS m/z(M+H)：441.20。
步骤3：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸酯(4)的合成。在冰水浴下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.1g，0.13mmol，1当量)和2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸(0.116g，0.264mmol，2当量)在DCM(3mL)中的混合物中添加EDCI(0.075g，0.393mmol，3.0当量)、DMAP(0.08g，0.066mmol，0.5当量)和TEA(0.09mL，0.665mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并且分离各相。将有机层用盐水(20mL X 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的15％EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得所需的呈白色固体的化合物(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.050g，32％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.19(m,42H),6.70(s,2H),6.65-6.64(m,1H),6.25(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),5.52(d,J＝5.6Hz,1H),5.08-4.93(m,16H),2.99(dd,J＝17.2,5.6Hz,1H),2.82(dd,J＝16.8,6.8Hz,1H)。LC-MS m/z(M+H)：1179.53。
步骤4：化合物38的合成。向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.25g，0.217mmol)在THF(15mL)和MeOH(15mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(20wt％，0.25g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯(0.027g，27％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(bs,8H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(s,2H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.80(d,J＝2.0Hz,1H),5.28(q,J＝5.6Hz,1H),5.06(d,J＝5.6Hz,1H),2.65(m,2H)。LC-MS m/z(M+H)：459.1。
化合物39
步骤1：(3,4,5-三(苄氧基)苯基)甲醇(2)的合成。在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(4.0g，8.81mmol，1.0当量)在THF(40mL)的溶液中添加LiAlH4(0.5g，13.2mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌3h。在0℃下将反应混合物用H2O(0.5mL)和15％ NaOH(1mL)淬灭。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩滤液并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝4/1)纯化，以得到呈白色固体的(3,4,5-三(苄氧基)苯基)甲醇(3.6g，94％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48-7.20(m,15H),6.75(s,2H),5.17(t,J＝17.2Hz,1H),5.09(s,4H),4.91(s,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H)。
步骤2：3,4,5-三(苄氧基)苯甲醛(3)的合成。在0℃下向(3,4,5-三(苄氧基)苯基)甲醇(3.6g，8.29mmol，1.0当量)在CH2Cl2(20mL)中的混合物中添加PCC(2.68g，12.44mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌4h，从反应混合物中减压蒸发溶剂。将所获得的残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的3,4,5-三(苄氧基)苯甲醛(2.8g，78％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.85(s,1H),7.48-7.20(m,17H),5.21(s,4H),5.06(s,2H)。
步骤3：(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(5)的合成。向3,4,5-三(苄氧基)苯甲醛(1.8g，4.16mmol，1.0当量)和化合物1-(2-羟基苯基)乙-1-酮(0.51g，3.75mmol，0.9当量)在EtOH(40mL)中的混合物中添加KOH(1.16g，20.83mmol，5.0当量)。将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到呈黄色固体的(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1.2g，53％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ12.81(s,1H),7.86(d,J＝7.6,1H),7.77(d,J＝15.2,1H),7.50-7.20(m,17H),7.10-6.90(m,2H),6.93(s,2H),5.16(s,4H),5.13(s,2H)。
步骤4：2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-2H-色烯(6)的合成。在0℃下向(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1.2g，2.21mmol，1.0当量)在THF(20mL)和EtOH(6mL)中的溶液中添加无水CeCl3(1.36g，5.53mmol，2.5当量)和NaBH4(0.21g，5.53mmol，2.5当量)。将混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈无色液体的2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-2H-色烯(0.81g，69％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.48-7.24(m,14H),7.12(m,1H),7.02(m,1H),6.89(m,1H),6.78(m,1H),6.76(s,2H),6.51(d,J＝9.2,1H),5.79(s,1H),5.72(m,1H),5.07(s,4H),5.13(s,2H)。
步骤5：2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(7)的合成。在0℃下在10min内向2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-2H-色烯(0.8g，1.52mmol，1.0当量)在无水THF(10mL)中的溶液中添加BH3.DMS(2M，1.9mL，3.80mmol，2.5当量)。将混合物在室温下搅拌，直到起始物料消失。然后在0℃下逐滴添加3N NaOH水溶液(1.26mL，3.80mmol，2.5当量)和30％H2O2水溶液(0.05mL，3.80mmol，2.5当量)。将混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.22g，26.6％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.48-7.24(m,14H),7.20-7.09(m,3H),6.93-6.89(m,2H),6.76(s,2H),5.20-5.01(m,7H),4.65(d,J＝8.0,1H),3.99(m,1H),3.10-2.81(m,2H)。
步骤6：2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(8)的合成。在冰水浴下向2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.26g，0.47mmol，1.0当量)和3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(0.52g，1.19mmol，2.5当量)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中添加EDCI(0.36g，1.91mmol，4.0当量)、DMAP(0.03g，0.29mmol，0.6当量)和TEA(0.4mL，2.86mmol，6.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈白色固体的2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.185g，40％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.44-7.19(m,33H),7.13-6.93(m,3H),6.68(s,2H),5.45(d,J＝4.8,1H),5.21(d,J＝6.0,1H),5.10-4.91(m,12H),2.97(dq,J＝16.4,4.0,2H)。
步骤7：化合物39的合成。向2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.180g，0.18mmol，1.0当量)在THF(2.5mL)和MeOH(2.5mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(20wt％，26mg)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌18h。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰色固体的2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.035mg，44.3％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(bs,6H),7.22-7.04(m,2H),6.96-6.83(m,2H),6.82(s,2H),6.26(s,2H),5.31(d,J＝4.8Hz,1H),5.18(d,J＝4.4Hz,1H),2.88(m,2H)。
化合物40
步骤1：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(1)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(2.2g，4.761mmol，1.2当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(2.1mL，19.840mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌3h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(3.0g，3.968mmol，1当量)、DMAP(1.93g，15.870mmol，4当量)和Et3N(2.2mL，15.870mmol，4当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(1.2g，70％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.22(m,40H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),6.90(s,2H),6.34(s,1H),6.28(s,1H),5.48(d,J＝5.2Hz,1H),5.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.12(s,2H),5.06(s,2H),5.01(s,4H),4.94(s,6H),4.87(s,2H),2.98(dd,J＝5.2Hz,1H),2.81(dd,J＝7.6Hz,1H),19FNMR(400MHz,DMSO-d6)δ-133.68。LCMS：(M+H+):m/Z:1197.5。
步骤2：化合物40的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(2.0g，1.670mmol，1当量)在20mL(1:1；THF:MeOH中的溶液中添加炭粉载氢氧化钯Pd(OH)2(20wt％，2.0g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.46g，60％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):6.67(d,J＝6.4Hz,1H),6.24(s,2H),5.90(d,J＝2.4Hz,1H),5.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(q,J＝5.2Hz,1H),5.03(d,J＝4.8Hz,1H),2.58(m,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-140.76。LCMS：(M-H+):m/Z:475.20。
化合物41
步骤1：4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸苄基酯(2)的合成。向2-氟-4,5-二羟基苯甲酸(0.5g，2.906mmol，1当量)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加K2CO3(1.6g，11.626mmol，4当量)，在RT下搅拌30min，之后在0℃下添加苄基溴(1.4mL，11.626mmol，4当量)。将混合物搅拌16h，直到TLC显示反应已完成。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将溶剂蒸发，并且将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的15％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得所需的呈白色固体的化合物4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸苄基酯(0.8g，62％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.25(m,15),6.67(d,J＝12Hz,1H),5.23(s,2H),5.17(s,2H),5.12(s,2H)。
步骤2：4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸(3)的合成。向4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸苄基酯(0.94g，2.126mmol，1.0当量)在THF/H2O(3:1)(20mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(0.446g，10.629mmol，5.0当量)。将溶液在60℃下搅拌24h。将反应混合物浓缩以去除THF。然后将混合物用H2O(20mL)稀释，并用EA(10mL X 1)萃取。将水相pH用1N HCl调整至<3。然后将混合物过滤，并且将滤饼干燥，以得到呈白色固体的4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸(0.7g，97％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.92(s,1H),7.46-7.28(m,11),7.09(d,J＝12.4Hz,1H),5.22(s,2H),5.12(s,2H)。
步骤3：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(5)的合成。在N2气氛下，在0℃下向4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸(0.4g，1.136mmol，1当量)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.4mL，5.681mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.68g，0.900mmol，0.8当量)、DMAP(0.03g，1.36mmol，1当量)在DCM(6mL)中的溶液。然后，将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.25g，20％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.41-7.03(m,34H),7.09(d,J＝12.0Hz,1H),6.86(s,2H),6.42(s,1H),6.27(s,1H),5.74(s,2H),5.42(d,J＝6.0Hz,1H),5.15(d,J＝10Hz,1H),5.10(s,2H),5.06(s,4H),4.97(s,6H),4.84(s,2H),2.91(dd,J＝4.4Hz,1H),2.77(dd,J＝8.0Hz,1H),19F NMR(375MHz,DMSO-d6)δ-139.80,-138.95。
步骤4：化合物41的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.35g，0.321mmol，1当量)在10mL(1:1；THF:MeOH)中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.35g)，将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。这段时间后，将混合物过滤以去除催化剂。真空蒸发滤液。将粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-4,5-二羟基苯甲酸酯(0.078g，52％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.12(bs,7H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝12.0Hz,1H),6.25(s,2H),5.90(d,J＝2.0Hz,1H),5.79(d,J＝2.0Hz,1H),5.27(d,J＝5.2Hz,1H),5.01(d,J＝5.2Hz,1H),2.60(dd,J＝5.6Hz,2H)。LCMS：(M+H+):m/Z:461.1。
化合物42
步骤1：2,4,5-三(苄氧基)苯甲酸苄基酯(2)的合成。在0℃下向2,4,5-三羟基苯甲酸(0.5g，2.939mmol，1当量)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加K2CO3(2g，14.695mmol，5当量)，之后添加苄基溴(1.7mL，14.695mmol，5当量)。将混合物加热至60℃持续12h，直到TLC显示反应已完成。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将溶剂蒸发，并且将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的15％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的2,4,5-三(苄氧基)苯甲酸苄酯呈白色固体的(1.3g，84％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54(s,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.37-7.30(m,18),6.56(s,1H),5.30(s,2H),5.12(s,2H),5.09(s,2H),5.00(s,2H)。
步骤2：2,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(3)的合成。向2,4,5-三(苄氧基)苯甲酸苄基酯(1g，1.886mmol，1当量)在THF/H2O(1:1)(20mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(0.237g，5.660mmol，3当量)。将溶液在RT下搅拌4h。将反应混合物浓缩以去除THF。然后将混合物用H2O(40mL)稀释，并用EA(15mL)萃取。将水相pH用1N HCl调整至<3。然后将混合物过滤，并且将滤饼干燥，以获得呈白色固体的2,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(0.68g，82％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48-7.45(m,4H),7.41-7.29(m,12),6.95(s,1H),5.20(s,2H),5.13(s,2H),5.05(s,2H)。
步骤3：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(4)的合成。在N2气氛下，在0℃下向2,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(0.510g，1.157mmol，1当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.49mL，5.795mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.7g，0.925mmol，0.8当量)、DMAP(0.564g，4.628mmol，0.5当量)在CH2Cl2(12mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈淡棕色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.3g，22％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.40-7.11(s,41H),7.11(s,1H),6.91(d,J＝3.2Hz,1H),6.84(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(s,1H),6.26(s,1H),5.44(d,J＝6.8Hz,1H),5.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.15(s,8H),4.91(s,2H),4.88(s,2H),4.83(s,4H),2.64(dd,J＝6.8Hz,2H)。
步骤4：化合物42的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.3g，0.254mmol，1当量)在10mL(1:1；THF:MeOH)中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.3g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈淡棕色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.03g，26％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.02(s,8H),6.93(bs,1H),6.25(d,J＝5.6Hz,3H),5.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(q,J＝4.8Hz,1H),5.11(d,J＝4.8Hz,1H),2.59(dd,J＝4.0Hz,2H)。LCMS：(M-H+):m/Z:457.1。
化合物43和44
步骤1：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基(1r,4R)-4-羟基环己烷-1-甲酸酯(3A和3B)的合成。在0℃下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.1g，0.13mmol，1.0当量)和4-羟基环己烷-1-羧酸(0.02g，0.10mmol，0.8当量)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中添加EDCI(0.07g，0.39mmol，3.0当量)、DMAP(0.01g，0.08mmol，0.6当量)和TEA(0.1mL，0.66mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈白色固体的主要异构体(30mg)和次要异构体(15mg)(总体38.7％收率)。
主要分析数据:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.20(m,25H),6.67(s,2H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(q,J＝6.8Hz,1H),5.10-4.90(m,11H),3.51(m,1H),2.80(dq,J＝16.8,5.2Hz,2H),2.11(m,1H),2.00-1.80(m,3H),1.80-1.70(m,1H),1.50-1.11(m,4H)。次要分析数据:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.30(m,25H),6.69(s,2H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(q,J＝6.8Hz,1H),5.15-4.90(m,12H),3.76(m,1H),2.70(dq,J＝16.8,5.6Hz,2H),2.27(m,1H),2.10-1.95(m,3H),1.90-1.70(m,2H),1.60-1.16(m,3H)。
步骤2：化合物43的合成。向化合物(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4-羟基环己烷-1-甲酸酯(120mg，0.13mmol，1.0当量)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(20wt％，0.024g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。使反应混合物通过硅藻土床，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-羟基环己烷-1-甲酸酯(0.022g，37.9％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(bs,1H),9.10(bs,1H),8.88(bs,2H),8.15(bs,1H),6.21(s,2H),5.89(d,J＝2.0Hz,1H),5.75(d,J＝2.4Hz,1H),5.03(q,J＝6.0Hz,1H),4.80(d,J＝6.0Hz,1H),4.36(s,1H),3.59(bs,1H),2.70-2.40(m,2H),2.22(m,1H),1.80-1.55(m,2H),1.55-1.30(m,6H)。
步骤2：化合物44的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4-羟基环己烷-1-甲酸酯(0.190g，0.21mmol，1.0当量)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(20wt％，0.030g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-羟基环己烷-1-甲酸酯(0.050g，53.7％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(s,1H),9.05(s,1H),8.85(bs,2H),8.09(bs,1H),6.21(s,2H),5.90(d,J＝2.4Hz,1H),5.74(d,J＝2.0Hz,1H),5.01(q,J＝6.0Hz,1H),4.78(d,J＝6.4Hz,1H),4.52(d,J＝4.0Hz,1H),3.27(m,1H),2.70-2.40(m,2H),2.11-2.01(m,1H),1.80-1.60(m,4H),1.40-1.01(m,4H)。
化合物45
步骤1：(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)甲醇(2)的合成。在0℃下向4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.3g，0.678mmol，1当量)在THF(10mL)中的混合物中添加LiAlH4(2M，0.5mL，1.017mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。这段时间后，将反应混合物在0℃下用H2O(0.5mL)和15％ NaOH溶液(1mL)稀释，用DCM(3X30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2X30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)甲醇(0.19g，83％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43-7.31(m,10H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝11.6Hz,1H),5.12(s,2H),5.05(s,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H)。
步骤2：4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲醛(3)的合成。向化合物(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)甲醇(0.1g，0.295mmol，1当量)在DCM(3mL)中的混合物中添加PCC(0.096g，0.443mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的50％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲醛(0.088g，89％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.47-7.25(m,11H),6.69(d,J＝11.6Hz,1H),5.21(s,2H),5.14(s,2H),5.09(s,2H)。
步骤3：(E)-3-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(4)的合成。在RT下向1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)乙-1-酮(0.072g，0.208mmol，1当量)在EtOH(2mL)中的溶液中添加KOH(0.316g，0.624mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌30min。然后将化合物4,5-双(苄氧基)-2-氟苯甲醛(0.07g，0.208mmol，1当量)添加至以上反应混合物。将反应混合物在RT下搅拌24h。这段时间后，将反应混合物浓缩，将所获得的粗制物用H2O(15mL)稀释，并用EA(20mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL X 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将固体用EtOH(20mL)滴定，过滤，用EtOH(10mL)洗涤，然后干燥，以获得呈黄色固体的(E)-3-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.029g，21％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),7.62(d,J＝14.4Hz,1H),7.46-7.29(s,17H),(s,1H),7.24(d,J＝6.4Hz,1H),7.19(t,J＝4.0Hz,3H),6.07(d,J＝22.0Hz,1H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),5.16(s,2H),4.92(s,2H)。
步骤4：5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)-2H-色烯(5)的合成。在0℃下向(E)-3-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5g，0.750mmol，1当量)在THF/EtOH(4mL/2mL)中的溶液中添加CeCl3(0.46g，1.876mmol，2当量)和NaBH4(0.71g，1.876mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(2X20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的30％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈淡黄色固体的5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)-2H-色烯(0.25g，5％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.24(m,24H),7.04-6.99(m,3H),6.94-6.85(m,2H)6.82(dd,J＝13.6Hz,1H),6.52(s,1H)5.62(dd,J＝4.0Hz,1H),5.14(s,4H),5.08(s,2H),4.87(s,2H),3.73(q,J＝14.0Hz,1H)。
步骤5：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-醇(6)的合成。在冰水浴下在2小时内向5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)-2H-色烯(1.2g，1.846mmol，1当量)在12mL THF中的溶液中添加BH3.DMS(2M，2.8mL，5.538mmol，3当量)。在0℃下向混合物中添加3N NaOH溶液(0.228g，5.538mmol，3当量)和H2O2的30％水溶液(0.62mL，5.538mmol，3当量)。将反应物在RT下搅拌16h。这段时间后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EA(2X30mL)萃取。将有机相浓缩，以得到粗制产物，并且将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的30％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-醇(1.0gg，83％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.27(m,18H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝6.4Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.10(d,J＝2.0Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,1H),5.10(s,2H),5.07(s,2H),4.99(s,4H),3.79(d,J＝8.4Hz,1H),2.86(dd,J＝4.8Hz,2H)。
步骤6：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(8)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(0.8g，1.807mmol，3当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.4mL，3.612mmol，6当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-醇(0.4g，0.602mmol，1当量)、DMAP(0.1g，3.611mmol，3当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈淡黄色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.25g，35％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49-7.16(m,43H),7.06-6.99(m,2H),6.41(dd,J＝2.0Hz,1H),6.19(dd,J＝2.0Hz,1H),5.36(q,J＝6.0Hz,1H),5.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(s,2H),5.08(s,2H),5.05(s,2H),4.98(s,2H),2.89(dd,J＝7.6Hz,1H),2.66(dd,J＝7.6Hz,1H)。
步骤7：化合物45的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.2g，0.183mmol，1当量)在8mL 1:1；THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.2g)并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰色固体的(2S,3R)-2-(2-氟-4,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.020g，23％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,7H),6.81(s,2H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(d,J＝11.6Hz,1H),5.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(q,J＝6.8Hz,1H),5.21(d,J＝6.0Hz,1H),2.77(dd,J＝7.6Hz,1H),2.57(dd,J＝7.6Hz,1H)。LCMS：(M+H+):m/Z:461.0。
化合物46
步骤1：(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)甲醇(2)的合成。在0℃下向化合物3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(5g，10.550mmol，1当量)在THF(30mL)中的混合物中添加LiAlH4(2M，7.9mL，15.820mmol，1.5当量)。将溶液在室温下搅拌6h。这段时间后，将反应混合物在0℃下用H2O(8mL)和15％ NaOH溶液(2mL)稀释，用DCM(30mL X 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL X 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的化合物(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)甲醇(3.0g，65％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.21(m,13H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),5.10(s,2H),5.03(s,2H),4.91(s,2H),4.35(s,1H),3.37(d,J＝4.8Hz,2H)。
步骤2：3,4,5-三(苄氧基)苯甲醛(3)的合成。向(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)甲醇(3g，6.756mmol，1当量)在DCM(30mL)中的混合物中添加PCC(2.17g，10.135mmol 1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的30％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得所需的呈白色固体的化合物3,4,5-三(苄氧基)苯甲醛(2g，68％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.47-7.25(m,16H),5.19(s,2H),5.15(s,2H),5.09(s,2H)。
步骤3：(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(4)的合成。向1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)乙-1-酮(2g，5.429mmol，1.2当量)在EtOH(10mL)中的溶液中添加KOH(1.2g，21.25mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌30min。然后添加3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲醛(2g，4.524mmol，1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL X 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将固体用EtOH(20mL)滴定，过滤，用EtOH(10mL)洗涤，然后干燥，以获得呈黄色固体的(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(3.2g，96％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.31(14)7.19-7.14(m,10H),6.61(s,1H),6.38(s,1H),6.25(s,1H),5.28(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,2H),5.11(s,2H),5.10(s,2H),5.03(s,2H),4.93(s,2H)。
步骤4：5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)-2H-色烯(5)的合成。在0℃下向(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-3-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(3g，4.464mmol，1当量)在THF/EtOH(15mL/3mL)中的溶液中添加CeCl3(3.3g，13.390mmol，3当量)和NaBH4(0.5g，13.390mmol，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL X 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的30％EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)-2H-色烯(2.0g，68％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.26(m,24H),7.06-6.98(m,3H),6.88(d,J＝6.8Hz,1H),6.78(d,J＝11.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),6.13(d,J＝2.0Hz,1H),5.62(dd,J＝13.6Hz,1H),5.13(s,2H),4.50(s,2H),4.99(s,4H),4.98(s,2H),3.73(d,J＝14.8Hz,1H)。
步骤5：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-醇(6)的合成。在0℃下在1h内向5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)-2H-色烯(2g，4.385mmol，1当量)在20mL THF中的溶液中添加BH3.DMS(1M，13.157mL，13.157mmol，3当量)。这段时间后，在0℃下添加3N NaOH溶液(0.52g，13.157mmol，3当量)和H2O2的30％水溶液(1.8mL，13.157mmol，3当量)。将反应物在RT下搅拌16h。然后将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EA(20mL X 2)萃取。将有机相浓缩，以得到粗制产物，并且将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的30％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-醇(1.1g，33％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.28(m,24H),7.13(d,J＝6.8Hz,2H),6.96(d,J＝6.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.13(d,J＝2.0Hz,1H),5.22(dd,J＝5.2Hz,1H),5.11(s,2H),5.05(s,4H),5.00(s,2H),4.97(s,2H),3.79(q,J＝7.2Hz,1H),2.90(dd,J＝4.8Hz,2H)。
步骤6：(2S,3R)-5-(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(7)的合成。在N2气氛下，在0℃下在RT下向3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(0.17g，0.387mmol，3当量)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.08mL，0.645mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-醇(0.1g，0.129mmol，1当量)、DMAP(0.015g，0.129mmol，1当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈淡黄色固体的(2S,3R)-5-(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.12g，26％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46-7.23(m,39H),7.15(d,J＝6.8Hz,2H),6.88(d,J＝6.8Hz,1H),6.63(d,J＝6.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),5.51(q,J＝6.0Hz,1H),5.29(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(s,2H),5.15(s,2H),5.11(s,4H),4.00(s,4H),4.96(s,4H),2.84(dd,J＝7.6Hz,1H),2.72(dd,J＝7.6Hz,1H)。
步骤7：化合物46的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.4g，0.334mmol，1当量)在8mL 1:1THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.040g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰色固体的(2S,3R)-2-(2-氟-3,4,5-三羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.05g，3％收率)。LCMS：(M+H+):m/Z:477.0。
化合物47
步骤1：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(2)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(0.88g，1.937mmol，3当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(2.5mL，3.874mmol，6当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-醇(0.5g，0.645mmol，1当量)、DMAP(0.314g，2.580mmol，4当量)和Et3N(0.36mL，2.580mmol，4当量)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.22g，28％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.16(m,40H),7.06(d,J＝6.4Hz,1H),6.45(d,J＝2Hz,1H),6.26(d,J＝2Hz,1H),5.48(d,J＝6Hz,1H),5.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(s,2H),5.10(s,4H),4.98(s,6H),4.94(s,2H),2.49(dd,J＝1.6Hz,2H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-123.50,-81.87。LCMS：(M+H+):m/Z:1215。
步骤2：化合物47的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.210g，0.175mmol，1当量)在12mL 1:1 THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.21g)，并在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-2-(2-氟-3,4,5-三羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.010g，11％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.17(d,J＝6.4Hz,1H),5.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.78(d,J＝2.4Hz,1H),5.32(q,J＝6.0Hz,1H),5.23(d,J＝6.4Hz,1H),2.70(dd,J＝5.5Hz,1H),2.61(dd,J＝6.4Hz,1H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-141.04,-149.92。LCMS：(M-H-):m/Z:494。
化合物48
步骤1：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(2)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(1g，2.245mmol，3当量)在DCM(12mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(4.3mL，4.488mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。通过蒸馏去除过量草酰氯，并且将残余物在氩气气体存在下干燥，以得到酰氯。在0℃下将此溶液逐滴添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-醇(0.5g，0.748mmol，1当量)、DMAP(0.36g，2.992mmol，4当量)和Et3N(0.4mL，2.992mmol，4当量)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌16h，并且然后添加饱和的NaHO3水溶液。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的20％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.22g，24％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47–7.15(m,36H),7.01(s,2H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.22(d,J＝1.6Hz,1H),5.32(d,J＝8Hz,1H),5.19(d,J＝4.8Hz,1H),5.12(s,2H),5.08(s,4H),4.98(s,6H),4.94(s,2H),2.49(dd,J＝1.6Hz,2H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-123.50,-81.87。LCMS：(M+H+):m/Z:1197.46。
步骤2：化合物48的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-氟苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.22g，0.183mmol，1当量)在8mL(1:1 THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.22g)，并在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-2-(2-氟-4,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.05g，5％收率)。LCMS：(M-H+):m/Z:479.0。
化合物49
步骤1：3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯甲醛(2)的合成。在0℃下向3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(1g，5.952mmol，1当量)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加K2CO3(3.3g，23.808mmol，4当量)，之后添加苄基溴(2.6mL，23.808mmol，4当量)。将反应混合物在60℃下搅拌16h，直到TLC显示反应完成。将反应物料用水(15mL)和EtOAc(45mL)稀释。将有机层分离,用盐水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所获得的残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的15％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的所需化合物3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯甲醛(1.2g，57％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.46-7.27(m,12H),5.19(s,2H),5.04(s,2H),3.86(s,3H)。
步骤2：(E)-3-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(3)的合成。向1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)乙-1-酮(1.2g，7.183mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加KOH(1.2g，35.915mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌30min。然后添加化合物3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯甲醛(2.5g，7.183mmol，1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌16h。这段时间后，将反应混合物浓缩。将所获得的残余物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAcA(50mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL X 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将固体用EtOH(20mL)滴定，过滤，用EtOH(10mL)洗涤，然后干燥，以获得呈黄色固体的(E)-3-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(2.1g，38％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65(d,J＝15.6Hz,1H),7.53(d,J＝13.6Hz,1H),7.46-7.28(m,14H),7.22-7.16(m,4H),7.02(d,J＝4.0Hz,3H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),5.20(s,2H),5.16(s,2H),4.98(s,2H),4.96(s,2H),3.69(s,3H)。
步骤3：5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)-2H-色烯(4)的合成。在0℃下向(E)-3-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.25g，0.368mmol，1当量)在THF/EtOH(15mL/5mL)中的溶液中添加CeCl3(0.27g，1.106mmol，3当量)和NaBH4(0.43g，1.106mmol，3当量)。将反应混合物在RT下搅拌16h。这段时间后，将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(30mL X 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗制产物。将所获得的粗制产物通过快速色谱法纯化；用在己烷中的30％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈黄色固体的5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)-2H-色烯(0.18g，74％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45-7.28(m,17H),7.72(d,J＝14.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝2.0Hz,2H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),5.79(d,J＝1.6Hz,1H),5.72(dd,J＝3.6Hz,1H),5.13(d,J＝13.6Hz,1H),5.09(s,2H)5.05(s,4H),4.88(s,2H),4.47(d,J＝5.6Hz,1H),3.74(s,3H)。
步骤4：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)色满-3-醇(5)的合成。在0℃下向5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)-2H-色烯(1g，1.515mmol，1当量)在10mL THF中的溶液中添加BH3.DMS(2M，2.2mL，4.540mmol，3当量)，并搅拌2小时。在0℃下向以上反应混合物中添加3N NaOH溶液(0.18g，4.545mmol，3当量)和H2O2的30％水溶液(0.49mL，4.545mmol，3当量)。将反应物在RT下搅拌16h。这段时间后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EA(30mL X 2)萃取。将有机相浓缩，并且将粗制产物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的20％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，提供呈淡黄色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)色满-3-醇(0.36g，36％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45-7.28(m,21H),6.81(s,1H),6.71(s,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.14(d,J＝2Hz,1H),5.06(d,J＝3.6Hz,1H),5.05(s,2H)5.03(s,4H),4.89(s,2H),4.02(t,J＝6.8Hz,1H),3.75(s,3H),2.78(dd,J＝5.6Hz,2H)。
步骤5：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(5)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(0.29g，0.635mmol，1.2当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.23mL，2.640mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。通过蒸馏去除过量草酰氯，并且将残余物干燥，以得到酰氯。在0℃下将此溶液逐滴添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)色满-3-醇(0.36g，0.529mmol，1当量)、DMAP(0.26g，2.116mmol，4当量)和Et3N(0.3mL，2.116mmol，4当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌过夜，然后添加饱和的NaHO3水溶液。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化，将所需产物用在己烷中的12％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.38g，53％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43-7.23(m,37H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.7(s,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,1H),5.48(q,J＝6.0Hz,1H),5.17(d,J＝7.2Hz,1H),5.03(s,4H)4.98(s,4H),4.92(s,2H),4.85(s,2H),3.67(s,3H),2.99(dd,J＝7.6Hz,1H),2.28(dd,J＝7.6Hz,1H)。
步骤6：化合物49的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(1g，0.836mmol，1当量)在10mL 1:1 THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，1.0g)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。这段时间后，使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-2-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.48g，16％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.17(bs,7H)6.68(d,J＝6.4Hz,1H),6.44(d,J＝1.6Hz,1H),6.41(s,1H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.80(d,J＝2.0Hz,1H),5.30(q,J＝6.0Hz,1H),5.02(d,J＝6.0Hz,1H),3.66(s,3H),2.67(dd,J＝6.0Hz,1H),2.58(dd,J＝6.0Hz,1H)。LCMS：(M+H+):m/Z:491.0。
化合物50
步骤1：3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄基酯(2)的合成。在0℃下向3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸(5g，27.159mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(22.4g，162.950mmol，6当量)，之后添加苄基溴(16mL，1135.790mmol，5当量)。将混合物在80℃下加热16h，直到TLC显示反应完成。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层真空浓缩，以得到粗制产物，通过快速色谱法纯化，将所需产物以在己烷中的15％ EtOAc洗脱并且获得呈黄色液体的3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄基酯(10.1g，82％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.26(m,17H),5.33(s,2H),5.14(s,2H),5.01(s,2H),3.83(s,3H)。
步骤2：4,5-双(苄氧基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸苄基酯(3)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄基酯(11g，24.240mmol，1当量)在ACN(100mL)中的溶液中添加选择性氟化剂(17.1g，4.400mmol，2当量)，并且将反应混合物在RT下搅拌48h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc(3X100mL)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，并且经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化。将所需产物用在己烷中的10％ EtOAc洗脱。将级分浓缩，以得到呈黄色固体的4,5-双(苄氧基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸苄基酯(1.1g，9％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.42-7.28(m,16H),5.33(s,2H),5.16(s,2H),5.14(s,2H),3.81(s,3H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-134.52。
步骤3：4,5-双(苄氧基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(4)的合成。向4,5-双(苄氧基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸苄基酯(1g，2.118mmol，1.0当量)在THF/H2O(3:1)(20mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(0.88g，21.186mmol，10.0当量)。将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓度，并且将所得的粗制物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(80mL X 2)萃取。将水相pH用1N HCl调整至<3。将所获得的固体过滤并且将饼干燥。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的10％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的4,5-双(苄氧基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(0.502g，62％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.22(s,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,2H),7.44–7.26(m,10H),5.14(s,2H),5.12(s,2H),3.81(s,3H)。
步骤4：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4,5-双(苄氧基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸酯(5)的合成。在N2气氛下，在0℃下向4,5-双(苄氧基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(0.265g，0.693mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.22mL，2.665mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌3h。通过蒸馏去除过量草酰氯，并且将残余物干燥，以得到酰氯。在0℃下将生成的酰氯逐滴添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.203g，0.533mmol，1当量)、DMAP(0.325g，2.665mmol，5当量)和Et3N(0.36mL，2.665mmol，5当量)在CH2Cl2(6mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌过夜。这段时间后，将饱和NaHO3水溶液添加至反应物料。然后将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的15％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，提供所需的呈淡黄色固体的化合物(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4,5-双(苄氧基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸酯(0.506g，64％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.21(m,35H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(s,2H),6.42(s,1H),6.27(s,1H),5.51(d,J＝5.2Hz,1H),5.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.11(s,2H),5.06(s,2H),5.04(s,4H),4.97(s,4H),4.87(s,2H),3.75(s,3H),2.62(dd,J＝7.6Hz,2H)。LCMS：(M+H+):m/Z:1121.1。
步骤5：化合物50的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4,5-双(苄氧基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸酯(0.5g，0.351mmol，1当量)在8mL 1:1 THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.5g)，并且在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将粗制化合物纯通过制备型HPLC化，以获得所需的呈灰白色固体的化合物(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-4,5-二羟基-3-甲氧基苯甲酸酯(0.058g，27％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.02(s,5H),5.88(d,J＝6.8Hz,1H),6.25(s,2H),5.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(q,J＝5.2Hz,1H),5.01(d,J＝5.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.58(dd,J＝4Hz,2H)。LCMS：(M-H+):m/Z:490.1。
化合物51
步骤1：3,4,5-三(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(2)的合成。在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(50g，110.132mmol，1当量)在ACN(60mL)的溶液中添加选择性氟化剂(77g，220.264mmol，2当量)，并且将反应混合物在RT下搅拌48h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc(3X100mL)萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到粗制化合物。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的5％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈黄色固体的基3,4,5-三(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(0.6g，1％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.34(m,15H),5.27(s,2H),5.02(s,4H),3.85(s,3H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-133.38。
步骤2：3,4,5-三(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸(3)的合成。向3,4,5-三(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(0.6g，1.224mmol，1当量)在THF/H2O(3:1)(12mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(0.513g，12.240mmol，10当量)，并在RT下搅拌16h。将反应混合物浓度，将所得的粗制物用H2O(30mL)稀释，并用EA(10mL X 1)萃取。将水相pH用1N HCl调整至<3。将所获得的固体过滤并干燥，以获得呈黄色固体的3,4,5-三(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸(0.352g，60％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),7.35-7.33(m,15H),5.15(s,2H),5.02(s,4H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-134.14。
步骤3：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸酯的合成(4)。在N2气氛下，在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸(0.35g，0.735mmol，1当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加在无水CH2Cl2(8mL)中的草酰氯(0.31mL，7.350mmol，10当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌2h。然后将过量草酰氯浓缩，并且将残余物干燥，以得到酰氯。在0℃下将此溶液逐滴添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.44g，0.588mmol，0.8当量)、DMAP(0.448g，3.675mmol，5当量)和Et3N(0.53mL，3.675mmol，5当量)在CH2Cl2(12mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌过夜。这段时间后，添加饱和NaHO3水溶液。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤并蒸发。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法纯化，用在己烷中的12％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈红色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2,6二氟苯甲酸酯(0.109g，12％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.21(m,40H),6.86(s,2H),6.40(d,J＝2Hz,1H),6.26(d,J＝1.6Hz,1H),5.63(d,J＝5.2Hz,1H),5.17(s,4H),5.11(s,2H),5.06(s,4H),5.02(d,J＝5.2Hz,1H),4.95(s,4H),4.98(s,2H),2.80(dd,J＝4.0Hz,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-133.17。LCMS：(M+H+):m/Z:1215.47。
步骤4：化合物51的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2,6-二氟苯甲酸酯(0.1g，0.082mmol，1当量)在10mL 1:1 THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.1g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.026g，65％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.23(s,2H),5.89(d,J＝2.0Hz,1H),5.77(d,J＝2.0Hz,1H),5.33(q,J＝4.8Hz,1H),5.01(d,J＝4.8Hz,1H),2.58(dd,J＝4.0Hz,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-145.35。LCMS：(M-H+):m/Z:494.95。
化合物52
步骤1：4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸苄基酯(2)的合成。在0℃下向4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸(0.2g，1.17mmol，1.0当量)在无水DMF(5mL)中的溶液中逐滴添加K2CO3(0.81g，5.88mmol，5.0当量)和BnBr(0.7mL，5.88mmol，5.0当量)。将混合物在RT下搅拌12h。在反应完成之后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝9/1)纯化，以得到呈白色固体的4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸苄基酯(0.47g，90％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(s,1H),7.46-7.25(m,15H),6.76(s,1H),5.28(s,2H),5.19(s,2H),5.14(s,2H),2.52(s,3H)。
步骤2：(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)甲醇(3)的合成。在0℃下向4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸苄基酯(6.0g，13.69mmol，1.0当量)在THF(60mL)中的溶液中添加LiAlH4(0.78g，20.53mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和Na2SO4水溶液(5mL)淬灭并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液。将所获得的残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈白色固体的(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)甲醇(3.3g，72％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.40(m,4H),7.39-7.27(m,6H),6.98(s,1H),6.78(s,1H),5.13(s,4H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.43(t,J＝5.6Hz,1H)。
步骤3：4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯甲醛(4)的合成。向(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)甲醇(0.2g，0.59mmol，1.0当量)在CH2Cl2(4mL)中的混合物中添加PCC(0.19g，0.89mmol，1.5当量)。将溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯甲醛(0.165g，83％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H),7.48-7.28(m,11H),6.75(s,1H),5.23(s,2H),5.17(s,2H),2.57(s,3H)。
步骤4：(E)-3-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(6)的合成。向化合物4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯甲醛(0.05g，0.15mmol，1.0当量)和1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)乙-1-酮(0.05g，0.15mmol，1.0当量)在EtOH(2mL)中的混合物中添加50％ NaOH水溶液(0.5mL，0.63mmol，4.0当量)。将混合物在50℃搅拌5h，然后在RT下搅拌48h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并且用1N HCl(5mL)酸化。将所形成的沉淀过滤。将黄色沉淀溶解在EtOAc(30mL)中，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的固体通过柱色谱法纯化，以得到呈黄色固体的(E)-3-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.086g，80％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):14.28(s,1H),8.01(d,J＝15.2Hz,1H),7.69(d,J＝15.2Hz,1H),7.48-7.24(m,17H),7.23-7.16(m,3H),6.91(s,1H),6.75(s,1H),6.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.15(d,J＝2.4Hz,1H),5.16(s,2H),5.10(s,2H),5.08(s,2H),4.67(s,2H),2.36(s,3H)。
步骤5：5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)-2H-色烯(7)的合成。在0℃下向(E)-3-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.2g，0.30mmol，1.0当量)在THF:EtOH(4:1)(5mL)中的溶液中顺序添加无水CeCl3(0.22g，0.90mmol，3.0当量)和NaBH4(0.035g，0.90mmol，3.0当量)。将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL X 2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)-2H-色烯(0.11g，56％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.48-7.14(m,19H),7.12(s,1H),6.87(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.10(d,J＝2.5Hz,1H),5.95(t,J＝2.4Hz,1H),5.46(dd,J＝10.0,3.2Hz,1H),5.13(s,2H),5.07(q,J＝12.8Hz,2H),5.04(s,2H),4.97(s,2H),2.33(s,3H)。
步骤6：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)色满-3-醇(8)的合成。在0℃下在10min内向的溶液中5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)-2H-色烯(1.0g，1.54mmol，1.0当量)在无水THF(10mL)中的溶液中添加BH3:DMS(2mL，3.86mmol，2.5当量)。将混合物在室温下搅拌，直到起始物料消失。然后在0℃下逐滴添加3NNaOH水溶液(1.3mL，3.86mmol，2.5当量)和30％ H2O2水溶液(0.4mL，3.86mmol，2.5当量)。将混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)色满-3-醇(0.31g，30％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.48-7.24(m,20H),7.01(s,1H),6.79(s,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),6.18(d,J＝2.0Hz,1H),5.16(s,2H),5.12(q,J＝7.2Hz,2H),5.04(s,2H),4.99(s,2H),4.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.02(m,1H),3.17(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),3.17(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H),2.31(s,3H)。
步骤7：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(9)的合成。在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(0.26g，0.56mmol，1.5当量)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加(COCl)2(0.1mL，0.75mmol，2.0当量)和2滴无水DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)色满-3-醇(0.25g，0.37mmol，1.0当量)、DMAP(0.18g，1.50mmol，4.0当量)和TEA(0.22mL，1.50mmol，4.0当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用CH2Cl2(2X50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝6/1)纯化，以得到呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.33g，79.5％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.48-7.14(m,35H),6.99(s,1H),6.97(d,J＝6.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),5.50(q,J＝5.6Hz,1H),5.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.08-4.94(m,12H),4.89(s,2H),3.15(dd,J＝16.8,5.6Hz,1H),3.17(dd,J＝16.4,7.2Hz,1H),2.35(s,3H)。
步骤8：化合物52的合成。向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(4,5-双(苄氧基)-2-甲基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.3g，0.27mmol，1.0当量)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(20wt％，0.039g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-2-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.040g，31％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.88-8.80(bs,7H),6.62(s,1H),6.61(s,1H),6.50(s,1H),5.93(d,J＝2.4Hz,1H),5.75(d,J＝2.0Hz,1H),5.22(q,J＝5.6Hz,1H),5.17(d,J＝6.4Hz,1H),2.80(dd,J＝16.0,4.8Hz,1H),2.63(dd,J＝16.4,6.8Hz,1H),2.20(s,3H)。
化合物54
步骤1：1a,2,7,7a-四氢萘并[2,3-b]环氧乙烯(2)的合成。在0℃下经20min的时间段向1,4-二氢萘(1.8g，13.800mmol，1当量)在DCM(25mL)中的溶液中以小份添加m-CPBA(3.57g，20.700mmol，1.5当量)，并且将反应物料在室温下搅拌16小时。通过用NaHCO3水溶液洗涤来去除过滤的mCPBA。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的1a,2,7,7a-四氢萘并[2,3-b]环氧乙烯(1.53g，75％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.10-7.07(m,2H),7.04-7.00(m,2H),3.41(t,J＝1.2Hz,2H),3.15(t,J＝18.8Hz,4H)。
步骤2：(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-醇(4)的合成。在-70℃下向(5-溴苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯(1.23g，2.599mmol，1当量)在10mL THF中的溶液中添加添加n-BuLi(2M，在己烷中，3.2mL，5.198mmol，2当量)，并在-70℃下搅拌2h。然后在-70℃下将1a,2,7,7a-四氢萘并[2,3-b]环氧乙烯(380mg，2.599mmol，1当量)和BF3-Et2O(0.1mL，0.779mmol，0.3当量)添加至以上反应物料，并将其RT搅拌16h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(2X50mL)萃取产物。将有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到所需的呈红色固体的化合物(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-醇(0.310g，22％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.30(m,11H),7.25(d,J＝1.2Hz,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,2H),7.06(t,J＝8.0Hz,4H),6.69(s,2H),5.03(s,4H),4.84(s,2H),4.02(q,J＝5.6Hz,1H),2.99-2.87(m,2H),2.81(t,J＝8.8Hz,1H),2.71(t,J＝7.6Hz,1H),2.49(d,J＝1.6Hz,1H)。LCMS：(M+H+):m/Z:625.05。
步骤3：(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(5)的合成。在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(0.428g，0.935mmol，1.3当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.3mL，3.597mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-醇(0.390g，0.719mmol，1当量)、DMAP(0.439g，3.597mmol，5当量)和Et3N(0.49mL，3.597mmol，5当量)在CH2Cl2(12mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHO3水溶液淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈棕色固体的(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.302g，43％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.15(m,30H),6.91(s,2H),6.79(d,J＝6.0Hz,2H),5.32(q,J＝8Hz,1H),5.06(d,J＝4.8Hz,1H),5.03(s,4H),4.98(s,4H),4.81(s,4H),3.26(dd,J＝1.6Hz,2H),3.10(dd,J＝1.6Hz,2H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-134.71。
步骤4：化合物54的合成。在RT下向(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.3g，0.305mmol，1当量)在8mL 1:1THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.3g)，并在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2R,3S)-3-(3,4,5-三羟基苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.072g，53％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.84(s,6H),7.15-7.09(m,4H),6.81(s,2H),6.17(s,2H),5.32(q,J＝5.6Hz,1H),3.10(d,J＝4.4Hz,1H),3.05(d,J＝4.8Hz,2H),2.93(t,J＝8.4Hz,1H),2.85(dd,J＝6.8Hz,1H)。LCMS：(M-H+):m/Z:441.1。
化合物53
步骤1.(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(3)的合成。在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(0.411g，0.719mmol，1当量)在DCM(8mL)中的溶液中添加草酰氯(0.3mL，3.597mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-醇(0.411g，0.935mmol，1当量)、DMAP(0.439g，3.597mmol，5当量)和Et3N(0.49mL，3.597mmol，5当量)在CH2Cl2(12mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈灰白色固体的(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.310g，45％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.18(m,34H),7.09(s,2H),6.94(s,2H),5.48(q,J＝8Hz,1H),5.09(s,4H),5.03(s,4H),4.91(s,2H),4.78(s,2H),3.44(d,J＝1.6Hz,1H),3.24(d,J＝1.6Hz,2H),3.06(dd,J＝1.6Hz,2H)。
步骤2：化合物53的合成。在RT下向(2R,3S)-3-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(0.3g，0.3110mmol，1当量)在8mL of 1:1；THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.3g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的2R,3S)-3-(3,4,5-三羟基苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.101g，77％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.84(s,6H),7.15-7.09(s,4H),6.81(s,1H),6.17(s,2H),5.32(q,J＝5.6Hz,1H),3.10(d,J＝4.4Hz,1H),3.05(d,J＝4.8Hz,2H),2.93(t,J＝8.4Hz,1H),2.85(dd,J＝6.8Hz,1H)。LCMS：(M-H+):m/Z:423.1。
化合物55
步骤1：(-)-儿茶素的合成。在黑暗条件下，将(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(4.7g，16.19mmol，1.0当量)和0.1M磷酸盐缓冲液(40mL)中的混合物在110℃下加热2.5h。然后使反应混合物至RT并再搅拌1h。此外使反应混合物在RT下保持静置10h并过滤。将所获得的固体通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.28g，27％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),6.75-6.52(m,3H),5.87(d,J＝2.0Hz,1H),5.66(d,J＝2.4Hz,1H),4.84(d,J＝5.2Hz,1H),4.45(d,J＝7.6Hz,1H),3.79(五重峰,J＝5.2Hz,1H),2.63(dd,J＝16.0Hz,5.2Hz,1H),2.33(q,J＝16.4,1H)。
步骤2：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1)的合成。向(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.26g，4.36mmol，1.0当量)在无水DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(2.41g，17.44mmol，4.0当量)，并在RT下搅拌0.5h。在-20℃下向此溶液中缓慢逐滴添加BnBr(2.1mL，17.44mmol，4.0当量)。将悬浮液缓慢温热至RT，并在RT下搅拌96h。在通过TLC监测完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤以去除K2CO3。将硅藻土垫用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的有机相用冷H2O(2X50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱法以(EtOAc:己烷，(5:1))纯化，提供呈灰白色固体的(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.28g，45％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50-7.26(m,20H),7.16-6.98(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),6.12(d,J＝2.0Hz,1H),5.16-4.98(m,9H),4.63(d,J＝7.6Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),2.76(dd,J＝16.8Hz,5.6Hz,1H),2.56-2.41(m,1H)。
步骤3：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(2)的合成。在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(2.32g，5.07mmol，1.5当量)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加(COCl)2(1.8mL，20.29mmol，6.0当量)和2滴无水DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至溶解在CH2Cl2(40mL)中的(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(2.2g，3.38mmol，1.0当量)、DMAP(1.65g，13.52mmol，4.0当量)和TEA(1.9mL，13.52mmol，4.0当量)。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用CH2Cl2(2X100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝6/1)纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(3.04g，82％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.21(m,35H),7.06-7.01(m,2H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(dd,J＝6.0,2.0Hz,2H),5.48(q,J＝7.2Hz,1H),5.12-4.90(m,15H),3.14-2.80(dq,J＝16.4Hz,5.2Hz,2H)。
步骤4：化合物55的合成。向(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(3.0g，2.75mmol，1.0当量)在THF(15mL)和MeOH(15mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(20wt％，0.39g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.65g，51.3％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(bs,7H),6.72(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),6.65(s,1H),.59(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.28(q,J＝5.6Hz,1H),5.04(d,J＝6.0Hz,1H),2.70-2.54(dq,J＝9.2,5.6Hz,2H)。
化合物55和56
步骤1：(3R)-2-(3,4-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(1)的合成。将(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(5.0g，17.22mmol，1.0当量)和0.1M磷酸盐缓冲液(50mL)的搅拌混合物在110℃下加热2h。通过LCMS监测反应进程。使反应混合物至RT并保持用于冻干，以获得呈棕色固体的(3R)-2-(3,4-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(5.0g)。
步骤2：(3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-醇(2)的合成。向(3R)-2-(3,4-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(3.0g，10.33mmol，1.0当量)在无水DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(5.71g，41.34mmol，4.0当量)，并在RT下搅拌0.5h。在-20℃下向此溶液中缓慢逐滴添加BnBr(4.9mL，41.34mmol，4.0当量)。使悬浮液至RT并搅拌96h。通过TLC监测起始物质的消耗。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤以去除K2CO3。将硅藻土垫用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的有机相用冷H2O(2X50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱法以(EtOAc:己烷，(6:1))纯化，提供呈淡黄色固体的(3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.8g，11％收率)。
步骤3：((3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(3)的合成。在0℃下向(3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.64g，1.39mmol，1.3当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加(COCl)2(0.5mL，5.28mmol，5.0当量)和2滴无水DMF。将反应混合物在RT下搅拌2h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.7g，1.07mmol，1.0当量)、DMAP(0.53g，4.30mmol，4.0当量)和TEA(0.9mL，4.30mmol，4.0当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用CH2Cl2(2X50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝9/1)纯化，以得到呈灰白色固体的((3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.88g，75％收率)。
步骤4：化合物55和56的合成。向((3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.88g，0.80mmol，1.0当量)在THF(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(20wt％，0.88g)和HCOOH(0.8mL)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化并通过手性HPLC分离，以得到2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.045g，12％收率，呈黑色固体和(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.120g，32％收率，呈灰色固体)。
化合物55：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(bs,7H),6.72(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.59(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.28(q,J＝5.6Hz,1H),5.04(d,J＝6.0Hz,1H),2.70-2.54(dq,J＝9.2,5.6Hz,2H)。
化合物56：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(bs,1H),9.29(bs,3H),9.03(bs,1H),8.86(bs,1H),8.76(bs,1H),6.87(s,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.69-6.62(m,2H),5.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.79(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(s,1H),5.01(s,1H),2.92(dd,J＝17.6,4.4Hz,1H),2.92(d,J＝16.0Hz,1H)。
化合物57
步骤1：5,6-双(苄氧基)吡啶甲醛(2)的合成。向5,6-二羟基吡啶甲醛(0.64g，4.672mmol)和碳酸钾(1.7g，10.279mmol，2.2当量)在无水DMF(15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加苄基溴(1.2mL，10.279mmol，2.2当量)，将混合物在rt下搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压去除溶剂之后。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的15％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈淡棕色固体的5,6-双(苄氧基)吡啶甲醛(1g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),7.47-7.34(m,5H),7.27(t,J＝4.0Hz,2H),7.20(t,J＝4.0Hz,3H),7.07(d,J＝7.8Hz,2H),5.67(s,2H),5.18(s,2H)。
步骤2：5,6-双(苄氧基)吡啶甲酸(3)的合成。在20℃下向5,6-双(苄氧基)吡啶甲醛(7g，3.134mmol，1当量)在t-BuOH:THF(1:1，20mL)中的搅拌溶液顺序添加2-甲基-2-丁烯(0.65g，9.404mmol，3当量)、NaH2PO4水溶液(1.1g，9.404mmol，3当量)和NaCl2O水溶液(0.84g，9.404mmol，3当量)。将反应混合物在此温度下搅拌10h，然后将其用NaHSO3水溶液(3mL，1.0M)淬灭。将所得混合物用DCM(3X100mL)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。在真空去除溶剂之后，将残余物通过快速柱色谱法纯化，用在DCM中的5％甲醇作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的5,6-双(苄氧基)吡啶甲酸(0.61g，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.34(m,3H),7.27(t,J＝6.8Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H),6.97(s,2H),5.63(s,2H),5.09(s,2H)。
步骤3：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基5,6-双(苄氧基)吡啶甲酸酯(4)的合成。在N2气氛下，在0℃向5,6-双(苄氧基)吡啶甲酸(0.6g，1.791mmol，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.76mL，8.955mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。通过蒸馏去除过量草酰氯，并且将残余物在氩气气体存在下干燥，以得到酰氯。在0℃下将此溶液逐滴添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.3g，1.791mmol，1当量)、DMAP(0.87g，7.164mmol，4当量)和Et3N(1mL，7.164mmol，4当量)在CH2Cl2(12mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基5,6-双(苄氧基)吡啶甲酸酯(0.28g，15％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),7.43–7.24(m,36H),6.80(s,2H)6.39(s,1H),6.23(s,1H),5.42(d,J＝5.6Hz,1H),5.13(d,J＝6.4Hz,1H),5.12(s,6H),5.04(s,6H),4.90(s,2H),2.77(dd,J＝7.6Hz,2H)。LCMS：(M+H+):m/Z:1074.3。
步骤4：化合物57的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基5,6-双(苄氧基)吡啶甲酸酯(0.26g，0.242mmol，1当量)在12mL 1:1THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.26g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基5,6-二羟基吡啶甲酸酯(0.040g，84％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.35(s.2H),9.07(s,5H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),6.26(s,2H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.20(q,J＝5.6Hz,1H),4.97(d,J＝6.0Hz,1H),2.66(dd,J＝4.4Hz,2H)。LCMS：(M-H+):m/Z:442.1。
化合物58
步骤1：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1)的合成。在0℃下向(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(1.0g，3.26mmol，1.0当量)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％wt，在矿物油中)(0.65g，16.33mmol，5.0当量)，并搅拌0.5h。在0℃下向此溶液中逐滴添加BnCl(1.9mL，16.33mmol，5.0当量)。将反悬浮液在RT下搅拌12h。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物用饱和Na2SO4水溶液(2mL)淬灭，并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的溶剂用H2O(50mL)和盐水(30mL)顺序洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝6/1)纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.02g，41％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50-7.19(m,25H),6.94(s,2H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),6.17(d,J＝2.0Hz,1H),5.20-5.01(m,8H),5.00-4.88(m,9H),4.84(d,J＝4.4Hz,1H),4.15(d,J＝3.6Hz,1H),2.88-2.62(m,2H)。
步骤2：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(2)的合成。在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(0.27g，0.59mmol，1.5当量)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加(COCl)2(0.3mL，1.98mmol，5.0当量)和2滴无水DMF将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃将所获得的酰氯添加至溶解在CH2Cl2(5mL)中的(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.3g，0.39mmol，1.0当量)、DMAP(0.19g，1.58mmol，4.0当量)和TEA(0.3mL，1.58mmol，4.0当量)。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用CH2Cl2(2X50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝7/1)纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.37g，78％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50-7.17(m,25H),7.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.97(s,2H),6.43(s,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.65(s,1H),5.27(s,1H),5.12(s,2H),5.07(s,2H),5.02-4.93(m,4H),4.90(s,4H),4.88-4.78(m,4H),3.22-2.88(m,2H)。
步骤3：化合物58的合成。向(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.5g，0.41mmol，1.0当量)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(20wt％，0.059g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(0.068g，34％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(bs,1H),9.25(s,1H),9.19(s,2H),9.00(s,1H),8.68(bs,2H),8.00(bs,1H),6.64(d,J＝6.4Hz,1H),6.39(s,2H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.80(d,J＝2.4Hz,1H),5.41(s,1H),4.94(s,1H),2.98-2.57(m,2H)。
化合物59
步骤1：3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(10.0g，27.472mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液中添加K2CO3(8.5g，82.413mmol，3当量)，之后添加碘甲烷(3.8mL，82.413mmol，3当量)。将混合物加热至50℃持续16h，直到TLC显示反应已完成。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将溶剂蒸发，并且将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的15％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10g，96％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(t,J＝1.6Hz,2H),7.42-7.38(m,4H),7.36(d,J＝2Hz,2H),7.33-7.25(m,4H),5.17(s,2H),5.02(s,2H),3.84(s,3H)。
步骤2：3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(14.5g，38.317mmol，1当量)在ACN(150mL)的溶液中添加选择性氟化剂(54.2g，153.200mmol，4当量)，并且将反应混合物在60℃下搅拌48h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc(3x150mL)萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层减压蒸发，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的5％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈黄色固体的3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.2g，8％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43(d,J＝6.4Hz,2H),7.39-7.27(m,8H),5.20(s,2H),5.01(s,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-133.84,-133.85,-134.78,-134.79。
步骤3：3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸(4)的合成。向3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1g，2.50mmol，1.0当量)在THF/H2O(1:1)(20mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(0.31g，7.50mmol，3.0当量)。将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩以去除THF。然后将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA(80mL x 2)萃取。将水相pH用1NHCl调整至<3。将所获得的固体过滤，并且将滤饼干燥，以得到呈白色固体的化合物3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸(0.85g，85％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,2H),7.37–7.29(m,8H),5.17(s,2H),5.01(s,2H),3.81(s,3H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-134.65,-135.57。
步骤4：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸酯(5)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸(0.6g，1.637mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(1.0mL，8.168mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.0g，1.637mmol，1当量)、DMAP(0.79g，6.548mmol，4当量)和Et3N(0.9mL，6.548mmol，4当量)在CH2Cl2(12mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸酯(0.7g，23％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.25(m,35H),6.87(s,2H),6.42(d,J＝2Hz,1H),6.28(d,J＝1.6Hz,1H),5.48(d,J＝5.2Hz,1H),5.17(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(s,2H),5.12(s,2H),5.07(s,2H),5.03(s,4H),4.95(s,2H),4.91(s,2H),3.77(s,3H),2.84(dd,J＝7.6Hz,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-134.46,134.45,133.59,133.58。LCMS：(M+H+):m/Z:1139。
步骤5：化合物59的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸酯(0.4g，0.351mmol，1当量)在8mL 1:1；THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.40g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4-二羟基-5-异丙氧基苯甲酸酯(0.075g，29％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.05(bs,7H),6.26(s,2H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.80(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(q,J＝5.2Hz,1H),5.03(d,J＝5.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.56(t,J＝4Hz,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-141.56,-141.54,-138.98,-138.91。LCMS：(M-H+):m/Z:508.91。
化合物60
步骤1：3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸(2)的合成。向3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1g，2.415mmol，1.0当量)在THF/H2O(1:1)(20mL)中的混合物中添加LiOH·H2(0.25g，12.070mmol，5.0当量)。将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩以去除THF。然后将混合物用H2O(25mL)稀释，并用EA(30mL x 2)萃取。将水相pH用1N HCl调整至<3。将所获得的固体过滤，并且将滤饼干燥，以得到呈白色固体的化合物3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸(0.7g，72％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝6Hz,3H),7.39-7.34(m,5H),7.30(t,J＝2.4Hz,3H),7.11(s,1H),5.15(s,2H),5.01(s,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-80.92,-80.72。
步骤2：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸酯(3)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸(0.71g，1.785mmol，1.5当量)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.5mL，5.950mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.1g，1.190mmol，1当量)、DMAP(0.58g，4.760mmol，4当量)和Et3N(0.7mL，4.760mmol，4当量)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈淡黄色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸酯(1g，75％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45-7.21(m,36H),7.14(s,1H),6.94(s,2H),6.45(d,J＝2Hz,1H),6.29(d,J＝1.6Hz,1H),5.44(d,J＝5.2Hz,1H),5.22(d,J＝7.2Hz,1H),5.20(s,2H),5.18(s,2H),5.14(s,2H),5.12(s,2H),5.08(s,2H),4.96(s,2H),4.87(s,2H),3.04(dd,J＝7.2Hz,2H),2.82(dd,J＝7.2Hz,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-81.7,-81.38。LCMS：(M+H+):m/z:1139.53。
步骤3：化合物60的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸酯(1g，0.878mmol，1当量)在8mL 1:1；THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，1.0g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3-(二氟甲氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯(0.104g，31％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.09(bs,7H),6.26(s,2H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.80(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(q,J＝5.2Hz,1H),5.03(d,J＝5.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.62(dd,J＝4Hz,1H),2.55(dd,J＝4Hz,1H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-81.11。LCMS：(M-H+):m/Z:508.88。
化合物61
步骤1：3,4-双(苄氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(2)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(10.0g，27.470mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液中添加K2CO3(5.73g，41.20mmol，1.2当量)，之后添加2-溴丙烷(5.08g，41.20mmol，1.2当量)。将反应混合物加热至60℃，持续12h。这段时间后，将反应物料用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层蒸发，并且将残余物通过快速色谱法纯化、用在己烷中的25％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以得到呈白色固体的3,4-双(苄氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(8.2g，73％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝1.2Hz,1H),7.45-7.35(m,4H),7.34-7.30(m,5H),7.23(d,J＝2.0Hz,2H),5.16(s,2H),5.02(s,2H),4.66-4.60(m,1H),3.82(s,3H),1.27(s,3H),1.28(s,3H)。
步骤2.3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(3)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(12.2g，30.185mmol，1当量)在60mL ACN中的溶液中添加选择性氟化剂(42.7g，120.743mmol，4当量)，并且将反应混合物在60℃下搅拌32h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc(3X100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化，以得到呈绿色固体的3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.1g，8％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.30(m,10H),5.18(s,2H),5.04(s,2H),4.43-4.28(m,1H),3.56(s,3H),1.24(s,3H),1.16(s,3H)。
步骤3：3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-异丙氧基苯甲酸(4)的合成。向3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1g，2.260mmol，1.0当量)在THF/H2O(1:1)(20mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(0.284g，11.300mmol，5.0当量)。将溶液在RT下搅拌2h。将反应混合物浓缩以去除THF。然后将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA(20mL X 1)萃取。将水相pH用1N HCl调整至<3。将所获得的固体过滤，并且将固体干燥，以得到呈白色固体的3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-异丙氧基苯甲酸(0.91g，94％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),7.43-7.30(m,10H),5.15(s,2H),5.04(s,2H),4.39-4.36(m,1H),1.21(s,3H),1.20(s,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ134.17,134.18,134.48,134.48。
步骤4：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-异丙氧基苯甲酸酯(5)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-异丙氧基苯甲酸(0.9g，2.102mmol，1当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.53mL，6.308mmol，3当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.079g，1.051mmol，0.5当量)、DMAP(1g，8.411mmol，4当量)和Et3N(1.1mL，8.411mmol，4当量)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈淡绿色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-异丙氧基苯甲酸酯(0.4g，32％收率)。LCMS：(M+H+):m/Z:1167.43。
步骤5：化合物61的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-异丙氧基苯甲酸酯(0.39g，0.334mmol，1当量)在10mL 1:1 THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.039g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。真空浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4-二羟基-5-异丙氧基苯甲酸酯(0.094g，52％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.06(bs,7H),6.24(s,2H),5.90(d,J＝2.0Hz,1H),5.78(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(q,J＝4.8Hz,1H),5.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.28-4.22(s,1H),2.60(d,J＝4.0Hz,2H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-139.80,-138.95。LCMS：(M-H+):m/Z:536.96。
化合物62
步骤1：4,5-双(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸苄基酯(2)的合成。在0℃下向4,5-二羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.5g，2.251mmol，1当量)和K2CO3(1.56g，11.26mmol，4当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加BnBr(1.34mL，11.26mmol，4当量)，将反应混合物在60℃下搅拌10h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物用冷水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层减压蒸发，以获得粗制化合物。将粗制物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的10％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈灰白色固体的4,5-双(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸苄基酯(0.710g，64％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.45–7.32(m,15H),7.27(s,1H),7.26(s,1H),5.32(s,2H),5.21(s,2H),5.20(s,1H)。
步骤2：4,5-双(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(3)的合成。在25℃下向4,5-双(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸苄基酯(0.7g，1.42mmol，1.0当量)在乙醇(24mL)中的溶液中添加1.5M KOH水溶液(0.39g，7.106mmol，5当量)，并在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以获得粗制化合物。将所获得的粗制化合物用水稀释，并且将水层pH用1N HCl调整至2，形成沉淀。将固体化合物通过过滤收集并高真空干燥，以获得呈灰白色固体的4,5-双(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.69mg，98％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.33(Br s,1H),7.46–7.32(m,10H),5.29(s,2H),5.27(s,2H)。
步骤3：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4,5-双(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯(4)的合成。在0℃下向4,5-双(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(3g，0.560g，1.4mmol，1当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加草酰氯(0.6mL，0.70mmol，5当量)和两滴DMF，并在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.6g，0.79mmol，0.8当量)、Et3N(0.97mL，0.7mmol，5当量)和DMAP(0.85g，0.7mmol，5当量)在DCM(10mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈淡绿色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4,5-双(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯(0.315g，20％收率)。LCMS：74.60％，(M+H＝1141.48)。
步骤4：化合物62的合成。在25℃下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4,5-双(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯(0.31g，0.271mmol)在THF(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(20wt％，0.31g)。在25℃下在H2气氛下将反应混合物搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。使反应混合物通过硅藻土垫，并且减压蒸发滤液，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈淡粉色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4,5-二羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸酯(0.074g，53％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(bs,7H),7.01(s,2H),6.25(s,2H),5.91–5.90(d,J＝2Hz,1H),5.79–5.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.33–5.30(q,J＝4.8Hz,1H),5.04–5.03(d,J＝4.8Hz,1H),2.66–2.54(m,2H)。LCMS：99.73％，(M+H＝510.83)。
化合物63
步骤1：3,4-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸苄基酯(2)的合成。在0℃下向3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸(0.5g，2.97mmol，1当量)和K2CO3(1.64g，10.416mmol，4当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加BnBr(1.42mL，11.88mmol，4当量)，并在80℃下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3X50mL)萃取产物，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，以获得粗制化合物。将粗制物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的10％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈灰白色固体的3,4-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸苄基酯(1.1g，85％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.76–7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.31(m,15H),6.86–6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.31(s,2H),5.17(s,2H),4.94(s,2H),2.53(s,3H)。
步骤2：3,4-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(3)的合成。在25℃下向3,4-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸苄基酯(1.2g，2.736mmol，1.0当量)在乙醇(20mL)中的溶液中添加1.5M KOH水溶液(0.768g，13.682mmol，5当量)，并在rt下搅拌2h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以获得粗制化合物。将所获得的粗制化合物用水稀释，将水层pH用1N HCl调整至2，形成沉淀。将固体化合物通过过滤收集并高真空干燥，以获得呈灰白色固体的3,4-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(0.94g，98％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.53(bs,1H),7.66–7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.52–7.50(m,3H),7.43–7.32(m,8H),7.11–7.09(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(s,2H),4.90(s,2H),2.40(s,3H)。
步骤3：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸酯(4)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(0.86g，2.468mmol，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(1.0mL，12.342mmol，5当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.49g，1.974mmol，0.8当量)、Et3N(0.32mL，12.342mmol，5当量)和DMAP(1.5g，12.342mmol，5当量)在DCM(10mL)中的溶液，然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸酯(0.24g，19％收率)。LCMS：71.08％，(M-H＝1087.35)。
步骤4：化合物63的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2-甲基苯甲酸酯(0.58g，0.533mmol)在THF(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(10wt％，0.58g)。在25℃下在H2气氛下将反应混合物搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且减压蒸发滤液，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈淡粉色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸酯(0.062g，25％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(bs,7H),7.04–7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.61–6.59(d,J＝8.8Hz,1H),5.92–5.91(d,J＝1.6Hz,1H),5.79–5.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.24–5.20(q,J＝5.2Hz,1H),5.00–4.99(d,J＝5.6Hz,1H),2.68–2.53(m,2H),2.21(s,3H)。LCMS：99.72％,(M+H＝456.85)。
化合物64
步骤2：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸酯(3)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸(1.2g，1.936mmol，1当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.49mL，5.808mmol，3当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物减压浓缩，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1g，2.710mmol，1.4当量)、DMAP(0.9g，7.744mmol，4当量)和Et3N(0.94mL，7.744mmol，4当量)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中。将混合物在RT下搅拌过夜，并且然后添加饱和的NaHO3水溶液。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化，用在己烷中的20％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸酯(0.41g，21％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.41-7.26(m,30H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(d,J＝2Hz,1H),6.24(d,J＝1.6Hz,1H),5.74(s,1H),5.60(d,J＝5.6Hz,1H),5.21(d,J＝6Hz,1H),5.15(s,2H),5.09(s,4H),5.04(s,4H),4.95(s,2H),3.79(s,3H),2.78(dd,J＝7.6Hz,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-133.54,134.49。LCMS：(M+H+):m/Z:1033.36。
步骤2：化合物64的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸酯(0.39g，0.377mmol，1当量)在10mL 1:1 THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.39g)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈淡粉色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3-氟-4,5-二羟基苯甲酸酯(0.09g，49％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.18(bs,6H),6.71(d,J＝4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8Hz,1H),5.89(d,J＝2.4Hz,1H),5.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(q,J＝5.2Hz,1H),5.01(d,J＝4.8Hz,1H),3.67(s,3H),2.58(dd,J＝5.6Hz,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-141.56,139.02。LCMS：(M-H+):m/Z:493.02。
化合物65
步骤1：3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(2)的合成。在室温下向3,4-双(苄氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(1.2g，3.29mmol，1.0当量)在CH3CN:H2O(6:4)(10mL)中的溶液中添加KOH(0.92g，16.48mmol，5.0当量)，并搅拌20min。然后将混合物冷却至-78℃，并添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(2.64g，9.89mmol，3.0当量)。使混合物至RT并搅拌4h。最终，将反应混合物用H2O(50mL)稀释，用1N HCl中和，并用乙酸乙酯(100mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝9/1)纯化，以得到呈黄色固体的3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(0.48g，35％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.45-7.30(m,9H),7.20(t,J＝73.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.09(s,2H),3.85(s,3H)。
步骤2：3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(3)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1.2g，2.89mmol，1.0当量)在CH3CN(12mL)中的混合物中添加选择性氟化剂(6.15g，17.39mmol，6.0当量)，并在RT下搅拌1h。然后使反应混合物温热至50℃并再搅拌16h。在反应完成之后，将反应物料冷却至RT，用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(2X100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝9/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.051g，4％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝6.4Hz,1H),7.45-7.32(m,9H),6.38(t,J＝74.0Hz,1H),5.15(s,2H),5.11(s,2H),3.92(s,3H)。
步骤3：3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸(4)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.25g，0.57mmol，1.0当量)在MeOH:THF:H2O(1:1:1)(6mL)中的溶液中添加LiOH(0.07g，2.89mmol，5.0当量)，并将混合物在RT下搅拌4h。在反应完成之后，减压蒸发反应溶剂。将所获得的固体用H2O(20mL)稀释，用1N HCl(pH＝2-3)酸化，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸发，以得到呈白色固体的3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸(0.215g，89％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.45-7.32(m,9H),7.16(t,J＝73.2Hz,1H),5.15(s,2H),5.10(s,2H)。
步骤4：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸酯(4)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸(0.215g，0.51mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加(COCl)2(0.25mL，2.57mmol，5.0当量)和2滴无水DMF。将混合物在RT下搅拌1h。在完成酰氯形成之后，从反应混合物中蒸发溶剂并减压干燥。在0℃下向此混合物中添加(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.39g，0.51mmol，1.0当量)、DMAP(0.250g，2.05mmol，4.0当量)和TEA(0.3mL，2.05mmol，4.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的混合物。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用CH2Cl2(2X50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝6/1)纯化，以得到呈白色固体的5(0.21g，64％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.30(m,33H),δ7.27-7.21(m,3H),6.77(s,2H),6.34(t,J＝74.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),6.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.51(q,J＝7.2Hz,1H),5.12-4.98(m,15H),3.14(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),3.14(dd,J＝8.8,8.0Hz,1H)。
步骤5：化合物65的合成。向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.2g，0.17mmol，1.0当量)在THF(2.5mL)和MeOH(2.5mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(20wt％，120mg)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈淡粉色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基5-(二氟甲氧基)-2-氟-3,4-二羟基苯甲酸酯(40mg，44％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(bs,7H),6.97(t,J＝74.4Hz,1H),6.97(d,J＝6.4Hz,1H),6.25(s,2H),5.91(d,J＝2.4Hz,1H),5.78(d,J＝2.4Hz,1H)5.29(q,J＝5.2Hz,1H),5.02(d,J＝5.6Hz,1H),2.62(d,J＝5.2Hz,2H)。
化合物66
步骤1：3,4-双(苄氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(2)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)苯甲酸甲酯(11.7g，33.620mmol，1当量)在ACN(50mL)中的溶液中添加选择性氟化剂(47.7g，134.48mmol，4当量)，并且将反应混合物在RT下搅拌72h。通过TLC监测反应进程。这段时间后，将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc(3X100mL)萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，以获得粗制化合物。将粗制化合物通过快速柱色谱法纯化、用在己烷中的15％ EtOAc作为洗脱液进行洗脱，以获得呈黄色固体的3,4-双(苄氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.8g，15％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.43(m,4H),7.41-7.29(m,5H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),5.22(s,2H),5.17(s,2H),3.79(s,3H),19F NMR(375MHz,DMSO-d6)δ-114.10。
步骤2：3,4-双(苄氧基)-5-氟苯甲酸(3)的合成。向3,4-双(苄氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.8g，5.021mmol，1当量)在THF/H2O(2:1)(30mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(2.1g，50.210mmol，10当量)。将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩以去除THF。将所获得的粗制物用H2O(20mL)稀释，并用EA(1X20mL)萃取。将水相pH用1N HCl调整至<3。然后将混合物过滤，并且将滤饼干燥，以得到呈白色固体的3,4-双(苄氧基)-5-氟苯甲酸(0.8g，46％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.28(m,9H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),5.21(s,2H),5.12(s,2H)。
步骤3：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-5-氟苯甲酸酯(4)的合成。在N2气氛下，在0℃下向3,4-双(苄氧基)-5-氟苯甲酸(0.77g，1.085mmol，1当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.26mL，3.055mmol，3当量)和两滴DMF。将反应混合物在RT下搅拌1h。通过蒸馏去除过量草酰氯，并且将残余物干燥，以得到酰氯。在0℃下将所获得的酰氯逐滴添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(0.53g，1.527mmol，1.5当量)、DMAP(0.497g，4.074mmol，4当量)和Et3N(0.54mL，4.074mmol，4当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。最终，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所获得的粗制化合物通过快速柱色谱法(在己烷中的EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-5-氟苯甲酸酯(0.36g，31％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.10(m,36H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,2H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),5.46(q,J＝5.6Hz,1H),5.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(s,2H),5.04(s,6H),4.98(s,2H),4.89(s,2H),3.85(s,2H),2.95(dd,J＝7.4Hz,1H),2.77(dd,J＝8.8Hz,1H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-114.00。LCMS：(M+H+):m/Z:1091.4。
步骤4：化合物66的合成。在RT下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-5-氟苯甲酸酯(0.35g，0.321mmol，1当量)在10mL 1:1THF:MeOH中的溶液中添加氢氧化钯(20wt％，0.35g)，将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。然后使混合物通过硅藻土垫以去除催化剂。减压浓缩滤液。将所获得的粗制化合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3-氟-4,5-二羟基苯甲酸酯(0.040g，52％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(bs,7H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),6.25(s,2H),5.91(d,J＝2.4Hz,1H),5.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(q,J＝5.2Hz,1H),5.01(d,J＝5.2Hz,1H),2.60(d,J＝4.8Hz,2H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-118.04。LCMS：(M-H+):m/Z:459.0。
化合物67
步骤1：(2S,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(1)的合成。在0℃下向(2S,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(12.0g，39.44mmol，1.0当量)在无水丙酮(360mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(10.88g，78.89mmol，2.0当量)，并且在相同温度下搅拌0.5h。在0℃下向此溶液中添加烯丙基溴(4.09mL，47.33mmol，1.2当量)。将所得悬浮液在55℃下搅拌18h。通过TLC监测反应进程。在完全消耗起始物质之后，减压蒸发溶剂。将所获得的残余物通过反相柱色谱法(H2O:CH3CN，1:9)纯化，提供呈棕色固体的(2S,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(2.34g，17.2％收率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ6.46-6.37(m,2H),6.20-6.06(m,1H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.86(d,J＝2.0Hz,1H),5.29(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.15(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),4.65-4.48(m,3H),3.97(m,1H),3.34(s,2H),2.80(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H),2.50(q,J＝7.6Hz,1H)。
步骤2：(2S,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-醇(2)的合成。在RT下向(2S,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(7.0g，20.23mmol，1.0当量)在HMPA(70mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(11.16g，80.92mmol，4.0当量)，搅拌15min。然后冷却至0℃，并在RT下逐滴添加BnCl(9.26mL，80.92mmol，4.0当量)。将混合物在90℃下搅拌16h。这段时间后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗制化合物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2S,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-醇(3.68g，25.7％收率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.46-7.25(m,20H),6.79(s,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.12(d,J＝2.0Hz,1H),δ6.04-5.92(m,1H),5.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.12(d,J＝6.4Hz,1H),5.15-5.00(m,9H),4.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),4.01(m,1H),2.76(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H),2.55-2.41(m,1H)。
步骤3：(2S,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(3)的合成。在0℃下向3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸(0.63g，1.38mmol，1.3当量)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加(COCI)2(0.27mL，3.18mmol，3.0当量)和2滴无水DMF。将混合物在RT下搅拌2h。在完成酰氯形成之后，从反应混合物中蒸发溶剂并减压干燥。在0℃下向此混合物中添加(2S,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-醇(0.75g，1.06mmol，1.0当量)、DMAP(0.65g，5.31mmol，5.0当量)和TEA(0.73mL，5.31mmol，5.0当量)在CH2Cl2(10mL)中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用CH2Cl2(2X80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝7/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的(2S,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.992g，88％收率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.52-7.20(m,35H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),6.87(s,2H),6.42(s,1H),6.26(s,1H),6.00-5.86(m,1H),5.47(q,J＝6.0Hz,1H),5.25-4.87(m,17H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),3.00-2.90(m,1H),2.85-2.70(m,1H)。
步骤4：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(4)的合成。在0℃下向(2S,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(8.2g，7.14mmol，1.0当量)在THF(160mL)中的溶液中添加NaBH4(0.405g，10.72mmol，1.5当量)。然后在RT下添加Pd(PPh3)4(0.825g，0.71mmol，0.1当量)。将所得混合物在RT下搅拌16h。在反应完成之后，将反应混合物用H2O(50mL)淬灭，并用EtOAc(2X100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝4/1)纯化，以得到呈淡绿色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(1.6g，20％收率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.51(s,1H),7.47-7.14(m,35H),6.98(d,J＝6.0Hz,1H),6.79(s,2H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),5.42(q,J＝5.6Hz,1H),5.20-4.85(m,15H),2.91(d,J＝16.8,5.6Hz,1H),2.75(d,J＝16.4,7.2Hz,1H)。
步骤5：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-((乙基氨基甲酰基)氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(5)的合成。在0℃下向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.1g，0.09mmol，1.0当量)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加Et3N(0.07mL，0.45mmol，5.0当量)和异氰酸乙酯(0.02g，0.27mmol，3.0当量)。将混合物在0℃下搅拌2h，然后使其至RT并搅拌12h。在反应完成之后，从反应混合物中蒸发溶剂。将所获得的残余物溶解在THF(5mL)中，添加MeOH(10mL)，然后将所形成的沉淀过滤并干燥，以获得呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-((乙基氨基甲酰基)氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.085g，80％收率)。1HNMR(400MHz,MeOH-d4):7.47-7.14(m,35H),7.09(d,J＝6.0Hz,1H),6.76(s,2H),6.31(d,J＝6.8,2.4Hz,1H),5.50(d,J＝5.6Hz,1H),5.16(d,J＝6.4Hz,1H),5.10-4.93(m,14H),3.26(五重峰,J＝6.8Hz,2H),3.04(d,J＝5.6Hz,1H),2.88(dd,J＝17.2,6.8Hz,1H),1.45-1.25(m,1H)。
步骤6：化合物67的合成。向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-((乙基氨基甲酰基)氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)-2-氟苯甲酸酯(0.8g，0.68mmol，1.0当量)中THF(10mL)和MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(20wt％，0.96g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的(2S,3R)-2-(4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(150mg，40.4％收率)。1HNMR(400MHz,MeOH-d4):9.26(bs,7H),7.41(t,J＝6.0Hz,1H),6.66(d,J＝6.4Hz,1H),6.31(s,2H),5.91(d,J＝2.4Hz,1H),5.82(d,J＝2.0Hz,1H),5.33(q,J＝4.4Hz,1H),5.14(d,J＝4.4Hz,1H),3.02(五重峰,J＝7.2Hz,2H),2.63(d,J＝18.4,1.2Hz,1H),2.50(dd,J＝20.0,4.0Hz,1H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物68
步骤1：3,4-双(苄氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(2)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸苄基酯(4.70g，9.95mmol，1.0当量)在THF:MeOH:H2O(1:1:1)(50mL)中的溶液中添加无水LiOH(1.2g，49.77mmol，5.0当量)，并在RT下搅拌4h。在根据TLC完成起始物质之后，从反应混合物中蒸发溶剂。将所获得的固体用H2O(50mL)稀释，用乙醚(50mL)洗涤。将水层用1N HCl(pH＝3-4)酸化，并用EtOAc(2X100mL)萃取产物。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸发，以获得呈淡棕色胶状固体的3,4-双(苄氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(2.28g，60％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.50-7.21(m,10H),7.17(d,J＝6.4Hz,1H),5.09(s,2H),5.02(s,2H),3.83(s,3H)。
步骤2：(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸酯(3)的合成。在0℃下向3,4-双(苄氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(1.13g，2.97mmol，1.5当量)在CH2Cl2(12mL)中的溶液中添加草酰氯(0.9mL，9.92mmol，5.0当量)和2滴无水DMF。将混合物在RT下搅拌2h。在完成酰氯形成之后，从反应混合物中浓缩挥发性部分。在0℃下将所获得的酰氯添加至(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1.5g，1.98mmol，1.0当量)、DMAP(0.96g，7.93mmol，4.0当量)和TEA(1.2mL，7.93mmol，4.0当量)在CH2Cl2(20mL)中的混合物。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用CH2Cl2(2X100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝6/1)纯化，以得到呈白色固体的(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸酯(1.51g，68％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.20(m,35H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),6.79(s,2H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),5.50(q,J＝7.6Hz,1H),5.09(d,J＝6.0Hz,1H),5.08-4.98(m,14H),3.76(s,3H),3.17(dd,J＝16.8,11.2Hz,1H),2.88(q,J＝8.0,1H)。
步骤3：化合物68的合成。向(2S,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,4-双(苄氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸酯(1.50g，1.33mmol，1.0当量)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(20wt％，190mg)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯(0.335g，51％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(bs,7H),6.60(d,J＝6.0Hz,1H),6.31(s,2H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.18(q,J＝6.0Hz,1H),4.95(d,J＝6.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.78(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H),2.88(dd,J＝16.0,6.8Hz,1H)。
化合物72
步骤1：3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(A2)的合成。在0℃下向化合物A1(20g，0.12mol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加浓H2SO4(6mL)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，在0℃下用Na2CO3溶液中和，并用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的粗制化合物A2(15g，70％收率)。MS计算值：184；MS测量值：185[M+H]+。
步骤2：3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(A3)的合成。在0℃下向化合物A2(1.8g，9.77mmol)和K2CO3(5.4g，39.13mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加BnCl(5.54g，43.97mmol)。将溶液在60℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈白色固体的化合物A3(4.05g，91％收率)。MS计算值：454；MS测量值：455[M+H]+。
步骤3：3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(A4)的合成。向化合物A3(4.0g，8.8mmol)在THF(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(554mg，13.2mmol)。将溶液在50℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物用2N HCl溶液调整至pH＝3，并过滤。将滤饼干燥，以得到呈黄色固体的粗制化合物A4(3.29g，85％收率)。MS计算值：440；MS测量值：441[M+H]+。
步骤4：(2R,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(SM-1)的合成。在0℃下向化合物SM(10g，32.65mmol)在丙酮(100mL)中的溶液中添加K2CO3(8.79g，63.67mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下添加3-溴丙-1-烯(4.74g，39.18mmol)，并且将溶液在55℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，30分钟)纯化，以得到呈黄色固体的化合物SM-1(3.5g，31％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.55(s,2H),6.21-6.12(m,1H),5.96-5.94(m,2H),5.34-5.29(m,1H),5.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.79(s,1H),4.56-4.54(m,2H),4.22-4.20(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.77-2.67(m,1H)。MS计算值：346；MS测量值：347[M+H]+。
步骤5：(2R,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-醇(SM-2)的合成。在0℃下向化合物SM-1(6.0g，19.35mmol)在DMF(80mL)中的溶液中添加NaH(2.91g，72.76mmol，60％wt，在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下添加BnCl(9.21g，72.76mmol)，并且将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，45分钟)进一步纯化，以得到呈黄色油状物的化合物SM-2(2.55g，21％收率)。MS计算值：706；MS测量值：707[M+H]+。
步骤6：(2R,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(SM-3)的合成。在0℃下向化合物SM-2(5.2g，7.22mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加化合物A4(4.13g，9.38mmol)、EDCI(4.15g，21.66mmol)和DMAP(882mg，7.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40分钟)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物SM-3(7.2g，88％收率)。MS计算值：1128；MS测量值：1145[M+NH4]+。
步骤7：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(SM-4)的合成。在冰水浴下向化合物SM-3(7.2g，6.38mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaBH4(363mg，9.56mmol)。在搅拌5分钟之后，添加Pd(PPh3)4(737mg，0.638mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的化合物SM-4(5.31g，95％收率)。MS计算值：1088；MS测量值：1105[M+NH4]+。
步骤8：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-((乙基氨基甲酰基)氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(SM-5)的合成。在冰水浴下向化合物SM-4(1.4g，1.29mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加吡啶(408mg，5.16mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(153mg，0.52mmol)。在搅拌10分钟之后，在0℃下添加乙胺(87mg，1.93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40分钟)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物SM-5(0.92g，62％收率)。MS计算值：1159；MS测量值：1177[M+NH4]+。
步骤9：化合物72的合成。向化合物SM-5(920mg，0.79mmol)在EA(20mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(10％wt，100mg)。将混合物在室温下在H2球下搅拌2天。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-2-(4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(210mg，50％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.84(s,2H),6.47(s,2H),5.86(s,2H),5.45(s,1H),4.92(s,1H),3.12-3.07(m,2H),2.92-2.87(m,1H),2.78-2.73(m,1H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H)。MS计算值：529；MS测量值：530[M+H]+。
化合物73
步骤1：4-(烯丙氧基)-3,5-二羟基苯甲酸甲酯(B1)的合成。向化合物A2(2.92g，15.87mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加3-溴丙-1-烯(1.92g，15.87mmol)和NaHCO3(5.33g，63.46mmol)和KI(2.63g，15.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1-1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物B1(2.4g，67％收率)。MS计算值：224；MS测量值：225[M+H]+。
步骤2：4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯甲酸甲酯(B2)的合成。在冰水浴下向化合物B1(1.8g，8.03mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(2.22g，16.06mmol)和BnBr(4.12g，24.1mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA ＝5/1-3/1)纯化，以得到呈白色固体的化合物B2(2.98g，92％收率)。MS计算值：404；MS测量值：405[M+H]+。
步骤3：4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯甲酸(B3)的合成。向化合物B2(2.98g，7.38mmol)在THF/H2O(30mL/10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.62g，14.75mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl溶液调整至pH＝5，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的化合物B3(2.4g，83％收率)。MS计算值：390；MS测量值：391[M+H]+。
步骤4：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯甲酸酯(1)的合成。在冰水浴下向化合物SM1(1.0g，1.32mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加化合物B3(774mg，1.98mmol)、EDCI(757mg，3.96mmol)和DMAP(32mg，0.26mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物1(1.2g，81％收率)。MS计算值：1128；MS测量值：1129[M+H]+。
步骤5：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,5-双(苄氧基)-4-羟基苯甲酸酯(2)的合成。在冰水浴下向化合物1(7.0g，6.2mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加NaBH4(352mg，9.3mmol)。在5分钟之后，添加Pd(pph3)4(358mg，0.31mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝1/1-DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物2(4.2g，62％收率)。MS计算值：1088；MS测量值：1089[M+H]+。
步骤6：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,5-双(苄氧基)-4-((3-甲基丁酰基)氧基)苯甲酸酯(4A-1)的合成。在0℃下向化合物2(300mg，0.28mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加3-甲基丁酸(34mg，0.34mmol)、EDCI(161mg，0.84mmol)和DMAP(68mg，0.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物4A-1(312mg，97％收率)。MS计算值：1172；MS测量值：1173[M+H]+。
步骤7：化合物73的合成。向化合物4A-1(312mg，0.27mmol)在20mL EA中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，32mg)。将混合物在室温下在H2气氛(15PSI)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型UPLC纯化，以得到呈黄色固体的(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-((3-甲基丁酰基)氧基)苯甲酸酯(65mg，45％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.25-6.95(m,2H),6.48(s,2H),5.95-5.94(m,2H),5.56(d,J＝13.6Hz,1H),4.97(s,1H),3.03-2.96(m,1H),2.85(d,J＝17.6Hz,1H),2.46(d,J＝6.8Hz,2H),2.22-2.15(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H)。MS计算值：542；MS测量值：543[M+H]+。
化合物74
步骤1：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,5-双(苄氧基)-4-(丙酰基氧基)苯甲酸酯(4B-1)的合成。在0℃下向化合物2(关于制备参见化合物73，300mg，0.28mmol)和DIEA(106.9mg，0.83mmol)在THF(6mL)中的混合物中添加丙酰氯(76.1mg，0.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EA(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色固体的化合物4B-1(280mg，88％收率)。MS计算值：1144；MS测量值：1145[M+H]+。
步骤2.化合物74的合成。向化合物4B-1(350mg，0.31mmol)在70mL EA中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，70mg)。将混合物在室温下在H2气氛(15PSI)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型UPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-(丙酰基氧基)苯甲酸酯(90mg，57.3％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86-9.70(m,2H),9.3(s,1H),9.05(s,1H),8.71(s,2H),7.98(s,1H),7.18-6.87(m,2H),6.41(s,2H),5.96-5.95(m,1H),5.85-5.84(m,1H),5.41(d,J＝24.4Hz,1H),4.99(s,1H),2.99-2.94(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.62-2.5(m,2H),1.14-1.1(m,3H)。MS计算值：514；MS测量值：515[M+H]+。
化合物75
步骤1：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,5-双(苄氧基)-4-((乙基氨基甲酰基)氧基)苯甲酸酯(4C-1)的合成。在0℃下，向化合物2(关于制备参见化合物73，700mg，0.64mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加DIEA(249.5mg，1.93mmol)、异氰酸乙酯(136mg，1.93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EA(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈白色固体的化合物4C-1(460mg，61.7％收率)。MS计算值：1159；MS测量值：1160[M+H]+。
步骤2：化合物75的合成。向化合物4C-1(450mg，0.388mmol)在100mL EA中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，100mg)。将混合物在室温下在H2气氛(15PSI)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型UPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯甲酸酯(65mg，31.7％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.99(s,2H),6.53(s,2H),6.00(s,2H),5.61(s,1H),5.01(s,1H),3.28-3.21(m,2H),3.08-3.01(m,1H),2.90(d,J＝23.2Hz,1H),1.28-1.19(m,3H)。MS计算值：529；MS测量值：530[M+H].
化合物76
步骤1：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基3,5-双(苄氧基)-4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)苯甲酸酯(4D-1)的合成。在冰水浴下向化合物2(关于制备参见化合物73，2.9g，2.66mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加吡啶(841mg，10.64mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(316mg，1.06mmol)。在10分钟之后，在0℃下添加二甲胺在THF(2.0M，4.0mL，7.99mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物4D-1(2.16g，70％收率)。MS计算值：1159；MS测量值：1160[M+H]+。
步骤2：化合物76的合成。向化合物4D-1(2.16g，1.86mmol)在EA(40mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，200mg)。将混合物在室温下在H2球下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型UPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯甲酸酯(80mg，8％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(s,2H),6.98(s,2H),5.54(s,1H),4.99(s,1H),3.14(s,3H),3.03-2.98(m,4H),2.89-2.84(m,1H)。MS计算值：529；MS测量值：530[M+H]+。
化合物77
步骤1：2-乙氧基-7-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酸甲酯(C1)的合成。向化合物A2(7.2g，39.1mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加三乙氧基甲烷(17.38g，117.3mmol)和Amberlyst.15(H)(2.0)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并用甲苯(30mL)洗涤。浓缩滤液，以得到呈黄色油状物的化合物C1(6.7g，71％收率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS计算值：240；MS测量值：241[M+H]+。
步骤2：7-(烯丙氧基)-2-乙氧基苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酸甲酯(C2)的合成。向化合物C1(6.7g，27.9mmol)在ACN(50mL)中的溶液中添加K2CO3(11.55g，83.7mmol)、KI(4.63g，27.9mmol)和3-溴丙-1-烯(4.35g，36.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝10/1-5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物C2(6.8g，87％收率)。MS计算值：280；MS测量值：281[M+H]+。
步骤3：7-(烯丙氧基)-2-乙氧基苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸(C3)的合成。向化合物C2(9.1g，32.5mmol)在THF/MeOH(20mL/20mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(2.05g，48.7mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl溶液调整至pH＝5，并用EA(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的化合物C3(8.21g，95％收率)。MS计算值：266；MS测量值：267[M+H]+。
步骤4：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基7-(烯丙氧基)-2-乙氧基苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酸酯(3ab-1)的合成。在冰水浴下向化合物SM1(3.0g，3.96mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加化合物C3(1.27g，4.76mmol)、EDCI(2.28g，11.88mmol)和DMAP(480mg，3.96mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，30min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物3ab-1(1.5g，38％收率)。MS计算值：1004；MS测量值：1005[M+H]+。
步骤5：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2-乙氧基-7-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酸酯(3ab-2)的合成。在冰水浴下向化合物3ab-1(1.5g，1.49mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加NaBH4(85mg，2.24mmol)。在搅拌5分钟之后，添加Pd(pph3)4(86mg，0.07mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝1/1-DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈黄色固体的化合物3ab-2(1.2g，83％收率)。MS计算值：964；MS测量值：965[M+H]+。
步骤6：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2-乙氧基-7-(丙酰基氧基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酸酯(3a-1)的合成。在0℃下向化合物3ab-2(1.2g，1.24mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加丙酸(110mg，1.49mmol)、EDCI(713mg，3.72mmol)和DMAP(152mg，1.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物3a-1(1.08g，85％收率)。MS计算值：1020；MS测量值：1021[M+H]+。
步骤7：(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-乙氧基-7-(丙酰基氧基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酸酯(3a-2)的合成。向化合物3a-1(1.08g，1.06mmol)在20mL EA中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，110mg)。将混合物在室温下在H2气氛(15PSI)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的化合物3a-2(0.52g，87％收率)。MS计算值：570；MS测量值：571[M+H]+。
步骤8：化合物77的合成。在0℃下向化合物3a-2(0.74g，1.3mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加2N HCl溶液(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EA(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型UPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-(丙酰基氧基)苯甲酸酯(80mg，12％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.27-6.98(m,2H),6.51(s,2H),5.99-5.97(m,2H),5.58(d,J＝16.8Hz,1H),5.00(s,1H),3.05-2.99(m,1H),2.87(d,J＝19.2Hz,1H),2.67-2.61(m,2H),1.25-1.21(m,3H)。MS计算值：514；MS测量值：515[M+H]+。
化合物78
步骤1：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2-乙氧基-7-(异丁酰基氧基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酸酯(3b-1)的合成。在0℃下向化合物3ab-2(300mg，0.31mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加异丁酸(41mg，0.47mmol)、EDCI(178mg，0.93mmol)和DMAP(38mg，0.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈白色固体的化合物3b-1(285mg，89％收率)。MS计算值：1034；MS测量值：1035[M+H]+。
步骤2：(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-乙氧基-7-(异丁酰基氧基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酸酯(3b-2)的合成。向化合物3b-1(285g，0.28mmol)在20mL EA中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，30mg)。将混合物在室温下在H2气氛(15PSI)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的化合物3b-2(160mg，100％收率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS计算值：584；MS测量值：585[M+H]+。
步骤3：化合物78的合成。在0℃下向化合物3b-2(160mg，0.27mmol)在THF(15mL)中的混合物中添加2N HCl溶液(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EA(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型UPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-(异丁酰基氧基)苯甲酸酯(31mg，21％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.15-6.85(m,2H),6.38(s,2H),6.85(d,J＝4.4Hz,2H),5.46(d,J＝14.8Hz,1H),4.88(s,1H),2.92-2.86(m,1H),2.77-2.70(m,2H),1.20-1.17(m,6H)。MS计算值：528；MS测量值：529[M+H]+。
化合物79
步骤1：(2R,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(SM-1)的合成。在0℃下向化合物SM1(300mg，0.98mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中添加K2CO3(270mg，1.96mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下添加化合物3-溴丙-1-烯(142mg，1.18mmol)，并且将溶液在55℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，30min)纯化，以得到呈黄色固体的化合物SM-1(102mg，30％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.53(s,2H),6.17-6.08(m,1H),5.95-5.92(m,2H),5.32-5.27(m,1H),5.18-5.15(m,1H),4.77(s,1H),4.59-4.52(m,2H),4.19-4.18(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.77-2.71(m,1H)。MS计算值：346；MS测量值：347[M+H]+。
步骤2：(2R,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-醇(SM-2)的合成。在0℃下向化合物SM-1(6.7g，19.35mmol)在DMF(80mL)中的溶液中添加NaH(3.25mg，81.25mmol，60％wt，在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下添加BnCl(1028g，81.25mmol)，并且将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，以得到粗制产物。将残余物通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，45min)进一步纯化，以得到呈黄色油状物的化合物SM-2(4.2g，31％收率)。MS计算值：706；MS测量值：707[M+H]+。
步骤3：(2R,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(SM-3)的合成。在0℃下向化合物SM-2(4.2g，5.94mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(3.40g，7.72mmol)、EDCI(3.42g，17.82mmol)和DMAP(725mg，5.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物SM-3(5.8g，86％收率)。MS计算值：1128；MS测量值：1145[M+H]++17。
步骤4：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(SM-4)的合成。在冰水浴下向化合物SM-3(5.8g，5.14mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加NaBH4(293mg，7.70mmol)。在搅拌5分钟之后，添加Pd(pph3)4(594mg，0.514mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的化合物SM-4(5.31g，95％收率)。MS计算值：1088；MS测量值：1105[M+H]++17。
步骤5：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-(丙酰基氧基)苯基)色满-3-基3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸酯(SM-5)的合成。在0℃下向化合物SM-4(800mg，0.73mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加丙酸(65mg，0.44mmol)、EDCI(420mg，2.19mmol)和DMAP(89mg，0.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物SM-5(680mg，88％收率)。MS计算值：1044；MS测量值：1162[M+H]++17。
步骤6：化合物79的合成。向化合物SM-5(680mg，0.59mmol)在EA(20mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，60mg)。将混合物在室温下在H2球下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型UPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-(丙酰基氧基)苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(65mg，21％收率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:6.84(s,2H),6.47(s,2H),5.86(s,2H),5.45(s,1H),492(s,1H),3.12-3.08(m,1H),2.92-2.87(m,2H),2.78-2.73(m,2H),1.04(t,J＝3.6Hz,3H)。MS计算值：514.4；MS测量值：515.4[M+H]+。
化合物80
步骤1：3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(1-2)的合成。在0℃下向化合物1-1(20g，0.12mol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加H2SO4(6mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在0℃下用Na2CO3溶液中和，并用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的化合物1-2(15g，70％收率)。MS计算值：184；MS测量值：185[M+H]+。
步骤2：4-(烯丙氧基)-3,5-二羟基苯甲酸甲酯(1-3)的合成。向化合物1-2(2.92g，15.87mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加3-溴丙-1-烯(1.92g，15.87mmol)、NaHCO3(5.33g，63.46mmol)和KI(2.63g，15.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1-1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物1-3(2.4g，67％收率)。MS计算值：224；MS测量值：225[M+H]+。
步骤3：4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯甲酸甲酯(1-4)的合成。在冰水浴下向化合物1-3(1.8g，8.03mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(2.22g，16.06mmol)和BnBr(4.12g，24.1mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1-3/1)纯化，以得到呈白色固体的化合物1-4(2.98g，92％收率)。MS计算值：404；MS测量值：405[M+H]+。
步骤4：4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯甲酸(1-5)的合成。向化合物1-4(2.98g，7.38mmol)在THF/H2O(30mL/10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.62g，14.75mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl溶液调整至pH＝5，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的化合物1-5(2.4g，83％收率)。MS计算值：390；MS测量值：391[M+H]+。
步骤5：(2R,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(SM-1)的合成。在0℃下向化合物SM1(300mg，0.98mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中添加K2CO3(270mg，1.96mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下添加3-溴丙-1-烯(142mg，1.18mmol)，并且将溶液在55℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，30min)纯化，以得到呈黄色固体的化合物SM-1(102mg，30％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.53(s,2H),6.17-6.08(m,1H),5.95-5.92(m,2H),5.32-5.27(m,1H),5.18-5.15(m,1H),4.77(s,1H),4.59-4.52(m,2H),4.19-4.18(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.77-2.71(m,1H)。MS计算值：346；MS测量值：347[M+H]+。
步骤6：(2R,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-醇(SM-2)的合成。在0℃下向化合物SM-1(6.7g，19.35mmol)在DMF(80mL)中的溶液中添加NaH(3.25mg，81.25mmol，60％wt，在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下添加BnCl(1028g，81.25mmol)，并且将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，以得到粗制产物。将残余物通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，45min)进一步纯化，以得到呈黄色油状物的化合物SM-2(4.2g，31％收率)。MS计算值：706；MS测量值：707[M+H]+。
步骤7：(2R,3R)-2-(4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯基)-5,7-双(苄氧基)色满-3-基4-(烯丙氧基)-3,5-双(苄氧基)苯甲酸酯(SM-3)的合成。在0℃下向化合物SM-2(2.31g，3.27mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(1.40g，3.59mmol)、EDCI(1.88g，9.81mmol)和DMAP(399mg，3.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物SM-3(1.72g，49％收率)。MS计算值：1078；MS测量值：1079[M+H]+。
步骤8：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-羟基苯基)色满-3-基3,5-双(苄氧基)-4-羟基苯甲酸酯(SM-4)的合成。在冰水浴下向化合物SM-3(1.72g，1.59mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加NaBH4(90mg，2.38mmol)。在5分钟之后，添加Pd(pph3)4(184mg，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的化合物SM-4(5.31g，95％收率)。MS计算值：998；MS测量值：999[M+H]+。
步骤9：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,5-双(苄氧基)-4-((乙基氨基甲酰基)氧基)苯基)色满-3-基3,5-双(苄氧基)-4-((乙基氨基甲酰基)氧基)苯甲酸酯(SM-6)的合成。在冰水浴下向化合物SM-4(1.0g，10mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加吡啶(3.16g，40mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(1.19g，4.0mmol)。在10分钟之后，在0℃下添加乙胺(676mg，15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，以得到粗制产物，将其通过反相硅胶快速色谱法(ACN/H2O＝5％-95％，254nm，40min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物SM-6(0.732g，64％收率)。MS计算值：1141；MS测量值：1158[M+H]++17。
步骤10：化合物80的合成。向化合物SM-6(530mg，0.46mmol)在EA(20mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(10％wt，53mg)。将混合物在室温下在H2球下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型UPLC纯化，以得到呈白色固体的(2R,3R)-2-(4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯甲酸酯(50mg，18％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.13-6.84(m,2H),6.44(d,J＝2.8Hz,2H),5.87-5.85(m,2H),5.47(d,J＝16Hz,1H),4.92(s,1H),3.12-3.07(m,4H),2.93-2.88(m,1H),2..80-2.74(m,1H),1.08-1.05(m,6H)。MS计算值：600；MS测量值：601[M+H]+。
化合物81
步骤1：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-醇(1)的合成。在0℃下向EGC(5.0g，16.33mmol，1.0当量)在无水DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％wt，在矿物油中)(3.266g，81.69mmol，5.0当量)，并搅拌0.5h。在0℃下向此溶液中逐滴添加BnCl(9.4mL，81.69mmol，5.0当量)。将反悬浮液在RT下搅拌12h。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物用饱和Na2SO4水溶液(2mL)淬灭，并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的溶剂用H2O(100mL)和盐水(30mL)顺序洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝6/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的1(6.20g，50％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50 -7.19(m,25H),6.94(s,2H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),6.17(d,J＝2.0Hz,1H),5.20-5.01(m,8H),5.00-4.88(m,9H),4.84(d,J＝4.4Hz,1H),4.15(d,J＝3.6Hz,1H),2.88-2.62(m,2H)。
步骤2：2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸苄基酯(3)的合成。在0℃下向2,3,4-三羟基苯甲酸(2.5g，14.70mmol，1.0当量)在DMF(25mL)中的溶液中添加K2CO3(12.176g，88.23mmol，6.0当量)和BnBr(10.5mL，88.23mmol，6.0当量)。将混合物在RT下搅拌16h。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc(50mL)洗涤。将合并的溶剂用H2O(50mL)和盐水(30mL)顺序洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝6/1)纯化，以得到呈白色固体的3(5.5g，70.5％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,2H),7.42-7.26(m,18),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),5.27(s,2H),5.23(s,2H),4.97(s,4H)。
步骤3：(2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸(4)的合成。向2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸苄基酯(4.3g，8.11mmol，1.0当量)在THF:MeOH:H2O(1:1:1)(45mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.703g，40.56mmol，5.0当量)。将溶液在RT下搅拌4h。将反应混合物浓缩以去除THF。然后将混合物用H2O(50mL)稀释，并用Et2O(2X30mL)萃取。将水相用1N HCl调整至pH<3。然后将所获得的固体通过烧结漏斗过滤并干燥，以得到呈白色固体的2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸(4)(2.5g，70.2％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ12.65(s,1H),7.56–7.27(m,15H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(s,2H),5.00(s,2H),4.97(s,2H)。
步骤4：(2R,3R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3,4,5-三(苄氧基)苯基)色满-3-基2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸酯(5)的合成。在0℃下向羧酸(4)(0.873g，1.98mmol，1.0当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加(COCl)2(0.86mL，9.92mmol，5.0当量)和2滴无水DMF。将混合物在RT下搅拌1h。在氩气气体存在下从反应混合物中减压蒸发溶剂，以得到酰氯。在0℃下向此混合物中添加溶解在CH2Cl2(20mL)中的1(1.5g，1.98mmol，1.0当量)、DMAP(0.966g，7.92mmol，4.0当量)和TEA(1.1mL，7.92mmol，4.0当量)。将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用CH2Cl2(2X50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝7/1)纯化，以得到呈白色固体的5(1.56g，66.7％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.44-7.17(m,40H),7.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.02(dd,J＝10.4,5.6Hz,2H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),5.68(s,1H),5.27(s,1H),5.17-4.64(m,16H),3.17(d,J＝12.0,1H),2.95(d,J＝16.8Hz,1H)。
步骤5：(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(目标-81)的合成。向5(1.55g，1.31mmol，1.0当量)在THF(18mL)和MeOH(12mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(20％wt，0.184g)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈淡粉色固体的目标-81(0.334g，55.4％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(bs,2H),9.32(bs,2H),9.09(bs,2H),8.75(bs,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(s,2H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.82(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,1H),5.00(s,1H),2.97(dd,J＝16.8,3.6Hz,1H),2.74(d,J＝16.8Hz,1H)。
实施例2.体外活性
经由ELISA测定体外检查上表1的化合物的针对DYRK1A、DYRK1B、DYRK2的活性。
一般测定程序
DYRK1A测定。将底物HT-PRD(富含脯氨酸非结构域，发动蛋白1a的残基746-864，制备为N末端标记的6xHis融合蛋白)在稀释缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.4和100mM NaCl)中稀释至2ng/μl或更高的浓度，并且用于在4℃下以100μl/孔(200ng/孔，除非另外指示)包被96孔板(BD Falcon#353072)过夜。用稀释缓冲液洗去未结合的材料，并且在室温下将孔用150μl封闭缓冲液(2％ BSA，1X PBS和0.25％ Tween 20)封闭60min。在封闭后，用稀释缓冲液充分洗涤孔，然后进行磷酸化。在具有100μl反应混合物的孔中进行DYRK1A磷酸化，所述反应混合物含有25mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、5mM MgCl2、100μM ATP(Sigma-AldrichChemicals)、抑制剂(如果需要)和5ng HT-497(6xHis标记的含有残基1-497的大鼠截短型DYRK1A同种型X1)。通过添加HT-497引发反应，并在30℃下持续30min(除非另外指示)。在终点，用～350μl稀释缓冲液洗涤孔三次以终止反应。一组抑制实验典型地由无抑制剂对照加上在0.000625μM-100μM(最终)(取决于抑制剂的强度)范围内的一系列八种抑制剂浓度组成。每个点以一式四份运行，DMSO以0.2％最终浓度存在于所有测定中。高达5％的DMSO不影响化合物3和哈尔明碱(harmine)的效力。随后通过夹心抗体染色方案确定HT-PRD磷酸化，所述夹心抗体染色方案首先用对检测DYRK1A磷酸化PRD具有特异性的100μl小鼠mAb 3D3(在室温下60min)，然后用100μl碱性磷酸酶(AP)连接的抗小鼠二抗(在室温下60min)，然后是用100μl PNPP溶液(PNPP底物片剂，Thermo Fisher)进行比色反应。在λ＝405nm处监测AP反应的程度，直到无抑制剂对照的OD达到1-2之间。然后记录读数以用于随后的IC50计算。DYRK1A测定方案还可以以酶浓度依赖性方式支持DYRK1B和DYRK2磷酸化反应；因此，所述方法被修改用于测量候选化合物针对DYRK1B和DYRK2的活性。对于DYRK2，如上所述用6ng HT-DYRK2(6xHis标记的全长人DYRK2同种型1)进行反应。对于DYRK1B，也类似地进行测定，但用70ng GST-DYRK1B(谷胱甘肽S-转移酶标记的全长人DYRK1B同种型p65)和60min的延长的激酶反应时间。
激酶验证。激酶制剂通过以下免疫学和生化标准进行验证，以确保每种激酶在使用前的身份。(1)仅与同源抗体的免疫反应性和(2)对50nM抑制剂AZ-191的敏感性。在针对DYRK1A、DYRK1B和DYRK2的IC50分别为88nM、17nM和1890nM的情况下(Anne L.Ashford,DavidOxley,Jason Kettle,Kevin Hudson,Sylvie Guichard,Simon J.Cook,PamelaA.Lochhead；A novel DYRK1B inhibitor AZ191 demonstrates that DYRK1B actsindependently of GSK3βto phosphorylate cyclin D1 at Thr286,not Thr288.BiochemJ 2014年1月1日；457(1):43–56.doi:https://doi.org/10.1042/BJ20130461)，50nM AZ-191敏感性可以用于快速区分这些激酶。
为每批抗体预先确定针对mAb 3D3和二抗两者的稀释因子，以确保任一种抗体在测定中均无限制性。将待确定的储备液连续稀释(从1000倍稀释至256,000倍)，并且将每种稀释液与非限制浓度的其他抗体一起使用，以评估在没有抑制剂的标准ELISA反应条件下磷酸化的HT-PRD的水平。将OD 405读数针对1000倍稀释度归一化，并且相对于测试抗体的稀释度绘图。归一化OD 405平台中的稀释液可以用于测定。将1:2000稀释液常规用于BakerAbx树脂纯化的3D3储备液(～1.5mg/ml)，并且将商业AP缀合的二抗(JacksonImmunoResearch#115-055-146)的1:2000稀释度用于测定。
在KaleidaGraph(http://www.synergy.com/wordpress_650164087；Mac 4.1版)中进行数据转换、计算、绘图、曲线拟合和IC50计算。在随后的操作之前，对数据针对背景(来自仅具有PNPP的孔的读数)进行校正。为了确定IC50，首先将残留的DYRK1A活性计算为与该组中无抑制剂对照的比率。然后，将所得的残余活性相对于其相应的抑制剂浓度以半对数图绘图，并且将绘图拟合至S形方程y＝a+(b-a)/(1+(x/c)d)，以进行IC50计算。下表2中所示的结果呈现为均值±均值的标准误差。
结果
表2.DYRK1A活性(*IC50>1000nM，**IC50>100nM，***IC50<100nM)
经由ELISA测定体外检查上表1的化合物的针对DYRK1B的活性。
结果
表3.DYRK1B活性(*IC50>1000nM，**IC50>100nM，***IC50<100nM)
实施例3.化合物40的体内功效
使用慢性进行性实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的MOG35-55诱导的鼠类模型(一种预测多发性硬化症(MS)的炎症模型)检查表1化合物40在神经退行性障碍中的应用。
测试化合物40的PO和IN两者，并且与两者参考化合物即化合物3和芬戈莫德(Fingolimod)(FTY720)比较。如图1中所示，化合物40(15mg/kg)的每日两次鼻内施用导致与在FTY720下观察到的类似的疾病逆转。此治疗方案还显著降低脑部IFNγ(90％)和IL-17(79％)。尽管有文献报道，但在此模型中未观察到化合物3的显著活性。脊髓切片的组织病理学分析显示，用化合物40鼻内治疗的小鼠与其他治疗组相比时表现出病变严重程度评分的显著(p<0.001)降低，并且与FTY720相似(图2)。用苏木精和伊红染色揭示，与媒介物对照组相比，化合物40导致显著的脊髓炎症减少。
理想地，化合物40在慢性EAE期间还保留了轴突和髓鞘，如通过由Bielschowsky银染色评估的神经丝和由LFB染色确定的髓鞘的染色所反映的。在不受理论束缚的情况下，本发明注意到，化合物40可能具有外周免疫调节效应和整体神经保护效应，这可能对治疗神经退行性障碍(如阿尔茨海默氏病和多发性硬化症)具有有利的意义。
实施例3.化合物68的PK特征
作为独立研究的部分在成年雄性C57BL/6小鼠(n＝3/时间点；7个时间点)中使用以下剂量对化合物68进行药代动力学研究：1)单一IV剂量(5mg/kg)，2)单一PO剂量(30mg/kg)，和3)30mg/kg的鼻内IN剂量。IV/PO研究的绝对口服生物利用率是4％，而鼻内生物利用率>100％。在另一个单独研究中，连同盒给药研究中的其他化合物，通过鼻内途径以10mg/kg向成年雄性小鼠C57BL/6小鼠施用化合物68。结论是化合物68的暴露(Cmax和AUC)从10mg/kg增加至30mg/kg，并且强调了化合物68在IN施用时相对于PO更大的生物利用率。结果示出于下表3中。
表3.化合物68的药代动力学特性
全脑匀浆分析显示，化合物68仅在鼻内施用时在给药后4小时可测量(例如，120ng/g，在给药后1小时)，而当IV或PO给予时，药物浓度在所有7个时间点均低于定量下限(LLOQ＝大约5ng/ml血浆/脑)。表观分布容积(Vz)在以10mg/kg IV和IN给药后是高的，但在PO给药后甚至更高。对于所有三种给药方案，血浆清除率值是高的并且超过肝血流量。总体而言，当化合物68以10mg/kg和30mg/kg鼻内施用时，它显示出极好的生物利用率(如通过血浆Cmax和AUC值评估的)，并且远远优于PO施用。
实施例4.化合物68的安全性概况
在Eurofins的面板中筛选化合物68(c＝10μM)。药物显示出非常干净的概况；在测试的87种不同靶标中，仅观察到针对以下酶的显著活性：COX1(IC50＝1200nM)、COX2(IC50＝182nM)和PDE3A(IC50＝380nM)。这些靶标不被认为是有问题的，因为它们在大脑中具有广泛的抗炎活性，在阿尔茨海默氏病和其他神经退行性障碍中可能有益。值得注意的是针对COX2的有效活性，其类似于已知的抑制剂罗非昔布(Rofecoxib)(IC50＝260nM)。使用专有的鼻至脑递送技术将最小化由于外周脱靶活性引起的任何安全性担忧。未观察到针对钾通道hERG和其他离子通道的活性(在c＝10μM下)，从而最小化心血管毒性的风险。
为了评估化合物68的潜在药物-药物相互作用(DDI)，根据FDA指南，针对12种转运蛋白(Eurofins面板)测试化合物68：化合物68不是其中任何一种(包括关键转运蛋白BCRP和PgP)的底物。还测试了化合物68对人肝微粒体中8种主要CYP酶的抑制剂活性。另外，在这种情况下，没有观察到对CYP酶(在c＝10μM下)的抑制，这进一步最小化DDI的可能性。
实施例5.化合物68的基因毒性
使用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的4种菌株(TA98、TA100、TA97a和TA1535)对化合物68进行小型Ames测定。在不存在或存在代谢激活(大鼠肝脏S9)的情况下，以高达100μM的5种浓度评价溶解在DMSO中的化合物。在进行或不进行代谢激活下，在测试剂量范围内的任何菌株中未注意到细胞毒性或致突变性的证据。因此，化合物68在高达100μM的浓度下在细菌中不具有致突变性和细胞毒性。
实施例6.化合物68的体外ADME概况
测量了化合物68在五种物种中的代谢稳定性。结果表明，预期化合物在体内具有低-中肝提取率(EH)。在人类、狗和大鼠中的半衰期非常相似，并且高于猴和小鼠中的。
实施例7.化合物68的体内功效
使用脂多糖(LPS)诱导的TNF-α模型检查表1的化合物68的抗炎活性。
研究方案
使用12周龄雄性C57BL/6小鼠。将所有小鼠饲养在自动保持在21℃-25℃和相对湿度(45％-65％)下并具有受控的明-暗循环的房间中。在化合物68的治疗之后，每日ip注射(750μg/kg)LPS或媒介物(盐水)，持续5天30分钟。鼻内(3、10和30mg/kg)和口服(30mg/kg)给予化合物68。
在第5天，在LPS治疗后一小时，将所有动物经由CO2实施安乐死。收集血浆、海马体和皮层，并且立即储存在液氮下并转移至-80℃。将组织用于ELISA和蛋白质印迹分析以确定TNF-α和pTau的水平。
结果
经由ELISA测定确定的收集海马体组织中的TNF-α水平示出于图3中。经由ELISA测定确定的收集血浆中的TNF-α水平示出于图4中。另外，经由蛋白质印迹(AT8抗体)确定的收集海马体中的pTau水平示出于图5中。如图3-5中所示，化合物68可以理想地抑制脂多糖诱导的TNF-α和/或pTau的表达。
应理解，本文所述的实施例和实施方式仅用于说明性目的，并且本领域技术人员将知晓根据其的各种修改或变化，并且所述修改或变化将并入本申请的精神和范围内以及所附权利要求书的范围内。出于所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请均据此通过引用并入本文。

Claims (108)

1.一种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-OC(O)(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R5和R9各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R7是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R6和R8各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
X是O或C；
Y是O或NH；并且
Z是其中
R10和R14各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R12是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R11和R13各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
或者Z是其中
n是0-4；并且
每个R15独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R16是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R17是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中所述化合物不是
(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二氟苯甲酸酯；或
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-A
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-B
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X是O。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Y是O。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、-OH、C1-C10烷氧基、-OC(O)(C1-C10烷基)或-OC(O)NH(C1-C10烷基)。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
R1和R3各自独立地是-OH、C1-C10烷氧基、-OC(O)(C1-C10烷基)或-OC(O)NH(C1-C10烷基)；并且
R2和R4各自是氢。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
R1和R3各自独立地是-OH；并且
R2和R4各自是氢。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R5和R9各自独立地是氢、-F或-OH。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
R5和R9各自独立地是氢或-F；并且
R5和R9中的至少一个是氢。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R5和R9各自是氢。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R7是-OH、C1-C10烷氧基、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CO(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R7是-OH、C1-C10烷氧基或-CONH(C1-C10烷基)。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R7是-OH。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R6和R8各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中
R6和R8各自独立地是氢或-OH；并且
R6和R8中的至少一个是-OH。
17.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
R5和R9各自独立地是氢或-F；
R7是-OH；
R6和R8各自独立地是氢或-OH；
R5和R9中的至少一个是氢；并且
R6和R8中的至少一个是-OH。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Z是
R10和R14各自独立地是氢、-F或-OH；
R12是-OH、C1-C10烷氧基、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CO(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；并且
R11和R13各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R10和R14中的至少一个是-F。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的化合物，其中R13和R14各自是氢。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中R10和R11各自是-OH。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的化合物，其中R12是-OH。
23.根据权利要求18-22中任一项所述的化合物，其中R11和R13中的至少一个是-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II-A
26.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II-B
27.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III
28.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III-A
29.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III-B
30.根据权利要求24-29中任一项所述的化合物，其中R5、R9、R10和R14中的至少一个不是氢。
31.根据权利要求24-29中任一项所述的化合物，其中R5、R9、R10和R14各自独立地是氢、卤素或-OH。
32.根据权利要求24-31中任一项所述的化合物，其中R5、R9、R10和R14中的至少一个是-F。
33.根据权利要求24-31中任一项所述的化合物，其中
R5、R9、R10和R14各自独立地是H或-F，并且
R5、R9、R10和R14中的一个或两个是-F。
34.根据权利要求24-33中任一项所述的化合物，其中R7和R12各自独立地是-OH、C1-C10烷氧基、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CO(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))。
35.根据权利要求24-33中任一项所述的化合物，其中R7是-OH或C1-C10烷氧基。
36.根据权利要求24-33中任一项所述的化合物，其中R7和R12各自独立地是-OH或C1-C10烷氧基。
37.根据权利要求24-36中任一项所述的化合物，其中R6、R8、R11和R13各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
38.根据权利要求24-37中任一项所述的化合物，其中R6、R8、R11和R13中的至少一个是C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
39.根据权利要求24-38中任一项所述的化合物，其中
R7、R8、R11和R12各自是-OH；并且
R13是-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
40.根据权利要求24-39中任一项所述的化合物，其中R5、R9、R10和R14中的至少一个是-F，其位于选自-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的取代基的对位。
41.根据权利要求24-39中任一项所述的化合物，其中
R13是-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；并且
R10是-F。
42.根据权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中
R1、R3、R7、R8、R11和R12各自是-OH；
R2、R4和R9各自是氢；
R6和R13各自是-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；并且
R5、R10和R14中的至少一个是-F。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中
R5和R14各自是氢；并且
R10是-F。
44.根据权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中
R1、R3、R7和R12各自是-OH；
R2、R4和R9各自是氢；
R5、R13和R14各自独立地是氢或-F；
R6和R8各自独立地是氢或-OH；并且
R10和R11各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R10和R11各自独立地是-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
46.根据权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中
R1、R3、R6、R7、R8、R10、R11和R12各自是-OH；并且
R2、R4、R5、R9、R13和R14各自独立地是氢或-F。
47.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Z是
n是0-2；并且
每个R15独立地是-NH2、-OH或C1-C6烷氧基。
48.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Z是
49.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Z是并且
每个R15独立地是-NH2或-OH。
50.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Z是并且
每个R15独立地是-NH2或-OH。
51.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Z是并且
R16是氢或-OH。
52.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Z是
53.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
N-((2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺；
N-((2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基)-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酰胺；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3-((乙基氨基甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-(异丁酰基氧基)苯甲酸酯；
N-((2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基)-3,4-二羟基苯甲酰胺；
N-((2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-((2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基)-3,4-二氟苯甲酰胺；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基异烟酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基异烟酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二氟苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基1-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基5,6-二羟基烟酸酯；
(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4-二羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基6-氨基-5-羟基烟酸酯；
(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3-羟基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4-二羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5-羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5-羟基-3-(3,4,5-三羟基苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-氨基-3-羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基6-氨基-5-羟基烟酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3-羟基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-4,5-二羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基(1s,4S)-4-羟基环己烷-1-甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基(1r,4R)-4-羟基环己烷-1-甲酸酯；
(2S,3R)-2-(2-氟-4,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(2-氟-3,4,5-三羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(2-氟-3,4,5-三羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(2-氟-4,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-4,5-二羟基-3-甲氧基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-3-(3,4,5-三羟基苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-3-(3,4,5-三羟基苯基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基5,6-二羟基吡啶甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3-(二氟甲氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4-二羟基-5-异丙氧基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4,5-二羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2,6-二氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基5-(二氟甲氧基)-2-氟-3,4-二羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3-氟-4,5-二羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5-羟基-7-(丙酰基氧基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-7-((乙基氨基甲酰基)氧基)-5-羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-7-(己酰基氧基)-5-羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-((3-甲基丁酰基)氧基)苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-(丙酰基氧基)苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-(丙酰基氧基)苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-(异丁酰基氧基)苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-(丙酰基氧基)苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基4-((乙基氨基甲酰基)氧基)-3,5-二羟基苯甲酸酯；或
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯。
54.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-4,5-二羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(2-氟-3,4,5-三羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(2-氟-3,4,5-三羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(2-氟-4,5-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-4,5-二羟基-3-甲氧基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,6-二氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；或
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯。
55.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯。
56.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2-氟-3,4,5-三羟基苯甲酸酯。
57.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求1-56中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂。
58.一种鼻内药物组合物，所述鼻内药物组合物包含以1-40wt％的组合量存在的一种或多种根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，和以下中的一种或多种：
以0.1-20wt％的量存在的渗透增强剂；
以0.1-20wt％的量存在的螯合剂/抗氧剂；
以1-30wt％的量存在的保湿剂；以及
以0.03-2wt％的量存在的防腐剂；
其中所述组合物的pH是4.0-6.5。
59.根据权利要求58所述的组合物，所述组合物包含以1-20wt％的量存在的渗透增强剂。
60.根据权利要求58或权利要求59所述的组合物，其中所述渗透增强剂选自环糊精及其类似物、甘油、PEG 400、蔗糖单月桂酸酯、壳聚糖、经粘膜递送增强剂、其药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
61.根据权利要求58或权利要求59所述的组合物，其中所述渗透增强剂选自(2-羟基丙基)-β-环糊精、无规甲基化环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、蔗糖单月桂酸酯、其药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
62.根据权利要求58-61中任一项所述的组合物，所述组合物包含以0.05-15wt％的量存在的抗氧化剂/螯合剂。
63.根据权利要求58-62中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂/螯合剂选自抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、生育酚、其药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
64.根据权利要求58-62中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂包括抗坏血酸或其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求58-64中任一项所述的组合物，所述组合物包含以1-25wt％的量存在的保湿剂。
66.根据权利要求58-65中任一项所述的组合物，其中所述保湿剂选自甘油及其药学上可接受的盐。
67.根据权利要求58-66中任一项所述的组合物，所述组合物包含以0.1-2wt％的量存在的pH调节剂。
68.根据权利要求67所述的组合物，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠及其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求58-68中任一项所述的组合物，所述组合物呈液体、粉末、喷雾剂、滴鼻剂、凝胶、软膏或其任何组合的形式。
70.一种用于治疗或限制氧化应激和/或炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-OC(O)(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R5和R9各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R7是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R6和R8各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
X是O或C；
Y是O或NH；并且
Z是其中
R10和R14各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R12是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R11和R13各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
或者Z是其中
n是0-4；并且
每个R15独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R16是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R17是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述化合物不是
(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二氟苯甲酸酯；或
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯。
72.根据权利要求71所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求2-56中任一项所述的化合物、或根据权利要求57所述的药物组合物、或根据权利要求58-69中任一项所述的鼻内组合物。
73.根据权利要求71所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求19-21、32、33、40-46、54和55中任一项所述的化合物。
74.根据权利要求71所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求19、32、33、40-43和54-56中任一项所述的化合物。
75.根据权利要求71所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求54-56中任一项所述的化合物。
76.一种用于治疗或限制中枢神经系统障碍、肿瘤、糖尿病、肥胖症、全身性障碍或神经学障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-OC(O)(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R5和R9各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R7是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R6和R8各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
X是O或C；
Y是O或NH；并且
Z是其中
R10和R14各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R12是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R11和R13各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
或者Z是其中
n是0-4；并且
每个R15独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R16是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R17是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
77.根据权利要求77所述的方法，其中所述化合物不是
(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二氟苯甲酸酯；或
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯。
78.根据权利要求78所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求2-56中任一项所述的化合物、或根据权利要求57所述的药物组合物、或根据权利要求58-69中任一项所述的鼻内组合物。
79.根据权利要求78所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求19-21、32、33、40-46、54和55中任一项所述的化合物。
80.根据权利要求78所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求19、32、33、40-43和54-56中任一项所述的化合物。
81.根据权利要求78所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求54-56中任一项所述的化合物。
82.根据权利要求78-82中任一项所述的方法，其中所述施用包括口服施用或鼻内施用。
83.根据权利要求78-83中任一项所述的方法，所述方法包括治疗或限制中枢神经系统障碍、肿瘤、糖尿病、肥胖症或全身性障碍。
84.根据权利要求78-83中任一项所述的方法，所述方法包括治疗或限制神经学障碍。
85.根据权利要求85所述的方法，其中所述神经学障碍选自多发性硬化症、脑桥中央髓鞘溶解症、急性播散性脑脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、感染后脑脊髓炎、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、德维克氏病、巴洛氏同心性硬化症、脑白质营养不良、视神经炎、横贯性脊髓炎、脑性瘫痪、脊髓损伤、年龄相关性髓鞘质缺乏症、唐氏综合症、阿尔茨海默氏病、帕金森障碍、沙勒瓦-萨格奈共济失调(ARSACS)以及外周神经系统中的获得性和遗传性神经病。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述神经障碍是沙勒瓦-萨格奈共济失调(ARSACS)。
87.根据权利要求85所述的方法，其中所述神经学障碍是唐氏综合征相关阿尔茨海默氏病。
88.一种用于治疗或限制病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-OC(O)(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R5和R9各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R7是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R6和R8各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代
烷氧基或-SH；
X是O或C；
Y是O或NH；并且
Z是其中
R10和R14各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R12是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R11和R13各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
或者Z是其中
n是0-4；并且
每个R15独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R16是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R17是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中所述化合物不是
(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二氟苯甲酸酯；或
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯。
89.根据权利要求89所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求2-56中任一项所述的化合物、或根据权利要求57所述的药物组合物、或根据权利要求58-69中任一项所述的鼻内组合物。
90.根据权利要求89所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求19-21、32、33、40-46、54和55中任一项所述的化合物。
91.根据权利要求89所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求19、32、33、40-43和54-56中任一项所述的化合物。
92.根据权利要求89所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求54-56中任一项所述的化合物。
93.根据权利要求89-93中任一项所述的方法，其中所述施用包括口服施用或鼻内施用。
94.一种从表没食子儿茶素制备没食子儿茶素的方法，所述方法包括
(a)使表没食子儿茶素与水性缓冲体系在大于50℃的第一温度下接触第一时间段以提供包含没食子儿茶素的粗制反应混合物；
(b)将所述粗制反应混合物冷却至低于所述第一温度的第二温度以提供包含没食子儿茶素的沉淀粗制物质；
(c)从所述粗制反应混合物中分离所述沉淀粗制物质；并且然后
(d)将所分离的粗制物质在水性溶剂中重结晶以提供包含没食子儿茶素的纯化物质。
95.根据权利要求95所述的方法，其中所述水性缓冲体系具有7-8的pH。
96.根据权利要求95或权利要求96所述的方法，其中所述水性缓冲体系是磷酸盐缓冲溶液或HEPES缓冲溶液。
97.根据权利要求95-97中任一项所述的方法，其中所述第一温度大于80℃。
98.根据权利要求95-98中任一项所述的方法，其中所述第一时间段是1-8小时。
99.根据权利要求95-99中任一项所述的方法，其中所述第二温度小于40℃。
100.根据权利要求95-100中任一项所述的方法，其中所述水性溶剂是去离子水。
101.根据权利要求95-101中任一项所述的方法，其中所述纯化物质包含至少90wt％没食子儿茶素。
102.一种用于治疗或限制葡萄膜炎的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-OC(O)(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R5和R9各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R7是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R6和R8各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
X是O或C；
Y是O或NH；并且
Z是其中
R10和R14各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R12是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R11和R13各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
或者Z是其中
n是0-4；并且
每个R15独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R16是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R17是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中所述化合物不是
(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二氟苯甲酸酯；或
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯。
103.一种用于治疗或限制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-OC(O)(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R5和R9各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R7是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R6和R8各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
X是O或C；
Y是O或NH；并且
Z是其中
R10和R14各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
R12是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、-SH、羟基(C1-C10烷基)、烷氧基(C1-C10烷基)、氨基(C1-C10烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-S(O)0-2(C1-C10烷基)或-NH(S(O)0-2(C1-C10烷基))；
R11和R13各自独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-SH；
或者Z是其中
n是0-4；并且
每个R15独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R16是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或者Z是其中
R17是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中所述化合物不是
(2R,3R)-2-(3,5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基色满-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯；
(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯；
(2R,3S)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基3,4-二氟苯甲酸酯；或
(2S,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基2,3,4-三羟基苯甲酸酯。
104.根据权利要求103或权利要求104所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求2-56中任一项所述的化合物、或根据权利要求57所述的药物组合物、或根据权利要求58-69中任一项所述的鼻内组合物。
105.根据权利要求103或权利要求104所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求19-21、32、33、40-46、54和55中任一项所述的化合物。
106.根据权利要求103或权利要求104所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求19、32、33、40-43和54-56中任一项所述的化合物。
107.根据权利要求103或权利要求104所述的方法，所述方法包括施用一种或多种根据权利要求54-56中任一项所述的化合物。
108.根据权利要求103-108中任一项所述的方法，其中所述施用包括口服施用或鼻内施用。
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